NO861422L - Nye 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat-derivater. - Google Patents

Nye 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat-derivater.

Info

Publication number
NO861422L
NO861422L NO861422A NO861422A NO861422L NO 861422 L NO861422 L NO 861422L NO 861422 A NO861422 A NO 861422A NO 861422 A NO861422 A NO 861422A NO 861422 L NO861422 L NO 861422L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydropyridine
dicarboxylate
ethyl
dimethyl
imidazolyl
Prior art date
Application number
NO861422A
Other languages
English (en)
Inventor
Noboru Shimizu
Hiroyuki Ishiwata
Tomio Ohta
Hiroshi Ishihama
Yasumi Uchida
Original Assignee
Kowa Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co filed Critical Kowa Co
Publication of NO861422L publication Critical patent/NO861422L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrørerV^nye1,4-dihydropyridin- ^ 3,5-dikarboksylatderivater og nærmere bestemt 1,4-dihydropyri- -C^sdin-3,5-dikarboksylatderivater som hver har den følgende gene-reile formel (I) :
hvor R betyr en imidazolyl-eller pyridylgruppe, R, betyr et hydrogen-eller halogenatom eller en nitro- eller trifluormetylgruppe, R„ er en lavere alkylgruppe, X er CH eller N, A betyr en lavere alkylengruppe, idet B er en lavere alkylen eller O-lavere alkylengruppe, hvori R. er et hydrogenatom eller lavere alkylgruppe, eller
m betyr et tall
1 - 3, og n står for 1 eller 2.
Teknikkens stand;
Det er tidligere kjent at visse derivater av 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre har farmakologiske virkninger såsom karutvidende virkninger. En rekke derivater av 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre er tidligere syntetisert og deres farmakologiske virkninger er også blitt studert.
F.eks. har nifedipin [Vater, W. et al, Arzneim. Forsch., 22, 1(1972)] og nikardipin [Takenaka, T. et al, Arzneim. Forsch., 26, 2172 (1976)] allerede blitt markedsført som farmasøytiske produkter.
Disse kjente derivater av 1,4-dihydropyridin-3,5-dikar-boksylsyre er imidlertid ikke helt tilfredsstillende. Det foreligger således et utpreget behov for å utvikle derivater med enda bedre farmakologiske virkninger.
Sammenfatning av oppfinnelsen:
Foreliggende oppfinnere har utført en utstrakt forsk-ning under de ovenfor beskrevne forhold. Som et resultat derav har man funnet at de nye 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylatderivater med den generelle formel (I) har ut-merkede farmakologiske virkninger.
Forbindelsene (I) i denne oppfinnelse har nemlig karutvidende virkninger, : hyperkinemiske virkninger, blodplateaggregeringsinhiberende virkninger, tromboksan A«dannelsesinhiberende virkninger^.osv., og er følgelig verdifulle som farmasøytiske produkter såsom karutvidere, antihyper-tensive midler, antitrombotiske midler, anti-arteriosklero-tiske midler <■ osy^. Forbindelsene (I) i denne oppfinnelse er fordelaktige spesielt som terapeutiske midler for arterio-sklerose ettersom de både har koronære hyperkinemiske virkninger og tromboksan A2dannelsesinhiberende virkninger. Sammenlignet med de ovenfornevnte nifedipin og nikardipin
har i tillegg forbindelsene (I) i foreliggende oppfinnelse slike fordelaktige trekk som at de viser hyperkinemiske virkninger for koronararterien og vertebralarterien over lengre tidsrom og svakere hjerteslagøkende virkninger.
Forbindelsene (I) i denne oppfinnelse kan f.eks. fremstilles ifølge en av de følgende fremgangsmåter A-D:
Fremgangsmåte A:
Ved å bruke Hantzsch pyridinsyntese [Annalen der Chemie, 215, 1,72 (1882)] eller dens modifiserte fremgangsmåte kan forbindelsene (I) i denne oppfinnelse fremstilles ifølge det følgende reaksjonsskjerna, hvori alle symboler har samme betydning som definert ovenfor.
..Av de ovenfor illustrerte fremgangsmåter er A-I - A-7, A-I Hantzsch-pyridinsyntese, mens fremgangsmåtene A-2 -
A-7 er modifikasjoner derav.
Reaksjonene i fremgangsmåter A-I - A-7 kan utføres
ved å oppvarme deres respektive reaktanter i et løsnings-middel eller uten bruk av noe løsningsmiddel ved 30 - 180°C eller fortrinnsvis 50 - 130°C i 2 - 24 timer. Som løsnings-middel er det mulig å bruke en lavere alkohol såsom etanol, propanol, isopropanol eller n-butanol, et halogenert hydro-karbon såsom kloroform, dikloretan eller trikloretan, benzen, pyridin e.l..
Fremgangsmåte B:
Ved omsetningen mellom forbindelsen (IX) og forbindelsen (X) kan forbindelsen (I) i foreliggende oppfinnelse fremstilles. Denne reaksjonen kan utføres ved å omsette for bindelsen (IX) med N,N<1->karbonyldiimidazol og deretter med forbindelsen (X) i f.eks. et inert løsningsmiddel. Etter å ha utført denne reaksjonen er det mulig å bruke 1,8-diaza-bicyklo-[5.4.0]-7-undecen (heretter kalt "DBU"), natrium-alkoholat, alkalimetallimidazol e.l. som en reaksjonsakselerator. Som inert løsningsmiddel kan man bruke tetrahydrofuran, dioksan, kloroform, metylenklorid, N,N-dimetylforma-mid, dimetylsulfoksyd e.l.. Reaksjonen får forløpe ved å røre reaktantene i 1 - 24 timer ved romtemperatur eller en høyere temperatur som derved gir forbindelsen (I).
Alternativt kan forbindelsen (I) også fremstilles ved
å overføre forbindelsen (IX) til dens tilsvarende syre-halogenid på en i og for seg kjent måte og deretter redusere syrehalogenidet videre med forbindelsen (X).
Forbindelsen (IX), en av utgangsforbindelsene, er allerede kjent [Chem. Pharm. Bull., 21_, 1426 (1979)] og kan fremstilles ved forskjellige prosesser.
Fremgangsmåte C:
Ved å omsette forbindelsen (XI) med forbindelsen (XII), kan forbindelsen (I) i denne oppfinnelse fremstilles. Denne reaksjonen kan f.eks. utføres i et inert løsningsmiddel og i nærvær av et dehydratiseringsmiddel såsom dicykloheksyl-karbodiimid (DCC) e.l.. Etter utførelsen av reaksjonen er det mulig å bruke 4-dimetylaminopyridin, 4-pyrrolidino-pyridin e.l. som reaksjonsakselerator. Eventuelt er det også mulig å omsette forbindelsen (XI) med imidazolidet som er fremstilt ved å omsette N,N<1->karbonyldiimidazol med forbindelsen (XII). I dette tilfellet oppnås tilsvarende
forbindelsen (I).
Eventuelt kan en av utgangsforbindelsene, forbindelsen (XI), fremstilles på lignende måte som ved en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter A-I - A-7. Den kan også fremstilles ved å omsette forbindelsen (IX) med en forbindelse med formelen HO-(CH 2„. ) mOH på en lignende måte som den ovenfor beskrevne fremgangsmåte C.
Fremgangsmåte D:
Ved å få forbindelsen (XIII) til å reagere med imidazo-let eller pyridinet med formel RH oppnås forbindelsen (I)
i denne oppfinnelsen. Det foretrekkes å anvende imidazol som dets alkalimetallsalt. På den annen side foretrekkes det å bruke pyridin som ..pyEidyllitium, hvilket f.eks. fremstilles ved å omsette n-butyllitium med brompyridin ved
-35°C, et pyridylalkyllitium fremstilt på samme måte e.l.. Reaksjonen kan med fordel forløpe ved å utføre den i et inert løsningsmiddel, f.eks. eter eller tetrahydrofuran
ved en temperatur fra -80 - -30°C i flere minutter til 1 time.
Forøvrig kan utgangsmaterialene (XIII) for fremgangsmåte D fremstilles (1) på en lignende måte som en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter A-I - A-7, (2) ved å omsette forbindelsen (IX) med en forbindelse med formelen
HO-(CH2)^OC-A-Hal på lignende måte som fremgangsmåte B, eller (3) ved å omsette forbindelsen (XI) med en forbindelse med formelen HOCO-A-Hal på lignende måte som fremgangsmåte C.
I de ovenfor beskrevne fremgangsmåter B-D kan forbindelsen (I) i denne oppfinnelse også fremstilles ved å bruke en N-beskyttet forbindelse av forbindelsene (IX),
(XI) eller (XIII), og etter å utføre den tilsvarende reaksjonen ved å fjerne beskyttelsesgruppen. Her kan man f.eks. som beskyttelsesgruppe bruke en metoksymetylgruppe, etoksy-metylgruppe e.l.. Disse beskyttelsesgrupper kan lett fjer-nes ved hydrolyse ei 1. etter at reaksjonen er fullstendig.
De således fremstilte forbindelser (I) i denne oppfinnelse kan overføres ifølge i og for seg kjente metoder i deres uorganiske eller organiske syresalter såsom hydroklo-rider, hydrobromider, fosfater, sulfater, oksalater, acetater, citrater, maleater, tartrater osv..
De følgende er farmakologiske virkninger for noen representative forbindelser i foreliggende oppfinnelse.
Ved å bruke en ddY hannmus med en kroppsvekt på 35 -
40 g ble en av de representative forbindelser i foreliggende oppfinnelse gitt oralt. En time senere ble citratert blod samlet. PRP (blodplaterikt plasma) ble skilt fra. Aggrege-ring av blodplater ved tilsetning av 12,5 ug/ml kollagen ble observert med et aggregometer. Mengden av tromboksan B^
(en stabil metabolitt av tromboksan A^) dannet 5 min. senere
i den flytende reaksjonsblanding ble målt ved RIA-metoden. Resultatene er vist i tabell 1, uttrykt som % inhibering mot dannelsen av tromboksan B^(TXB2).
Som vist i tabell 1 har forbindelsene i foreliggende oppfinnelse ekstremt sterkt tromboksan A^dannelsesinhiberende virkninger.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse har hyperkinemiske virkninger for de koronare og vertebrale arterier. Deres fordelaktige trekk er at de kan gi slike virkninger over lange tidsrom. Selv om de øker blodmengden som strøm-mer gjennom koronar-arterien, har de et annet fordelaktig trekk ved at de viser svake hjerteslagøkende virkninger.
Disse virkninger av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse viser at de er anvendelige ikke bare som karutvidende midler, men også som terapeutiske midler for arte-riosklerose.
Ved formulering av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse til farmasøytiske blandinger kan flytende eller faste bærere eller fortynningsmidler anvendes. Som slike bærere kan nevnes forskjellige eksiipienter, bindemidler, smøre-midler, emulgeringsmidler osv., som i seg selv er kjent innenfor feltet fremstilling av farmasøytiske blandinger. Illustrerende for bærere eltLer f ortynningsmidler kan nevnes stivelser såsom potetstivel'se, hvetestivelse, maisstivelse og risstivelse; sakkarider/såsom laktose, sukrose, glukose, mannitol og sorbitol; celljuloser såsom krystallinsk cellu- lose, kalsiumkarboksycellulose og moderat-substituert hydrok-sypropylcellulose; uorganiske materialer såsom kaliumfosfat, kalsiumsulfat, kalsiumkarbonat og talkum; bindemidler såsom gelatin, gummi arabikum, rrjetylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose, polyvinylpyrrolidon og hydroksypropylcellu-lose; anioniske overflateakti\e midler av den flerverdige alko-holestertype, såsom fettsyremonoglyserider, sorbitanfett-syreestere, sukrose og polyglycerolfettsyreestere; anioniske overf lateaktive midler av |polyoksyetylentypen osv..
Disse farmasøytiske blandinger kan overføres i alle farmasøytisk-kjente doserbare former såsom suppositorier, pulvere, granulater, tabletter, drageer, flytende preparater, injiserbare preparater, suspensjoner osv..
Farmasøytiske blandinger av forbindelsene i denne oppfinnelsen kan gis alle jveier, nemlig oralt eller paren-teralt, f. eks. intravenøst', sublingalt eller via rektum.
Oral administrering foretrekkes imidlertid når det admini-I
streres over lange tidsrom.
behov. Dosen kan være gjenstand for variasjoner etter behov. F.eks. kan forbindelsene (I) i denne oppfinnelsen alle gis
i en dose på ca. 1 - 500 itg/legeme/dag, idet 50 - 200 mg/ legeme/dag foretrekkes, pe akutte toksisitetsmengder (LD^Q) for forbindelsene i denne oppfinnelse er ca. 300 mg/kg (rotte) ved oral administrering og 30 - 50 mg/kg (rotte) ved intra-venøs administrering. Deres toksisitetsnivåer er følgelig ekstremt lave. ^
Oppfinnelsen skal i det følgende beskrives ved de følgende eksempler.
Eksempel 1:
3- metyl 5-[ 2-[ 6-( 1- imidazolyl)- heksanoyloksy]-
etyl] 2, 6- dimetyl- 4-( 3- nitrofenyl)- 1, 4-dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylat 1) Til en vannfri N,N-dimetylformamidløsning inneholdende 170 mg 6-bromheksansyre satte man 200 mg N,N'-karbonyldiimidazol og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 7 5 min..
Til reaksjonsblandingen satte man så en vannfri N,N-dimetylformamidløsning inneholdende 323 mg 3-metyl 5-(hyd-roksyetyl) l-metoksymetyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat og en løsning som var blitt fremstilt ved å sette 116 mg imidazol til en vannfri N,N-dimetylformamid-suspensjon inneholdende 74 mg 50% natrium-hydrid. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 19 timer.
Etter at reaksjonen var ferdig ble 50 ml av en mettet vannfri løsning av ammoniumklorid tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble i rekkefølge vasket først med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med et mettet saltvann, hvoretter det ble tørket.
Etter rensning av resten som man fikk ved å destillere av løsningsmidlet med kiselgelkolonnekromatografi erholdtes 261 mg 3-metyl 5-[2-[6-(1-imidazolyl)-heksanoyloksy]-etyl] l-metoksymetyl-2 , 6-dimetyl-4-( 3-nitrof enyl)-1,4-dihydro- '•— pyridin-3,5-dikarboksylat som en lys gulaktig oljesubstans (utbytte: 58,1%) .
Tn film -1
IR v cm :
max
2936, 1735, 1695, 1640, 1526, 1348, 1212, 1155,
1070, 750
NMR (CDC13):
2J 344 mg av det ovenfor fremstilte 1-metoksymetyl-derivat oppløst i tetrahydrofuran ble tilsatt 1,28 ml 6N-saltsyre. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Etter reaksjonen ble løsningsmidlet destillert fra, resten ble tilsatt en mettet vandig løs-ning av natriumhydrogenkarbonat for å gjøre den alkalisk, og den alkaliske rest ble så ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble skilt fra, vasket med vann og deretter tørket. Løsningsmidlet ble så destillert av. Den således erholdte rest ble renset med kiselgelkolonnekromatografi, hvori man fikk 211 mg 3-metyl-5-[2-[6-(l-imidazolyl)-heksa-noyloksy ] -etyl ]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat som en lys gulaktig viskøs oljeaktig substans (utbytte: 66,3 %)
IR flytende film _i
maks. cm:
3509, 3321, 3173, 2935, 1734, 1691, 1642, 1523,
1502, 1346, 1208, 1112, 745
NMR <5 (CDC13 ) :
Eksempel 2:
3- etyl- 5-[ 2-[ 4-[ 2-( 1- imidazolyl)- etoksy]-benzoyloksy]- etyl]- 2, 6- dimetyl- 4-( 3- nitro-fenyl)- 1, 4- dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylat
En vannfri N,N-dimetylformamidløsning inneholdende
300 mg 4-[2-(1-imidazolyl)-etoksy]-benzosyre ble tilsatt 334 mg N,N'-karbonyldiimidazol. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 100 min..
En vannfri N,N-dimetylformamidløsning inneholdende
656 mg 3-etyl-5-(2-hydroksyetyl)-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat og 236 mg 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-7-undecen (DBU) ble deretter tilsatt,
og den resulterende blanding ble rørt i 13 timer.
Etter reaksjonen ble 100 ml av en mettet vandig løs-ning av ammoniumklorid tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble skilt fra, og vasket med mettet saltvann og deretter tørket. Løsningsmidlet ble destillert av og resten ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi som ga 75 mg 3-etyl-5-[2-[4-[2-(1-imidazolyl)-etoksy]-benzoyloksy]-etyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat som et fargeløst amorft pulver (utbytte: 96,2 %).
TD u KBr -1
IRvcm :
max
33.51 , 2917 , 1691 , 1645 , 1604 , 1522 , 1347 , 1250 ,
1208, 1003, 766
NMR 6 (CDC13):
Eksempel 3:
3- metyl- 5-[ 2-[ 4-( 1- imidazolylmetyl)-benzoyloksy]- etyl]- 2, 6- dimetyl- 4-( 3- nitro-fenyl)- 1, 4- dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylat 1) Til en vannfri N,N-dimetylformamidløsning inneholdende 340 mg 3-metoksykarbonyl-l-metoksymety1-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboksylsyre satte man 220 mg N,N<1->karbonyldiimidazol. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 70 min.. Så ble en vannfri N,N-dimetylformamidløsning inneholdende 450 mg hydroksyetyl-4-(1-imidazolylmetyl)-benzoat og 150 mg DBU tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt i 16 timer. Etter reaksjonen ble 80 ml av en mettet vandig løsning av ammoniumklorid tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble skilt fra, vasket med et mettet saltvann, og deretter tørket. Løs-ningsmidlet ble destillert av og resten ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi som ga 437 mg 3-metyl-5-[2-[4-(1-imidazolylmetyl)-benzoyloksy]-etyl]-l-metoksymetyl-2,6- dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat som en lys gulaktig viskøs oljeaktig substans (utbytte: 80,0 %).
flytende film _^
maks cm :
3556, 3349, 3102, 2938, 1717, 1699, 1637, 1582,
1347, 1272, 1209, 1156, 1064, 740
NMR6(CDC13):
2) Ved å bruke 245 mg av det således erholdte 1-metoksymetylderivat, hydrolysebehandling og fjerning av beskyttelsesgruppen på samme måte som i eksempel 1-2) fikk man 208 mg 3-metyl-5-[2-[4-( 1-imidazolylmetyl) -benzoyloksy]-etyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat som gulaktig amorft pulver (utbytte: 91,6 %).
Tn v<KBr><-1>
IRvcm :
max
3319, 2918, 1722, 1688, 1523, 1348, 1270, 1209,
1090, 1015, 747
Eksempel 4:
3- metyl- 5-[ 2- [ 3-[ 4-( l- imidazolylmetyl) -
fenyl]- akryloyloksy]- etyl]- 2, 6- dimetyl- 4-( 2-pyridyl)- 1, 4- dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylat
Til en vannfri N,N-dimetylformamidløsning inneholdende 200 mg 4-(1-imidazolylmetyl)kanelsyre, satte man 213 mg N,N'-karbonyldiimidazol. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 80 min..
En vannfri N,N-dimetylformamidløsning som inneholdt 349 mg 3-metyl-5-(2-hydroksyetyl)-2,6-dimetyl-4-(2-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat og 147 mg DBU ble deretter tilsatt. Den resulterende blanding ble rørt i 13 timer. Etter tilsetning av 70 ml av en mettet vandig løs-ning av ammoniumklorid til reaksjonsblandingen ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med et mettet saltvann og deretter tørket. Løsningsmidlet ble destillert av og resten ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi. Fra en 50:2 løsningsmiddel-blanding av kloroform og metanol fikk man 272 mg 3-metyl-5-[2-[3-[4-(1-imidazolylmetyl)fenyl]-akryloyloksy]-etyl]-2,6-dimetyl-4-(2-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat som et gulaktig amorft pulver (utbytte: 57,2 %).
TD KBr -1
IR vmaxcm :
3332, 2940, 1689, 1635, 1498, 1306, 1209, 1114, 750
NMR 6(CDC13):
Eksempel 5:
3- metyl- 5-[ 2-[ 3-( 1- imidazolyl)- 3-[ 4-( 1-imidazolylmetyl) fenyl]- propionyloksy] etyl]-2, 6- dimetyl- 4-( 2- pyridyl)- 1, 4- dihydropyridin- 3 , 5- dikarboksylat
Ved å bruke en 10:1 løsningsmiddelblanding av kloroform og metanol fikk man etter å utføre rensning med kolon-nekromatografi som i eksempel 4, 49 mg av tittelforbindelsen som en gulaktig viskøs oljeaktig substans (utbytte: 9,2 %). I flytende film _^
maks. cm:
3260, 2943, 1735, 1685, 1500, 1431, 1213, 1114,
749
NMR 6(CDC13):
Eksempel 6:
3- etyl- 5-[ 3-[ 4-[ 2'-( 1- imidazolyl) etoksyl]-benzoyloksy] propyl]- 2, 6- dimetyl- 4-( 3- nitro-fenyl)- 1, 4- dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylat
Etter dråpevis tilsetning av 2,3 ml tionylklorid
til 10 g 2,6-dimetyl-3-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboksylsyre i en løsningsmiddelblanding bestående av 16 ml vannfritt N,N-dimetylformamid og 52 ml metylenklorid mens den innvendige temperatur ble holdt under -5°C med salt-is-kjøling, ble den resulterende blanding rørt 1 time. Deretter ble under opprettholdelse av innvendig temperatur under -5°C, 7,54 g 3-hydroksypropyl 4-[2-(1-imidazolyl)etoksyjbenzoat tilsatt. Den resulterende blanding ble rørt i 1 time. Isvann ble satt til reaksjonsblandingen etterfulgt av en tilsetning av en vandig løsning av natriumkarbonat for å gjøre blandingen
alkalisk. Blandingen ble deretter ekstrahert med kloroform. Etter å ha vasket kloroformsjiktet med vann ble løsningsmid-lene destillert av, og resten ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi som ga 16 g 3-etyl 5-[3-[4-[2-(1-imidazolyl)-etoksy]benzoyloksy]propyl] 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (utbytte: 90%). Molekylformel:
Utseende:
Gulaktig pulver
Tn<KBr>-1
IR v cm :
max
3319, 2934, 1689, 1522, 1348, 1272, 1209, 1166,
1096, 767.
NMR6(CDC13):
Den frie base ble overført til hydrokloridet i en HCl-mettet etanol. Etter omkrystallisering fra etanol
fikk man 3-etyl-5-[3-[-4-[2-(1-imidazolyl)etoksy]-benzo-yloksy ] propyl ] -2 ,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylathydroklorid som lysegule plateformede krystaller (smp. 147 - 149°C).
Molekylformel:
Utseende:
Lys gulaktige plateformede krystaller (smp. 147 - 149°C).
_ KBr -1
IR v cm :
max
3393, 3063, 1705, 1523, 1486, 1350, 1270, 1201,
1168, 768
NMR6(CDC13):
Eksempel 7-22:
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1 - 6.
Eksempel 7:
3- metyl- 5-[ 2-[ 11-( 1- imidazolyl) undekanoyl-oksy] etyl]- 2, 6- dimetyl- 4-( 3- nitrofenyl)- 1, 4-dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylat Molekylformel:
Utseende:
Lys gulaktig viskøs oljeaktig substans
IR flytende film _i
maks cm :
3507, 3321, 3180, 2924, 1734, 1700, 1648, 1523,
1502, 1347, 1211, 1114, 751
NMR 6(CDC13):
Eksempel 8: 3- metyl- 5-[ 2-[ 3-[ 4-( 1- imidazolylmetyl) fenyl] akrylo-yloksy] etyl]- 2, 6- dimetyl- 4-( 3- nitrofenyl)- 1, 4- dihydropyridin- 3 , 5- dikarboksylat
Molekylformel:
Utseende:
Gulaktig amorft pulver
IRvcm :
TD KBr -1
max
3393, 2940 , 1695 , 1635, 1523', 1347 , 1211, 1115 ,
747
NMR 6(CDC13):
Eksempel 9: 3- metyl- 5-[ 2-[ 3-( 1- imidazolyl)- 3-[ 4-( 1- imidazolylmetyl ) fenyl] propionyloksy] ety1]- 2, 6- dimetyl- 4-( 3-nitrofenyl)- 1, 4- dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylat Molekylformel: 34 34 6 8
Utseende:
Gulaktig amorft pulver
TD KBr -1
IR v cm :
max
3327, 2940, 1734,-1687, 1652, 1522, 1348, 1210,'
1115, 746
NMR 6(CDC13):
Eksempel 10: 3- metyl- 5-[ 2-[ 4-[ 6-( 1- imidazolyl) heksyloksy]- benzoyl-oksy] etyl]- 2, 6- dimety1- 4-( 3- nitrofenyl)- 1, 4- dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylat
Molekylformel:
Utseende:
Gulaktig amorft pulver
Tnv KBr -1
IR v cm :
max
3330, 2921, 1695, 1640, 1523, 1346, 1271, 1206,
1090, 1015, 751
NMR <5(CDC13 ) :
Eksempel 11:
3- metyl- 5-[ 2-[ 2- metyl- 3-[ 4-( 3- pyridylmety1) fenyl]-akryloyloksy] etyl]- 2, 6- dimetyl- 4-( 3- nitrofenyl)-1, 4- dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylat Molekylformel:
Utseende:
Gulaktig amorft pulver
TnKBr -1
IR v cm :
max .
3335, 2939, 1699, 1644, 1525, 1347, 1208, 1113,
1093, 746
NMR 6(CDC13):
Eksempel 12:
3- metyl- 5- [ 2 - [ 2- metyl - 3- [ 4- ( 3- pyridylmetyl) f enyl] - akryloyloksy] etyl]- 2, 6- dimetyl- 4-( 2- nitrofenyl)-1, 4- dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylat Molekylformel:
Utseende:
Gulaktig amorft pulver
Tn v<K>Br -1
IR v cm :
max
3397, 1699, 1630, 1527, 1490, 1350, 1207, 1106,
750, 710
NMR 6 (CDC13) :
Eksempel 13: 3- mety1- 5-[ 2-[ 4-[ 2-( 1- imidazolyl) etoksy] benzoyloksy]-etyl]- 2, 6- dimetyl- 4-( 2- nitrofeny1)- 1, 4- dihydropyridin-3, 5- dikarboksylat
Molekylformel:
Utseende:
Gulaktig amorft pulver
TO vKBr -1
IR v cm :
max
3330, 2942, 1694, 1604, 1526, 1353, 1271, 1248,
1209, 1104, 767
NMR6(CDCi3):
Eksempel 14: 3- metyl- 5-[ 2-[ 3-[ 4-( 1- imidazolylmetyl)- feny1] akryl-oyloksy ] etyl ] - 2 , 6- dimetyl- 4-( 2- fluorfenyl)- 1, 4- dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylat
Molekylformel:
Utseende:
Lys gulaktig amorft pulver
TO KBr -1
IR v cm :
max
3402, 2939, 1692, 1635, 1490, 1305, 1210, 1114,
756
NMR 6(CDC13):
Eksempel 15:
3- metyl- 5-\ 2 -[ 3-[ 4-( 1- imidazolylmetyl) fenyl] akry1-oyloksyletvll- 2, 6- dimetyl- 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 1, 4-dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylat Molekylformel:
Utseende:
Lys gulaktig amorft pulver
IR v cm :
TO KBr -1
max
3406, 2917, 1693, 1635, 1496, 1304, 1274, 1207,
1134, 750
NMR S(CDC13):
Eksempel 16: 3- metyl- 5-[ 2- f4-\ 2 -( 1- imidazolyl) etoksyIbenzoyloksy1-etyl]- 2, 6- dimetyl- 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 1, 4- dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylat
Molekylformel:
Utseende:
Fargeløst amorft pulver
TD KBr -1
IR cm :
max
3405, 2938, 1693, 1644, 1623, 1505, 1418, 1303,
1247, 1208, 1134, 1050, 770
NMR 6(CDC13):
Eksempel 17: 3- metyl- 5-[ 2-[ 3-( 1- imidazolyl)- 3-[ 4-( 1- imidazolylmetyl ) fenyl] propionyloksy] etyl]- 2, 6- dimetyl- 4-( 2, 3-diklorfenyl)- 1, 4- dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylat Utseende:
Fargeløst amorft pulver
TO KBr -1
IR v cm :
max
3261, 2942, 1734, 1638, 1640, 1499, 1376, 1209,
1109, 750
NMR 6(CDC13):
Eksempel 18: 3-etyl-5-r3-[ 3-[ 4-( 1- imidazolylmetyl)- fenyl1akryl-oyloksyIpropyll- 2, 6- dimetyl- 4-( 3- nitrofenyl)- 1, 4-dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylat Molekylformel:
Utseende:
Gulaktig amorft pulver
TD v KBr -1
IRvcm :
max
3323, 2921, 1693, 1635, 1523, 1347, 1206, 1114,
744
NMR 6(CDC13 ) :
Eksempel 19: 3- metyl- 5-[ 2-[ 3-[ 4-( 1- imidazolylmetyl)- fenylJakryloyl-oksy] etyl]- 2, 6- dimetyl- 4-( 2- nitrofenyl)- 1, 4- dihydropyridin- 3 , 5- dikarboksylat
Molekylformel:
Utseende:
Gulaktig amorft pulver
TT, KBr -1
IR v cm :
max
3333, 2940, 1694, 1636, 1526, 1307, 1208, 1110,
782
NlMR 6 (CDC13) :
Eksempel 20:
3- mety1- 5-[ 2-[ 3-[ 4-( 1- imidazolylmetyl)- fenyl] akryl-oy loksy] etyl]- 2, 6- dimetyl- 4-( 2- trifluormetylfenyl)-1, 4- dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylat Molekylformel:
Utseende:
Lys gulaktig amorft pulver
i- _. v<KBr>-1
IR v cm :
max
3332, 2939, 1695, 1635, 1497, 1307, 1209, 1112,
761
NMR 6(CDC13) :
Eksempel 21: 3- etyl- 5-[ 2-[ 3-( 1- imidazolyl)- 3-[ 4-( 1- imidazolylmetyl ) fenyl] propionyloksy] etyl]- 2, 6- dimetyl- 4-( 3- nitrofenyl)- 1, 4- dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylat Molekylformel:<C>36<H>38<N>6°8
Utseende:
Gulaktig viskøs oljeaktig substans
IR flytende film
maks. cm :
3268, 2970, 1732, 1685, 1522, 1348, 1200, 1113,
750
NMR «(CDC13):
Eksempel 22: 3- metyl- 5-[ 2-[ 3-( 1- imidazolyl)- 3-[ 4-( 1- imidazolylmetyl ) fenyl] propionyloksy] etyl]- 2, 6- dimetyl- 4-( 2-trifluormetylfenyl)- 1, 4- dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylat
Molekylformel:
Utseende:
Lys gulaktig amorft pulver
IR v cm :
TD KBr -1
max
3366, 1734, 1690, 1407, 1308, 1210, 1112, 764
NMR6(CDC13):
Eksempel 23: 3- etyl- 5-[ 3-[ 4-[ 2-( 1- imidazolyl) etoksy]- benzoyloksy]-propy1]- 2, 6- dimetyl- 4-( 3- nitrofenyl)- 1, 4- dihydropyridin- 3 , 5- dikarboksylat (1) Etter og ved romtemperatur sette 4,1 ml diketen dråpevis til 10 g 3-hydroksypropyl 4-[2-(1-imidazolyl)etoksy]-benzoat oppløst i 300 ml kloroform, ble den resulterende blanding rørt ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi som ga 10,1 g 3-[4-[2-(l-imidazolyl)etoksy]benzoyloksy]propylacetoacetat som farge-løse krystaller (smp. 49,5 til 51,5°C; utbytte: 78%).
IR y cm :
TD KBr -1
max
3410, 1700, 1275, 1250, 1170
NMR 6 (CDC13):
(2) Til 5 g av det ovenfor fremstilte acetoacetat oppløst i 50 ml benzen satt man 2,1 g 3-nitrobenzaldehyd og 0,5 ml piperidin. Etter å ha satt på en Dean-Stark vannutskiller, ble blandingen tilbakeløpskokt i 2 timer. Etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen. Etter vask av det organiske sjikt med saltvann ble det organiske sjikt tørket. Løs-ningsmidlene ble destillert av, og resten ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi som ga 5,7 g 3-[4-[2-(1-imidazolyl )etoksy]benzoyloksy]propyl-2-(3-nitrobenzylidénJ-acetoacetat som en blanding av E-isomeren og Z-isomeren (utbytte: 84%) . (3) Til 7,34 g av benzylidenderivatet oppløst i 25 ml isopropanol satte man 2 ml etyl-3-aminokrotonat. Den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt under røring ved 85°C i 3 timer. Etter at reaksjonsblandingen hadde fått avkjøles, ble den konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi som derved ga 7,19 g 3-etyl-5-[3-[4-[2-(1-imidazolyl)-etoksyJbenzoyl-oksy]propyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3 , 5-dikarboksylat (forbindelsen fra eksempel 6) (utbytte: 80%) .
Eksempel 24:
Etter å ha satt 0,11 ml etylacetoacetat og 0,06 ml kons. vandig ammoniakk til en løsning som inneholdt 382 mg 3-[4-[2-(1-imidazolyl)etoksyJbenzoyloksy]propyl-2-(3-nitro-benzyliden)acetoacetat som var blitt fremstilt i eksempel 23 (2), oppløst i 4 ml isopropanol, ble den resulterende blanding rørt ved 80°C i 3,5 timer. Etter at reaksjonsblandingen hadde blitt avkjølt, ble den konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi som ga 127 mg av forbindelsen fra eksempel 6 som gulaktig pulver (utbytte: 27%).
Eksempel 25:
Til en løsning inneholdende 186 mg 3-[4-[2-(1-imidazolyl) etoksy]benzoyloksy]propyl-acetoacetat som var blitt fremstilt i eksempel 23 (1) i 2 ml isopropanol satte man 76 mg 3-nitrobenzaldehyd og 0,07 ml etyl-3-aminokrotonat. Den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt under røring ved 85°C i 4,5 timer. Etter at reaksjonen var blitt av-kjølt, ble den konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi som ga 261 mg av forbindelsen fra eksempel 6 som gulaktig pulver
(utbytte: 85%).
Eksempel 26:
Til en løsning av 309 mg 3-[4-[2-(1-imidazolyl)etoksy]-benzoyloksy]propyl-acetoacetat, som var blitt fremstilt i eksempel 23 (1), i 3 ml etanol satte man 139 mg 3-nitrobenzaldehyd, 0,12 ml etylacetoacetat og 0,075 ml kons. vandig ammoniakk. Den resulterende blanding ble tilbake-løpskokt under røring ved 80°C i 5 timer, etterfulgt av en videre tilsetning av 0,05 ml kons. vandig ammoniakk. Den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt under røring i 1 ytterligere time. Etter at reaksjonsblandingen var blitt avkjølt, ble den konsentrert under redusert trykk og den således oppnådde rest ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi og ga 292 mg av forbindelsen fra eksempel 6 som gulaktig pulver (utbytte: 57%).

Claims (1)

1, 4-dihydropyridin-3 ,5-dikarboksylatderivat r^ sjL kk—a—r—a—k—t—e—r—i—s—e—r_t v— e—d^ den følgende generelle formel (I):
hvor R betyr en imidazolyl-eller pyridylgruppe, R^ betyr et hydrogen- eller halogenatom eller ^en nitro- eller trif luormetylgruppe , R2 er en fl^v«-r"efsalky 1 gruppe, X er CH eller N, A betyr en lavere alkylengruppe,C-, -Cu i 0-C/„ hvor B er en ll^ v-e^et^alkylen eller O-Vbavcref-alkylengruppe /
G-Cs hvor R^ er et hydrogenatom eller ll-ave-rel alkylgruppe, eller
, m angir et tall 1 - 3, og n står for 1 eller 2.
NO861422A 1984-08-14 1986-04-11 Nye 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat-derivater. NO861422L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59169588A JPS6147477A (ja) 1984-08-14 1984-08-14 新規１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO861422L true NO861422L (no) 1986-04-11

Family

ID=15889265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO861422A NO861422L (no) 1984-08-14 1986-04-11 Nye 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat-derivater.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4737506A (no)
EP (1) EP0190364A4 (no)
JP (1) JPS6147477A (no)
KR (1) KR860700252A (no)
AU (1) AU577152B2 (no)
DK (1) DK165686A (no)
ES (3) ES8707185A1 (no)
HU (1) HU195500B (no)
NO (1) NO861422L (no)
WO (1) WO1986001206A1 (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0379579A4 (en) * 1988-02-03 1991-01-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition having improved releasability
JPH03504014A (ja) * 1989-02-17 1991-09-05 インスティテュト　オルガニチェスコゴ　シンテザ　アカデミイ　ナウク　ラトビイスコイ　エスエスアール ２‐（２，６‐ジメチル‐３，５‐ジエトキシカルボニル―１，４‐ジヒドロピリジン‐４‐カルボキサミド）エタンスルホン酸のアルカリ塩の調製方法
DE69129918T2 (de) * 1990-03-23 1999-02-04 Yoshitomi Pharmaceutical Ein in Wasser schwerlösliches Arzneimittel enthaltende pharmazeutische Zubereitung
DE4233347A1 (de) * 1992-10-05 1994-04-07 Bayer Ag Dihydropyridin-alkoxy- und -alkylamino-aroylester
DE69630465T2 (de) 1995-12-27 2004-07-22 Mitsubishi Pharma Corp. Vorsorge-/heilmittel fur die komplikationen von diabetes

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2218644C3 (de) * 1972-04-18 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
JPS5720953B2 (no) * 1974-04-18 1982-05-04
JPS575790B2 (no) * 1974-04-25 1982-02-01
DE2747513A1 (de) * 1977-10-22 1979-05-03 Bayer Ag Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen
DE2847236A1 (de) * 1978-10-31 1980-05-14 Bayer Ag Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS56140989A (en) * 1980-04-03 1981-11-04 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 1,4-dihydrophyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative or its salt
JPS57200386A (en) * 1981-06-04 1982-12-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts
JPS58131982A (ja) * 1982-02-01 1983-08-06 Tokyo Tanabe Co Ltd 新規なる１．４−ジヒドロピリジン誘導体
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
JPS60215684A (ja) * 1984-04-11 1985-10-29 Toyama Chem Co Ltd 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩類

Also Published As

Publication number Publication date
ES8707185A1 (es) 1987-07-16
EP0190364A4 (en) 1987-02-12
ES8802512A1 (es) 1988-06-16
US4737506A (en) 1988-04-12
DK165686D0 (da) 1986-04-11
ES8801206A1 (es) 1988-01-01
HUT40644A (en) 1987-01-28
EP0190364A1 (en) 1986-08-13
ES546136A0 (es) 1987-07-16
JPS6147477A (ja) 1986-03-07
DK165686A (da) 1986-04-11
JPH0374666B2 (no) 1991-11-27
HU195500B (en) 1988-05-30
AU577152B2 (en) 1988-09-15
ES557372A0 (es) 1988-01-01
AU4721785A (en) 1986-03-07
KR860700252A (ko) 1986-08-01
ES557371A0 (es) 1988-06-16
WO1986001206A1 (en) 1986-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880002357B1 (ko) 디히드로피리딘 유도체의 제조방법
DK170891B1 (da) 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende dem
US4952689A (en) 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation
EP0233228A1 (en) Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines
DK158307B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(fenylalkyl)-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US5891895A (en) Hydroxypyridine derivatives their production and use
CA1215050A (en) Dihydropyridines
US4713387A (en) Vasodilating and platelet aggregation inhibiting 1,4 dihydropyridines with an imidazolyl or pyridyl containing ester
EP0172029B1 (en) 1,4-dihydropyridines
CA2104456C (en) Pyridine- and imidazole-derived agents for cardiovascular diseases
US5332833A (en) β-oxo-β-benzenepropanethioamide compounds
NO861422L (no) Nye 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat-derivater.
JPS6025423B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジンの製法
US4703051A (en) 4,7-dihydrothieno[2,3-B]pyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases
US4892881A (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
US5968967A (en) Pyrazolones derivatives
EP0257616B1 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
US4985558A (en) 1,4-dihydropyridine derivative
US4886819A (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
US5100892A (en) Dihydropyridine vasodilator agents
KR930001404B1 (ko) 디아릴 화합물의 제조방법
NO166642B (no) Anaolgifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aryl-5-alkylthio-4h-1,2,4-triazoler.
JPS6328068B2 (no)
US5258519A (en) Dihydropyridine vasodilators agents
JPH01168683A (ja) 新規な置換ニトロジヒドロピリジン、その製造法、及びその使用