DK158307B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(fenylalkyl)-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(fenylalkyl)-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK158307B
DK158307B DK304382A DK304382A DK158307B DK 158307 B DK158307 B DK 158307B DK 304382 A DK304382 A DK 304382A DK 304382 A DK304382 A DK 304382A DK 158307 B DK158307 B DK 158307B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
meanings
methyl
hydrogen
Prior art date
Application number
DK304382A
Other languages
English (en)
Other versions
DK158307C (da
DK304382A (da
Inventor
Arto Johannes Karjalainen
Kauko Oiva Antero Kurkela
Esko Kalervo Pohjala
Original Assignee
Farmos Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmos Oy filed Critical Farmos Oy
Publication of DK304382A publication Critical patent/DK304382A/da
Publication of DK158307B publication Critical patent/DK158307B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158307C publication Critical patent/DK158307C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/217—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

DK 158307 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-(fe-nylalkyD-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionsalte deraf og med den i krav 1's ind-5 ledning viste formel I, hvor R^, , R^, R^.og R^ har de sammesteds angivne betydninger. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
På grund af tautomerien i imidazolringen er forbindel-10 serne med den almene formel I 4(5)-substituerede imidazol-derivater.
Opfindelsen tager også sigte på fremstilling af ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser.
15 Forbindelserne med den almene formel I kan danne syreadditionssalte med både organiske og uorganiske syrer.
De kan således danne mange forskellige farmaceutisk nyttige syreadditionssalte som fx hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formiater, tartrater, 20 maleater, citrater, benzoater, salicylater og askorbater.
De omhandlede forbindelser kan oparbejdes til farmaceutiske præparater indeholdende mindst én forbindelse med den almene formel I eller et ugiftigt, farmaceutisk salt deraf sammen med en kompatibel, farmaceutisk acceptabel 25 bærer derfor.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der fx fremstilles følgende specifikke forbindelser med den almene formel I: 4-[α,α-bis(2-metylfenyl)-hydroxymetyl]-imidazol, 30 4-[[a-(2-metylfenyl)]-2-metylbenzyl]-imidazol, 4-(α-fenylbenzyl)-5-metylimidazol, 4-[[α-(2,3-dimetylfenyl)]-a-metyl]-hydroxymetyl]-imidazol, 4-[α,α-bis-(2-metylfenyl)-hydroxymetyl]-5-metylimidazol, 4-[[α-(2-metylfenyl)]-2-metylbenzyl]-5-metylimidazol, 35 4-[(a-metyl)-2,6-dimetylbenzyl]-imidazol, 4-[(α-metyl)-2,3-dimetylbenzyl]-imidazol, 4-[(α-metyl)-2,3-dimetylbenzyl]-2-metylimidazol,
DK 158307 B
2 4-[(a-butyl)-2-metylbenzyl]-imidazol, 4-(a-metyl-2-klorbenzyl)-imidazol, 4-[(α-ætyl)-2,3-dimetylbenzyl]-imidazol, 1-(4-imidazolyl)-1-(2,3-dimetylfenyl)-ætylen, 5 De omhandlede forbindelser har vist sig at have glim rende antihypertensiv virkning. Foreløbige forsøg har desuden vist at de også har andre værdifulde farmakologiske egenskaber som fx antithrombotisk og diuretisk effekt. Desuden har man fundet antimykotiske og antifungale egenskaber.
10
Det skal nævnes at man fra US patentskrift nr.
2946804 kender forbindelserne 4-(a,a-difenylhydroxymetyl)-imidazol, 4-(oc,a-difenylhydroxymetyl)-2-metylimidazol og 4-(afa-difenylhydroxymetyl)-5-metylimidazol. I en publika-15 tion af H.A. Staab et al.: "Preparation and reactivity of imidazoles of aromatic sulfonic acids", Ann. Chem. 694, side 91-97 (1966), Chem. Abstr. ref. nr. 65:12194c beskrives forbindelsen 4-cc,a-difenylmetylimidazol.
Det fremgår ikke af disse publikationer at de således 20 kendte forbindelser skulle have nogen antihypertensiv virkning.
DK patentansøgning nr. 3385/80 beskriver imidazolde-rivater som har blodtryksænkende virkning og den almene formel 25 ^ M . X_f~\- /X 11 ^ Ra
H
^ Id o hvor R , R og R uafhængigt af hinanden betegner H, Cl, Br, 30 F, metyl, ætyl, metoxy, amino, hydroxy eller nitro, Ra er H eller C. n alkyl og X er C=0 eller CH-Re hvor Re er H, -OH Jr ' f eller -OR hvor R er alkyl eller aryl.
De ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede forbindelser med formel I har som de fra DK patentansøgning 35 nr 3385/80 kendte antihypertensiv virkning, bestemt som be skrevet senere i beskrivelsen, og nogle repræsentative eksempler herpå er følgende, foruden dem der nævnes omstående:
DK 158307 B
3
Forbindelse dosis blodtryks- mg/kg sænkning ΐΗ3 /“Λ ys—ch—<oV-chq 10 22% 5 V 7=^ S CH3 10 30 59%
H
15 y\ 2n
De ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede forbindelser adskiller sig imidlertid navnlig fra de fra dansk patentansøgning nr 3385/80 kendte ved lavere toxici-tet.
25 Dette fremgår ved sammenligning af LDj-q værdierne for indbyrdes nærbeslægtede forbindelser repræsenterende henholdsvis fra DK patentansøgning nr 3385/80 kendte forbindelser (X=CH„) og forbindelser fremstillet ved den forelig-^ 3 4 gende fremgangsmåde (CR R = CHCH^); forsøgene udførtes på 20 mus og forbindelserne blev indgivet intravenøst. Resultater ne fremgår af nedenstående tabel der tydeligt viser den lavere toxicitet af forbindelserne med formel I.
4 DK '^8307 8
Forbindelser kendt .« Forbindelser med fra DK 3385/80 u50 formel I LD,-n cyHzJp} 40 (ηύ^-© ' m H ch3 αζ // ΓΡ-ΠγλΟ) 35 f«3 \J /T~“K°)
H _. \N^ CHXH
• /jr«^#-“3 « * * 3 .
<*τ m O®® “ ;^£ H cVx {Jh~)2/ 140 25 h " /w» cr^ \_jjl ^-7 H CH3 CH3 _ H CH- · gennemsnit: 94 _ 7T\ område: 40-150 /^[~CH2^)^H3 63 8W ’ y^n-Wj-ZO) 65
V
/^jPHr\0) 48 .H CH 57—\ 27 V^CH, % H 1 - gennemsnit: 44 område: 25-65
DK 158307 B
5
Selv om alle forbindelserne med den almene formel I tilfredsstiller opfindelsens formål, nemlig at være forbindelser med antihypertensive egenskaber, er visse grupper af forbindelserne særlig foretrukne. En sådan foretrtfkken grup- 4 5 pe er forbindelser med den almene formel X, hvor R er hydro-3 5 6 7 gen, R-3 er alkyl og R , R° og R , der kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, metyl, ætyl eller halogen.
Når man går frem i henhold til reaktion a) i kravet til dannelse først af en forbindelse med formel V: 10 OH R1 2 3 „ C_/"Si^R4 5 •<Y^^:r7 XN-^J · 15 i 5 6 7 hvor R , R , R° og R har de foran angivne betydninger, 20 kan det anvendte arylmagniumhalogenidderivat fx være et aryl-magniumbromidderivat som fremstilles ved omsætning af det tilsvarende arylbromidderivat med magnium. Egnede opløsningsmidler til reaktionen er bl.a. forskellige ætere, fortrinsvis tetrahydrofuran. Arylmagniumhalogenidderivatet frem- 25 stilles på sædvanlig måde ved tilsætning af aryl- halogenidderivatet i et passende opløsningsmiddel, fx tetrahydrofuran, dråbevis til magniumspåner dækket med tetrahydrofuran og ved reaktionsblandingens kogepunkt. Når magniumspånerne har reageret afkøles blandingen en smule og 4-imida-30 zolderivatet tilsættes i fast form i små portioner eller i 2 opløsning i tetrahydrofuran. Efter tilsætningen tilbagesvales reaktionsblandingen indtil alt 4-imidazolderivatet har reageret. Reaktionstiden varierer mellem 1 og 5 timer.
3
Umættede forbindelser med den almene formel I, hvor 35 R"^ + R4 er =CH9, kan derpå fremstilles ved dehydratisering * 3 5 6 4
af forbindelsen med den almene formel V, hvor R , R , R
5 og R har de foran angivne betydninger.
Dehydratiseringen udføres fortrinsvis ved opvarmning med fx kaliumhydrogensulfat.
6
DK 1 58307 B
En passende katalysator til brug i den i kravet omtalte reaktion b) er fx palladium på kul.
Forbindelser med den almene formel VIII kan yderligere reduceres med hydrogen i nærværelse af en palladium-på-kul-5 katalysator til de tilsvarende mættede forbindelser med for mel I.
Hvis man går frem i henhold til reaktion d) i patentkravet foretrækkes det især at bruge formamid som reagens, og man bruger fortrinsvis formamid i overskud så det virker 10 til dels som opløsningsmiddel. Generelt forløber reaktionen ved formamidets kogepunkt i løbet af en periode på fra 1-5 timer.
Ved anvendelse af reaktion e) udføres hydrogeneringen hensigtsmæssigt i nærværelse af en passende katalysator og 15 under hydrogenatmosfære, under omrøring eller ved hjælp af metallisk natrium i flydende ammoniak. Egnede katalysatorer er bl.a. platinoxyd, palladium-på-kul og raneynikkel. Reaktionstemperaturerne varierer med det særligt anvendte udgangsmateriale og typiske temperaturer er 25-70°C.
20 Følger man reaktion c) kan man som Lewis-syre fx bru ge titantetraklorid, aluminiumklorid eller zinkklorid. Som opløsningsmiddel kan der fx bruges metylenklorid eller kloroform. Reaktionen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur under omrøring af udgangsmaterialerne i 6-12 timer.
25 Reaktion f) udføres hensigtsmæssigt i en blanding af tetrahydrofuran og toluen under tilbagesvaling.
Som nævnt foran har forbindelser med den almene formel I og deres ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte værdifulde farmakologiske egenskaber og har speci-30 elt vist sig at have ypperlige antihypertensive egenskaber.
Indgift af isomere forbindelser med formel I eller deres ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller blandinger deraf kan ske parenteralt, intravenøst eller oralt. Typisk kombineres en effektiv mængde af det ønske-35 de derivat med et passende farmaceutisk bærestof. Med udtryk ket effektiv mængde menes her sådanne mængder som giver den ønskede aktivitet uden at fremkalde ugunstige bivirkninger.
DK 158307 B
7
Den præcise mængde der bruges i den enkelte situation afhænger af mange faktorer såsom indgiftsmetoden, dyreart og den tilstand for hvilken forbindelsen indgives samt naturligvis af derivatets struktur.
5 De farmaceutiske bærestoffer der typisk anvendes sam men med de omhandlede derivater kan være faste eller flydende og udvælges i almindelighed med henblik på den planlagte indgiftsmåde. Således indbefatter faste bærestoffer fx laktose, sakkarose, gelatine og agar mens eksempler på flydende bære-10 stoffer er vand, sirup, jordnøddeolie og olivenolie. Andre bærestoffer er velkendt for fagfolk inden for det farmaceutiske område. Kombinationen af derivatet og bærestoffer kan oparbejdes til mange forskellige acceptable former såsom tabletter, kapsler, suppositorier, opløsninger, emulsioner og pul-15 vere.
De antihypertensive egenskaber af de omhandlede imida-zolderivater er bestemt på følgende måde. Rotter af stammen Sprague-Dawley og med normalt vægt blev først anæsteseret med uretan. Derefter blev lårarterien ved hjælp af et poly-20 ætylenrør forbundet med en blodtryks-transducer. Testforbin delsen blev derpå injiceret i lårvenen eller indgivet intra-peritonealt, og blodtrykket og pulsen blev målt med et passende måleapparat.
Ved en anden prøve på antihypertensive egenskaber an-25 vendtes der uanæsteserede, spontant hypertensive rotter (SHR) af stammen Vistar. Testforbindelsen blev indgivet peroralt ved hjælp af et rør til maven. Blodtrykket måltes fra halen ved hjælp af en indirekte, blodfri metode.
Akut toxicitet bestemtes ved anvendelse af hunmus af 30 stammen NMRI med en alder på ca. 7 måneder og en vægt på 30-40 g. Indgiften af testforbindelsen var i.v. (intravenøs).
Forbindelsen 4-[(α-metyl)-2,6-dimetylbenzyl]-imidazol (LDj-q =. 150 mg/kg i.v. hos mus) bevirkede en blodtryksnedsættelse på 30% ved en dosis på 1-10 mg/kg i.v. (30 minutter 35 efter indgiften).
Forbindelsen 4-[ (a-metyl)-2,3-dimetylbenzyl]-imidazol (LDj-q = 40 mg/kg i.v. hos mus) bevirkede et blodtryksfald på 55% ved 10 μg/kg i.v. (efter 30 minutter). Ved peroral ind- 8
DK 'i 58307 B
gift gav 1 mg/kg af forbindelsen et blodtryksfald på 20%.
Varigheden var mindst 5 timer.
Forbindelsen 4-[a-metyl-2-metylbenzyl)-imidazol, der har en LD^p-værdi på 100 mg/kg i.v. hos mus, gav et blodtryks-5 fald på 20% ved en dosis på 0,3 mg/kg intraperitonealt, målt 30 minutter efter indgiften.
Forbindelsen 4-[a-metyl-2-klorbenzyl)-imidazol, der har en LD^Q-værdi på 140 mg/kg i.v. hos mus, gav et blodtryksfald på 26% ved en dosis på 10 mg/kg intravenøst 30 minutter 10 efter indgiften.
Forbindelsen 1-(4-imidazolyl)-1-(2,3-dimetylfenyl)-ætylen, der har en LDgQ-værdi på 100 mg/kg i.v. hos mus, gav et blodtryksfald på ca. 40% ved en dosis på 3 mg/kg i.v. (efter 30 minutter). Et blodtryksfald på 20% opnåedes ved en 15 dosis på 10 mg/kg peroralt. Varigheden var mindst 8 timer.
Forbindelsen 4-(a-ætyl-2,3-dimetylbenzyl)-imidazol, der har en LD5Q-værdi på 40 mg/kg i.v. hos mus, gav et blodtryksfald på 40% ved en dosis på 1 mg/kg i.v. målt 30 minutter efter indgiften.
2o De kliniske dosisområder for de omhandlede forbindelser ved oral indgift af antihypertensiverne er anslået til 0,05 til 1 mg/kg om dagen.
I de efterfølgende eksempler, der tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, bestemtes 25 NMR-spektrene, hvor H-NMR-spektrumskifterne er angivet, med et Perkin-ELmer R 24 eller et Bruker WP80DS apparat under anvendelse af en ekstern tetrametylsilanstandard, ud fra hvilken de angivne kemiske skifter (δ, ppm), er anført. Bogstaverne s, d, t, q og m bruges om henholdsvis en singlet, dublet, 30 triplet, kvartet og multiplet og koblingskonstanterne er i hertz hvor de er anført. I samme forbindelse angives også antallet af hydrogenatomer. De forbindelser som er angivet som baser er afprøvet i deuteriummetanol, deuteriumacetone eller deuteriumkloroform, mens værdierne for forbindelser der 35 angives som hydroklorider bestemtes i deuteriumoxyd. Det an-1 3 førte C-NMR-spektrum bestemtes med et Bruker WP80DS appa rat.
DK 158307 B
9
Massespektrene bestemtes med et Perkin-Elmer RMU-6E apparat under anvendelse af et direkte indgangssystem. De anvendte temperaturer var de laveste temperaturer der behøvedes til fordampning af forbindelsen som base. I eksemplerne 5 er de kraftigste og vigtigste fragment-ioner, set ud fra et strukturelt synspunkt, anført som m/e-værdier. I parentes er anført intensiteten af fragment-ionen i relation til hovedtoppen.
10 Eksempel 1 a) 4-(α,α-Difenyl)-hydroxymetyl-5-metylimidazol
Denne forbindelse fremstilles på den nedenfor under c) beskrevne måde, dog med den forskel at der bruges brombenzen 15 i stedet for o-bromtoluen og 5-metyl-4-imidazolkarboxylsyre- metylester i stedet for 4-imidazolkarboxylsyremetylester.
Udbytte 18,5 g (70%), smp. 188-190°C (som base fra ætanol).
1H-NMR: 1,4 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 7,0 (s, 10H), 7,2 (s, IH).
20 MS: 264 (80%), 246 (78%), 231 (28%), 218 (20%), 204 (9%), 187 (100%), 109 (64%), 105 (26%), 77 (34%).
b) 4-//ot- (2-Metylfenyl)_7_2-metylbenzyl7“iini<iazol
Udgangsmaterialet, 4-[a,α-bis-(2-metylfenyl)-hydroxy-25 metyl]-imidazol, opløses i 100 ml eddikesyre. Der tilsættes 100 mg Pd/C og reaktionsblandingen omrøres kraftigt i hydrogenatmosfære ved ca. 60°C indtil reaktionen er fuldført. Blandingen filtreres derefter og destilleres til et mindre rumfang. Der tilsættes 70 ml vand og den herved opnåede blanding 30 vaskes to gange med kloroformportioner på 20 ml. Den vandige fase gøres alkalisk med NaOH og ekstraheres med 3 x 40 ml kloroform. De forenede kloroformekstrakter vaskes med 10 ml vand og tørres over Na2SO^. Opløsningen inddampes til tørhed. Udbytte 93%, smp. 228-231°C (fra ætanol). Hydrokloridet fra 35 ætylacetat/isopropanol har smp. 245-254°C.
1H-NMR: 2,1 (s, 6H), 4,7 (s, 2H), 5,8 (s, IH), 6,6 (S, IH), 6,9 (m, 8H), 8,7 (s, IH).
DK 158307 3 10 c) Udgangsmateriale 4-[a,a-Bis-(2-metylfenyl)-hydroxymetyl]-imidazol
Der fremstilles et Grignard-reagens ud fra 68,4 g o-bromtoluen og 9,6 g magniumspåner i 200 ml THP (tetrahydro-5 furan). Til denne opløsning sættes der 12,6 g 4-imidazolkarb-oxylsyremetylester ved 50°C og reaktionsblandingen tilbagesvales i 5 timer.
Derefter udhældes blandingen i koldt vand som indeholder 60 ml koncentreret HC1. Hydrokloridet af produktet fra- 1 0 filtreres, vaskes med kloroform og omkrystalliseres fra iso-propanol; udbytte 23 g (73%), smp. 178-179°C. Frigørelse af hydrokloridet opnås i vand-ætanol med natriumhydroxyd; smp. 138-140°C.
1H-NMR (HCl-salt): 1,9 (s, 6H), 4,6 (s, 3H), 6,7 (s, 15 IH), 7,0 (s, 8H), 8,7 (s, IH).
20 25 30 35
DK 158307 B
11
Eksempel 2 4-(a-Fenylbenzyl)-5-metylimidazol
Denne forbindelse fremstilles ud fra 4-(a,a-difenyl)-hydroxymetyl-5-metylimidazol ved den i eksempel 1 b) beskrevne 5 metode. Udbytte 69%, smp. 198-204°C (fra ætanol).
1H-NMR: 1,6 (s, 3H), 4,5 (s, IH), 5,3 (s, IH), 6,8 (S, 10H), 7,3 (s, IH).
Eksempel 3 10 4-[g-(2-Metylfenyl)-g-(2-metylbenzyl)]-5-metylimidazol
Denne forbindelse fremstilles ved den i eksempel 1 b) beskrevne metode under anvendelse af 4-[a,a-bis-(2-metylfenyl)-hydroxymetyl]-5-metylimidazol som udgangsmateriale. Udbytte 79%, smp. 178-180°C (fra vand/ætanol).
15 1H-NMR: 1,4 (s, 3H), 1,8 (s, 6H), 4,6 (s, IH), 5,35 (s, IH), 7,1 (m, 8H), 7,15 (s, IH).
Eksempel 4 20 1-(4-Inidazolyl)-1-(2,3-dimetylfenyl)-ætylen og 4-(a-metyl- 2,3-dimetylbenzyl)-imidazol_
Til fremstilling af 2,3-dimetylmagniumbromid i første trin dækkes 4,9 g tørre magniumspåner med 50 ml tørt tetra-hydrofuran.
25 Blandingen opvarmes til kogning og der tilsættes dråbe- vis en opløsning af 37 g 2,3-dimetylbrombenzen i 50 ml tørt tetrahydrofuran med en sådan hastighed at der opretholdes en jævn reaktion. Efter at tilsætningen er fuldført tilbagesvales reaktionsblandingen i ca. 30 minutter indtil magnium-30 spånerne ikke længere reagerer.
På samme måde tilberedes i en anden kolbe metylmagnium-bromid ud fra 2,4 g magniumspåner og 9,5 g metylbromid i tetrahydrofuran.
Endnu en kolbe med 12,6 g 4-imidazolkarboxylsyremetyl-35 ester sættes til 100 ml tørt tetrahydrofuran og blandingen omrøres under opvarmning til ca. 50°C. Til indholdet tildryp-
DK 158307 B
12 pes der derpå den tidligere fremstillede 2,3-dimetylmagnium-bromidopløsning og straks herefter nævnte metylmagniumbromid-opløsningen. For at fuldføre reaktionen tilbagesvales blandingen i nogle timer. Derefter sidestilleres opløsningsmidlet 5 til frembringelse af ca. halvdelen af det oprindelige rumfang. Blandingen afkøles og udhældes under omrøring i 350 ml koldt vand indeholdende 50 ml koncentreret svovlsyre. Omrøringen fortsættes i yderligere 15 minutter og derpå filtreres blandingen .
10 Filtratets pH-værdi reguleres til svagt basisk og blan dingen ekstraheres tre gange med metylenkloridportioner på hver 50 ml. De forenede metylenkloridekstrakter vaskes med vand og inddampes til tørhed. Remanensen, der indeholder råt 4-[[a-(2,3-dimetylfenyl)-a-metyl]-hydroxymetyl]-imidazol,ren-J5 ses yderligere ved søjlekromatografi i silikagel under anvendelse af kloroform/metanol som elueringsmiddel. Derved vindes l-(4-imidazolyl)-1-(2,3-dimetylfenyl)-ætylen fra ovennævnte produkt ved opvarmning med kaliumhydrogensulfat til 136°C.
1H-NMR (HCl-salt): 2,104 (s, 3H), 2,313 (s, 3h), 5,187 20 (s, 2H), 5,358 (s, IH), 6,106 (s, IH), 7,03-7,22 (m, 4H), 8,98 (s, IH).
^C-NMR (HCl-salt): Signaler ved ppm: 18,073, 21,857, 118,789, 119,455, 127,961, 129,475, 132,230, 135,802, 136,498, 136,892, 137,921, 139,949, 140,070.
25 Smeltepunkt som base: 137-140°C.
4-[a-Metyl-2,3-dimetylbenzyl)-imidazol vindes ved hydrogenering med en palladium-på-kul-katalysator i 2N HC1 i henhold til den i' eksempel 1 b) beskrevne metode.
1H-NMR (HCl-salt): 1,708 (d, 3H), 2,370 (bred s, 3H), 30 4,688 (q, IH), 4,933 (s, 2H), 7,079-7,263 (m, 3H), 7,361 (s, IH), 8,780 (s, IH).
^C-NMR (HCl-salt): Signaler ved ppm: 16,529, 21,917, 22,462, 34,662, 117,881, 126,660, 128,385, 131,079, 135,650, 136,952, 140,16-1, 140,163, 142,855.
35 På samme måde fremstilledes følgende forbin delser : 4-[a-metyl-2,6-dimetylbenzyl)-imidazol med smp. (som oxalat) 98-99°C.
DK 158307 B
13 4-(a-ætyl-2,3-dimetylbenzyl)-imidazol med smp. (som HCl-salt) 175-177°C, 4-(a-butyl-2-metylbenzyl)-imidazol, 4- (a-metyl-2,3-dimetylbenzyl)-2-metylimidazol.
5
Eksempel 5 4-(a-Metyl-2,6-dimetylbenzyl)-imidazol
Til en blanding af 1,4 g N-(trimetylsilyl)-imidazol 1 o og 1,6 ml titantetraklorid i 20 ml tør kloroform sattes der en opløsning af 1,7 g l-klor-l-(2,6-dimetylfenyl)-ætan i 10 ml tør kloroform. Efter omrøring i 5 timer ved stuetemperatur udhældtes produktet på vand, vaskedes med æter og neutraliseredes med nat'riumhydrogenkarbonat. Filtrering og ekstraktion 15 med metylenklorid gav 4-[(o-metyl)-2,6-dimetylbenzyl]-imidazol i et udbytte på 33%.
1H-NMR: δ CDC13 11,4 (IH, bred), 7,19 (IH, s), 6,83 (3H, s), 6,56 (IH, s), 4,52 (2H, q 6), 2,11 (6H, s), 1,63 (3H, d 6).
20 Hydrokloridets smp. 208-210°C.
^C-NMR (som hydroklorid): δ CD^OD 139,8 (1C, s), 139,1 (1C, s), 137,6 (2C, s), 134,9 (1C, d), 130,8 (2C, d), 128,4 (1C, d), 116,6 (1C, d), 32,8 (1C, d), 20,6 (2C, q), 17,0 (1C, q).
25 På samme måde fremstilledes følgende forbindelser: 4-(a-Metyl-2-metylbenzyl)-imidazol; hydrokloridets smp. 156-160°C.
1H-NMR (HCl-salt): 1,63 (d, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,52 (q, IH), 5,10 (s, H20), 6,9-7,2 (m, 3H), 7,36 (s, IH), 8,83 30 (d, IH).
4-[α-Metyl-2,3-dimetylbenzyl)-imidazol.
13C-NMR (HCl-salt): 16,529, 21,917, 22,462, 34,662, 117,881, 126,660, 128,385, 131,079, 135,650, 136,952, 140,161, 142,855.
35 4-(a-Metyl-2-klorbenzyl)-imidazol; oxalatets smp. 214-216°C.
DK 158307 B
14
Eksempel g 4-(a-Ætyl-2,3-dimetylbenzyl)-imidazol 6,0 g 4-[a-(2,3-dimetylfenyl)-ætoxymetyl]-imidazol 5 opløses i toluen. Til denne opløsning sættes der derpå 22,8 g ætylmagniumbromid i tetrahydrofuran og blandingen tilbagesvales i 20 timer. Blandingen udhældes så i kold saltsyre og det meste af de organiske opløsningsmidler afdampes. Blandingen ekstraheres med metylenklorid. Ekstrakten vaskes med 10 vand, fortyndet natriumhydroxydopløsning og vand og inddampes til tørhed.
Remanensen, der er et råprodukt, renses yderligere ved væskekromatografi under anvendelse af en kolonne af sili-kagel og kloroform/metanol som elueringsmiddel. Efter væske-15 kromatografisk rensning smelter produktet ved 173-176°C som hydroklorid.
Eksempel 7 20 a) 1-Benzyl-5-[ [a-(2,3-dimetylfenyl)-oc-metyl]-hydroxymetyl]- imidazol_
En opløsning af 2,3-dimetylfenylmagniumbromid fremstilles i tetrahydrofuran ved at man lader 9,7 g 2,3-dimetylbrom-benzen reagere med 1,2 g magniumspåner i 50 ml tetrahydrofu-25 ran. Opløsningen afkøles til ca. 20°C hvorpå der under omrøring ved stuetemperatur dråbevis tilføres en opløsning indeholdende 3,5 g 5-(1-benzylimidazolyl)-metylketon. Efter tilsætningen omrøres reaktionsblandingen endnu natten over ved stuetemperatur, hvorpå den udhældes i surt vand. Der afdam-30 pes noget tetrahydrofuran hvorved produktet udkrystalliserer sig. Det filtreres, vaskes med vand og bruges som sådant i næste trin. Udbytte 3,6 g.
b) 4-(a-Metyl-2,3-dimetylbenzyl)-imidazol 35 Den i det foregående trin vundne forbindelse 1-benzyl- 5-[[a-(2,3-dimetylfeny1)-a-metyl]-hydroxymetyl]-imidazol (24,6 g) opløses i 100 ml 2M saltsyre indeholdende 20 ml ætanol. Som katalysator tilsættes der 10%s Pd/C og reaktions-
DK 158307 B
15 blandingen omrøres ved 60°C i hydrogenatmosfære indtil hydrogenforbruget hører op. Reaktionsblandingen filtreres og gøres alkalisk med natriumhydroxid. Produktet omkrystalliseres fra 5 metylenklorid, vaskes med vand og tørres med natriumsulfat.
Derefter inddampes til tørhed og den rå base, der er en olie, omdannes til sit hydroklorid i ætylacetat med HCl-ætylacetat. Udbytte 9,0 g, smp. 165-170°C.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-(fehylalkyl)-imidazolforbindelser med den almene formel
5 R1 2 R5 B ^ R 10 hvor R1 er metyl, ætyl eller en gruppe ' hvor R er metyl, ætyl eller halogen og R^ er hydrogen; 3 4 5 eller hvor R og R tilsammen betegner =CH9; og hvor R , 6 7 ^ R og R , der kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, metyl, ætyl eller halogen, dog således
15 R at når R1 er r så kan R^r R^ og R^ ikke alle samtidig være hydrogen, eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved at man 20 a) omsætter en forbindelse med den almene formel O R5 25 ^ 5 6 7 hvor R , Rd og R/ har de ovenfor angivne betydninger, 3 3 med en forbindelse med formlen R MgHal, hvor R har den ovenfor angivne betydning og Hal er et halogenatom, til dannelse af en forbindelse med formlen
30 OH R5 <„y* 35 5 6 7 2 hvor R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, DK 158307 B der derpå dehydratiseres, fortrinsvis med KHSO,, til o 6 dannelse af en forbindelse med formel I, hvor R , R 7 . 3 4 og R har de ovenfor angivne betydninger, og R + R er en gruppe =CH2, eller 5 b) foretager katalytisk reduktion af en forbindelse med formlen ?H ___ R5 10 H 3 5 6 7 hvor R , R , R° og R har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af en forbindelse med formel I, hvor R^ er hydrogen og R^, R^, R^ og R7 har de ovenfor an-15 givne betydninger, eller c) omsætter et N-trialkylsilylimidazol med formlen <1 !
20 Y-Si-Y Y hvor Y er en alkylgruppe, fortrinsvis metyl, med et arylalkylhalogenid med formlen 5 ?3 25 ^r^^^-CH-Hal XI R7 3 5 6 7 hvor R , R , R° og R7 har de ovenfor angivne betydninger og Hal er et halogenatom, i nærværelse af en Lewis- 30 syre til dannelse af en forbindelse med formel I, hvor 4 3 5 6 7 R er hydrogen og R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller d) omsætter et udgangsmateriale med formlen R= R3 R12 R13 35 rC1^\.CH-C - C-H XII r7^W^ Jl4^15 DK 158307 B 3 5 6 7 hvor R , R , R og R har de ovenfor angivne betydnin-12 13 14 15 ger og hvor R , R , R og R , der kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, hydroxy, mer-kapto, halogen, amino, -O-alkyl med 1-7 kulstofatomer 5 eller O , hvor R® er alkyl, idet dog R1^ og R^4 11 8 -O-C-R også kan være forenet til dannelse af en ketogruppe el-ler R og R også kan være forenet til dannelse af en ketogruppe eller både R^ og R^4 og R^ og R^ samtidig 10 kan danne ialt to ketogrupper, med ammoniak og formaldehyd, en ammoniak- og formaldehydkilde, ammoniumformiat eller formamid, til dannelse af en forbindelse med formel I, hvor R4 er hydrogen og R^, R^, R^ og R^ har de ovenfor angivne betydninger, eller 15 e) hydrogenerer en forbindelse med formlen or ·"· or
20 I “ fH2 R" XI11 XIV hvor RJ, R4, R , R° og R har de ovenfor angivne betyd-25 ninger og R” er en arylgruppe, til fraspaltning af gruppen -CI^R", eller f) omsætter en forbindelse med formlen t’ r /· π 35 hvor R , R° og R' har de ovenfor angivne betydninger og 1 R er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, med et Gng- 3 3 nardreagens med formlen R -C^MgHal, hvor R har den . DK 158307 B ovenfor angivne betydning og Hal er et halogenatom, til dannelse af en forbindelse med formlen f ^r65 ri CH—// <X_R6 5 (Ύ H
3. G “I hvor R , R , R° og R' har de ovenfor angivne betydninger, eller 10 g) hydrogenerer en forbindelse med formlen
15 R" til dannelse af en forbindelse med formlen 20 i H 3 5 6 7 idet R , R , R°, R og R" i disse formler har de ovenfor angivne betydninger, 25 hvorpå den dannede forbindelse om ønsket omdannes til et ugiftigt, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
DK304382A 1981-07-10 1982-07-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(fenylalkyl)-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK158307C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB08121333A GB2101114B (en) 1981-07-10 1981-07-10 Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB8121333 1981-07-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK304382A DK304382A (da) 1983-01-11
DK158307B true DK158307B (da) 1990-04-30
DK158307C DK158307C (da) 1990-10-08

Family

ID=10523160

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK304382A DK158307C (da) 1981-07-10 1982-07-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(fenylalkyl)-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK630486A DK160610C (da) 1981-07-10 1986-12-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenylalkyl- eller 4-fenylalkenylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK630486A DK160610C (da) 1981-07-10 1986-12-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenylalkyl- eller 4-fenylalkenylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (23)

Country Link
US (3) US4544664A (da)
EP (1) EP0072615B1 (da)
JP (1) JPS5818365A (da)
KR (1) KR860001864B1 (da)
AT (1) ATE17121T1 (da)
AU (1) AU554125B2 (da)
BG (1) BG60763B2 (da)
CA (1) CA1184559A (da)
DD (1) DD207713A1 (da)
DE (1) DE3268111D1 (da)
DK (2) DK158307C (da)
FI (1) FI77858C (da)
GB (1) GB2101114B (da)
HK (1) HK8289A (da)
HU (1) HU187773B (da)
IE (1) IE53244B1 (da)
IL (1) IL66271A (da)
NO (1) NO160439C (da)
NZ (1) NZ201176A (da)
SG (1) SG65388G (da)
SU (1) SU1241990A3 (da)
UA (1) UA5557A1 (da)
ZA (1) ZA824875B (da)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2069481B (en) * 1980-02-13 1983-07-27 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
US4482723A (en) * 1983-04-11 1984-11-13 Pfizer Inc. Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles
CA1238640A (en) * 1984-06-18 1988-06-28 Kenneth S. Hirsch 4(5)-substituted imidazoles
US4661508A (en) * 1984-06-18 1987-04-28 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting α,α-diphenyl-4(5)imidazole-methanes or -ethanes
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
FI844786A0 (fi) * 1984-12-04 1984-12-04 Farmos Oy Terapeutiskt utnyttjbar foerening.
US4600683A (en) * 1985-04-22 1986-07-15 International Business Machines Corp. Cross-linked polyalkenyl phenol based photoresist compositions
GB8626287D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ucb Sa Substituted 1h-imidazoles
FI864570A0 (fi) * 1986-11-11 1986-11-11 Farmos Oy Terapeutiskt anvaendbar foerening.
GB2206880B (en) * 1987-07-16 1991-04-24 Farmos Oy Optical isomers of an imidazole derivative
GB2210875B (en) * 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
GB2215206B (en) * 1988-02-29 1991-07-03 Farmos Oy 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care
GB8810067D0 (en) * 1988-04-28 1988-06-02 Ucb Sa Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides
GB2229719B (en) * 1989-03-30 1992-04-29 Farmos Oy Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5439928A (en) * 1989-03-30 1995-08-08 Orion-Yhtyma Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5124157A (en) * 1989-08-18 1992-06-23 Cygnus Therapeutic Systems Method and device for administering dexmedetomidine transdermally
US5151526A (en) * 1990-10-11 1992-09-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 4-[1-(1-naphthalenyl)ethyl]-1H-imidazole, method of making and use as an anesthetic
DE4033042A1 (de) * 1990-10-18 1992-05-07 Joseph Heinz W Dr Verwendung von 4,5 - disubstituierten imidazolen zur herstellung von antimykotischen oder fungiziden mitteln
GB9111732D0 (en) * 1991-05-31 1991-07-24 Orion Yhtymae Oy The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs
GB2256135B (en) * 1991-05-31 1995-01-18 Orion Yhtymae Oy Transdermal administration of 4-substituted imidazoles
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
SE9302333D0 (sv) * 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
GB9521680D0 (en) * 1995-10-23 1996-01-03 Orion Yhtymo Oy New use of imidazole derivatives
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
AR015744A1 (es) * 1998-04-01 2001-05-16 Orion Corp Uso de dexmedetomidina para sedacion en terapia intensiva
US6231594B1 (en) 1999-08-11 2001-05-15 Radiant Medical, Inc. Method of controlling body temperature while reducing shivering
EP1227086B1 (en) * 1999-10-22 2006-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-substituted phenyl-1-(1h-imidazol-4-yl) alcohols, process for producing the same and use thereof
US6582457B2 (en) * 2001-02-15 2003-06-24 Radiant Medical, Inc. Method of controlling body temperature while reducing shivering
RU2333200C2 (ru) 2003-03-07 2008-09-10 Астеллас Фарма Инк. Азотсодержащие гетероциклические производные, содержащие 2,6-дизамещенный стирил
AU2007209380B2 (en) * 2006-01-27 2011-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of 4-imidazole derivatives for CNS disorders
EP1918282A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-07 "Joint Stock Company Grindeks" Method for preparing medetomidine and its salts
US20080146523A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
ES2395875T3 (es) 2007-05-23 2013-02-15 Allergan, Inc. Lactamas cíclicas para el tratamiento del glaucoma o de la presión intraocular elevada
WO2008147788A1 (en) 2007-05-23 2008-12-04 Allergan, Inc. Therapeutic ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinyl compounds
GB2453982B (en) * 2007-10-24 2009-09-16 Norbrook Lab Ltd Chemical process for the preparation of Medetomidine
US7902247B2 (en) 2008-01-09 2011-03-08 Allergan, Inc. Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors
US8227499B2 (en) 2008-01-18 2012-07-24 Allergan, Inc. Substituted-aryl-(imidazole)-methyl)-phenyl compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors
US7795263B2 (en) * 2008-07-08 2010-09-14 Wildlife Laboratories, Inc. Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals
US8555875B2 (en) 2008-12-23 2013-10-15 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds
CN101921234B (zh) * 2009-06-12 2012-05-30 中国中化股份有限公司 一种制备美托咪啶的方法
WO2011070069A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 I-Tech Ab Process for preparation of medetomidine
CN101805294B (zh) * 2010-01-12 2015-06-10 北京华禧联合科技发展有限公司 盐酸右美托咪定关键中间体的制备
RU2448094C1 (ru) * 2010-12-09 2012-04-20 Олег Геннадьевич Еремин Улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
RU2448095C1 (ru) * 2010-12-09 2012-04-20 Олег Геннадьевич Еремин Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
DK2734508T3 (da) 2011-07-22 2018-05-22 Cambrex Karlskoga Ab Nye fremgangsmåder til fremstilling af 4-substituerede imidazoler
WO2013069025A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Neon Laboratories Ltd. "process for the preparation of dexmedetomidine"
US8242158B1 (en) 2012-01-04 2012-08-14 Hospira, Inc. Dexmedetomidine premix formulation
WO2012172119A2 (en) * 2012-05-08 2012-12-20 Lonza Ltd Method for the preparation of medetomidine
AU2012285676B2 (en) * 2012-05-08 2016-02-25 Lonza Ltd Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal
US9045433B2 (en) * 2012-05-08 2015-06-02 Lonza Ltd. Method for preparation of medetomidine
BR112014022268A8 (pt) 2012-06-28 2019-05-28 Lonza Ag método para preparação de 2-(2,3-dimetilfenil)-1-propanal com cloroacetona
CA2866437C (en) 2012-06-28 2018-01-02 Lonza Ltd. Method for preparation of medetomidine with chloroacetone
TWI704933B (zh) 2013-10-07 2020-09-21 美商帝國製藥美國股份有限公司 右美托咪啶經皮輸送裝置及使用其之方法
KR101831290B1 (ko) 2013-10-07 2018-02-22 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 덱스메데토미딘 경피 조성물을 사용하여 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안 및 불면증을 치료하기 위한 방법 및 조성물
ES2847936T3 (es) 2013-10-07 2021-08-04 Teikoku Pharma Usa Inc Métodos y composiciones para el suministro transdérmico de una cantidad no sedante de dexmedetomidina
CN104447562A (zh) * 2014-03-27 2015-03-25 宁波天衡药业股份有限公司 一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的新方法
CN107613977A (zh) 2015-05-06 2018-01-19 I-技术有限公司 用于控制鱼上寄生甲壳纲动物的美托咪定
US9717796B1 (en) 2016-04-20 2017-08-01 Slypharma, Llc Heat sterilizeable, premixed, ready to use dexmedetomidine solution packaged in a flexible plastic container
CN105884691B (zh) * 2016-06-02 2017-08-25 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备右美托咪定及其中间体的方法
WO2018065288A1 (de) 2016-10-07 2018-04-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-[2-phenyl-1-(sulfonylmethyl)vinyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und verwandte verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel im pflanzenschutz
TW201837036A (zh) 2017-01-10 2018-10-16 德商拜耳廠股份有限公司 作為除害劑之雜環衍生物（一）
EP3568395A1 (de) 2017-01-10 2019-11-20 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN110662808B (zh) 2017-03-29 2022-05-24 I-技术有限公司 防污制品
CN108872431B (zh) * 2018-07-09 2021-03-23 成都倍特药业股份有限公司 一种检测4-(1-(2,5-二甲基苯基)乙基)-1h-咪唑或/和其盐酸盐的方法
US11160791B2 (en) 2018-11-01 2021-11-02 Medefil, Inc. Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags
CN111217756B (zh) * 2019-12-11 2022-03-11 南京亿华药业有限公司 一种盐酸右美托咪定的制备方法
CN113896684A (zh) * 2020-07-06 2022-01-07 复旦大学 一种美托咪定的制备方法
WO2023182903A1 (ru) 2022-03-22 2023-09-28 Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных" Способ получения медетомидина и его производных
CN114671811A (zh) * 2022-04-14 2022-06-28 南京正科医药股份有限公司 一种右美托咪定拆分副产物的外消旋化回收方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2946804A (en) * 1958-12-29 1960-07-26 Abbott Lab (5-methyl-4-imidazolyl)-diphenyl carbinol salts and lower alkyl quaternaries
BE793407A (fr) * 1971-12-28 1973-06-28 Hoechst Ag Imidazolyl - (2) -carbinols ayant une activite hypolipidemique et leur procede de preparation
AU518569B2 (en) * 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
GB2069481B (en) * 1980-02-13 1983-07-27 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives
GB2092569B (en) * 1981-02-05 1984-09-19 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
GB2101114B (en) 1985-05-22
US4639464A (en) 1987-01-27
GB2101114A (en) 1983-01-12
ATE17121T1 (de) 1986-01-15
AU554125B2 (en) 1986-08-07
NZ201176A (en) 1985-08-16
DK158307C (da) 1990-10-08
EP0072615A1 (en) 1983-02-23
ZA824875B (en) 1983-05-25
FI77858B (fi) 1989-01-31
FI822140L (fi) 1983-01-11
DK630486A (da) 1986-12-29
SG65388G (en) 1989-06-16
DD207713A1 (de) 1984-03-14
IE53244B1 (en) 1988-09-14
KR840000507A (ko) 1984-02-22
UA5557A1 (uk) 1994-12-28
DK160610B (da) 1991-04-02
KR860001864B1 (ko) 1986-10-24
HU187773B (en) 1986-02-28
JPS5818365A (ja) 1983-02-02
FI822140A0 (fi) 1982-06-15
EP0072615B1 (en) 1985-12-27
FI77858C (fi) 1989-05-10
DE3268111D1 (en) 1986-02-06
DK304382A (da) 1983-01-11
DK630486D0 (da) 1986-12-29
CA1184559A (en) 1985-03-26
AU8562882A (en) 1983-01-13
US4544664A (en) 1985-10-01
DK160610C (da) 1991-09-02
SU1241990A3 (ru) 1986-06-30
JPH0372621B2 (da) 1991-11-19
BG60763B2 (bg) 1996-02-29
IL66271A (en) 1987-02-27
NO822183L (no) 1983-01-11
US4826864A (en) 1989-05-02
IL66271A0 (en) 1982-11-30
NO160439C (no) 1989-04-19
HK8289A (en) 1989-02-03
NO160439B (no) 1989-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK158307B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(fenylalkyl)-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
EP0024829B1 (en) 4-benzyl- and 4-benzoylimidazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
RU1819264C (ru) Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов
US4684659A (en) Antimypertensive substituted imidazoles
FI76568C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat.
CA1200241A (en) Pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro- benzo¬g|quinoline derivatives
NO151966B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazol-5-eddiksyrederivater
DK172422B1 (da) (5)-substituerede imidazolderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt andre 4(5)-substituerede imidazolderivater
US5296498A (en) Guanidine compounds
US4910212A (en) Heterocyclic compounds
EP0080154B1 (de) N-Substituierte 2-Pyridylindole, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
SU581866A3 (ru) Способ получени проивзодных бензимидазола или их солей
PL113623B1 (en) Process for preparing novel,substituted in position 11 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-ones
US4831151A (en) Antimicrobial imidazolium derivatives
FR2522000A1 (fr) Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication
EP0074130B1 (en) New imidazole compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US5500426A (en) Substituted piperazines for treatment of non-insulin-dependant diabetes
US3414582A (en) 4-(dialkylaminoethoxyphenyl) pyrazoles
NO323117B1 (no) Nye imidazolderivater
NO161801B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(pyridyl- og imidazolyl)indoler.
JP2877475B2 (ja) ジチオールイリデン誘導体
BE1009376A4 (fr) Derives du carboxymethylidenecycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes.
Lee et al. Synthesis of aryl ω‐(1‐methyl‐5‐imidazolyl and 1H‐5‐tetrazolyl) alkyl ketones
HUT59107A (en) Process for producing new 4(5)-imidazole derivatives having aromatase inhibiting activity and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
DK153839B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 5-((1-hydroxy-1-metyl)-aetyl)-1-metyl-2-nitroimidazol

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired