NO161801B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(pyridyl- og imidazolyl)indoler. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(pyridyl- og imidazolyl)indoler. Download PDFInfo
- Publication number
- NO161801B NO161801B NO841959A NO841959A NO161801B NO 161801 B NO161801 B NO 161801B NO 841959 A NO841959 A NO 841959A NO 841959 A NO841959 A NO 841959A NO 161801 B NO161801 B NO 161801B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pyridyl
- acid
- indole
- Prior art date
Links
- -1 IMIDAZOLYL Chemical class 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- BYQANTGKEVLUKZ-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chloro-1-methyl-2-pyridin-3-ylindol-3-yl)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC=1C2=CC(Cl)=CC=C2N(C)C=1C1=CC=CN=C1 BYQANTGKEVLUKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 244000309464 bull Species 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 5
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 4
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- RAMMBWJNKWLPSI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-pyridin-3-ylindole-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1C1=CC=CN=C1 RAMMBWJNKWLPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDWAJWXWMMNKHA-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1h-indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CN=C1 KDWAJWXWMMNKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQVYVEPAYPBNHI-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(C=O)=C1C1=CC=CN=C1 SQVYVEPAYPBNHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWOJLJNRIFRPPN-UHFFFAOYSA-N 6-(1-methyl-2-pyridin-3-ylindol-3-yl)hex-5-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC=CC=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1C1=CC=CN=C1 TWOJLJNRIFRPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFHINEULCKFKFT-UHFFFAOYSA-N 6-(1-methyl-2-pyridin-3-ylindol-3-yl)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1C1=CC=CN=C1 SFHINEULCKFKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQXSRWLWAUOGGE-UHFFFAOYSA-N 6-(2-pyridin-3-yl-1h-indol-3-yl)hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=CC=C2C(CCCCCC(=O)O)=C1C1=CC=CN=C1 DQXSRWLWAUOGGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTINGCSDSVQJFN-UHFFFAOYSA-N 8-oxo-8-pyridin-3-yloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(=O)C1=CC=CN=C1 LTINGCSDSVQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJLBRHMJMSVGHF-UHFFFAOYSA-N 8-pyridin-3-yloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC1=CC=CN=C1 LJLBRHMJMSVGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 101100239622 Arabidopsis thaliana MYB11 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLYXIMYHDYJHQX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-imidazol-1-yl-1h-indol-3-yl)butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=CC=C2C(CCCC(=O)OCC)=C1N1C=CN=C1 QLYXIMYHDYJHQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQEUXIJLTZOO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-2-yl-1h-indol-3-yl)propanenitrile Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(C(C#N)C)=C1C1=CC=CC=N1 BPQQEUXIJLTZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDTKUQDHJSBHDK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-3-yl-1h-indol-3-yl)acetic acid Chemical class N1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=C1C1=CC=CN=C1 IDTKUQDHJSBHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDLSWUIHNOOYCF-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-indole Chemical class C=1C2=CC=CC=C2NC=1CC1=CC=CN=C1 ZDLSWUIHNOOYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCZUPRWPVLSLF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(OC)=CC2=C1 IKCZUPRWPVLSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- ZWQPRULANASGNI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-imidazol-1-yl-1h-indol-3-yl)butanoic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CCCC(=O)O)=C1N1C=CN=C1 ZWQPRULANASGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C=C1 XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JZNXZPCHDMCUQX-UHFFFAOYSA-N 6-(1-methyl-2-pyridin-3-ylindol-3-yl)hex-5-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCCC=CC=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1C1=CC=CN=C1 JZNXZPCHDMCUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABHQNDCITLWEMY-UHFFFAOYSA-N 6-(2-imidazol-1-yl-1h-indol-3-yl)hexanoic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CCCCCC(=O)O)=C1N1C=CN=C1 ABHQNDCITLWEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFMUVGWJMYXRK-UHFFFAOYSA-N 6-(2-pyridin-3-yl-1h-indol-3-yl)hexanoic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CCCCCC(=O)O)=C1C1=CC=CN=C1 MMFMUVGWJMYXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVUYWXBOCKHGOI-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chloro-1-methyl-2-pyridin-3-ylindol-3-yl)hexanamide Chemical compound NC(=O)CCCCCC=1C2=CC(Cl)=CC=C2N(C)C=1C1=CC=CN=C1 MVUYWXBOCKHGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIQJLEFPDRONRJ-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chloro-1-methyl-2-pyridin-3-ylindol-3-yl)hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCCCCC=1C2=CC(Cl)=CC=C2N(C)C=1C1=CC=CN=C1 LIQJLEFPDRONRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYOFINQFDKTUIH-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chloro-1-methyl-2-pyridin-3-ylindol-3-yl)hexanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCC=1C2=CC(Cl)=CC=C2N(C)C=1C1=CC=CN=C1 UYOFINQFDKTUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZXKOOTUKHCGOD-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chloro-2-pyridin-3-yl-1h-indol-3-yl)hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(CCCCCC(=O)O)=C1C1=CC=CN=C1 AZXKOOTUKHCGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGMKNVADXOYCDI-UHFFFAOYSA-N 6-(5-hydroxy-2-pyridin-3-yl-1h-indol-3-yl)hexanoic acid Chemical compound N1C2=CC=C(O)C=C2C(CCCCCC(=O)O)=C1C1=CC=CN=C1 HGMKNVADXOYCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMWXIZQOYBTXNS-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[methyl(pyridine-3-carbonyl)amino]phenyl]heptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(CCCCCCC(O)=O)C=1N(C)C(=O)C1=CC=CN=C1 DMWXIZQOYBTXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100496169 Arabidopsis thaliana CLH1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N Calcimycin Chemical compound CC([C@H]1OC2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@H]([C@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100295741 Gallus gallus COR4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241001233242 Lontra Species 0.000 description 1
- 238000006861 Madelung synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- 101100044057 Mesocricetus auratus SYCP3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 101100080600 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) nse6 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000007813 chromatographic assay Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 101150111293 cor-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEUGOJXLBSIJQS-UHFFFAOYSA-N diethyl octanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCC(=O)OCC PEUGOJXLBSIJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- IOPNPSITAMJKFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1h-indol-3-yl)butanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC(=O)OCC)=CNC2=C1 IOPNPSITAMJKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSEYIRMSTWMCGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-imidazol-1-yl-1h-indol-3-yl)hexanoate Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CCCCCC(=O)OCC)=C1N1C=CN=C1 FSEYIRMSTWMCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTUXIIKHRZMBHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-pyridin-3-yl-1h-indol-3-yl)hexanoate Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CCCCCC(=O)OCC)=C1C1=CC=CN=C1 PTUXIIKHRZMBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYDSQNYJUFWCHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-pyridin-3-yl-1h-indol-3-yl)hexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=CC=C2C(CCCCCC(=O)OCC)=C1C1=CC=CN=C1 LYDSQNYJUFWCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNZGJBNPXSLGSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(5-chloro-1-methyl-2-pyridin-3-ylindol-3-yl)hexanoate Chemical compound CN1C2=CC=C(Cl)C=C2C(CCCCCC(=O)OCC)=C1C1=CC=CN=C1 JNZGJBNPXSLGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCVMKGASTJZSDI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(5-chloro-2-pyridin-3-yl-1h-indol-3-yl)hexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(CCCCCC(=O)OCC)=C1C1=CC=CN=C1 YCVMKGASTJZSDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOSUOPUKLDHCQR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(5-methoxy-2-pyridin-3-yl-1h-indol-3-yl)hexanoate Chemical compound N1C2=CC=C(OC)C=C2C(CCCCCC(=O)OCC)=C1C1=CC=CN=C1 JOSUOPUKLDHCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064982 ethylnicotinate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PFVJRCXZDDAHRM-UHFFFAOYSA-N n-(1-pyridin-3-ylethylideneamino)aniline Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(C)=NNC1=CC=CC=C1 PFVJRCXZDDAHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1 JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010064377 prostacyclin synthetase Proteins 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical class O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2(pyridyl- og imidazolyl)indoler.
Fra US-patent nr. 3 468 894 er det kjent 1-usubstituerte 3-metyl-2-(3- eller 4-pyridyl)indoler som diuretisk middel. 2-(2-pyridyl)indoler-3-(eddik, propion)syrer er omtalt, f.eks. i Pharm. Bull., 4, 16(1956) og Chemical Abstracts 64, 19 54d
(1966) respektivt. Forskjellige optiske substituerte 2-(3-pyridyl)-indol-3-eddiksyrer omtales som kjemiske mellomprodukter i Bull. Soc. Chim. France 1966, 771-2 og Bull. Soc. Chim. France 1969, 4154-9. Fremstillingen av 1-cyanoetyl-2-(2~pyridyl)indol er omtalt i Pharmazie 23, (10), 557-60 ( 1968) .
Omtalt som tromboksan syntetaseinhibitorer er f.eks. 3-(imidazol-1-yl-alkyl)indoner ifølge US-patent nr. 4 217 357 og 4 273 782, og 1-substituerte imidazoler, f.eks. US-patent nr. 4 226 878 og 4 256 757 og britisk patent nr. 2 016 452B og 2 038 821B og f.eks. 3-pyridylmetyl-indoler i US-patent nr. 4 363 912.
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av 2-(pyridyl og imidazolyl)-indoler med formel I som er anvendelig som overraskende potent og høyspesifikke tromboksan syntetaseinhibitorer .
Det ovennevnte gjør 2-(pyridyl og imidazolyl)indoler ifølge oppfinnelsen spesielt anvendelige når administrert, alene eller i kombinasjon til pattedyr, f.eks. for behandling eller hindring av sykdommer som reagerer på inhibering av tromboksan syntetase, omfattende kardiovaskulære uregelmes-sigheter som perifere vaskulære sykdommer og Raynaud's syndrom, trombose, atherosclerose, koronar spasme, arrhythmias, cerebral ischaemiske angrep, migrene og andre vaskulære hode-piner, myokardial infarksjon, angina pectoris, hypertensjon, respirasjonssykdommer, som astma og apnea, og inflammator-sykdommer. Oppfinnelsen vedrører spesielt 2-(pyridyl og imidazolyl)-indoler med formel I
hvori R^' betyr hydrogen eller -C^-alkyl; Ar betyr 3-pyridyl eller 1-imidazolyl; R2 betyr hydrogen, C^-C^-alkyl, halogen, hydroksy eller -C^-alkoksy; m betyr et helt tall fra 4 til 8; R^ betyr hydroksy, -C^-alkoksy eller amino, samt farmasøytisk godtagbare salter herav»
De generelle definisjoner benyttet ovenfor har følgende betydning innen oppfinnelsens ramme.
En -C^-alkylgruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og betyr eksempelvis etyl, propyl, butyl eller fortrinnsvis metyl.
En C.J -C^-alkoksygruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og betyr eksempelvis etoksy, propoksy eller fortrinnsvis metoksy.
En C|- C^-alkoksykarbonylgruppe betyr eksempelvis metoksy-karbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller fortrinnsvis etoksykarbony1. En mono(C^-C^-alkyl)-karbamoyl-gruppe er f.eks. N-metylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl eller fordelaktig N-etylkarbamoyl.
Halogen er fortrinnsvis fluor og klor, men kan også bety bror eller jod.
Salter er fortrinnsvis farmasøytiske, godtagbare salter, spesielt metall- eller ammoniumsalter av forbindelsene med formel I med en fri karboksygruppe, mer spesielt alka-li- eller jordalkalimetall-salter, f.eks. natrium, kalium, magnesium eller kalsiumsaltet, eller fordelaktig lett krys-talliserende ammoniumsalter avledet fra ammoniakk eller organiske aminer, slik som mono-, di- eller tri-lavere (alkyl, cykloalkyl eller hydroksyalkyl)-aminer, laverealky-lendiaminer eller lavere(hydroksyalkyl eller aralkyl)-alky1-ammoniumhydroksyd, f.eks. metylamin, dietylamin, trietylamin, dicykloheksylamin, trietanolamin, etylendiamin, tris-(hydroksymety1)-aminometan eller benzyltrimetylammoniumhyd-roksyd. Forbindelsene med formel I danner syreaddisjons-salter av fortrinnsvis i farmasøytisk godtagbare, uorganiske eller organiske syrer, slik som av sterke mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre eller perklorsyre, alifatiske eller aromatiske karboksyl-eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, glukon-syre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antralinsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, pamoe-syre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hyd-roksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanil eller cykloheksylsulfaminsyre eller andre sure, organiske substanser, slik som askorbin-syre .
Det er også mulig å anvende farmasøytiske ikke godtagbare salter for isolering eller rensing. Kun farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske salter blir anvendt terapeutisk,
og disse er derfor foretrukket.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, f.eks. kardiovaskulære effekter,
ved selektivt minskning av tromboksannivåer ved selektiv hemming av tromboksansyntetasen hos pattedyr. Forbindelsene er derfor egnet for behanding av sykdommer som reagerer på tromboksansyntetase-hemming hos pattedyr, primært karbiovaskulære forstyrrelser, slik som trombose, arteriosclerose, koronarkrampe, cerebrale ischemiske anfall, migrene og andre vaskulære hodesmerter, myokard infarkt, angina pectoris og hypertensjon.
Disse virkninger kan påvises ved hjelp av in vitro-forsøk eller in vivo-dyreforsøk, fortrinnsvis ved anvendelse av pattedyr, f.eks. marsvin, mus, rotter, katter, hunder eller aper. De nevnte forbindelser kan administreres dem enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt, eller subkutant, intravenøst eller intraperitonealt, f.eks. ved hjelp av gelatinkapsler, eller i form av stivelsesholdige suspen-sjoner eller vandige oppløsninger. Den anvendte dose kan ligge i et område på omtrent mellom 0,01 til 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis mellom 0,05 og 50 mg/kg/dag, fordelaktig mellom 0,1 og 25 mg/kg/dag.
In vitro-hemmingen av tromboksan-syntetase-ensymet kan påvises analogt metoden ifølge Sun, Biochem. Biophys. Res. Comm. 74, 1432 (1977); prøvefremgangsmåten gjennomføres som følger: 14 C-arachidonsyre inkuberes med et enzym blandingspreparat bestående av solubilisert og partielt renset prostaglandin-cyklooksygenase av saue-sædblærer og fra et rått mikrosom-preparat av tromboksan-syntetase av lysert menneskelig blodplater. Prøveforbindelsen (oppløst i en buffer, eller hvis nødvendig, i litt etanol), tilsettes til inkubasjonsmediet. Ved slutten av inkubasjonsperioden (30 minutter), resuderes prostaglandin E2 (PGE2) ved tilsetning av natrium-borhydrid til en blanding av prostaglandin F^ og F^ (PFG2«+B). De radioaktive produkter og overskytende substrat, ekstraheres i etylacetat, ekstraktet fordampes til tørrhet, residuet oppløses i aceton, påføres dråpevis på tynnsjiktsplater og kromatograferes med et oppløsningsmiddel-system av toluen:aceton:iseddiksyre (100 vol.: 100 vol.: 3 vol.). De radioaktive soner lokaliseres; disse sonene av tromboksan B^ (Txl^) og PGF2 <*+ B overføres i scintilla-sjons-smårør for væske og teller. Koeffesienten av tall-verdien av T XB2/PFG2 <*+ B beregnes for hver konsentrasjon av prøveforbindelsen, og IC^g-verdien fastslås grafisk. Denne verdi er den konsentrasjon av prøveforbindelsen hvori koeffesienten av TXB2/PGF2a+6 reduseres til 50% av kontroll-verdien.
In vitro-virkningen på prostaglandin-cyklo-oksygenase måles ifølge modifikasjon av metoden av Takeguchi et al., som er omtalt i Biochemistry 10, 2372 (1971), prøvefremgangs-måten er som følger: Lyofiliserte sædblære-mikrosomer av sau anvendes som pros-taglandinsyntetiserende enzympreparat. Det måles omdannel-14
sen av C-arachidonsyre til PGE2 . Prøvef orbmdelsene (oppløst i en buffer, eller hvis nødvendig, i litt etanol), tilsettes til inkubasjonsblandingen. Prostaglandinene blir ekstrahert og separert ved tynnsjiktskromatografi. Platene undersøkes og de radioaktive soner som tilsvarer
til PGE2 blir overført til småe scintillasjonsrør for væsker og deres radioaktivitet telles. IC,-Q-verdier for hemming blir bestemt grafisk som konsentrasjonen av test-forbindelsen som gir en 50% reduksjon i mengden av synteti-sert PGE2 .
In vitro virkningen på prostacyklin (PG^) syntetase blir målt analogt metoden Sun et al., Prostaglandins 14, 1055
(1977); prøvefremgangsmåten er som følger: 14
C-arachinonsyre inkuberes med enzymblanding bestående
av solubilisert og partielt renset prostaglandin cyklooksy-
genase fra saue-sædblære og rått PG±2 syntetase i form av en mikrosomal fraksjon av aorter fra C.
Prøveforbindelsen (oppløst i en buffer, eller hvis nødvendig, i litt etanol), tilsettes til inkubasjonsmediet. Reaksjonsblandingen inkuberes i 100 mM tris HC1 (pH 7,5) i 30 minutter ved 37°C, gjøres surt til pH 3 og ekstraheres i etylacetat. Ekstraktet fordampes til tørrhet, residuet oppløses i aceton, påføres som prikker på tynn-sjiktplater og kromatograferes i et oppløsningsmiddel-system beskrevet av Sun et al. De radioakative soner blir lokalisert med en detektor. De til 6-keto-PGF^a (et stabilt sluttprodukt fra prostacyklin biotransformeringen) og PGE2 svarende soner overføres i små scintillasjonsrør for væsker og telles. Koeffesienten av tallverdiene av 6-keto-PGF^a/PGF2 beregnes for hver konsentrasjon av den anvendte prøvefor-bindelse. IC^-Q-verdiene for hemming blir bestemt grafisk. Denne verdi er den konsentrasjon av prøveverdien hvor koeffesienten av 6-keto-PGF^a/PGE2 er redusert til 50% av kon-troll verdien .
Hemmingen av syntesen og nedsettelsen av tromboksan plasma speilet bestemmes in vivo ved administrering av prøvefor-bindelser på rotter (som tillempet fra prosedyrene beskrevet av Tai et al., i Anal. Biochem. 87, 343 (1978) og av Salmon i Prostaglandins 15, 383 (1978)) på følgende måte;
Rotter blir gitt doser med oppløsninger for prøveforbind-elsen eller prøveforbindelsen og injiseres intravenøst med ionofore A 23187 (0,5 mg/kg) 2 timer senere. Blod oppsamles for analyse 2 minutter etter ionofor injiseringen.
En enkel alikvot-del av hver plasmaprøve blir analysert
med hensyn til tromboksan B2 og en annen alikvot-del blir analysert for henholdsvis 6-keto-PGF^a, de stabile meta-bolitter av bromboksan A2 og prostacyklin (PGI2) ved radio-immunoanalyse.
Forbindelsene med formel I er meget virksomme og selektive tromboksan-syntetaseinhibitorer. Ved virksomme dosis-speil og høyere hemmes vesentlig hverken det fordelaktige prostacyklin-syntetase- eller prostaglandin-cyklooksygenase-enzym-systemet. Prostacyklin-nivåene er vesentlig øket.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen minsker plasmakonsentra-sjonen av tromboksan B- med over 50% hos rotter ved en oral dose av 0,10 mg/kg eller lavere. En overraskende økning av plasmanivået av prostacyklin blir iakttatt ved denne dose.
På grunn av ovennevnte fordelaktige egenskaper, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen meget verdifulle for pattedyr innbefattet mennesker, samt spesifike terapeutiske midler.
Tegn på anvendeligheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i tromboembolisme, er forbindelsenes evne til å hemme de forskjelligste frembragte aggregasjoner av blodplater og trombocytopeni. Eksperimentelt anses forlengelse av blødningstiden på rotter som tegn på den gunstige anti-trombotiske virkning. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen forlenger blødningstiden hos rotter når administrert oralt ved en dose av ca. 10 mg/kg eller lavere.
Foruten de ovenfor nevnte farmakologisk godtagbare salter, danner de farmakologiske forprodukter av disse, f.eks. farmakologisk godtagbare estere og amider av karboksylsyren ifølge oppfinnelsen, hvilke estrer og amider kan omdannes ved solvolyse eller under fysiologiske betingelser, til de nevnte karboksyIsyrer, en ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Nevnte forproduktestere er fortrinnsvis f.eks. de rettkjedede eller forgrenede laverealkylestere som er usubstituert eller egnet substituert slik som pivaloyloksymety1-estrene, 2-dietylaminoetylestrene, bornyloksykarbonylmety1-estrene, a-karboksyetylestrene eller egnede forestrede a-karboksyetylestrene og lignende som fremstilles ifølge metoder som er velkjent i teknikken.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen, kan bli fremstilt ved fremgangsmåter som innbefatter, f.eks.:
1) kondensering av en forbindelse med formel IV
hvori , R^, m og R^ har ovennevnte betydning, og X står for halogen, med en forbindelse med formel ArH eller et reaktivt metallisk derivat derav hvori Ar har samme betydning; og, hvis nødvendig, alkylering av en resulterende forbindelse med formel I hvori R^ er hydrogen til en forbindelse med formel I hvori R^ er hydrogen til en forbindelse med formel I hvori R. er -C^-alkyl; eller 2) kondensering av en forbindelse med formel V hvori R.J , R2 og Ar har ovennevnte betydning, med et reaktivt funksjonelt derivat aven forbindelse med formelen VI
hvori m og R^ har ovennevnte betydning, og X står for halogen og, hvis nødvendig, alkylering av en resulterende forbindelse
med formel I hvori er hydrogen til en forbindelse med formel I hvori R^ er C^-C^-alkyl; eller
3) ring-slutting av en forbindelse med formel VII
hvori R , R2,m og R^ har ovennevnte betydning og Ar står for 3-pyridyl; eller 4) cyklisering av en forbindelse med formel VIII hvori Ar, R^, R^, m og R^ har ovennevnte betydning; med eventuell temporær beskyttelse av reaktive grupper; og/eller hvis ønsket, omdanning av en resulterende forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller hvis ønsket, omdanning av en resulterende forbindelse med formel I til et salt eller et resulterende salt til en fri forbindelse eller til et annet salt. For kondensasjon ifølge fremgangsmåte 1) ble forbindelsene med formel IV f.eks. fremstilt, fortrinnsvis in situ ved behandling av en forbindelse med formel IVa
hvori R,,, m og R^ har ovennevnte betydning, med et halogen,
fortrinnsvis brom i et inert oppløsningsmiddel så som dioksan, fordelaktig ved romtemperatur.
Etterfølgende kondensasjon med en forbindelse ArH eller
et reaktivt metallisk derivat derav, f.eks. av et alkali-metallderivat, utføres ved et temperaturområde fra 0° til 100°C, fordelaktig ved værelsestemperatur.
Fremgangsmåte 1) er mest fordelaktig for fremstillingen av forbindelsene med formel I hvori Ar representerer 1-imidazolyl og ArH representerer imidazol.
Utgangsindolene med formel IVa er enten kjent eller dersom ny, blir disse fremstilt ved velkjente metoder i faget.
For kondensasjon i henhold til fremgangsmåte 2), blir forbindelsene med formel V først omdannet til reaktive organometalliske derivater, f.eks. alkalimetallderivatene eller halogenmagnesium (Grignard) derivater med et egnet metalliseringsmiddel, f.eks. et Grignard reagens, en alkalimetallbase eller en kvaternær ammoniumbase. Mere spesielt blir forbindelser med formel V omdannet fortrinnsvis in situ
til reaktive organometalliske mellomprodukter med et reaktivt metalliseringsmiddel, fortrinnsvis med omtrent 1 molar ekvivalent av f.eks. en sterk alkalimetallbase, slik som litium diisopropylamid, natriumhydrid, kalium t-butoksyd, et Grignard reagens, f.eks. et lavere alkyl magnesiumhaloge-nid, slik som metyl eller etylmagnesiumbromid i et inert oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid, dietyleter eller tetrahydrofuran ved et temperaturområde mellom -50° til +75°C, fortrinnsvis mellom -25° og +50°C. Kondensasjon av den dannede reaktive organometalliske forbindelse med formel V med et reaktivt foresteret derivat av en forbindelse med formel VI, utføres ved et temperaturområde fra -25° til +50°C, fortrinnsvis ved et temperaturområde av 0° til 30°C. I det tilfellet hvor B representerer karboksy, karbamoyl, hydroksykarbamoy1, monolaverealkylkarba-moyl, er det nødvendig med en ytterligere mengde av metalliseringsmiddel, f.eks. et molar ekvivalent.
Mellomproduktene med formel V er enten kjent i faget (f-eks. US-PS 3.468.894; J. Chem. Soc. 1955, 2865; Bull. Soc. Chim. Frankrike 1969, 4154) eller ble fremstilt analogt fra de tilsvarende eventuelt substituerte fenylhydraziner og keto-ner med formelen ArCOCH^ i nærvær av et kondenseringsmiddel, f.eks. etanolisk HC1 eller polyfosforsyre ved den velkjente Fischer indolsyntese.
Utgangsmaterialene med formel VI er kjente eller dersom
ny, blir de fremstilt i henhold til konvensjonelle metoder, f.eks. ifølge metodene illustrert i US-PS 4.256.757 og britisk patentnu;:uuer 2.016 .4 52A.
Ringslutningen i henhold til fremgangsmåte 3) av mellomproduktene med formel VII utføres ved den velkjente Fischer-indolsyntese /som beskrevet f.eks. i "Heterocyclic Compounds Indoles Part I" utgitt av W.J.Houlihan, sidene 232-317/ termisk eller fortrinnsvis i nærvær av et syrekondenser-ingsmiddel, fordelaktig et hydrogenhalogenid, f.eks. etanolisk hydrogenklorid eller polyfosforsyrer, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved en temperatur ved 50-100°C.
Mellomprodukthydrazonene med formel VII blir enten isolert eller fortrinnsvis fremstilt in situ ved kondensasjon av et keton med formelen ArCOCR^ — (CH2) 1.1COR4 1 hvori Ar, ^ o?r <R>4 "nar betydningene som tidligere beskrevet for forbindelsene med formel I, med et hydrazin med formelen IX
hvori symbolene R^ogR2 har betydningene som tidligere definert for forbindelsene med formel I, fordelaktig i
nærvær av en syrekatalysator.
Utgangshydrazinene med formel IX er kjente eller blir i sin tur fortrinnsvis fremstilt ved f.eks. nitrering av de tilsvarende substituerte aniliner med formel X
hvori symbolene R1ogR2 har betydningene soiu tidligere definert, og med etterfølgende reduksjon av N-nitrosoderi-vatene, f.eks. med sink i eddiksyre eller ved andre metoder velkjent i faget.
Cykliseringen i henhold til fremgangsmåte 4) utføres under betingelser ved Madelung indolsyntesen som beskrevet i "Heterocyclic Compounds, Indoles vol. I", utgitt av W.J. Houlihan, sidene 385-396. Den intramolekylære cyklisering utføres i nærvær av en sterk base, f.eks. natriumetoksyd, natriumamid, kalium t-butoksyd, fordelaktig ved forhøyet temperatur, f.eks. 300°, ublandet eller i et inert høytkokende oppløsningsmiddel, slik som tetrahydronaftalen.
Mellomproduktene med formel VIII hvori Ar fortrinnsvis representerer 3-pyridyl blir fremstilt ved acylering av de substituerte aniliner med formel XI,
hvori m, R^, R^ og R^ har betydningene som tidligere
definert, med en forbindelse med formelen ArCOOH hvori Ar fortrinnsvis representerer 3-pyridyl eller et reaktivt funksjonelt derivat derav.
De enkelte definisjoner i de tidligere omtalte fremgangsmåter har følgende betydninger.
De reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av alkoholer med formel VI er f.eks. slike som er forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre, fremfor alt en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogen-, bromhydrogen- eller jodhydro-gensyre, en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. metansulfon- eller p-toluensulfonsyre. Disse forbindelser fremstilles på i og for seg kjent måte.
Trialkoksymety1 representerer fortrinnsvis tri(laverealkoksy)metyl, spesielt trietoksy- eller trimetoksymety1.
Foretret hydroksymetyl representerer fortrinnsvis tertiært laverealkoksymetyl, laverealkoksyalkoksymety1, slik som metoksymetoksymety1, 2-oksa- eller 2-tiacykloalkoksymety1, spesielt 2-tetrahydropyranyloksymety1.
Forestret hydroksymetyl representerer fortrinnsvis lavere-alkanoyloksymetyl, fordelaktig acetoksymety1, laverealkyl-sulfonyloksymetyl, f.eks. metylsulfonyloksymety1 eller arylsulfonyloksymetyl, f.eks. p-tolylsulfonyloksymety1.
Halogenmetyl representerer spesielt klormetyl, men kan
også være brommetyl eller jodmetyl.
Et alkalimetall betyr fortrinnsvis litium men kan også
være kalium eller natrium.
Forbindelser med formel I hvori COR^ er C^- C^ alkoksykar-bonyl, kan amidiseres med ammoniakk, i et inert oppløs-ningsmiddel, f.eks. et laverealkanol, slik som butanol, eventuelt ved forhøyede temperaturer for å gi forbindelser med formel I, hvori COR4 representerer karbamoyl.
Forbindelser med formel I hvori (CH„) inneholder rett-
2 m
kjedet eller forgrenet alkenylen med en terminal dobbelt-binding, f.eks. a,8-umettede estere, kan også fremstilles fra de tilsvarende a, |3-umettede forbindelser ved behandling med f.eks. fenylselenylklorid i nærvær av en sterk base i henhold til prosedyren beskrevet i J.Am.Chem.Soc. 95, 6137
(1973) .
Omdannelse av forbindelser med formel I hvori COR4. er CjC^-alkoksykarbonyl; karbamoyl til forbindelser med formel I hvori COR^ representerer karboksy, utføres fordelaktig ved hydrolyse med uorganiske syrer, slik som halogenhydrogensyre eller svovelsyre, eller med vandige alkalier, fortrinnsvis alkalimetallhydroksyder, slik som litium eller natriumhydroksyd.
Dersom noen mellomprodukter som nevnt her, inneholder for-styrrende reaktive grupper, f.eks. karboksy, hydroksy eller aminogrupper, kan slike fortrinnsvis temporært beskyttes ved hvilke som helst trinn med lett fjernbare beskyttelsesgrupper. Formålet ved innføring av beskyttelsesgrupper er å beskytte de funksjonelle grupper fra uønskede reaksjoner med reaktive komponenter og således'forhindre dem fra å fjernes eller omdannes til et derivat. På den annen side, kan reaksjonskomponenter forbrukes eller bindes på
en uønsket måte ved reaksjon med en ubeskyttet funksjonell gruppe, og er da ikke lenger tilgjengelig for den aktuelle reaksjon. Valg av beskyttelsesgrupper for en spesiell reaksjon avhenger av egenskapen av den funksjonelle gruppe som skal beskyttes, strukturen og stabiliteten av molekylet på hvilket substituenten er den funksjonelle gruppe, og reaksjonsbetingelsene. Beskyttelsesgrupper som tilfreds-
stiller disse betingelser og deres innføring og fjernelse er kjent i faget og er beskrevet f.eks. i J.F.W.McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973. Dersom således karboksygrupper
er beskyttet, f.eks., i forestret form, dvs. som usubstituerte eller substituerte laverealkylestere, slik som metyl eller benzylester, er det ikke mulig å fjerne slike grupper-inger lett under milde betingelser, spesielt alkaliske betingelser. Amino- og hydroksy-beskyttende grupper som kan fjernes under milde betingelser, er f.eks. acylradikaler, slik som lavere alkanoyl eventuelt substituert med halogen, f.eks. formyl eller trikloracetyl, eller organisk silyl, f.eks. tri-laverealkylsilyl, slik som trimetylsilyl. I
en dannet forbindelse med formel I eller i hvilket som helst mellomprodukt hvori en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse, f.eks. beskyttet karboksy, amino og/eller hydroksy, frigjøres på en i og for seg kjent måte ved hjelp av solvolyse, slik som hydrolyse.
De ovenfor nevnte reaksjoner utføres i henhold til standard metoder, i nærvær eller fravær av fortynningsmiddel, fortrinnsvis slike som er inerte overfor reagensene og opp-løser disse, katalysatorer, kondensasjons- eller andre
av de ovenfor nevnte midler, og/eller i inert atmosfære,
ved lave temperaturer, værelsestemperatur eller forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved kokepunktet av de anvendte oppløsningsmidler, og ved atmosfærisk eller overatamosfærisk trykk. De foretrukkede oppløsningsmidler, katalysatorer og reaksjonsbetingelser fremgår av de etterfølgende illustra-tive eksempler.
Dannede blandinger av diastereomere, blandinger av racemater eller geometriske isomerer kan skilles på basis av de fysiokjemiske forskjeller av komponentene på i og for seg kjent måte i rene isomerer, diastereomerer, racemater eller geometriske isomerer, f.eks. ved kromatografi og/ eller fraksjonert krystallisering.
Dannede racemater kan videre oppdeles i de optiske antipoder på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetning av et surt sluttprodukt med en optisk aktiv base som danner salter med den racemiske syre, og separering av de således dannede salter på denne måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, i de diastereomere salter fra hvilke de optisk aktive karboksylsyreantipoder kan frigjøres ved syregjøring. De basiske racemiske produkter kan likeledes spaltes i
oe optiske antipoder, f.eks. ved separering av de diastereomere salter derav, med en optisk aktiv syre, og frigjør-ing av den optiske aktive basiske forbindelse ved behandling med en vanlig base. Racemiske produkter ifølge oppfinnelsen kan således spaltes i deres optiske antipoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av d- eller 1-(tartrater, mande-later, kamforsulfonater), eller av d- eller l-( -metylben-zylamin, cinchonidin, cinchonin, kinin, kinidin, efedrin, cehydroabietylamin, brucin eller stryknin) salter. Fortrinnsvis isoleres av de to antipoder den sterkest virksomme .
Endelig kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen fåes x fri form eller som salter. En dannet fri base kan overføres i et tilsvarende syreaddisjonssalt, fortrinnsvis ved anvendelse av en terapeutisk egnet syre eller et anionveksler-preparat, eller dannede salter kan omdannes til de tilsvarende frie baser, f.eks. ved anvendelse av en sterkere base, slik som et metall eller ammoniumhydroksyd eller et basisk salt, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller karbonat, eller et kationvekslerpreparat. En forbindelse med formel I hvori B representerer karboksy, kan således omdannes i de tilsvarende metall- eller ammoniumsalter. Disse eller andre salter, f.eks. pikaratene, kan også anvendes for rensing av de dannede baser. Basene overføres i salter, saltene adskilles og basene frigjøres fra saltene.
På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser
i fri form og i form av deres salter, er det i det foregå-
ende og følgende med frie forbindelser og salter, også eventuelt å forstå de tilsvarende salter og deres frie forbindelser, forutsatt at dette er mulig under de nevnte forhold.
Forbindelsene og deres salter kan også fås i form av deres hydrater eller inneslutte andre, for krystallisasjon anvendte oppløsningsmidler.
De følgende eksempler er beregnet å illustrere oppfinnelsen.
Temperaturer blir gitt i °C og angivelse om deler vedrører vektdeler. Når intet annet er angitt, gjennomføres inndamp-ningene under nedsatt trykk, fortrinnsvis mellom ca. 20
og 130 mbar.
Eksempel 1.
En blanding av 10,32 g fenylhydrazinhydrogenklorid og 16,8
g 7-nikotinoylheptansyre i 750 ml etanol oppvarmes ved Lilbakeløpstemperatur i 6 timer. Etter kjøling med et is/vann-bad, tilsettes 250 ml av ca. 2N etanolisk hydrogen--lorid og blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 16 timer. Blandingen filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk. Det råe produkt finfordeles med petroleumeter og omkrystalliseres fra etanol-eter og gir 3-/5-(etoksy-karbonyl)-pentyl/-2 -(3-pyridyl)-indolhydroklorid, smp. 145-150°C.
Utgangsmaterialet fremstilles som følgende:
Vil en suspensjon av 16 g av 50% natriumhydrid i 450 ml eter tilsettes dråpevis 92,2g dietylsuberat og 27,3 ml (30,2 g) etylnikotinat ved værelsestemperatur under nitrogen, lieaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur over natten, og, etter kjøling, tilsettes 400 ml is-vann. Yttersjiktet separeres (kastes) og den vandige fase innstilles til pH 5 med IN hydrogenklorsyre og ekstraheres med oter (3 x 250 ml). Etersjiktet tørkes og konsentreres for å gi etyl 7-etoksykarbonyl-7-nikotinylheptanoat som en olje. En oppløsning av denne ester i 300 ml IM svovelsyre oppvarmes i 12 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen kjøles av et isbad og innstilles til pH
= 4,5-5,0 med mettet natriumbikarbonat oppløsning. Et hvitt faststoff oppsamles, etter vasking med vann og luft-tørring, omkrystalliseres fra etanol for å gi 7-nikotinyl-heptansyre, smp. 113-115°C.
Eksempel 2.
En oppløsning av 7,46 g 3-/5-(etoksykarbony1)-penty1/-2-(3-pyridyl)indol i 2N vandig hydrogenklorsyre (275 ml) oppvarmes ved tilbakeløp i 20 timer. Den varme reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet gir ved kjøling gule krystaller som oppsamles ved filtrering og tørkes. Man får 3-(5-karboksypentyl)-2-(3-pyridyl)indol hydroklorid, smp. 220-222°C.
En vandig oppløsning av 10,5 g 3-(5-karboksypentyl)-2-(3-pyridyl)-indolhydroklorid nøytraliseres til ca. pH 7, med mettet nat riumbikarbonat oppløsning og ekstraheres med eter. Eterekstraktet tørkes og konsentreres i vakuum,
lian får 3-( 5-karboksypentyl)-2-( 3-pyridyl) indol.
Eksempel 3.
Til en suspensjon av 1,2 g natriumhydrid (60% i mineral-olje) i 50 ml DMF under nitrogen, tilsettes dråpevis en oppløsning av 8,8 g (3,(5-karboksypentyl)-2-(3-pyridyl)-indol i 50 ml dimetylformamid (DMF) ved værelsestemperatur. Ztter tilsetning, omrøres blandingen i 0,5 timer, avkjøles til 0-5°C og behandles med 1,62 ml metyljodid. Blandingen omrøres over natten, helles på isvann og gjøres sur med
IN hydrogenklorsyre. Etter ekstraksjon med eter, innstilles det vandige sjikt til pH 9-10 med mettet bikarbonatoppløs-ning og ekstraheres med 2 x 300 ml eter. Etersjiktet vaskes med saltoppløsning, tørkes (MgSO^) og konsentreres og gir en olje.
En oppløsning av residiet i 300 ml 2N hydrogenkloridsyre oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i to timer. Etter konsentrering i vakuum tilsettes natiiumbikarbonat oppløs-ning til innstilling av pH til 5,5-6,5. Det gummiaktige faststoff som dannes, ekstraheres i metylenklorid. Det organiske sjikt tørkes og fordampes, og residiet omkrystalliseres fra acetonitril. Man får 3-(5-karboksypentyl)-l-metyl-2-(3-pyridyl)indol, smp. 128-130°C.
Eksempel 4.
a) Analogt til fremgangsmåten ifølge eksempel 1, gir kondensasjon av p-metoksyfenylhydrazin med 7-nikotinylheptan-syre 2-(3-pyridyl)-3-/5-(etoksykarbonyl)penty1/-5-metoksy-indolhydroklorid, smp. 152-154°C. b) Etterfølgende hydrolyse: i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 2, gir 2-(3-pyridyl)-3-(5-karboksypenty1)-
'-". metoksy indol, smp. 185-187°C.
Eksempel 5.
En oppløsning av 1,5 g 2-(3-pyridyl)-3-/5-(etoksykaibonyl)-pentyl/-5-me:toksyindol i 15 ml 48% hydrogenbromsyre bJ ir behandlet ved tilbokeløpstemperatur j 2,5 timer. Reaksjons-oppløsningen kjøles og nøytraliseres med r.atriumbikarbonat oppløsning til pH 6-7, og ekstraheres deretter med etylacetat. Det organiske ekstrakt tørkes (MgSO^), filtieres og konsentreres. Man får et faststoff som omkrystalliseres fra acetonitril og gir 5-hydroksy-2-(3-pyridyl)-3-(5-kar-boksypentyl ) -indol , smp. 185-187°C.
Eksempel 6.
En blanding av 9,6 g 7-nikotinoylheptansyre og 7,34 g 4-klorfenylhydrazin i 100 ml etanol, omrøres og kokes under tilbakeløp under nitrogen over natten. Reaksjonsblåndingen konsentreres i vakuum og gir en gummi som suspenderes i 100 ml etanol, behandles med 40 ml 6N etanolisk hydrogenklorid og kokes under tilbakeløp under nitrogen i 22 timer. Suspensjonen kjøles og tilsettes ytterligere 50 ml 6N etanolisk hydrogenklorid. Koking under tilbakeløp gjentas og fortsettes i ca. 20 timer. Suspensjonen kjøles i et is-vann-bad og filtreres. Filtratet konsentreres i vakuum og gir et delvis fast residiurr. som findeles med eter-etanol (10:1) og det dannede gule faststoff oppsamles. Man får 5-klor-3-/5-(etoksykarbony1)pentyl/-2-(3-pyridyl)indolhydro-klorid, smp. 141-145°C.
Hydrolyse med 2N vandig hydrogenklorsyre som beskrevet
i eksempel 2, gir 3-(5-karboksypentyl)-5-klor-2-(3-pyridyl)-indolhydroklorid, smp. 255-257°C.
Eksempel 7.
Til en suspensjon av nati iumhydrid i 10 ml tøri DMF under omrøring og nitrogen ved 0°C tilsettes dråpevis en oppløs-ning av 2,12 g 5-k1or-3-/5-(etoksykarbony1)-penty1/-2-(3-pyridyl)indol i DMF. Etter fullstendig tilsetning omrøres den orange suspensjon \ed 0°C i 0,5 timer. Til suspensjonen tilsettes 0,42 ml jodmetan. Suspensjonen tillates å opp-varme seg til være]sestemperatur. Etter omrøring over natt ved værelsestemperatur, helles reaksjonsblåndingen i vann (80 mJ) og ekstraheres med eter (3 x 50 ml). Eterekstrakt.et vaskes med vann cg en mettet nati iumkJ oridopp-løsning, tørkes (MgSC>4), filtreres og konsentreres i vakuum. Man får 5-klor-3-/5-(etoksykaibony1)-pentyl/-l-mety 1-2-(3-pyridyl)indol, IR(CHCR3): 1740 cm.
Eksempel 8.
En blanding av 1,0 g 5-klor-3-/5-(etoksykair bonyl) -pentyl/- l-metyl-2-(3-pyridyl)indol i 20 ml 2N vandig hydrogenklorsyre cmrøres og oppvarmes under tilbakeløp over r,at ten. Blandingen kjøJes og det dannede faststoff oppsamles og tørkeis i vakuum. Man får 3-( 5-karboksypentyl)-5-klor-l-metyl-2-(3-pyridyl)indol hydroklorid, smp. 186-189°C.
Eksempel 9.
Til en suspensjon av 1,52 g 3-(5-karboksypentyl)-5-klor-1-metyl-2-(3-pyridyl)indol i 50 ml toluen under nitrogen tilsettes dråpevis ved værelsestemperatur 0,31 ml tionylklorid. Den dannede blanding oppvarmes under tilbakeløp i 1 time. En ytterligere 0,10 ml del av tionylklorid tilsettes og oppløsningen om øres ved værelsestemperatur over natten. Den dannede suspensjon fordampes til tørrhet og gir 3-(5-klorkaibonylpentyl)-5-klor-1-mety1-2-(3-pyridyl)indol.
En suspensjon av syrek]oridet i 20 ml konsentrert ar<p>oniun.-hydroksyd omrøres ved værelsestemperatur over natten.
Det dannede faststoff avfiJtreres og gir 3-( 5-ka.i l^moylper.-tyl)-5-kl or-l-metyl-2-( 3-pyri dyl)-indol; sm.p. 90-92°C.
Eksempel 10.
En oppløsning av 50 mg 3-(5-karbamoylpentyl)-5-klor-l-metyl-2-(3-pyridyl)indol i 1 ml 6N HC1 oppvarmes ved tilbakeløps-temperatur i 3 timer. Ved kjøling utfelles hydrogenkloridsaltet. Suspensjonen konsentreres til tørrhet og residiet gjøres basisk med mettet NaHCO^ oppløsning. Denne oppløs-ning vaskes med eter og nøytraliseres til pH 6-7 med 2N
IIC1. Ekstraksjon med metylenklorid gir 3-( 5-karboksypentyl)-5-klor-l-metyl-2-(3-pyridyl)indol som konsentreres til det tilsvarende hydrogenklorid ved behandling med 2N hydrogenklorsyre, smp. 185-189°C.
Eksempel 11.
a) Til en oppløsning av etyl 4-(3-indolyl)butyrat (3,00
g) og imidazol (4,43 g) i dioksan (75 ml) omrørt ved 10°C,
tilsettes dråpevis under omrøring en oppløsning av brom
(0,65 ml) i dioksan (25 ml) over en periode av 2,5 timer. Straks etter tilsetningen av brom, blir reaksjonsblandingen en tykk suspensjon. Ytterligere dioksan (30 ml) tilsettes
for å holde reaksjonsblandingen mer bevegelig. Etter fullstendig tilsetning, fjernes kjølebadet og reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur over natten. Det suspen-derte faststoff fjernes ved vakuumfiltrering og filtratet konsentreres i vakuum og gir en orange olje. Denne olje suspenderes i eter (100 ml) og ekstraheres med IN hydrogenklorsyre (1 x 50 ml). Det vandige sjikt vaskes med eter (1 x 100 ml), gjøres basisk med 3N natriumhydroksyd (12
ml) og ekstraheres med eter (2 x 100 ml). Dette eterekstrakt vaskes med saltoppløsning, tørkes (MgSO^), filtreres, og konsentreres i vakuum og gir en orange olje som delvis blir krystallinsk. Dette materiale (1,38 g) oppløses i 20 ml eter og oppløsningen tilsettes 0,65 ml 7,IM etanolisk hydrogenklorid. Saltet separeres som en olje som krystalli-seres ved tilsetning av noen få ml etanol og gir 2-(l-imidazolyl)-3-(3-etoksykarbonylpropyl)indol hydroklorid,
smp. 152-155°C. b) På lignende måte fremstilles 2-(1-imidazolyl)-3-(5-etoksykarbonylpentyl)indol, NMR (CDC13): 4,07 (q, 2H),
1,23 (t, 3H), 7,0-7,8 (m, 7H).
Eksempel 1 2 .
a) En suspensjon av 0,20 g 2-(1-imidazolyl)-3-(3-etoksy-karbonylpropyl )indol hydroklorid i 5 ml 3N NaOH omrøres
ved værelsestemperatur i 2 timer. Absolutt etanol (5 ml) tilsettes deretter og den dannede oppløsning omrøres ytterligere 2,5 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningen konsentreres i vakuum for å fjerne etanolen. Den dannede oppløsning gjøres sur til pH 3,5 med IN HC1. Bunnfallet oppsamles og tørkes (50°C/33 mbar). Man får 2-(1-imidazolyl ) -3- ( 3-karboksypropyl ) indol , smp. 205-207°C. b) På lignende måte fremstilles 2-(1-imidazolyl)-3-(5-karboksypentyl)indol, smp. 146-148°C.
Eksempel 1 3 .
Til en suspensjon av (4-karboksybuty1)trifenylfosfoniumbro-mid (4,17 g) i toluen (50 ml) tilsettes under omrøring under nitrogen ved værelsestemperatur kalium t-butoksyd (2,11 g). Suspensjonen oppvarmes og holdes ved 90°C i 40 minutter. Den dannede suspensjon kjøles til værelsestemperatur og en oppløsning av l-metyl-2-(3-pyridyl)indol-3-karboksaldehyd (2,00 g) i en blanding av toluen (20 ml)
og dimetylsulfoksyd (4 ml) tilsettes dråpevis. Etter fullstendig tilsetning omrøres suspensjonen over natten ved værelsestemperatur.
Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 60°C i 3 timer, kjøles til værelsestemperatur og fortynnes med vann (100 ml).
Det organiske sjikt separeres og fjernes. Det vandige sjikt ekstraheres først med toluen (1 x 100 ml), og eter (1 x 30 ml), gjøres sur til pH 1 med IN HC1 og ekstraheres deretter med eter (2 x 100 ml). Det sistnevnte eterekstrakt tørkes (MgSO^), filtreres og konsentreres i vakuum, og gir en olje. Rensning med "flash"-kromatografi over silika-gel med metylenklorid/MeOH (97:3) gir i det vesentlige rent 3-(5-karboksypent-l-enyl)-l-metyl-2-(3-pyridyl)indol som omdannes til hydrogenkloridsaltet. Dette omkrystalliseres fra metanol/eter og gir 3-(5-karboksypent-l-enyl)-1-metyl-2-(3-pyridyl)indol hydroklorid, smp. 163-165°C.
Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:
En oppløsning av 19,7 ml fenylhydrazin (21,63 g) og 22
ml 3-acetyIpyridin (24,23 g) i iseddiksyre (100 ml), omrøres og kokes under tilbakeløp i 4,5 timer. Oppløsningen kjøles i et isvann-bad og nøytraliseres med en mettet natriumbikar-bonatoppløsning (180 ml). Bunnfallet samles, vaskes og tørkes. Man får 3-acetylpyridin fenylhydrazon.
En blanding av hydrazon (8,0 g) og polyfosforsyre (74,0
g) omrøres og oppvarmes på et dampbad i 1 time. Blandingen oppvarmes deretter ved 135-140°C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen helles i 840 ml vann og bunnfallet samles og vaskes med vann. Produktet suspenderes igjen i 100 ml isvann og pH innstilles til 8 med 50% vandig natriumhydroksydopp-løsning. Bunnfallet samles, vaskes med kaldt vann og tørkes. Man far 2-(3-pyridyl)indol, smp. 176-177°C. (Bull. Soc. Chim. France 1969, 4154).
Fosforoksyklorid (3,36 ml) tilsettes dråpevis over en periode av 20 minutter til dimetylformamid (10,6 g) holdt ved 0-
3°C. Etter fullstendig tilsetning, tisettes dråpevis en oppløsning 2-(3-pyridyl)indol (6,50 g) i dimetylformamid (20 ml) over en periode av 30 minutter ved en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke stiger til 10°C. Kjølebadet fjernes deretter og den viskøse oppløsning oppvarmes til og holdes ved 35-40°C i 1 time. Reaksjonsblandingen behandles med knust is (50 g). En oppløsning av natriumhydroksyd (24,4 g) i 65 ml vann tilsettes langsomt. Etter tilsetningen oppvarmes den dannede røde-orange oppløsning hurtig til tilbakeløpstemperatur og holdes ved tilbakeløp i omtrent 2 minutter. Oppløsningen tillates å kjøle til værelsestemperatur og plasseres deretter i en fryser i 2 dager. Det dannede bunnfall samles og vaskes vel med vann og gir et orange faststoff som omkrystalliseres fra metanol (240
ml). Man får 2-(3-pyridyl)indol-3-karboksaldehyd, smp. 236-238°C.
Til en oppløsning av 2-(3-pyridyl)indol-3-karboksaldehyd (2,22 g) i dimetylformamid (20 ml) under nitrogen ved værelsestemperatur tilsettes kaliumkarbonat (3,97 g). Suspensjonen omrøres ved værelsestemperatur i 5 minutter. Jodmetan (1,56 g) tilsettes i en porsjon og den dannede suspensjon omrøres ved værelsestemperatur over natten. Suspensjonen fortynnes deretter med vann (100 ml) og faststoff oppsamles, vaskes med vann og tørkes. Man får l-metyl-2-(3-pyridyl)-indol-3-karboksaldehyd, smp. 148-150°C.
Eksempel 37.
En oppløsning av 3-(5-karboksypent-l-enyl)-l-metyl-2-(3-pyridyl)indol (0,51 g) i absolutt etanol (20 ml), til hvil-ken er tilsatt 10% Pd/C (0,05 g), hydreres i 2 timer ved 3 bar trykk. Katalysatoren fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres til tørrhet. Inndeling av residiet med absolutt etanol gir et hvitt faststoff, smp. 117-120°C. Omkrystallisasjon fra acetonitril gir 3-(5-karboksypentyl-l-metyl-2-(3-pyridyl)indol (forbindelsen ifølge eksempel 3), smp. 128-130°C:
Eksempel 1 5 .
En blanding av 0,01 mol 7-/o-(N-nikotinoy1-N-metylamino)-fenyl/-heptansyre og 2 mol-ekvivalenter av kalium t-butoksyd i 50 ml tetrahydronaftalen kokes under tilbakeløpd over natten under nitrogen. Reaksjonsblandingen stoppes med vann og fordampes til tørrhet under redusert trykk. Vanno og metylenklorid tilsettes til den dannede blanding
og pH innstilles til 5 med 2N hydrogenklorsyre. Metylenklo-ridsjiktet fraskilles, vaskes med vann og fordampes til tørrhet.
Omkrystallisasjon av residiumet fra acetonitril gir 3-(5-karboksypentyl)-l-metyl-2-(3-pyridyl)indol ifølge eksempel 3, smp. 128-130°C.
Utgangs stoffer til en suspensjon av 50% natriuuuydrid (0,50 g) i vannfri dimetylformamid (20 ml) tilsettes dråpevis under omrøring under nitrogen ved værelsestemperatur en oppløsning av 1- aza-2,3-benzocyklodec-2-en-10-on (2,03 g) i dimetylformamid (10 ml). Blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 0,5 time og metyljodid (1,56 g) tilsettes dråpevis.
Etter fulllstendig tilsetning omrøres reaksjonsblandingen ved værelsestemperatur i 3 timer. Blandingen helles i isvann og ekstraheres gjentatte ganger med eter. Eterekstraktet vaskes med vann og en mettet natriumkloridoppløs-ning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Man får N-metyl-l-aza-2,3-benzocyklodec-2- en-10-on.
En blanding av N-metyl-l-aza-2,3-benzocyklodec-2-en-10-
on (1,09 g) og 3N NaOH (20 ml) omrøres og kokes under til-bakeløp i 18 timer. Oppløsningen kjøles og gjøres sur til pH 4 med 3N hydrogenklorsyre. Produktet ekstraheres i metylenklorid. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres, hvorved man får 7-/o-(N-metylamino)-fenyl/-heptansyre.
Til en blanding av 7-/o-(N-metylamino)-fenyl/-heptansyre (1,18 g) og trietylamin (1,21 g) i toluen (50 ml) omrørt ved værelsestemperatur, tilsettes nikotinoylklorid hydrogenklorid (0,89 g) i porsjoner. Etter fullstendig tilsetning kokes blandingen under tilbakeløp i 6 timer. Suspensjonen kjøles i et is-vann-bad og bunnfallet oppsamles. Produktet suspenderes i kloroform og samles, hvorved man får 7-/o-(N-nikotinoy1-N-metylamino)-fenyl/-heptansyre.
SAMMENLIGNENDE PRØVERAPPORT
a) Prøveforbindelse med formel
b) Metode:
Virkning på tromboksan- syntetase fra human platelets
En radiometrisk tynnlagskromatografisk analyse tilsvarende den omtalt av Sun (Biochem. Biophys. Res. Comm. 74: 1432, 19 77) ble benyttet for å måle dannelsen av TxB^, pGE2 °^ PGF a fra endoperoksyd utviklet fra arakidonsyre in situ
14
(Moncada et al. Prostaglandins 13: 611, 1977). C-arakidonsyre ble inkubert med en enzymblanding bestående av oppløst og delvis renset PG-syntetase fra sauesædvæske og et rått mikrosomalt preparat av Tx syntetase fra lysert human plateleter (Tai og Yuan Biochem. Biophys. Res. Commun. 80: 236, 1978). Prøveforbindelsene var tilstede i inkubasjonsmediet over et vidt konsentrasjonsområde. Ved slutten av inkubasjonsperioden (30 minutter) ble PGE2 redusert til PGF^ (a + i3) ved tilsetning av NaBH^ . De radioaktive produkter og overskytende substrat ble ekstrahert i etylacetat, ekstraktene ble fordampet til tørrhet, resten ble oppløst i aceton, plassert på tynnlagsplater og kromatografert i oppløsningssystemet toluen/aceton/iseddik (100:100:3). De radioaktive soner ble lokalisert med en Berthold TLC-scanner, med de som svarte til TxB2 og PGF2(a+3) ble fjernet, overført til væskeskintillasjonsvialer og talt.
Forholdet av tellinger for TxB2/PGF2 (a + (3) ble beregnet for hver konsentrasjon av prøvef orbindelsen . IC,. Q-verdien ble bestemt grafisk som konsentrasjonen av forbindelse hvor forholdet av TxB2/PGF2(a+3) var redusert til 50% av kontroll-verdien.
c) Resultater:
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(pyridyl og imidazolyl)-indoler med formel I
hvori R^ betyr hydrogen eller C-^-C^-alkyl, Ar betyr 3-pyridyl eller 1-imidazolyl, R2 betyr hydrogen, C-^- C^-alkyl, halogen, hydroksy eller C-^-C^-alkoksy, m betyr et helt tall fra 4 til 8, R4 betyr hydroksy, C-^- C^-alkoksy eller amino, samt farmasøytisk godtagbare salter herav,
karakterisert ved at man
1) kondenserer en forbindelse med formel IV
hvori R^, m oc3 R4 nar ovennevnte betydning og X betyr halogen, med en forbindelse med formel ArH eller et reaktivt metallisk derivat herav, hvori Ar har ovennevnte betydning, og hvis ønsket, alkyleres en dannet forbindelse med formel I hvori R^ betyr hydrogen til en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr C-^-C^-alkyl, eller
2) kondenserer en forbindelse med formel V
hvori R-^, R2 og Ar har ovennevnte betydning med et reaktivt funksjonelt derivat av en forbindelse med formel VI
hvori m og R^ har ovennevnte betydning, og X betyr halogen, og hvis ønsket, alkylerer en dannet forbindelse med formel I hvori R-^ betyr hydrogen til en forbindelse med formel I, hvori betyr C-^-C^-alkyl, eller
3) ringslutter en forbindelse med formel VII
hvori R^, R2f m og R^ har ovennevnte betydning og Ar betyr 3-pyridyl, eller
4) cykliserer en forbindelse med formel VIII hvori Ar, R^. R2 , m og R^ har ovennevnte betydning, med eventuell temporær beskyttelse av reaktive grupper, og/eller hvis ønsket, overføres en resulterende forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I, og/eller hvis ønsket, overføres en resulterende forbindelse med formel I til et salt eller et resulterende salt til en fri forbindelse eller et annet salt. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-(5-karboksypentyl)-5-kloro-l-metyl-2-(3-pyridyl)indol eller farmasøytisk tålbare salter herav, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/495,367 US4511573A (en) | 1983-05-17 | 1983-05-17 | 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO841959L NO841959L (no) | 1984-11-19 |
NO161801B true NO161801B (no) | 1989-06-19 |
NO161801C NO161801C (no) | 1989-09-27 |
Family
ID=23968361
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO841959A NO161801C (no) | 1983-05-17 | 1984-05-16 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(pyridyl- og imidazolyl)indoler. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4511573A (no) |
EP (1) | EP0129051B1 (no) |
JP (1) | JPS59225181A (no) |
KR (1) | KR890000521B1 (no) |
AR (3) | AR241703A1 (no) |
AT (1) | ATE54314T1 (no) |
AU (1) | AU560255B2 (no) |
CA (1) | CA1255679A (no) |
DD (1) | DD223713A5 (no) |
DE (1) | DE3482629D1 (no) |
DK (1) | DK242584A (no) |
ES (3) | ES8702906A1 (no) |
FI (1) | FI83218C (no) |
GR (1) | GR79935B (no) |
HU (1) | HU197565B (no) |
IE (1) | IE57446B1 (no) |
IL (1) | IL71833A (no) |
NO (1) | NO161801C (no) |
NZ (1) | NZ208177A (no) |
PH (1) | PH22245A (no) |
PT (1) | PT78581A (no) |
ZA (1) | ZA843679B (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4536505A (en) * | 1983-05-17 | 1985-08-20 | Ciba-Geigy Corporation | Certain N-(pyridyl) indoles |
US4675332A (en) * | 1984-12-10 | 1987-06-23 | Warner-Lambert Company | Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents |
US4609733A (en) * | 1984-12-27 | 1986-09-02 | Ciba-Geigy Corporation | 3-keto-substituted-N-pyridylindoles |
DE3780438T2 (de) * | 1986-11-27 | 1993-01-28 | Beecham Group Plc | N-substituierte cyclische amine, ihre herstellung sowie pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten. |
US4962105A (en) | 1987-10-19 | 1990-10-09 | Ciba-Geigy Corporation | Potentiation of antihypertensive effect of ace inhibitors |
US4996328A (en) * | 1989-03-08 | 1991-02-26 | Appleton Papers Inc. | Bis-(indolyl)ethylenes |
WO1998029408A1 (fr) | 1996-12-26 | 1998-07-09 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Derives de n-hydroxyuree et compositions medicinales a base de ces derives |
AR072297A1 (es) * | 2008-06-27 | 2010-08-18 | Novartis Ag | Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona. |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3468894A (en) * | 1966-11-29 | 1969-09-23 | Geigy Chem Corp | Certain 2-pyridyl-substituted indole derivatives |
US3557142A (en) * | 1968-02-20 | 1971-01-19 | Sterling Drug Inc | 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters |
JPS6050190B2 (ja) * | 1978-05-02 | 1985-11-07 | 小野薬品工業株式会社 | イミダゾ−ル誘導体 |
GB2016452B (en) * | 1978-02-18 | 1982-07-21 | Kissei Pharmaceutical | Imidazole compounds |
DE2960547D1 (en) * | 1978-02-24 | 1981-11-05 | Pfizer Ltd | 3-(imidazol-1-ylalkyl)indoles as selective inhibitors of thromboxane synthetase,pharmaceutical compositions thereof, and methods for preparing them |
JPS55313A (en) * | 1978-06-13 | 1980-01-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Imidazole derivative |
DK471479A (da) * | 1978-12-13 | 1980-06-14 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf |
GB2045244B (en) * | 1979-03-07 | 1983-01-26 | Pfizer Ltd | 3-1-(imidazolylalkyl) indoles |
DK151884C (da) * | 1979-03-07 | 1988-06-13 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
GR75101B (no) * | 1980-10-23 | 1984-07-13 | Pfizer | |
US4363912A (en) * | 1980-12-15 | 1982-12-14 | Pfizer Inc. | Indole thromboxane synthetase inhibitors |
GB2102795A (en) * | 1981-07-31 | 1983-02-09 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
ZA825413B (en) * | 1981-08-26 | 1983-06-29 | Pfizer | Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them |
GB2111050B (en) * | 1981-11-19 | 1985-09-11 | Ciba Geigy Ag | N-substituted-2-pyridylindoles |
US4478842A (en) * | 1981-11-19 | 1984-10-23 | Ciba-Geigy Corporation | N-Substituted-2-pyridylindoles |
US4460777A (en) * | 1981-11-19 | 1984-07-17 | Ciba-Geigy Corporation | N-Substituted-2-pyridylindoles |
US4436746A (en) * | 1982-09-30 | 1984-03-13 | Ciba-Geigy Corporation | Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles |
-
1983
- 1983-05-17 US US06/495,367 patent/US4511573A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-05-14 DE DE8484105450T patent/DE3482629D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-14 EP EP84105450A patent/EP0129051B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-14 AT AT84105450T patent/ATE54314T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-14 FI FI841926A patent/FI83218C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-15 IL IL71833A patent/IL71833A/xx unknown
- 1984-05-15 GR GR74707A patent/GR79935B/el unknown
- 1984-05-15 PT PT78581A patent/PT78581A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-05-15 CA CA000454326A patent/CA1255679A/en not_active Expired
- 1984-05-16 IE IE1212/84A patent/IE57446B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-16 DK DK242584A patent/DK242584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-05-16 NZ NZ208177A patent/NZ208177A/en unknown
- 1984-05-16 ZA ZA843679A patent/ZA843679B/xx unknown
- 1984-05-16 DD DD84263082A patent/DD223713A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-16 JP JP59096751A patent/JPS59225181A/ja active Granted
- 1984-05-16 NO NO841959A patent/NO161801C/no unknown
- 1984-05-16 KR KR1019840002657A patent/KR890000521B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-05-16 AU AU28095/84A patent/AU560255B2/en not_active Ceased
- 1984-05-16 PH PH30688A patent/PH22245A/en unknown
- 1984-05-16 HU HU841892A patent/HU197565B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-17 AR AR84296691A patent/AR241703A1/es active
- 1984-05-17 ES ES532573A patent/ES8702906A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-07-09 ES ES544997A patent/ES8706628A1/es not_active Expired
- 1985-07-09 ES ES544998A patent/ES8706629A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-03-31 AR AR87307164A patent/AR242202A1/es active
- 1987-03-31 AR AR87307165A patent/AR242204A1/es active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0236940B1 (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles | |
US4810719A (en) | Anti-inflammator 1,n-diarylpyrazol-3-amines | |
US4814344A (en) | Indole derivatives | |
CA1255305A (en) | 3-arylcarbonyl-or 3-cycloalkylcarbonyl-1-(3-amino-2- hydroxypropyl)-1h-indoles useful as analgesics, anti- theumatics and anti-inflammatories | |
US5068337A (en) | 1,4-dihydropyridines and their ability to inhibit blood platelet aggregation, inhibit thromboxane synthetase and phospholipase | |
US4478842A (en) | N-Substituted-2-pyridylindoles | |
US4536505A (en) | Certain N-(pyridyl) indoles | |
NO161801B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(pyridyl- og imidazolyl)indoler. | |
NO159930B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater. | |
US4588732A (en) | Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors | |
US4444775A (en) | Substituted imidazo[1,5-A]pyridines | |
KR880002010B1 (ko) | 1-치환 2-피리딜 인돌, 그의 n-옥사이드 및 그의 염의 제조방법 | |
EP0107618B1 (en) | N-substituted-2-(1-imidazolyl)-indoles | |
US4460777A (en) | N-Substituted-2-pyridylindoles | |
US5981529A (en) | Substituted indolylpropyl-piperazine derivatives as 5-HT1D α agonists | |
KR890002640B1 (ko) | 치환된 이미다조[1, 5-a]피리딘의 제조방법 | |
US4470986A (en) | Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors | |
US4539410A (en) | N-Substituted-2-(1-imidazolyl)indoles | |
NZ204157A (en) | Quinazoline derivatives,a method for their preparation,and pharmaceutical compositions containing them | |
CA2236303A1 (en) | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives | |
US4767865A (en) | 3'-pyridinylalkylinden- and 3'-pyridinylalkylindol-2-carboxylic acids and analogs | |
EP0233015B1 (en) | 1,4-Dihydropyridines | |
US4882433A (en) | 3'-pyridinylalkylinden- and 3'-pyridinylalkylindol-2-carboxylic acids and analogs | |
Gatta et al. | Synthesis of 10‐amino‐1, 2, 3, 4‐tetrahydrobenzo [b][1, 6]‐naphthyridines and related derivatives | |
IE900074L (en) | Anti-inflammatory 1-heteroaryloxindole-3-carboxamides |