NO161801B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(pyridyl- og imidazolyl)indoler. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2(pyridyl- og imidazolyl)indoler.

Fra US-patent nr. 3 468 894 er det kjent 1-usubstituerte 3-metyl-2-(3- eller 4-pyridyl)indoler som diuretisk middel. 2-(2-pyridyl)indoler-3-(eddik, propion)syrer er omtalt, f.eks. i Pharm. Bull., 4, 16(1956) og Chemical Abstracts 64, 19 54d

(1966) respektivt. Forskjellige optiske substituerte 2-(3-pyridyl)-indol-3-eddiksyrer omtales som kjemiske mellomprodukter i Bull. Soc. Chim. France 1966, 771-2 og Bull. Soc. Chim. France 1969, 4154-9. Fremstillingen av 1-cyanoetyl-2-(2~pyridyl)indol er omtalt i Pharmazie 23, (10), 557-60 ( 1968) .

Omtalt som tromboksan syntetaseinhibitorer er f.eks. 3-(imidazol-1-yl-alkyl)indoner ifølge US-patent nr. 4 217 357 og 4 273 782, og 1-substituerte imidazoler, f.eks. US-patent nr. 4 226 878 og 4 256 757 og britisk patent nr. 2 016 452B og 2 038 821B og f.eks. 3-pyridylmetyl-indoler i US-patent nr. 4 363 912.

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av 2-(pyridyl og imidazolyl)-indoler med formel I som er anvendelig som overraskende potent og høyspesifikke tromboksan syntetaseinhibitorer .

Det ovennevnte gjør 2-(pyridyl og imidazolyl)indoler ifølge oppfinnelsen spesielt anvendelige når administrert, alene eller i kombinasjon til pattedyr, f.eks. for behandling eller hindring av sykdommer som reagerer på inhibering av tromboksan syntetase, omfattende kardiovaskulære uregelmes-sigheter som perifere vaskulære sykdommer og Raynaud's syndrom, trombose, atherosclerose, koronar spasme, arrhythmias, cerebral ischaemiske angrep, migrene og andre vaskulære hode-piner, myokardial infarksjon, angina pectoris, hypertensjon, respirasjonssykdommer, som astma og apnea, og inflammator-sykdommer. Oppfinnelsen vedrører spesielt 2-(pyridyl og imidazolyl)-indoler med formel I

hvori R^' betyr hydrogen eller -C^-alkyl; Ar betyr 3-pyridyl eller 1-imidazolyl; R2 betyr hydrogen, C^-C^-alkyl, halogen, hydroksy eller -C^-alkoksy; m betyr et helt tall fra 4 til 8; R^ betyr hydroksy, -C^-alkoksy eller amino, samt farmasøytisk godtagbare salter herav»

De generelle definisjoner benyttet ovenfor har følgende betydning innen oppfinnelsens ramme.

En -C^-alkylgruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og betyr eksempelvis etyl, propyl, butyl eller fortrinnsvis metyl.

En C.J -C^-alkoksygruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og betyr eksempelvis etoksy, propoksy eller fortrinnsvis metoksy.

En C|- C^-alkoksykarbonylgruppe betyr eksempelvis metoksy-karbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller fortrinnsvis etoksykarbony1. En mono(C^-C^-alkyl)-karbamoyl-gruppe er f.eks. N-metylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl eller fordelaktig N-etylkarbamoyl.

Halogen er fortrinnsvis fluor og klor, men kan også bety bror eller jod.

Salter er fortrinnsvis farmasøytiske, godtagbare salter, spesielt metall- eller ammoniumsalter av forbindelsene med formel I med en fri karboksygruppe, mer spesielt alka-li- eller jordalkalimetall-salter, f.eks. natrium, kalium, magnesium eller kalsiumsaltet, eller fordelaktig lett krys-talliserende ammoniumsalter avledet fra ammoniakk eller organiske aminer, slik som mono-, di- eller tri-lavere (alkyl, cykloalkyl eller hydroksyalkyl)-aminer, laverealky-lendiaminer eller lavere(hydroksyalkyl eller aralkyl)-alky1-ammoniumhydroksyd, f.eks. metylamin, dietylamin, trietylamin, dicykloheksylamin, trietanolamin, etylendiamin, tris-(hydroksymety1)-aminometan eller benzyltrimetylammoniumhyd-roksyd. Forbindelsene med formel I danner syreaddisjons-salter av fortrinnsvis i farmasøytisk godtagbare, uorganiske eller organiske syrer, slik som av sterke mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre eller perklorsyre, alifatiske eller aromatiske karboksyl-eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, glukon-syre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antralinsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, pamoe-syre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hyd-roksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanil eller cykloheksylsulfaminsyre eller andre sure, organiske substanser, slik som askorbin-syre .

Det er også mulig å anvende farmasøytiske ikke godtagbare salter for isolering eller rensing. Kun farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske salter blir anvendt terapeutisk,

og disse er derfor foretrukket.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, f.eks. kardiovaskulære effekter,

ved selektivt minskning av tromboksannivåer ved selektiv hemming av tromboksansyntetasen hos pattedyr. Forbindelsene er derfor egnet for behanding av sykdommer som reagerer på tromboksansyntetase-hemming hos pattedyr, primært karbiovaskulære forstyrrelser, slik som trombose, arteriosclerose, koronarkrampe, cerebrale ischemiske anfall, migrene og andre vaskulære hodesmerter, myokard infarkt, angina pectoris og hypertensjon.

Disse virkninger kan påvises ved hjelp av in vitro-forsøk eller in vivo-dyreforsøk, fortrinnsvis ved anvendelse av pattedyr, f.eks. marsvin, mus, rotter, katter, hunder eller aper. De nevnte forbindelser kan administreres dem enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt, eller subkutant, intravenøst eller intraperitonealt, f.eks. ved hjelp av gelatinkapsler, eller i form av stivelsesholdige suspen-sjoner eller vandige oppløsninger. Den anvendte dose kan ligge i et område på omtrent mellom 0,01 til 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis mellom 0,05 og 50 mg/kg/dag, fordelaktig mellom 0,1 og 25 mg/kg/dag.

In vitro-hemmingen av tromboksan-syntetase-ensymet kan påvises analogt metoden ifølge Sun, Biochem. Biophys. Res. Comm. 74, 1432 (1977); prøvefremgangsmåten gjennomføres som følger: 14 C-arachidonsyre inkuberes med et enzym blandingspreparat bestående av solubilisert og partielt renset prostaglandin-cyklooksygenase av saue-sædblærer og fra et rått mikrosom-preparat av tromboksan-syntetase av lysert menneskelig blodplater. Prøveforbindelsen (oppløst i en buffer, eller hvis nødvendig, i litt etanol), tilsettes til inkubasjonsmediet. Ved slutten av inkubasjonsperioden (30 minutter), resuderes prostaglandin E2 (PGE2) ved tilsetning av natrium-borhydrid til en blanding av prostaglandin F^ og F^ (PFG2«+B). De radioaktive produkter og overskytende substrat, ekstraheres i etylacetat, ekstraktet fordampes til tørrhet, residuet oppløses i aceton, påføres dråpevis på tynnsjiktsplater og kromatograferes med et oppløsningsmiddel-system av toluen:aceton:iseddiksyre (100 vol.: 100 vol.: 3 vol.). De radioaktive soner lokaliseres; disse sonene av tromboksan B^ (Txl^) og PGF2 <*+ B overføres i scintilla-sjons-smårør for væske og teller. Koeffesienten av tall-verdien av T XB2/PFG2 <*+ B beregnes for hver konsentrasjon av prøveforbindelsen, og IC^g-verdien fastslås grafisk. Denne verdi er den konsentrasjon av prøveforbindelsen hvori koeffesienten av TXB2/PGF2a+6 reduseres til 50% av kontroll-verdien.

In vitro-virkningen på prostaglandin-cyklo-oksygenase måles ifølge modifikasjon av metoden av Takeguchi et al., som er omtalt i Biochemistry 10, 2372 (1971), prøvefremgangs-måten er som følger: Lyofiliserte sædblære-mikrosomer av sau anvendes som pros-taglandinsyntetiserende enzympreparat. Det måles omdannel-14

sen av C-arachidonsyre til PGE2 . Prøvef orbmdelsene (oppløst i en buffer, eller hvis nødvendig, i litt etanol), tilsettes til inkubasjonsblandingen. Prostaglandinene blir ekstrahert og separert ved tynnsjiktskromatografi. Platene undersøkes og de radioaktive soner som tilsvarer

til PGE2 blir overført til småe scintillasjonsrør for væsker og deres radioaktivitet telles. IC,-Q-verdier for hemming blir bestemt grafisk som konsentrasjonen av test-forbindelsen som gir en 50% reduksjon i mengden av synteti-sert PGE2 .

In vitro virkningen på prostacyklin (PG^) syntetase blir målt analogt metoden Sun et al., Prostaglandins 14, 1055

(1977); prøvefremgangsmåten er som følger: 14

C-arachinonsyre inkuberes med enzymblanding bestående

av solubilisert og partielt renset prostaglandin cyklooksy-

genase fra saue-sædblære og rått PG±2 syntetase i form av en mikrosomal fraksjon av aorter fra C.

Prøveforbindelsen (oppløst i en buffer, eller hvis nødvendig, i litt etanol), tilsettes til inkubasjonsmediet. Reaksjonsblandingen inkuberes i 100 mM tris HC1 (pH 7,5) i 30 minutter ved 37°C, gjøres surt til pH 3 og ekstraheres i etylacetat. Ekstraktet fordampes til tørrhet, residuet oppløses i aceton, påføres som prikker på tynn-sjiktplater og kromatograferes i et oppløsningsmiddel-system beskrevet av Sun et al. De radioakative soner blir lokalisert med en detektor. De til 6-keto-PGF^a (et stabilt sluttprodukt fra prostacyklin biotransformeringen) og PGE2 svarende soner overføres i små scintillasjonsrør for væsker og telles. Koeffesienten av tallverdiene av 6-keto-PGF^a/PGF2 beregnes for hver konsentrasjon av den anvendte prøvefor-bindelse. IC^-Q-verdiene for hemming blir bestemt grafisk. Denne verdi er den konsentrasjon av prøveverdien hvor koeffesienten av 6-keto-PGF^a/PGE2 er redusert til 50% av kon-troll verdien .

Hemmingen av syntesen og nedsettelsen av tromboksan plasma speilet bestemmes in vivo ved administrering av prøvefor-bindelser på rotter (som tillempet fra prosedyrene beskrevet av Tai et al., i Anal. Biochem. 87, 343 (1978) og av Salmon i Prostaglandins 15, 383 (1978)) på følgende måte;

Rotter blir gitt doser med oppløsninger for prøveforbind-elsen eller prøveforbindelsen og injiseres intravenøst med ionofore A 23187 (0,5 mg/kg) 2 timer senere. Blod oppsamles for analyse 2 minutter etter ionofor injiseringen.

En enkel alikvot-del av hver plasmaprøve blir analysert

med hensyn til tromboksan B2 og en annen alikvot-del blir analysert for henholdsvis 6-keto-PGF^a, de stabile meta-bolitter av bromboksan A2 og prostacyklin (PGI2) ved radio-immunoanalyse.

Forbindelsene med formel I er meget virksomme og selektive tromboksan-syntetaseinhibitorer. Ved virksomme dosis-speil og høyere hemmes vesentlig hverken det fordelaktige prostacyklin-syntetase- eller prostaglandin-cyklooksygenase-enzym-systemet. Prostacyklin-nivåene er vesentlig øket.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen minsker plasmakonsentra-sjonen av tromboksan B- med over 50% hos rotter ved en oral dose av 0,10 mg/kg eller lavere. En overraskende økning av plasmanivået av prostacyklin blir iakttatt ved denne dose.

På grunn av ovennevnte fordelaktige egenskaper, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen meget verdifulle for pattedyr innbefattet mennesker, samt spesifike terapeutiske midler.

Tegn på anvendeligheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i tromboembolisme, er forbindelsenes evne til å hemme de forskjelligste frembragte aggregasjoner av blodplater og trombocytopeni. Eksperimentelt anses forlengelse av blødningstiden på rotter som tegn på den gunstige anti-trombotiske virkning. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen forlenger blødningstiden hos rotter når administrert oralt ved en dose av ca. 10 mg/kg eller lavere.

Foruten de ovenfor nevnte farmakologisk godtagbare salter, danner de farmakologiske forprodukter av disse, f.eks. farmakologisk godtagbare estere og amider av karboksylsyren ifølge oppfinnelsen, hvilke estrer og amider kan omdannes ved solvolyse eller under fysiologiske betingelser, til de nevnte karboksyIsyrer, en ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Nevnte forproduktestere er fortrinnsvis f.eks. de rettkjedede eller forgrenede laverealkylestere som er usubstituert eller egnet substituert slik som pivaloyloksymety1-estrene, 2-dietylaminoetylestrene, bornyloksykarbonylmety1-estrene, a-karboksyetylestrene eller egnede forestrede a-karboksyetylestrene og lignende som fremstilles ifølge metoder som er velkjent i teknikken.

Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen, kan bli fremstilt ved fremgangsmåter som innbefatter, f.eks.:

1) kondensering av en forbindelse med formel IV

hvori , R^, m og R^ har ovennevnte betydning, og X står for halogen, med en forbindelse med formel ArH eller et reaktivt metallisk derivat derav hvori Ar har samme betydning; og, hvis nødvendig, alkylering av en resulterende forbindelse med formel I hvori R^ er hydrogen til en forbindelse med formel I hvori R^ er hydrogen til en forbindelse med formel I hvori R. er -C^-alkyl; eller 2) kondensering av en forbindelse med formel V hvori R.J , R2 og Ar har ovennevnte betydning, med et reaktivt funksjonelt derivat aven forbindelse med formelen VI

hvori m og R^ har ovennevnte betydning, og X står for halogen og, hvis nødvendig, alkylering av en resulterende forbindelse

med formel I hvori er hydrogen til en forbindelse med formel I hvori R^ er C^-C^-alkyl; eller

3) ring-slutting av en forbindelse med formel VII

hvori R , R2,m og R^ har ovennevnte betydning og Ar står for 3-pyridyl; eller 4) cyklisering av en forbindelse med formel VIII hvori Ar, R^, R^, m og R^ har ovennevnte betydning; med eventuell temporær beskyttelse av reaktive grupper; og/eller hvis ønsket, omdanning av en resulterende forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller hvis ønsket, omdanning av en resulterende forbindelse med formel I til et salt eller et resulterende salt til en fri forbindelse eller til et annet salt. For kondensasjon ifølge fremgangsmåte 1) ble forbindelsene med formel IV f.eks. fremstilt, fortrinnsvis in situ ved behandling av en forbindelse med formel IVa

hvori R,,, m og R^ har ovennevnte betydning, med et halogen,

fortrinnsvis brom i et inert oppløsningsmiddel så som dioksan, fordelaktig ved romtemperatur.

Etterfølgende kondensasjon med en forbindelse ArH eller

et reaktivt metallisk derivat derav, f.eks. av et alkali-metallderivat, utføres ved et temperaturområde fra 0° til 100°C, fordelaktig ved værelsestemperatur.

Fremgangsmåte 1) er mest fordelaktig for fremstillingen av forbindelsene med formel I hvori Ar representerer 1-imidazolyl og ArH representerer imidazol.

Utgangsindolene med formel IVa er enten kjent eller dersom ny, blir disse fremstilt ved velkjente metoder i faget.

For kondensasjon i henhold til fremgangsmåte 2), blir forbindelsene med formel V først omdannet til reaktive organometalliske derivater, f.eks. alkalimetallderivatene eller halogenmagnesium (Grignard) derivater med et egnet metalliseringsmiddel, f.eks. et Grignard reagens, en alkalimetallbase eller en kvaternær ammoniumbase. Mere spesielt blir forbindelser med formel V omdannet fortrinnsvis in situ

til reaktive organometalliske mellomprodukter med et reaktivt metalliseringsmiddel, fortrinnsvis med omtrent 1 molar ekvivalent av f.eks. en sterk alkalimetallbase, slik som litium diisopropylamid, natriumhydrid, kalium t-butoksyd, et Grignard reagens, f.eks. et lavere alkyl magnesiumhaloge-nid, slik som metyl eller etylmagnesiumbromid i et inert oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid, dietyleter eller tetrahydrofuran ved et temperaturområde mellom -50° til +75°C, fortrinnsvis mellom -25° og +50°C. Kondensasjon av den dannede reaktive organometalliske forbindelse med formel V med et reaktivt foresteret derivat av en forbindelse med formel VI, utføres ved et temperaturområde fra -25° til +50°C, fortrinnsvis ved et temperaturområde av 0° til 30°C. I det tilfellet hvor B representerer karboksy, karbamoyl, hydroksykarbamoy1, monolaverealkylkarba-moyl, er det nødvendig med en ytterligere mengde av metalliseringsmiddel, f.eks. et molar ekvivalent.

Mellomproduktene med formel V er enten kjent i faget (f-eks. US-PS 3.468.894; J. Chem. Soc. 1955, 2865; Bull. Soc. Chim. Frankrike 1969, 4154) eller ble fremstilt analogt fra de tilsvarende eventuelt substituerte fenylhydraziner og keto-ner med formelen ArCOCH^ i nærvær av et kondenseringsmiddel, f.eks. etanolisk HC1 eller polyfosforsyre ved den velkjente Fischer indolsyntese.

Utgangsmaterialene med formel VI er kjente eller dersom

ny, blir de fremstilt i henhold til konvensjonelle metoder, f.eks. ifølge metodene illustrert i US-PS 4.256.757 og britisk patentnu;:uuer 2.016 .4 52A.

Ringslutningen i henhold til fremgangsmåte 3) av mellomproduktene med formel VII utføres ved den velkjente Fischer-indolsyntese /som beskrevet f.eks. i "Heterocyclic Compounds Indoles Part I" utgitt av W.J.Houlihan, sidene 232-317/ termisk eller fortrinnsvis i nærvær av et syrekondenser-ingsmiddel, fordelaktig et hydrogenhalogenid, f.eks. etanolisk hydrogenklorid eller polyfosforsyrer, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved en temperatur ved 50-100°C.

Mellomprodukthydrazonene med formel VII blir enten isolert eller fortrinnsvis fremstilt in situ ved kondensasjon av et keton med formelen ArCOCR^ — (CH2) 1.1COR4 1 hvori Ar, ^ o?r <R>4 "nar betydningene som tidligere beskrevet for forbindelsene med formel I, med et hydrazin med formelen IX

hvori symbolene R^ogR2 har betydningene som tidligere definert for forbindelsene med formel I, fordelaktig i

nærvær av en syrekatalysator.

Utgangshydrazinene med formel IX er kjente eller blir i sin tur fortrinnsvis fremstilt ved f.eks. nitrering av de tilsvarende substituerte aniliner med formel X

hvori symbolene R1ogR2 har betydningene soiu tidligere definert, og med etterfølgende reduksjon av N-nitrosoderi-vatene, f.eks. med sink i eddiksyre eller ved andre metoder velkjent i faget.

Cykliseringen i henhold til fremgangsmåte 4) utføres under betingelser ved Madelung indolsyntesen som beskrevet i "Heterocyclic Compounds, Indoles vol. I", utgitt av W.J. Houlihan, sidene 385-396. Den intramolekylære cyklisering utføres i nærvær av en sterk base, f.eks. natriumetoksyd, natriumamid, kalium t-butoksyd, fordelaktig ved forhøyet temperatur, f.eks. 300°, ublandet eller i et inert høytkokende oppløsningsmiddel, slik som tetrahydronaftalen.

Mellomproduktene med formel VIII hvori Ar fortrinnsvis representerer 3-pyridyl blir fremstilt ved acylering av de substituerte aniliner med formel XI,

hvori m, R^, R^ og R^ har betydningene som tidligere

definert, med en forbindelse med formelen ArCOOH hvori Ar fortrinnsvis representerer 3-pyridyl eller et reaktivt funksjonelt derivat derav.

De enkelte definisjoner i de tidligere omtalte fremgangsmåter har følgende betydninger.

De reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av alkoholer med formel VI er f.eks. slike som er forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre, fremfor alt en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogen-, bromhydrogen- eller jodhydro-gensyre, en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. metansulfon- eller p-toluensulfonsyre. Disse forbindelser fremstilles på i og for seg kjent måte.

Trialkoksymety1 representerer fortrinnsvis tri(laverealkoksy)metyl, spesielt trietoksy- eller trimetoksymety1.

Foretret hydroksymetyl representerer fortrinnsvis tertiært laverealkoksymetyl, laverealkoksyalkoksymety1, slik som metoksymetoksymety1, 2-oksa- eller 2-tiacykloalkoksymety1, spesielt 2-tetrahydropyranyloksymety1.

Forestret hydroksymetyl representerer fortrinnsvis lavere-alkanoyloksymetyl, fordelaktig acetoksymety1, laverealkyl-sulfonyloksymetyl, f.eks. metylsulfonyloksymety1 eller arylsulfonyloksymetyl, f.eks. p-tolylsulfonyloksymety1.

Halogenmetyl representerer spesielt klormetyl, men kan

også være brommetyl eller jodmetyl.

Et alkalimetall betyr fortrinnsvis litium men kan også

være kalium eller natrium.

Forbindelser med formel I hvori COR^ er C^- C^ alkoksykar-bonyl, kan amidiseres med ammoniakk, i et inert oppløs-ningsmiddel, f.eks. et laverealkanol, slik som butanol, eventuelt ved forhøyede temperaturer for å gi forbindelser med formel I, hvori COR4 representerer karbamoyl.

Forbindelser med formel I hvori (CH„) inneholder rett-

2 m

kjedet eller forgrenet alkenylen med en terminal dobbelt-binding, f.eks. a,8-umettede estere, kan også fremstilles fra de tilsvarende a, |3-umettede forbindelser ved behandling med f.eks. fenylselenylklorid i nærvær av en sterk base i henhold til prosedyren beskrevet i J.Am.Chem.Soc. 95, 6137

(1973) .

Omdannelse av forbindelser med formel I hvori COR4. er CjC^-alkoksykarbonyl; karbamoyl til forbindelser med formel I hvori COR^ representerer karboksy, utføres fordelaktig ved hydrolyse med uorganiske syrer, slik som halogenhydrogensyre eller svovelsyre, eller med vandige alkalier, fortrinnsvis alkalimetallhydroksyder, slik som litium eller natriumhydroksyd.

Dersom noen mellomprodukter som nevnt her, inneholder for-styrrende reaktive grupper, f.eks. karboksy, hydroksy eller aminogrupper, kan slike fortrinnsvis temporært beskyttes ved hvilke som helst trinn med lett fjernbare beskyttelsesgrupper. Formålet ved innføring av beskyttelsesgrupper er å beskytte de funksjonelle grupper fra uønskede reaksjoner med reaktive komponenter og således'forhindre dem fra å fjernes eller omdannes til et derivat. På den annen side, kan reaksjonskomponenter forbrukes eller bindes på

en uønsket måte ved reaksjon med en ubeskyttet funksjonell gruppe, og er da ikke lenger tilgjengelig for den aktuelle reaksjon. Valg av beskyttelsesgrupper for en spesiell reaksjon avhenger av egenskapen av den funksjonelle gruppe som skal beskyttes, strukturen og stabiliteten av molekylet på hvilket substituenten er den funksjonelle gruppe, og reaksjonsbetingelsene. Beskyttelsesgrupper som tilfreds-

stiller disse betingelser og deres innføring og fjernelse er kjent i faget og er beskrevet f.eks. i J.F.W.McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973. Dersom således karboksygrupper

er beskyttet, f.eks., i forestret form, dvs. som usubstituerte eller substituerte laverealkylestere, slik som metyl eller benzylester, er det ikke mulig å fjerne slike grupper-inger lett under milde betingelser, spesielt alkaliske betingelser. Amino- og hydroksy-beskyttende grupper som kan fjernes under milde betingelser, er f.eks. acylradikaler, slik som lavere alkanoyl eventuelt substituert med halogen, f.eks. formyl eller trikloracetyl, eller organisk silyl, f.eks. tri-laverealkylsilyl, slik som trimetylsilyl. I

en dannet forbindelse med formel I eller i hvilket som helst mellomprodukt hvori en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse, f.eks. beskyttet karboksy, amino og/eller hydroksy, frigjøres på en i og for seg kjent måte ved hjelp av solvolyse, slik som hydrolyse.

De ovenfor nevnte reaksjoner utføres i henhold til standard metoder, i nærvær eller fravær av fortynningsmiddel, fortrinnsvis slike som er inerte overfor reagensene og opp-løser disse, katalysatorer, kondensasjons- eller andre

av de ovenfor nevnte midler, og/eller i inert atmosfære,

ved lave temperaturer, værelsestemperatur eller forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved kokepunktet av de anvendte oppløsningsmidler, og ved atmosfærisk eller overatamosfærisk trykk. De foretrukkede oppløsningsmidler, katalysatorer og reaksjonsbetingelser fremgår av de etterfølgende illustra-tive eksempler.

Dannede blandinger av diastereomere, blandinger av racemater eller geometriske isomerer kan skilles på basis av de fysiokjemiske forskjeller av komponentene på i og for seg kjent måte i rene isomerer, diastereomerer, racemater eller geometriske isomerer, f.eks. ved kromatografi og/ eller fraksjonert krystallisering.

Dannede racemater kan videre oppdeles i de optiske antipoder på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetning av et surt sluttprodukt med en optisk aktiv base som danner salter med den racemiske syre, og separering av de således dannede salter på denne måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, i de diastereomere salter fra hvilke de optisk aktive karboksylsyreantipoder kan frigjøres ved syregjøring. De basiske racemiske produkter kan likeledes spaltes i

oe optiske antipoder, f.eks. ved separering av de diastereomere salter derav, med en optisk aktiv syre, og frigjør-ing av den optiske aktive basiske forbindelse ved behandling med en vanlig base. Racemiske produkter ifølge oppfinnelsen kan således spaltes i deres optiske antipoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av d- eller 1-(tartrater, mande-later, kamforsulfonater), eller av d- eller l-( -metylben-zylamin, cinchonidin, cinchonin, kinin, kinidin, efedrin, cehydroabietylamin, brucin eller stryknin) salter. Fortrinnsvis isoleres av de to antipoder den sterkest virksomme .

Endelig kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen fåes x fri form eller som salter. En dannet fri base kan overføres i et tilsvarende syreaddisjonssalt, fortrinnsvis ved anvendelse av en terapeutisk egnet syre eller et anionveksler-preparat, eller dannede salter kan omdannes til de tilsvarende frie baser, f.eks. ved anvendelse av en sterkere base, slik som et metall eller ammoniumhydroksyd eller et basisk salt, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller karbonat, eller et kationvekslerpreparat. En forbindelse med formel I hvori B representerer karboksy, kan således omdannes i de tilsvarende metall- eller ammoniumsalter. Disse eller andre salter, f.eks. pikaratene, kan også anvendes for rensing av de dannede baser. Basene overføres i salter, saltene adskilles og basene frigjøres fra saltene.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser

i fri form og i form av deres salter, er det i det foregå-

ende og følgende med frie forbindelser og salter, også eventuelt å forstå de tilsvarende salter og deres frie forbindelser, forutsatt at dette er mulig under de nevnte forhold.

Forbindelsene og deres salter kan også fås i form av deres hydrater eller inneslutte andre, for krystallisasjon anvendte oppløsningsmidler.

De følgende eksempler er beregnet å illustrere oppfinnelsen.

Temperaturer blir gitt i °C og angivelse om deler vedrører vektdeler. Når intet annet er angitt, gjennomføres inndamp-ningene under nedsatt trykk, fortrinnsvis mellom ca. 20

og 130 mbar.

Eksempel 1.

En blanding av 10,32 g fenylhydrazinhydrogenklorid og 16,8

g 7-nikotinoylheptansyre i 750 ml etanol oppvarmes ved Lilbakeløpstemperatur i 6 timer. Etter kjøling med et is/vann-bad, tilsettes 250 ml av ca. 2N etanolisk hydrogen--lorid og blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 16 timer. Blandingen filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk. Det råe produkt finfordeles med petroleumeter og omkrystalliseres fra etanol-eter og gir 3-/5-(etoksy-karbonyl)-pentyl/-2 -(3-pyridyl)-indolhydroklorid, smp. 145-150°C.

Utgangsmaterialet fremstilles som følgende:

Vil en suspensjon av 16 g av 50% natriumhydrid i 450 ml eter tilsettes dråpevis 92,2g dietylsuberat og 27,3 ml (30,2 g) etylnikotinat ved værelsestemperatur under nitrogen, lieaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur over natten, og, etter kjøling, tilsettes 400 ml is-vann. Yttersjiktet separeres (kastes) og den vandige fase innstilles til pH 5 med IN hydrogenklorsyre og ekstraheres med oter (3 x 250 ml). Etersjiktet tørkes og konsentreres for å gi etyl 7-etoksykarbonyl-7-nikotinylheptanoat som en olje. En oppløsning av denne ester i 300 ml IM svovelsyre oppvarmes i 12 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen kjøles av et isbad og innstilles til pH

= 4,5-5,0 med mettet natriumbikarbonat oppløsning. Et hvitt faststoff oppsamles, etter vasking med vann og luft-tørring, omkrystalliseres fra etanol for å gi 7-nikotinyl-heptansyre, smp. 113-115°C.

Eksempel 2.

En oppløsning av 7,46 g 3-/5-(etoksykarbony1)-penty1/-2-(3-pyridyl)indol i 2N vandig hydrogenklorsyre (275 ml) oppvarmes ved tilbakeløp i 20 timer. Den varme reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet gir ved kjøling gule krystaller som oppsamles ved filtrering og tørkes. Man får 3-(5-karboksypentyl)-2-(3-pyridyl)indol hydroklorid, smp. 220-222°C.

En vandig oppløsning av 10,5 g 3-(5-karboksypentyl)-2-(3-pyridyl)-indolhydroklorid nøytraliseres til ca. pH 7, med mettet nat riumbikarbonat oppløsning og ekstraheres med eter. Eterekstraktet tørkes og konsentreres i vakuum,

lian får 3-( 5-karboksypentyl)-2-( 3-pyridyl) indol.

Eksempel 3.

Til en suspensjon av 1,2 g natriumhydrid (60% i mineral-olje) i 50 ml DMF under nitrogen, tilsettes dråpevis en oppløsning av 8,8 g (3,(5-karboksypentyl)-2-(3-pyridyl)-indol i 50 ml dimetylformamid (DMF) ved værelsestemperatur. Ztter tilsetning, omrøres blandingen i 0,5 timer, avkjøles til 0-5°C og behandles med 1,62 ml metyljodid. Blandingen omrøres over natten, helles på isvann og gjøres sur med

IN hydrogenklorsyre. Etter ekstraksjon med eter, innstilles det vandige sjikt til pH 9-10 med mettet bikarbonatoppløs-ning og ekstraheres med 2 x 300 ml eter. Etersjiktet vaskes med saltoppløsning, tørkes (MgSO^) og konsentreres og gir en olje.

En oppløsning av residiet i 300 ml 2N hydrogenkloridsyre oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i to timer. Etter konsentrering i vakuum tilsettes natiiumbikarbonat oppløs-ning til innstilling av pH til 5,5-6,5. Det gummiaktige faststoff som dannes, ekstraheres i metylenklorid. Det organiske sjikt tørkes og fordampes, og residiet omkrystalliseres fra acetonitril. Man får 3-(5-karboksypentyl)-l-metyl-2-(3-pyridyl)indol, smp. 128-130°C.

Eksempel 4.

a) Analogt til fremgangsmåten ifølge eksempel 1, gir kondensasjon av p-metoksyfenylhydrazin med 7-nikotinylheptan-syre 2-(3-pyridyl)-3-/5-(etoksykarbonyl)penty1/-5-metoksy-indolhydroklorid, smp. 152-154°C. b) Etterfølgende hydrolyse: i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 2, gir 2-(3-pyridyl)-3-(5-karboksypenty1)-

'-". metoksy indol, smp. 185-187°C.

Eksempel 5.

En oppløsning av 1,5 g 2-(3-pyridyl)-3-/5-(etoksykaibonyl)-pentyl/-5-me:toksyindol i 15 ml 48% hydrogenbromsyre bJ ir behandlet ved tilbokeløpstemperatur j 2,5 timer. Reaksjons-oppløsningen kjøles og nøytraliseres med r.atriumbikarbonat oppløsning til pH 6-7, og ekstraheres deretter med etylacetat. Det organiske ekstrakt tørkes (MgSO^), filtieres og konsentreres. Man får et faststoff som omkrystalliseres fra acetonitril og gir 5-hydroksy-2-(3-pyridyl)-3-(5-kar-boksypentyl ) -indol , smp. 185-187°C.

Eksempel 6.

En blanding av 9,6 g 7-nikotinoylheptansyre og 7,34 g 4-klorfenylhydrazin i 100 ml etanol, omrøres og kokes under tilbakeløp under nitrogen over natten. Reaksjonsblåndingen konsentreres i vakuum og gir en gummi som suspenderes i 100 ml etanol, behandles med 40 ml 6N etanolisk hydrogenklorid og kokes under tilbakeløp under nitrogen i 22 timer. Suspensjonen kjøles og tilsettes ytterligere 50 ml 6N etanolisk hydrogenklorid. Koking under tilbakeløp gjentas og fortsettes i ca. 20 timer. Suspensjonen kjøles i et is-vann-bad og filtreres. Filtratet konsentreres i vakuum og gir et delvis fast residiurr. som findeles med eter-etanol (10:1) og det dannede gule faststoff oppsamles. Man får 5-klor-3-/5-(etoksykarbony1)pentyl/-2-(3-pyridyl)indolhydro-klorid, smp. 141-145°C.

Hydrolyse med 2N vandig hydrogenklorsyre som beskrevet

i eksempel 2, gir 3-(5-karboksypentyl)-5-klor-2-(3-pyridyl)-indolhydroklorid, smp. 255-257°C.

Eksempel 7.

Til en suspensjon av nati iumhydrid i 10 ml tøri DMF under omrøring og nitrogen ved 0°C tilsettes dråpevis en oppløs-ning av 2,12 g 5-k1or-3-/5-(etoksykarbony1)-penty1/-2-(3-pyridyl)indol i DMF. Etter fullstendig tilsetning omrøres den orange suspensjon \ed 0°C i 0,5 timer. Til suspensjonen tilsettes 0,42 ml jodmetan. Suspensjonen tillates å opp-varme seg til være]sestemperatur. Etter omrøring over natt ved værelsestemperatur, helles reaksjonsblåndingen i vann (80 mJ) og ekstraheres med eter (3 x 50 ml). Eterekstrakt.et vaskes med vann cg en mettet nati iumkJ oridopp-løsning, tørkes (MgSC>4), filtreres og konsentreres i vakuum. Man får 5-klor-3-/5-(etoksykaibony1)-pentyl/-l-mety 1-2-(3-pyridyl)indol, IR(CHCR3): 1740 cm.

Eksempel 8.

En blanding av 1,0 g 5-klor-3-/5-(etoksykair bonyl) -pentyl/- l-metyl-2-(3-pyridyl)indol i 20 ml 2N vandig hydrogenklorsyre cmrøres og oppvarmes under tilbakeløp over r,at ten. Blandingen kjøJes og det dannede faststoff oppsamles og tørkeis i vakuum. Man får 3-( 5-karboksypentyl)-5-klor-l-metyl-2-(3-pyridyl)indol hydroklorid, smp. 186-189°C.

Eksempel 9.

Til en suspensjon av 1,52 g 3-(5-karboksypentyl)-5-klor-1-metyl-2-(3-pyridyl)indol i 50 ml toluen under nitrogen tilsettes dråpevis ved værelsestemperatur 0,31 ml tionylklorid. Den dannede blanding oppvarmes under tilbakeløp i 1 time. En ytterligere 0,10 ml del av tionylklorid tilsettes og oppløsningen om øres ved værelsestemperatur over natten. Den dannede suspensjon fordampes til tørrhet og gir 3-(5-klorkaibonylpentyl)-5-klor-1-mety1-2-(3-pyridyl)indol.

En suspensjon av syrek]oridet i 20 ml konsentrert ar<p>oniun.-hydroksyd omrøres ved værelsestemperatur over natten.

Det dannede faststoff avfiJtreres og gir 3-( 5-ka.i l^moylper.-tyl)-5-kl or-l-metyl-2-( 3-pyri dyl)-indol; sm.p. 90-92°C.

Eksempel 10.

En oppløsning av 50 mg 3-(5-karbamoylpentyl)-5-klor-l-metyl-2-(3-pyridyl)indol i 1 ml 6N HC1 oppvarmes ved tilbakeløps-temperatur i 3 timer. Ved kjøling utfelles hydrogenkloridsaltet. Suspensjonen konsentreres til tørrhet og residiet gjøres basisk med mettet NaHCO^ oppløsning. Denne oppløs-ning vaskes med eter og nøytraliseres til pH 6-7 med 2N

IIC1. Ekstraksjon med metylenklorid gir 3-( 5-karboksypentyl)-5-klor-l-metyl-2-(3-pyridyl)indol som konsentreres til det tilsvarende hydrogenklorid ved behandling med 2N hydrogenklorsyre, smp. 185-189°C.

Eksempel 11.

a) Til en oppløsning av etyl 4-(3-indolyl)butyrat (3,00

g) og imidazol (4,43 g) i dioksan (75 ml) omrørt ved 10°C,

tilsettes dråpevis under omrøring en oppløsning av brom

(0,65 ml) i dioksan (25 ml) over en periode av 2,5 timer. Straks etter tilsetningen av brom, blir reaksjonsblandingen en tykk suspensjon. Ytterligere dioksan (30 ml) tilsettes

for å holde reaksjonsblandingen mer bevegelig. Etter fullstendig tilsetning, fjernes kjølebadet og reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur over natten. Det suspen-derte faststoff fjernes ved vakuumfiltrering og filtratet konsentreres i vakuum og gir en orange olje. Denne olje suspenderes i eter (100 ml) og ekstraheres med IN hydrogenklorsyre (1 x 50 ml). Det vandige sjikt vaskes med eter (1 x 100 ml), gjøres basisk med 3N natriumhydroksyd (12

ml) og ekstraheres med eter (2 x 100 ml). Dette eterekstrakt vaskes med saltoppløsning, tørkes (MgSO^), filtreres, og konsentreres i vakuum og gir en orange olje som delvis blir krystallinsk. Dette materiale (1,38 g) oppløses i 20 ml eter og oppløsningen tilsettes 0,65 ml 7,IM etanolisk hydrogenklorid. Saltet separeres som en olje som krystalli-seres ved tilsetning av noen få ml etanol og gir 2-(l-imidazolyl)-3-(3-etoksykarbonylpropyl)indol hydroklorid,

smp. 152-155°C. b) På lignende måte fremstilles 2-(1-imidazolyl)-3-(5-etoksykarbonylpentyl)indol, NMR (CDC13): 4,07 (q, 2H),

1,23 (t, 3H), 7,0-7,8 (m, 7H).

Eksempel 1 2 .

a) En suspensjon av 0,20 g 2-(1-imidazolyl)-3-(3-etoksy-karbonylpropyl )indol hydroklorid i 5 ml 3N NaOH omrøres

ved værelsestemperatur i 2 timer. Absolutt etanol (5 ml) tilsettes deretter og den dannede oppløsning omrøres ytterligere 2,5 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningen konsentreres i vakuum for å fjerne etanolen. Den dannede oppløsning gjøres sur til pH 3,5 med IN HC1. Bunnfallet oppsamles og tørkes (50°C/33 mbar). Man får 2-(1-imidazolyl ) -3- ( 3-karboksypropyl ) indol , smp. 205-207°C. b) På lignende måte fremstilles 2-(1-imidazolyl)-3-(5-karboksypentyl)indol, smp. 146-148°C.

Eksempel 1 3 .

Til en suspensjon av (4-karboksybuty1)trifenylfosfoniumbro-mid (4,17 g) i toluen (50 ml) tilsettes under omrøring under nitrogen ved værelsestemperatur kalium t-butoksyd (2,11 g). Suspensjonen oppvarmes og holdes ved 90°C i 40 minutter. Den dannede suspensjon kjøles til værelsestemperatur og en oppløsning av l-metyl-2-(3-pyridyl)indol-3-karboksaldehyd (2,00 g) i en blanding av toluen (20 ml)

og dimetylsulfoksyd (4 ml) tilsettes dråpevis. Etter fullstendig tilsetning omrøres suspensjonen over natten ved værelsestemperatur.

Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 60°C i 3 timer, kjøles til værelsestemperatur og fortynnes med vann (100 ml).

Det organiske sjikt separeres og fjernes. Det vandige sjikt ekstraheres først med toluen (1 x 100 ml), og eter (1 x 30 ml), gjøres sur til pH 1 med IN HC1 og ekstraheres deretter med eter (2 x 100 ml). Det sistnevnte eterekstrakt tørkes (MgSO^), filtreres og konsentreres i vakuum, og gir en olje. Rensning med "flash"-kromatografi over silika-gel med metylenklorid/MeOH (97:3) gir i det vesentlige rent 3-(5-karboksypent-l-enyl)-l-metyl-2-(3-pyridyl)indol som omdannes til hydrogenkloridsaltet. Dette omkrystalliseres fra metanol/eter og gir 3-(5-karboksypent-l-enyl)-1-metyl-2-(3-pyridyl)indol hydroklorid, smp. 163-165°C.

Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:

En oppløsning av 19,7 ml fenylhydrazin (21,63 g) og 22

ml 3-acetyIpyridin (24,23 g) i iseddiksyre (100 ml), omrøres og kokes under tilbakeløp i 4,5 timer. Oppløsningen kjøles i et isvann-bad og nøytraliseres med en mettet natriumbikar-bonatoppløsning (180 ml). Bunnfallet samles, vaskes og tørkes. Man får 3-acetylpyridin fenylhydrazon.

En blanding av hydrazon (8,0 g) og polyfosforsyre (74,0

g) omrøres og oppvarmes på et dampbad i 1 time. Blandingen oppvarmes deretter ved 135-140°C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen helles i 840 ml vann og bunnfallet samles og vaskes med vann. Produktet suspenderes igjen i 100 ml isvann og pH innstilles til 8 med 50% vandig natriumhydroksydopp-løsning. Bunnfallet samles, vaskes med kaldt vann og tørkes. Man far 2-(3-pyridyl)indol, smp. 176-177°C. (Bull. Soc. Chim. France 1969, 4154).

Fosforoksyklorid (3,36 ml) tilsettes dråpevis over en periode av 20 minutter til dimetylformamid (10,6 g) holdt ved 0-

3°C. Etter fullstendig tilsetning, tisettes dråpevis en oppløsning 2-(3-pyridyl)indol (6,50 g) i dimetylformamid (20 ml) over en periode av 30 minutter ved en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke stiger til 10°C. Kjølebadet fjernes deretter og den viskøse oppløsning oppvarmes til og holdes ved 35-40°C i 1 time. Reaksjonsblandingen behandles med knust is (50 g). En oppløsning av natriumhydroksyd (24,4 g) i 65 ml vann tilsettes langsomt. Etter tilsetningen oppvarmes den dannede røde-orange oppløsning hurtig til tilbakeløpstemperatur og holdes ved tilbakeløp i omtrent 2 minutter. Oppløsningen tillates å kjøle til værelsestemperatur og plasseres deretter i en fryser i 2 dager. Det dannede bunnfall samles og vaskes vel med vann og gir et orange faststoff som omkrystalliseres fra metanol (240

ml). Man får 2-(3-pyridyl)indol-3-karboksaldehyd, smp. 236-238°C.

Til en oppløsning av 2-(3-pyridyl)indol-3-karboksaldehyd (2,22 g) i dimetylformamid (20 ml) under nitrogen ved værelsestemperatur tilsettes kaliumkarbonat (3,97 g). Suspensjonen omrøres ved værelsestemperatur i 5 minutter. Jodmetan (1,56 g) tilsettes i en porsjon og den dannede suspensjon omrøres ved værelsestemperatur over natten. Suspensjonen fortynnes deretter med vann (100 ml) og faststoff oppsamles, vaskes med vann og tørkes. Man får l-metyl-2-(3-pyridyl)-indol-3-karboksaldehyd, smp. 148-150°C.

Eksempel 37.

En oppløsning av 3-(5-karboksypent-l-enyl)-l-metyl-2-(3-pyridyl)indol (0,51 g) i absolutt etanol (20 ml), til hvil-ken er tilsatt 10% Pd/C (0,05 g), hydreres i 2 timer ved 3 bar trykk. Katalysatoren fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres til tørrhet. Inndeling av residiet med absolutt etanol gir et hvitt faststoff, smp. 117-120°C. Omkrystallisasjon fra acetonitril gir 3-(5-karboksypentyl-l-metyl-2-(3-pyridyl)indol (forbindelsen ifølge eksempel 3), smp. 128-130°C:

Eksempel 1 5 .

En blanding av 0,01 mol 7-/o-(N-nikotinoy1-N-metylamino)-fenyl/-heptansyre og 2 mol-ekvivalenter av kalium t-butoksyd i 50 ml tetrahydronaftalen kokes under tilbakeløpd over natten under nitrogen. Reaksjonsblandingen stoppes med vann og fordampes til tørrhet under redusert trykk. Vanno og metylenklorid tilsettes til den dannede blanding

og pH innstilles til 5 med 2N hydrogenklorsyre. Metylenklo-ridsjiktet fraskilles, vaskes med vann og fordampes til tørrhet.

Omkrystallisasjon av residiumet fra acetonitril gir 3-(5-karboksypentyl)-l-metyl-2-(3-pyridyl)indol ifølge eksempel 3, smp. 128-130°C.

Utgangs stoffer til en suspensjon av 50% natriuuuydrid (0,50 g) i vannfri dimetylformamid (20 ml) tilsettes dråpevis under omrøring under nitrogen ved værelsestemperatur en oppløsning av 1- aza-2,3-benzocyklodec-2-en-10-on (2,03 g) i dimetylformamid (10 ml). Blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 0,5 time og metyljodid (1,56 g) tilsettes dråpevis.

Etter fulllstendig tilsetning omrøres reaksjonsblandingen ved værelsestemperatur i 3 timer. Blandingen helles i isvann og ekstraheres gjentatte ganger med eter. Eterekstraktet vaskes med vann og en mettet natriumkloridoppløs-ning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Man får N-metyl-l-aza-2,3-benzocyklodec-2- en-10-on.

En blanding av N-metyl-l-aza-2,3-benzocyklodec-2-en-10-

on (1,09 g) og 3N NaOH (20 ml) omrøres og kokes under til-bakeløp i 18 timer. Oppløsningen kjøles og gjøres sur til pH 4 med 3N hydrogenklorsyre. Produktet ekstraheres i metylenklorid. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres, hvorved man får 7-/o-(N-metylamino)-fenyl/-heptansyre.

Til en blanding av 7-/o-(N-metylamino)-fenyl/-heptansyre (1,18 g) og trietylamin (1,21 g) i toluen (50 ml) omrørt ved værelsestemperatur, tilsettes nikotinoylklorid hydrogenklorid (0,89 g) i porsjoner. Etter fullstendig tilsetning kokes blandingen under tilbakeløp i 6 timer. Suspensjonen kjøles i et is-vann-bad og bunnfallet oppsamles. Produktet suspenderes i kloroform og samles, hvorved man får 7-/o-(N-nikotinoy1-N-metylamino)-fenyl/-heptansyre.

SAMMENLIGNENDE PRØVERAPPORT

a) Prøveforbindelse med formel

b) Metode:

Virkning på tromboksan- syntetase fra human platelets

En radiometrisk tynnlagskromatografisk analyse tilsvarende den omtalt av Sun (Biochem. Biophys. Res. Comm. 74: 1432, 19 77) ble benyttet for å måle dannelsen av TxB^, pGE2 °^ PGF a fra endoperoksyd utviklet fra arakidonsyre in situ

14

(Moncada et al. Prostaglandins 13: 611, 1977). C-arakidonsyre ble inkubert med en enzymblanding bestående av oppløst og delvis renset PG-syntetase fra sauesædvæske og et rått mikrosomalt preparat av Tx syntetase fra lysert human plateleter (Tai og Yuan Biochem. Biophys. Res. Commun. 80: 236, 1978). Prøveforbindelsene var tilstede i inkubasjonsmediet over et vidt konsentrasjonsområde. Ved slutten av inkubasjonsperioden (30 minutter) ble PGE2 redusert til PGF^ (a + i3) ved tilsetning av NaBH^ . De radioaktive produkter og overskytende substrat ble ekstrahert i etylacetat, ekstraktene ble fordampet til tørrhet, resten ble oppløst i aceton, plassert på tynnlagsplater og kromatografert i oppløsningssystemet toluen/aceton/iseddik (100:100:3). De radioaktive soner ble lokalisert med en Berthold TLC-scanner, med de som svarte til TxB2 og PGF2(a+3) ble fjernet, overført til væskeskintillasjonsvialer og talt.

Forholdet av tellinger for TxB2/PGF2 (a + (3) ble beregnet for hver konsentrasjon av prøvef orbindelsen . IC,. Q-verdien ble bestemt grafisk som konsentrasjonen av forbindelse hvor forholdet av TxB2/PGF2(a+3) var redusert til 50% av kontroll-verdien.

c) Resultater:

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(pyridyl og imidazolyl)-indoler med formel I hvori R^ betyr hydrogen eller C-^-C^-alkyl, Ar betyr 3-pyridyl eller 1-imidazolyl, R2 betyr hydrogen, C-^- C^-alkyl, halogen, hydroksy eller C-^-C^-alkoksy, m betyr et helt tall fra 4 til 8, R4 betyr hydroksy, C-^- C^-alkoksy eller amino, samt farmasøytisk godtagbare salter herav, karakterisert ved at man

1) kondenserer en forbindelse med formel IV hvori R^, m oc3 R4 nar ovennevnte betydning og X betyr halogen, med en forbindelse med formel ArH eller et reaktivt metallisk derivat herav, hvori Ar har ovennevnte betydning, og hvis ønsket, alkyleres en dannet forbindelse med formel I hvori R^ betyr hydrogen til en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr C-^-C^-alkyl, eller

2) kondenserer en forbindelse med formel V hvori R-^, R2 og Ar har ovennevnte betydning med et reaktivt funksjonelt derivat av en forbindelse med formel VI hvori m og R^ har ovennevnte betydning, og X betyr halogen, og hvis ønsket, alkylerer en dannet forbindelse med formel I hvori R-^ betyr hydrogen til en forbindelse med formel I, hvori betyr C-^-C^-alkyl, eller

3) ringslutter en forbindelse med formel VII hvori R^, R2f m og R^ har ovennevnte betydning og Ar betyr 3-pyridyl, eller

4) cykliserer en forbindelse med formel VIII hvori Ar, R^. R2 , m og R^ har ovennevnte betydning, med eventuell temporær beskyttelse av reaktive grupper, og/eller hvis ønsket, overføres en resulterende forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I, og/eller hvis ønsket, overføres en resulterende forbindelse med formel I til et salt eller et resulterende salt til en fri forbindelse eller et annet salt. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-(5-karboksypentyl)-5-kloro-l-metyl-2-(3-pyridyl)indol eller farmasøytisk tålbare salter herav, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.