FI83218C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(pyridyl och imidazolyl)-indoler. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(pyridyl och imidazolyl)-indoler. Download PDF

Info

Publication number
FI83218C
FI83218C FI841926A FI841926A FI83218C FI 83218 C FI83218 C FI 83218C FI 841926 A FI841926 A FI 841926A FI 841926 A FI841926 A FI 841926A FI 83218 C FI83218 C FI 83218C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
pyridyl
indole
compound
solution
Prior art date
Application number
FI841926A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI841926A0 (fi
FI83218B (fi
FI841926A (fi
Inventor
Harris Burt Renfroe
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI841926A0 publication Critical patent/FI841926A0/fi
Publication of FI841926A publication Critical patent/FI841926A/fi
Publication of FI83218B publication Critical patent/FI83218B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83218C publication Critical patent/FI83218C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

83218
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(pyridyyli ja imi-datsolyyli)-indolien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt aktiva 2-(pyridyl och imidazolyl)-indoler
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä 2-(pyridyyli ja imidatsolyyli)-indolien valmistamiseksi, joiden kaava I
RV\_ /"B
] .] ί (i) vr*‘ mukaisten 2-(pyridyyli ja imidatsolyyli)-indolien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, missä kaavassa merkitsee vetyä tai C1-C4-alkyy-liä, Ar merkitsee 3-pyridyyliä tai 1-imidatsolyyliä, R2 merkitsee vetyä, halogeenia, hydroksia tai C1-C4-alkoksia, A merkitsee Cg-Cg-alkyleeniä, jossa indoliytimen ryhmästä B erottavien hiiliatomien määrä on 3-8, C2-Cg-alkenylee-niä, C2-C4-alkynyleeniä, C1-C4-alkyleenifenyleeni-C1-C4-(alkyleeniä tai alkenyleeniä ) , C1-C4-alkyleenifenyleeniä, tai C1-C4-alkyleeni-(tio tai oksi )-fenyleeniä, B merkitsee : : karboksia, C1-C4-alkoksikarbonyyliä, karbamoyyliä, mono- ··· tai di-C1-C4-alkyylikarbamoyyliä, hydroksimetyyliä, syanoa, hydroksikarbamoyyliä, 5-tetratsolyyliä tai formyyliä.
US-patentissa 3,468,894 kuvataan 1-substituoimattomia 3-metyyli-2-(3- tai 4-pyridyyli)-indoleja diureettisina aineina. 2-(2-pyridyyli)-indoli-3-(etikka-, propioni)-hap-·· poja kuvataan esim. julkaisussa Pharm. Bull. 4, 16 (1956) ja vastaavasti Chemical Abstracts 64, 19540d (1966). Erilaisia optisesti substituoituja 2-(3-pyridyyli)-indoli-3-etikkahappoj a kuvataan kemiallisina välituotteina julkai- sussa Bull. Soc. Chim. France 1966 , 771-2 ja Bull. Soc.
2 83218
Chim. France 1969, 4154-9. l-syanoetyyli-2-(2-pyridyyli)-indolin valmistus on kuvattu julkaisussa Pharmazie 23, (10), 557-60 (1968). Julkaisussa EP-A-15 523 kuvataan in-doleja lipidi-inhibiittoreina ja US-patentissa 3,449,348 kuvataan α-halogenoituja metyyli-3-indolyyli-etikkahappo-ja, joilla on tulehdusta estävä ja antipyreettinen aktiviteetti .
Tromboksaani-syntetaasi-inhibiittoreina on kuvattu esim. 3-(imidatsol-l-yyli-alkyyli)-indonit US-patenteissa 4,217,357 ja 4,273,782 ja 1-substituoidut imidatsolit, esim. US-patenteissa 4,226,878 ja 4,256,757 ja GB-patenteissa 2,016,452B ja 2,038,821B ja esim. 3-pyridyylimetyyli-indoli US-patentissa 4,363,912 ja 2-(pyridyylimetyyli- ja imidatsolyylime-tyyli)-indoli EP-julkaisussa A 73 663.
Tämän keksinnön mukaiset 2-(pyridyyli ja imidatsolyyli)-indolit ovat käyttökelpoisia yllättävän voimakkaina ja erittäin spesifisinä tromboksaani-syntetaasi-inhibiitto-reina.
Tämän ansiosta keksinnön mukaiset 2-(pyridyyli ja imidatsolyyli ) -indolit ovat erittäin käyttökelpoisia annettuina erikseen tai yhdistelmänä imettäväisille, esim. tromboksaa-ni-syntetaasin estymiselle reagoivien sairauksien hoitoon, mukaanlukien kardiovaskulaariset häiriöt, kuten veritulpat, valtimokovettumat, sepelvaltimokouristukset, sydämen rytmihäiriöt, aivojen verettömyyskohtaukset, migreeni ja muut vaskulaariset päänsäryt, sydäninfarkti, angina pectoris ja korkea verenpaine.
Tässä käytetyillä yleisillä määritelmillä on seuraavat merkitykset esillä olevan keksinnön puitteissa.
Cg-Cg-alkyleeni voi olla suoraketjuinen tai haarautunut ja se on mieluimmin propyleeni, butyleeni, pentyleeni, heksy- il 3 83218 leeni tai heptyleeni, jolloin mainitut radikaalit ovat substituoimattomia tai yhdellä tai useammalla alempialkyy-liryhmällä substituoituja, edellyttäen, että hiiliatomien kokonaismäärä ei ole suurempi kuin 8.
C2-C8-alkyleeni voi olla suoraketjuinen tai haarautunut ja se on mieluummin propenyleeni, 1- tai 2-butenyleeni, 1-tai 2-pentenyleeni, 1-, 2- tai 3-heksenyleeni, tai 1-, 2-, 3- tai 4-heptenyleeni, jolloin mainitut ryhmät ovat substituoimattomia tai yhdellä tai useammalla alempialkyyli-ryhmällä substituoituja, edellyttäen että hiiliatomien kokonaismäärä ei ole suurempi kuin 8.
C2-C4-alkynyleeni voi olla suoraketjuinen tai haarautunut ja se on mieluummin propynyleeni tai 1- tai 2-butynyleeni, jolloin mainitut radikaalit ovat substituoimattomia tai yhdellä tai useammalla alempialkyyliryhmällä substituoitu-ja, edellyttäen, että hiiliatomien kokonaismäärä ei ole suurempi kuin 4.
Käsite fenyleeni merkitsee 1,2-, 1,3- tai mieluummin 1,4-fenyleeniä.
Käsite "alempi", kun sitä käytetään edellä ja seuraavassa orgaanisten ryhmien, radikaalien tai vastaavasti yhdisteiden yhteydessä, tarkoittaa etenkin sellaisia, joissa on korkeintaan 7, mieluummin korkeintaan 4 ja edullisesti yksi, kaksi tai kolme hiiliatomia.
C1-C4-alkyleenifenyleeni-ryhmä, -C4-alkyleenifenyleeni- C^-C^-(alkyleeni- tai alkenyleeni)-ryhmä, C1-C4-alkyleeni-(tio tai oksi)-fenyleeniryhmä sisältää edullisesti yhden tai kaksi hiiliatomia jokaisessa alkyleeni-, tai 2-4 hii-. liatomia jokaisessa alkenyleeni-osassa. Alkyleeni- ja alkenyleeni-osat voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita.
« 83218 C1-C4-alkyyli-ryhmä merkitsee esimerkiksi etyyliä, propyy-liä, butyyliä tai edullisesti metyyliä.
C^C^j-alkyleeni-ryhmä merkitsee esimerkiksi metyleeniä, etyleeniä, 1,2- tai 1,3-propyleeni- tai 1,2-, 1,3- tai 1,4-butyleeniä.
C1-C4-alkoksi-ryhmä merkitsee esimerkiksi etoksia, propok-sia tai edullisesti metoksia.
C1-C4-alkoksikarbonyyli-ryhmä merkitsee esimerkiksi metok-sikarbonyyliä, propoksikarbonyyliä, isopropoksikarbonyyliä tai edullisesti etoksikarbonyyliä. Mono(C1-C4-alkyyli)-karbamoyyli-ryhmä on esimerkiksi N-metyylikarbamoyyli, N-propyylikarbamoyyli tai edullisesti N-etyylikarbamoyyli. DiiC^-C^-alkyylij-karbamoyyli-ryhmä merkitsee esimerkiksi Ν,Ν-dimetyylikarbamoyyliä, N-metyyli-N-etyylikarbamoyyliä tai edullisesti Ν,Ν-dietyylikarbamoyyliä.
Halogeeni on mieluimmin fluori tai kloori, mutta se voi merkitä myös bromia tai jodia.
Suolat ovat farmaseuttisesti sopivia suoloja, etenkin mainittujen kaavan I mukaisten, vapaan karboksiryhmän sisältävien yhdisteiden metalli- tai ammoniumsuoloja, etenkin alkali- tai maa-alkalimetallisuoloja, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuola, tai edullisesti helposti kiteytyviä ammoniumsuoloja, jotka on johdettu ammoniakista tai orgaanisista amiineista, kuten mono-, di- tai tri-alempi(alkyyli, sykloalkyyli tai hydroksialkyyli)-amiineista, alempialkyleenidiamiineista tai alempi(hydroksialkyyli tai aralkyyli)-alkyyliammoniumhydroksideista, esim. metyyliamiinista, dietyyliamiinista, trietyyliamii-nista, disykloheksyyliamiinista, trietanoliamiinista, ety-leenidiamiinista, tris(hydroksimetyyli)aminometaanista tai bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidista. Mainitut kaavan
II
s 83218 I mukaiset yhdisteet muodostavat happoadditiosuoloja mieluimmin farmaseuttisesti sopivien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, kuten vahvojen mineraalihappojen, esimerkiksi halogeenivetyhappojen, esim. kloorivety- tai bro-mivetyhapon, rikki-, fosfori-, typpi- tai perkloorihapon, alifaattisten tai aromaattisten karboksyyli- tai sulfoni-happojen, esim. muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, glukoni-, sitruuna-, maleiini-, fumaari-, palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyy-li-, 4-aminosalisyyli-, pamoe-, nikotiini-, metaanisulfo-ni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, bentseenisul-foni-, p-tolueenisulfoni-, naftaleenisulfoni-, sulfaniili-tai sykloheksyylisulfamiinihapon, tai muiden happamien orgaanisten aineiden, kuten askorbiinihapon kanssa.
Eristykseen tai puhdistukseen on myös mahdollista käyttää farmaseuttisesti sopimattomia suoloja. Vain farmaseuttisesti sopivia, ei-toksisia suoloja käytetään terapeuttisesti ja tästä syystä nämä ovat etusijalla.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, esim. kardiovaskulaarisia vaikutuksia, jolloin ne selektiivisesti vähentävät trombok-saanitasoja estämällä selektiivisesti tromboksaanisynte-taasin nisäkkäissä. Yhdisteitä voidaan siten käyttää sellaisten sairauksien hoitoon, joihin voidaan vaikuttaa tromboksaanisyntetaasin estämisellä nisäkkäissä, ensisijassa kardiovaskulaaristen sairauksien, kuten tromboosin, ateroskleroosin, koronaarispasmien, serebraalisten iskee-misten kohtausten, migreenin ja muiden vaskulaaristen päänsärkykohtausten, myokardiaalisen infarktin, angina pectoriksen ja hypertension hoitoon.
Nämä vaikutukset voidaan osoittaa iji vitro-testeissä tai in vivo-eläintesteissä käyttämällä edullisesti nisäkkäitä.
e 83218 kuten marsuja, hiiriä, rottia, kissoja, koiria tai apinoita. Mainittuja yhdisteitä voidaan antaa niille enteraali-sesesti tai parenteraalisesti, edullisesti oraalisesti, tai subkutaanisesti, intravenöösisesti tai intraperitone-aalisesti, esimerkiksi gelatiinikapseleina, tai tärkkelys-suspensioiden tai vastaavasti vesipitoisten liuosten muodossa. Käytettävä annos voi olla noin 0,01 - 100 mg/kg/ päivä, mieluummin noin 0,05 - 50 mg/kg/päivä, edullisesti noin 0,1 - 25 mg/kg/päivä.
Tromboksaanisyntetaasientsyymin in vitro-esto voidaan osoittaa Sunin julkaisussa Biochem. Biophys.Res.Comm. 7 4, 1432 (1977) esittämän menetelmän mukaisesti. Testimenetelmä on seuraava: 14C-arakidonihappoa inkuboidaan entsyymin kanssa, joka muodostuu liukenevaksi tehdystä ja osittain puhdistetusta lampaan siemenrakkuloista saadusta prostaglandiinisyklo-oksygenaasista ja liuenneista ihmisen verihiutaleista saadun tromboksaanisyntetaasin raa'asta mikrosomivalmistees-ta. Testiyhdiste (liuotettuna puskuriaineeseen tai tarvittaessa pieneen määrään etanolia) lisätään inkubointiväli-aineeseen. Inkubointijakson lopussa (30 minuuttia) prostaglandiini E2 (PGE2) pelkistetään prostaglandiini F2a:n ja F23:n (PGF2a+3) seokseksi lisäämällä natriumboorihydri-diä. Radioaktiiviset tuotteet ja ylimääräinen substraatti uutetaan etyyliasetaattiin; uute haihdutetaan kuivaksi; jäännös liuotetaan asetoniin, muodostetaan täpliä ohutker-roslevyille ja kromatografoidaan liuotinjärjestelmässä tolueeni:asetoni:jääetikka (100:100:3). Radioaktiiviset vyöhykkeet paikallistetaan; tromboksaania B2 (TxB2) ja PGF2a+0 vastaavat siirretään nestetuikepulloihin ja TxB2/PGF2a+0-määrien suhde lasketaan jokaiselle testiyh-disteen konsentraatiolle ja IC50-arvot määritetään graafisesti testiyhdisteen sinä konsentraationa, jossa TxB2/PGF2a+p:n suhde pienenee 50%:iin kontrolliarvosta.
Il 7
Koeselostus a) Koeyhdisteet
RV\ /-B
• · —— «
I II II
• ♦ ·
Yhdis- Esite merkki AB Ar R2
Ä 2 (CH2)5 COOH 3-pyridyyli H H
B 3 (CH2)5 COOH 3-pyridyyli CH3 H
C 5 (CH2)5 COOH 3-pyridyyli H 5-OH
D 6 (CH2)5 COOH 3-pyridyyli H 5-C1
E 35b (CH2)5 COOH 1-imidatsolyyli H H
F 8 (CH2}5 COOH 3-pyridyyli CH3 5-C1 b) Menetelmä:
Vaikutus tromboksaanlsyntetaasiin ihmisen verihiutaleista Käytettiin radiometristä ohutkerroskromatografiamääritystä vastaten Sun'n selostamaa (Biochem. Biophys. Res. Comm. 7_4: 1432, 1977) mittaamaan TxB2:n, PGE2:n ja PGF2 :n muodostusta endoperoksideista, jotka oli tuotettu arakidoniha-posta in situ (Moncada et ai. Prostaglandins 1_3: 611, 1977). 14C-arakidonihappoa inkuboitiin entsyymiseoksen kanssa, joka sisälsi solubilisoitua ja osittain puhdistettua PG-syntetaasia lampaan siemennesterakkuloista ja raakaa mikrosomaalista Tx-syntetaasivalmistetta liuotetuista ihmisen verihiutaleista (Tai ja Yuan Biochem. Biophys.
Res. Commun. 80: 236, 1978). Koeyhdistettä oli läsnä inku-bointiväliaineessa laajalla konsentraatioalueella. Inku-bointiajan lopussa (30 min), PGE2 pelkistettiin PGF2(a+0): ksi lisäämällä NaBH^. Radioaktiiviset tuotteet ja subst- β 83218 raattiylimäärä uutettiin etyyliasetaattiin; uutteet haihdutettiin kuiviin; jäännökset liuotettiin asetoniin, siirrettiin täplinä ohutkerroslevyille ja kromatografoitiin liuotinsysteemissä tolueeni:asetonirjääetikka (100:100:3). Radioaktiiviset vyöhykkeet paikallistettiin Berthold TLC-pyyhkäisijällä; TxB2 ja PGF2(a+3) vastaavat vyöhykkeet poistettiin raapimalla, siirrettiin nestetuikepulloihin ja laskettiin.
Pulssisuhde TxB2/PGF2(α+β) laskettiin koeyhdisteen kullekin konsentraatiolle. Määritettiin IC5Q-arvot graafisesti koeyhdisteen sinä konsentraationam jolloin suhde TxB2/ PGF2(a+3) väheni 50 %:iin kontrolliarvosta.
c) Tulokset:
Yhdiste IC50 O·114) Tromboksaani-syntetaasi A 0,0017 B 0,0022 C 0,0017 D 0,002 E 0,007 F_0,0007_
In vitro-vaikutus prostaglandiinisyklo-oksygenaasiin mitataan Takeguchin ja avustajien menetelmän muunnelmalla, joka menetelmä on esitetty julkaisussa Biochemistry _10, 2372 (1971). Testausmenetelmä on seuraava:
Lyofilosoituja lampaan siemenrakkulamikrosomeja käytetään prostaglandiinia syntetisoivana entsyymivalmisteena. *4C-arakidonihapon muunto PGE2:ksi mitataan. Testiyhdisteet (liuotettuna puskuriaineeseen tai tarvittaesa pieneen määrään etanolia) lisätään inkubointiseokseen. Prostaglandii-nit uutetaan ja erotetaan ohutkerroskromatografiällä. Le-
II
9 63218 vyt pyyhkäistään, PGE2:ta vastaavat radioaktiiviset vyöhykkeet siirretään nestetuikepulloihin ja lasketaan niiden radioaktiivisuudet. Eston IC5o_arvot määritetään graafisesti testiyhdisteen sinä konsentraationa, joka saa aikaan 50%:n vähennyksen syntetisoidun PGE2:n määrässä.
In vitro-vaikutus prostasykliini (PGI2) syntetaasiin mitataan menetelmän Sun et ai., Prostaglandins 1^4, 1055 (1977 ) mukaisesti. Testausmenetelmä on seuraava: 14C-arakidonihappoa inkuboidaan entsyymiseoksen kanssa, joka koostuu liukenevaksi tehdyistä ja osittain puhdistetuista lampaan siemenrakkuloista saadusta prostaglandii-nisyklo-oksygenaasista ja raa'asta PGI2-syntetaatista, joka on naudan aortan mikrosomifraktion muodossa.
Testiyhdiste (liuotettuna puskuriaineeseen tai tarvittaessa pieneen määrään etanolia) laitetaan inkubointiväliai-neeseen. Reaktioseosta inkuboidaan 100 nM:ssä tris-HCl:a (pH 7,5) 30 minuuttia 37 eC:ssa, tehdään happameksi pH-arvoon 3 ja uutetaan etyyliasetaattiin. Uute haihdutetaan kuivaksi, jäännös liuotetaan asetoniin, muodostetaan täp-Iät ohutkerroslevyille ja kromatografoidaan Sunin ja avus-..... tajien esittämässä liuotinjärjestelmässä. Radioaktiiviset vyöhykkeet paikallistetaan skannerilla, ö-keto-PGFj^a: a (prostasykliinin biotransformaation stabiili lopputuote) ja PGE2:ta vastaavat siirretään nestetuikepulloihin ja 6-keto-PGF1a/PGE2:n määrien suhde lasketaan jokaiselle käytetyn testiyhdisteen konsentraatiolle. Eston I050-arvot määritetään graafisesti testiyhdisteen sinä konsentraationa, jossa 6-keto-PGF1a/PFE2:n suhde pienenee 50 %:iin kontrolliarvosta.
Tromboksaanin synteesin esto ja plasmatasojen väheneminen ;*. määritetään in vivo rotilla seuraavalla tavalla (sovellet- tu julkaisussa Tai et ai., Anal. Biochem. 87, 343 ( 1978) 10 ja Salmon, Prostaglandins lj>, 383 (1978) esitetyistä menetelmistä ) :
Rotille annetaan kantoainetta tai testilääkettä ja niille annetaan injektiona intravenöösisesti ionoforia A 23187 (0,5 mg/kg) kaksi tuntia myöhemmin. Veri kerätään analyysiä varten 2 minuuttia ionofori-injektion jälkeen. Yksi ainoa näyte-erä kustakin plasmanäytteestä analysoidaan radioimmunoanalyysillä tromboksaanin B2 suhteen ja toinen näyte-erä 6-keto-PGF^rn suhteen, jotka ovat tromboksaanin A2 ja vastaavasti prostasykliinin (PGI2) stabiileja meta-boliittej a.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyvin tehokkaita ja selektiivisiä tromboksaanisyntetaasin inhibiittoreita. Trom-boksaanisyntetaasin eston tehokkailla annostasoilla ei esiinny merkittävää edullisen prostasykliinisyntetaasient-syymijärjestelmän eikä prostaglandiinisyklo-oksygenaasi-entsyymijärjestelmän estymistä. Prostasykliinitasot kasvavat itseasiassa merkittävästi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet vähentävät tromboksaanin B2 plasmakonsentraatiota yli 50 %:lla rotassa 0,10 mg/kg:n ja tätä pienemmissä oraalisissa annoksissa; prostasykliinin plasmatason yllättävä kasvu havaitaan tässä annoksessa.
Edellä mainitut edulliset ominaisuudet tekevät tämän keksinnön mukaiset yhdisteet arvokkaiksi spesifisiksi terapeuttisiksi aineiksi nisäkkäitä, mukaanlukien ihmistä varten.
Osoituksena käyttökelpoisuudesta tromboembolismissa tämän keksinnön mukaiset yhdisteet estävät eri tavoin indusoidun verihiutaleaggregaation ja trombosytopenian. Kokeellisesti on verenvuotoajän pidentyminen rotassa osoitus edullisesti antitromboottisesta vaikutuksesta. Tämän keksinnön mukai- il 11 83218 set yhdisteet pidentävät verenvuotoaikaa, kun niitä annetaan rotille oraalisesti noin 10 mg/kg:n ja tätä pienempinä annoksina.
Yllä mainittujen farmaseuttisesti sopivien suolojen lisäksi mikä tahansa niiden esilääkejohdannainen (pro drug), esim. tämän keksinnön mukaisten karboksyylihappojen farmaseuttisesti sopivat esterit tai amidit, jotka voidaan muuntaa solvolyysillä tai fysiologisissa olosuhteissa mainituiksi karboksyylihapoiksi, ovat myös tämän keksinnön kohteena.
Mainitut esilääke-esterit ovat mieluummin esim. suoraket-juisia tai haarautuneita alempialkyyliestereitä, jotka ovat substituoimattomia tai sopivasti substituoituja, kuten pivaloyylioksimetyyli, 2-dietyyliaminoetyyli, bornyy-1ioksikarbonyylimetyyli, α-karboksietyyli tai sopivasti esteröity α-karboksietyyliesterit ja vastaavat, jotka valmistetaan tekniikan tasosta hyvin tunnetuilla menetelmillä.
Mainitut esilääkeamidit ovat mieluummin esim. yksinkertai-: siä primäärisiä ja sekundäärisiä amideja tai amideja, jot- ·:·>; ka on johdettu aminohapoista tai niiden johdannaisista, kuten amidit, jotka on johdettu alaniinista, fenyyliala-... niinistä ja vastaavista.
Tämän keksinnön parhaimpina pidetyt suoritusmuodot koskevat kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja, etenkin niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja, joissa yhdisteissä merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, Ar mer-kitsee 3-pyridyyliä tai 1-imidatsolyyliä, R2 merkitsee ve-tyä, halogeenia, hydroksia tai alempialkoksia, A merkit-see 4-8 hiiliatomia sisältävää alkyleeniä, alempi-(alky-leenifenyleeniä, alkyleeni-tio-fenyleeniä tai alkyleeni-* ' oksi-fenyleeniä), B merkitsee karboksia, alempial- i2 83218 koksikarbonyyliä, karbamoyyliä, syanoa, hydroksikarbamoyy-liä, 5-tetratsolyyliä tai formyyliä.
Muita parhaimpina pidettyjä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on kiinnitetty indoliryhmän 5-asemaan.
Erityisesti parhaimpina pidettyjä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B merkitsee karboksia, alempialkoksikar-bonyyliä, karbamoyyliä, 5-tetratsolyyliä tai hydroksikar-bamoyyliä.
Erityisesti sopivia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin farmaseuttisesti sopivat suolat, joissa yhdisteissä A merkitsee 4-8 hiiliatomia sisältävää alkyleeniä, alempialkyleenifenyleeniä, alempialkyleeni-tio-fenyleeniä tai alempialkyleeni-oksi-fenyleeniä, B merkitsee karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä, Ar merkitsee 3-pyridyyliä tai 1-imidatsolyyliä, R2 merkitsee halogeenia, hydroksia tai alempialkoksia.
Aivan erityisen sopivia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A merkitsee 4-8 hiiliatomia sisältävää alkyleeniä.
Keksinnön erityisesti parhaimpina pidetty suoritusmuoto koskee kaavan II
V
\ . (CVL ) COR.
V\ / 2m 4 i il li o» \\/\/\/\ • N · ·
I I II
R. ' · 1 \\/
N
mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja, etenkin farmaseuttisesti sopivia suoloja, missä kaavassa 1 merkitsee ve- il 13 83218 tyä tai alempialkyyliä, R2' merkitsee vetyä, halogeenia, hydroksia tai alempialkoksia, m merkitsee kokonaisulukua 4-8, R4 merkitsee hydroksia, alempialkoksia tai aminoa.
Edelleen parhaimpina pidettyjä ovat kaavan II mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin farmaseuttisesti sopivat suolat, joissa yhdisteissä R-j^' merkitsee metyyliä, etyyliä, propyyliä, R2' merkitsee vetyä, klooria, fluoria, hydroksia tai metoksia, m merkitsee kokonaislukua 4-8 ja R4 merkitsee hydroksia, etoksia, metoksia tai aminoa.
Erityisesti parhaimpina pidettyjä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin farmaseuttisesti sopivat suolat, joissa yhdisteissä R1' merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, R2' merkitsee vetyä tai halogeenia, m on 4-8 ja r4 merkitsee hydroksia, alempialkoksia tai aminoa.
Parhaimpina ovat kaavan II mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin farmaseuttisesti sopivat suolat, joissa yhdisteissä R^ merkitsee vetyä tai metyyliä, R2' merkitsee vetyä tai klooria, m on 5 ja R4 merkitsee hydroksia.
:. Eräs toinen tämän keksinnön mukainen parhaimpana pidetty
·;· ; suoritusmuoto koskee kaavan III
r · : · \ · (CH„) COR.
V\ / i li li (iii)
\ AA A
• NN·
I l I
;Y R ' «=N
,...· mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja, etenkin farmaseut- i4 83218 tisesti sopivia suoloja, missä kaavassa ' merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, R2' merkitsee vetyä, halogeenia, hydroksia tai alempialkoksia, m merkitsee kokonaislukua 3-8 ja R4 merkitsee hydroksia, alempialkoksia tai aminoa.
Edelleen parhaimpina pidettyjä ovat kaavan III mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin farmaseuttisesti sopivat suolat, joissa yhdisteissä R-j^' merkitsee metyyliä, etyyliä, propyyliä, R2' merkitsee vetyä, klooria, fluoria, hydroksia tai metoksia, m merkitsee kokonaislukua 3-8 ja R4 merkite hydroksia, etoksia, metoksia tai aminoa.
Etenkin parhaimpina pidettyjä ovat kaavan III mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin farmaseuttisesti sopivat suolat, joissa yhdisteissä R^' merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, R2' merkitsee vetyä tai halogeenia, m on 4-8 ja R4 merkitsee hydroksia, alempialkoksia tai aminoa.
Parhaimpina ovat kaavan III mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin farmaseuttisesti sopivat suolat, joissa yhdisteissä Rj_' merkitsee vetyä tai metyyliä, R2' merkitsee vetyä tai klooria, m on 5 ja R4 merkitsee hydroksia.
Ennen kaikkea parhaimpina pidetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka on esitetty esimerkeissä, ja niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja.
Keksinnön mukaiset kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. siten, että
l) kondensoidaan kaavan IV
il is 83218 R,
\ · X A-B
>\ 1/ • ·---- 1 '1 i xe vy\ *1 mukainen yhdiste, jossa tähteillä R^, R2, A ja B on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset, ja X merkitsee halogeenia, kaavan ArH mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen metallijohdannaisen kanssa, jossa tähteellä Ar on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, ja tarvittaessa alkyloidaan muodostuva kaavan I mukainen yhdiste, jossa on vety, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rj^ on C1-C4-alkyy-li, tai 2) kondensoidaan kaavan v R2
v:: >W
ί il i (v) • · t \\/\/\ • N Ar ri
mukainen yhdiste, jossa tähteillä R^, R2 ja Ar on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, sen reaktiivisena metalli-johdannaisena kaavan VI
HO - A - B (VI)
mukaisen yhdisteen reaktiivisen funktionaalisen johdannai-sen kanssa, jossa kaavassa tähteillä A ja B on kaavan I
16 83218 yhteydessä esitetty merkitys, ja tarvittaessa alkyloidaan muodostuva kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on C1-C4-alkyy-li, tai
3) suljetaan renkaaksi kaavan VII
\\ * * CH -A-B (VII) I II I 2 • »-N - N : C - Ar
W/ I
‘ Ri mukainen yhdiste, jossa tähteillä Rj^, R2, A ja B on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys ja Ar merkitsee 3-pyridyy-liä, tai
4) syklisoidaan kaavan VIII
: \\ /V- I li <VIII) • · o W/\ Il • N - c - Ar
: I
R1 mukainen yhdsite, jossa tähteillä Ar, R1# R2, A ja B on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset, tai 5) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa esim. A merkitsee alkenyleeniä, kondensoidaan Wittig-reaktion olosuhteissa kaavan Va
II
i7 8321 8 R2
\ · CHO
V\__/ I II I (va) • · · \\ / \ / \ • N Ar
Ri
mukainen yhdiste, joka on kaavan V mukaisen yhdisteen 3-formyylijohdannainen, kaavan XII
Rg - A' - B (XII) mukaisen yhdisteen ylidin kanssa, jossa kaavassa tähteellä B on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, A' merkitsee esim. alkyleeniä, kuten on määritelty tähteelle A kaavan I mukaisissa yhdisteissä, mutta jonka ketjun pituutta on lyhennetty yhdellä hiiliatomilla, ja R5 merkitsee dialkyyli-fosfono- tai triaryylifosfoniumradikaalia, mahdollisesti suojataan tilapäisesti häiritsevät reaktiiviset ryhmät ja/ *.!.·' tai haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
Menetelmän 1 mukaista kondensaatiota varten kaavan IV mukaiset yhdisteet valmistetaan esim. mieluimmin in situ käsittelemällä kaavan IVa is 83218 *2
\ · A-B
>\ / I I! II (IVa) • · · \\/\/
• N
H
mukainen yhdiste, jossa tähteillä R2, A ja B on yllä esitetty merkitys, halogeenilla, mieluummin bromilla inertis-sä liuottimessa, kuten dioksaanissa, edullisesti huoneen lämpötilassa.
Seuraava kondensointi yhdisteen ArH tai sen reaktiivisen metallijohdannaisen kanssa, esim. alkalimetallijohdannaisella, suoritetaan 0-100 *C:n lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpötilassa.
Menetelmä 1) on edullisin sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Ar merkitsee 1-imidat-solyyliä ja ArH merkitsee imidatsolia.
Kaavan IVa mukaiset lähtöindolit ovat joko tunnettuja tai jos ne ovat uusia, ne valmistetaan tekniikan tasolla hyvin tunnetuilla menetelmillä.
Menetelmän 2) mukaista kondensaatiota varten kaavan V mukaiset yhdisteet muunnetaan ensin reaktiivisiksi organome-tallisiksi johdannaisiksi, esim. alkalimetalli- tai halo-magnesium-(Grignard)-johdannaisiksi sopivalla metallointi-aineela, esim. Grignard-reagenssilla, alkalimetalliemäk-sellä tai kvaternäärisellä ammoniumemäksellä. Yksityiskohtaisemmin kaavan V mukaiset yhdisteet muunnetaan mieluimmin in situ reaktiivisiksi organometallisiksi väliyhdis-teiksi reaktiivisella metalloivalla aineella, mieluimmin il i9 83218 noin yhdellä mooliekvivalentilla esim. vahvaa alkalimetal-liemästä, kuten litiumdi-isopropyyliamidia, natriumhydri-diä, kalium-t-butoksidia, Grignard-reagenssia, esim. alem-pialkyylimagnesiumhalidia, kuten metyyli- tai etyylimagne-siumbromidia inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliform-amidissa, dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa -50 - +75 °C:n, mieluimmin -25 - +50 °C:n lämpötilassa. Saatavan reaktiivisen organometallisen kaavan v mukaisen yhdisteen kondensointi kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktiivisen esteröidyn johdannaisen kanssa tapahtuu noin -25 - +50 °C:n, mieluimmin 0-30 °C:n lämpötilassa. Kun B merkitsee karboksia, karbamoyyliä, hydroksikarbamoyyliä, mono-alem-pialkyylikarbamoyyliä, tarvitaan ylimääräinen, esim. 1 mooliekvivalentti metalloivaa ainetta.
Kaavan V mukaiset väliyhdisteet ovat joko tekniikan tasolta tunnettuja (esim. US-patentti 3,468,894; j.Chem.Soc.
1955, 2865; Bull.Soc.Chim. France 1969, 4154) tai ne valmistetaan vastaavalla tavalla vastaavista kaavan ArCOCH-j mukaisista valinnaisesti substituoiduista fenyylihydrat-siineistä ja ketoneista kondensointiaineen, esim. etanoli-sen HCl:n tai polyfosforihapon läsnäollessa tunnetun Fischer-indolisynteesin mukaisesti.
Kaavan VI mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai jos ne ovat uusia, ne valmistetaan tavanomaisten menetelmien, esim. US-patentissa 4,256,757 tai brittiläisen patenttihakemuksen 2,016,452A menetelmien mukaisesti.
Kaavan VII mukaisten väliyhdisteiden menetelmän 3) mukainen syklisointi suoritetaan hyvin tunnetun Fischer-indoli-synteesin mukaisesti [kuten on esitetty esim. julkaisussa "Heterocyclic Compounds, Indoles Part I", julkaisija W.J.Houlihan, ss. 232-317] termisesti tai mieluimmin hap---- pamen kondensointiaineen, edullisesti halogeenivedyn, esim.
etanolisen kloorivedyn, tai polyfosforihapon läsnäollessa, 20 8321 8 mahdollisesti inertissä liuottimessa, mieluimmin noin 50-100 eC:n lämpötilassa.
Kaavan VII mukaiset välihydratsonit joko eristetään tai ne valmistetaan mieluimmin in situ kondensoimalla kaavan ArCOCH2-A-B mukainen ketoni, jossa tähteillä Ar, A ja B on edellä kaavan I mukaisten yhdisteiden yhteydessä esitetty merkitys, kaavan IX
\\ . . (IX)
I II
• · \/\ • N-NH.
I 2
Ri mukaisen hydratsiinin kanssa, jossa symboleilla ja R2 on edellä kaavan I mukaisten yhdisteiden yhteydessä määritelty merkitys, edullisesti happamen katalyytin läsnäollessa .
Kaavan IX mukaiset lähtöhydratsiinit ovat tunnettuja tai ne valmistetaan puolestaan mieluimmin esin. nitrosoimalla vastaavasti substituoidut kaavan X
\\ • · (x)
I II
• · \\/\ NHRj mukaiset aniliinit, jossa kaavassa symboleissa Rj^ ja R2 on edellä määritellyt merkitykset, ja pelkistämällä tämän jälkeen N-nitroso-johdannaiset esim. sinkillä etikkahapos-sa tai muilla tekniikan tasosta tunnetuilla menetelmillä.
Il 21 83218
Menetelmän 4) mukainen syklisointi suoritetaan Madelung-indolisynteesin olosuhteissa, kuten on esitetty julkaisussa "Heterocyclic Compounds, Indoles Voi. I", julkaisija W.J.Houlihan, ss. 385-396. Intramolekulaarinen syklisointi suoritetaan mieluimmin vahvan emäksen, esim. natriumetok-sidin, natriumamidin, kalium-t-butoksidin läsnäollessa edullisesti korotetussa, esim. n. 300 °C:n lämpötilassa laimentamattomana tai inertissä, korkeassa lämpötilassa kiehuvassa liuottimessa, kuten tetrahydronaftaleenissä.
Kaavan Vili mukaiset väliyhdisteet, joissa Ar merkitsee mieluimmin 3-pyridyyliä valmistetaan asyloimalla kaavan XI
\\ Λ'Α·Β • · (XI)
I II
• · \\/ \
• NHR
: : mukaiset substituoidut aniliinit, jossa kaavassa tähteillä A, B, R-^ ja R2 on edellä määritellyt merkitykset, kaavan ArCOOH mukaisella yhdisteellä, jossa Ar merkitsee mieluim-min 3-pyridyyliä tai sen funktionaalisella johdannaisella.
Menetelmän 5) mukaisen kaavan Va lähtöaine voidaan valmistaa esim. kondensoimalla kaavan V mukainen yhdise N,N-di-substituoidun formamidin kanssa Vilsmeier-Haack-reaktion olosuhteissa, esim. dimetyyliformamidin kanssa fosforiok-sikloridin läsnäollessa.
Dialkyylifosfono merkitsee esim. dietyylifosfonoa ja tri-aryylifosfoniumradikaali merkitsee esim. trifenyylifosfo-"!! niumradikaalia.
22 8321 8
Menetelmillä 1) - 5) saatavan kaavan I mukaisen tuotteen mahdollinen muunto joksikin toiseksi tämän keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan tekniikan tasosta tunnetulla kemiallisella metodologialla ja/tai esim. kuten tässä on esitetty.
Edellä olevissa menetelmissä käytetyillä määrätyillä käsitteillä on seuraavat merkitykset:
Kaavan VI mukaisten alkoholien reaktiivisia funktionaalisia johdannaisia ovat esim. sellaiset, jotka on esteröity vahvalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, ennen kaikkea halogeenivety-, esim. kloorivety-, bromivety- tai jodivetyhapolla, alifaattisella tai aromaattisella sulfo-nihapolla, esim. metaanisulfonihapolla, p-tolueenisulfoni-hapolla, ja jotka on valmistettu tekniikan tasosta tunnetuilla menetelmillä.
Alkalimetalli merkitsee mieluimmin litiumia, mutta se voi olla myös kalium tai natrium.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B merkitsee syanoa (nitriilit), muunnetaan kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, : joissa B on karboksi, hydrolyysin avulla epäorgaanisilla hapoilla, esim. halogeenivetyhapolla, kuten kloorivetyha-polla tai rikkihapolla vesipitoisessa liuoksessa, tai edullisesti hydrolyysin avulla vesipitoisella alkalimetal-lihydroksidilla, esim. kaliumhydroksidilla palautusjäähdy-tyslämpötilassa.
Mainittujen nitriilien muunto kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee alempialkoksikarbonyyliä, suoritetaan edullisesti käsittelemällä ensin alempialkanolil-la, esim. vedettömällä etanolilla, vahvan hapon, esim. kloorivetyhapon läsnäollessa mieluimmin palautusjäähdytys-lämpötilassa, minkä jälkeen suoritetaan varovainen hydro-lyysi vedellä.
Il 23 8321 8
Edelleen mainittujen nitriilien muunto kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee karbamoyyliä, suoritetaan mieluimmin käsittelemällä alkalimetallihydroksidilla, esim. laimealla natriumhydroksidilla ja vetyperoksidilla, mieluimmin huoneen lämpötilassa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B on alempialkoksikar-bonyyli, voidaan amidoida ammoniakilla, mono- tai di(alempi ) alkyyliamiineilla , esim. metyyliamiinilla, dimetyyli-amiinilla inertissä liuottimessa, esim. alempialkanolissa, kuten butanolissa, valinnaisesti korotetuissa lämpötiloissa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa B merkitsee substituoimatonta, mono-, di(alempi)alkyyli-substituoitua karbamoyyliä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A sisältää suoraket-juisen tai haarautuneen alkenyleenin, jossa on pääte kak-soissidos, esim. α,β-tyydyttymättömät esterit voidaan valmistaa myös vastaavista α,β-tyydyttyneistä yhdisteistä käsittelemällä esim. fenyyliselenyylikloridilla vahvan emäksen läsnäollessa julkaisussa J.Am.Chem.Soc. 95, 6137 (1973) : esitetyn menetelmän mukaisesti.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden muunto, joissa B on alempi-alkoksikarbonyyli, syano, substituoimaton, mono- tai di-(alempialkyyli)-substituoitu karbamoyyli, kaavan I mukai-’· siksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee karboksia, suorite taan edullisesti hydrolyysin avulla epäorgaanisilla hapoilla, kuten halogeenivety- tai rikkihapolla tai vesipitoisilla alkaleilla, mieluimmin alkalimetallihydroksideil-la, kuten litium- tai natriumhydroksidilla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B merkitsee karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä, voidaan pelkistää yksinker-··· täisillä tai komplekseilla kevytmetallihydrideillä, kuten litiumaluminiumhydridillä, alaanilla tai diboraanilla, 24 8 3 2 1 8 kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B on hydroksime-tyyli.
Mainitut alkoholit voidaan puolestaan muuntaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B on karboksi, tavanomaisilla hapettavilla aineilla, edullisesti pyridiniumdikromaatilla dimetyyliformamidissa huoneen lämpötilassa.
Vapaat karboksyylihapot voidaan esteröidä alempialkano-leilla, kuten etanolilla vahvan hapon, esim. rikkihapon läsnäollessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa tai diatso(alempi)alkaaneilla, esim. diatsometaanilla liuotti-messa, kuten dietyylieetterissä, edullisesti huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan vastaavat esterit, nimittäin kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa B on alempialkoksi-karbonyyli.
Vapaat karboksyylihapot voidaan edelleen muuntaa käsittelemällä sen reaktiivista välituotetta, esim. asyylihali-dia, kuten happokloridia, tai seka-anhydridiä, esim. sellaista, joka on johdettu alempialkyylihalokarbonaatista, kuten etyylikloroformaatista, ammoniakilla, mono- tai di(alempi)alkyyliamiineilla inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, mieluimmin emäksisen katalysaattorin, kuten pyridiinin läsnäollessa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B merkitsee substituoimatonta, mono- tai di(alempi)alkyyli-substituoitua karbamoyyliä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B merkitsee mono(alempi )alkyylikarbamoyyliä, muunnetaan kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B on di(alempi)alkyyli-karbamoyyli, käsittelemällä edellinen vahvalla emäksellä, esim. natrium-hydridillä ja tämän jälkeen alkylointiaineella, esim. alempialkyylihalidilla inertissä iuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa.
Il 25 8321 8
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A merkitsee suoraket-juista tai haarautunutta alkynyleeniä tai alkenyleeniS, voidaan edelleen muuntaa katalyyttisen hydrauksen avulla, edullisesti neutraaleissa olosuhteissa, esim. palladiumka-talyytillä, atmosfäärisessä paineessa inertissä liuotti-messa, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta alkyleeniä.
Karboksaldehydit, so. kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B merkitsee formyyliä, voidaan valmistaa hapettamalla kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B merkitsee hydroksime-tyyliä, esim. dimetyylisulfoksidilla tai katalysaattorilla, kuten trietyyliamiinin ja hopeatetrafluoriboraatin seoksella, tai kromitrioksidilla ja pyridiinillä tai muilla hapettavilla, tekniikan tasosta tunnetuilla aineilla.
Jos jokin tässä mainituista väliaineista sisältää häiritseviä reaktiivisia ryhmiä, esim. karboksi-, hydroksi- tai aminoryhmä, tällaiset voidaan suojata edullisesti tilapäisesti missä vaiheessa tahansa helposti poistettavilla suo-: jaryhmillä. Suojaryhmien liittämisen tarkoituksena on suo jata funktionaaliset ryhmät ei-toivotuilta reaktioilta reaktiokomponenttien kanssa ja siten estää niiden poistuminen tai muuntuminen johdannaiseksi. Toisaalta reaktio-komponentit voivat kulua tai ne voivat sitoutua ei-toivo-tulla tavalla reaktiolla suojaamattoman funktionaalisen johdannaisen kanssa eivätkä ne ole sitten enää käytettävissä varsinaiseen reaktioon. Suojaryhmien valinta erityiseen reaktioon riippuu suojattavan funktionaalisen ryhmän laadusta, molekyylin rakenteesta ja stabiiliudesta, jonka substituentti on funktionaalinen ryhmä, ja reaktio- 26 8321 8 olosuhteista. Nämä olosuhteet täyttävät suojaryhmät ja niiden liitäntä ja poisto ovat tekniikan tasosta tunnettuja ja niitä on esitetty esimerkiksi julkaisussa J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum 5 Press, London, New York 1973. Siten karboksiryhmät suojataan esimerkiksi esteröidyssä muodossa, esim. substituoi-mattomina tai substituoituina alempialkyyliestereinä, kuten metyyli- tai bentsyyliestereinä, jolloin tällaiset esteriryhmittymät on mahdollista poistaa helposti mie-10 doissa olosuhteissa, etenkin aikalisissä olosuhteissa. Amino- ja hydroksi-suojaryhmiä, jotka voidaan poistaa miedoissa olosuhteissa, ovat esimerkiksi asyyliradikaalit, kuten alempialkanoyyli, joka on mahdollisesti substituoi-tu halogeenilla, esim. formyylillä tai triklooriasetyylil-15 lä, tai orgaaninen silyyli, esim. tri-alempialkyylisi-lyyli, kuten trimetyylisilyyli. Saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä tai jossakin välituotteessa, jossa yksi tai useampi funktionaalinen ryhmä on suojattu, nämä, esimerkiksi suojattu karboksi, amino ja/tai hydroksi voi-20 daan vapauttaa sinänsä tunnetulla tavalla solvolyysin, kuten hydrolyysin avulla.
Yllä mainitut reaktiot suoritetaan vakiomenetelmien mukaisesti, laimentimien, mieluummin reagenssien suhteen inert-tien ja niiden liuottimina toimivien, katalysaattoreiden, 25 kondensointi- tai vastaavasti muiden aineiden läsnäollessa tai ilman niitä ja/tai inerteissä atmosfääreissä, alhaisissa lämpötiloissa, huoneenlämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa, mieluummin käytettyjen liuottimien kiehumispisteessä ja atmosfäärin tai superatmosfäärin painees-30 sa. Parhaimpina pidetyt liuottimet, katalysaattorit ja reaktio-olosuhteet on esitetty oheisissa havainnollistavissa esimerkeissä.
Keksinnön kohteena on edelleen esillä olevien menetelmien mikä tahansa muunnelma, jossa sen jossakin vaiheessa saa- 27 8321 8 tava välituote käytetään lähtöaineena ja suoritetaan puuttuvat vaiheet, tai menetelmä katkaistaan sen jossakin vaiheessa, tai jossa lähtöaineet muodostetaan reaktio-olosuhteissa, tai jossa reaktiokomponentteja käytetään 5 niiden suolojen tai mahdollisesti puhtaiden antipodien muodossa. Pääasiassa tulisi käyttää sellaisia lähtöaineita reaktiossa, jotka johtavat yllä erityisen käyttökelpoisiksi esitettyihin yhdisteisiin.
Keksinnön kohteena ovat myös uudet lähtöaineet ja mene-10 telmät niiden valmistamiseksi.
Riippuen lähtöaineiden valinnasta ja menetelmistä uudet yhdisteet voivat olla jonkin mahdollisen isomeerin tai niiden seoksien muodossa, esimerkiksi riippuen kaksois-sidoksen läsnäolosta ja asymmetristen hiiliatomien mää-15 rästä puhtaina optisina isomeereinä, kuten antipodeina, tai optisten isomeerien seoksina, kuten rasemaatteina, diastereoisomeerien seoksina, rasemaattien seoksina tai geometristen isomeerien seoksina. Edellä mainitut mah-: dolliset isomeerit tai niiden seokset kuuluvat tämän 20 keksinnön piiriin; määrättyjä erityisiä isomeerejä voidaan pitää etusijalla.
Diastereomeerien saatavat seokset, rasemaattien ja geometristen isomeerien seokset voidaan erottaa aineosien fysikaalis-kemiallisten erojen perusteella tunnetulla 25 tavalla puhtaiksi isomeereiksi, diastereoisomeereiksi, rasemaateiksi tai geometrisiksi isomeereiksi esimerkiksi kromatografiän ja/tai jakokiteytyksen avulla.
Saatavat rasemaatit voidaan hajottaa optisiksi antipodeik-si tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi saattamalla ha-30 pan lopputuote reagoimaan optisesti aktiivisen emäksen kanssa, joka muodostaa suoloja raseemisen hapon kanssa ja 28 8321 8 erottamalla tällä tavalla saadut suolat esimerkiksi jako-kiteytyksen avulla diastereomeerisiksi suoloiksi, joista optisesti aktiiviset karboksyylihappoantipodit voidaan vapauttaa tekemällä happamiksi. Emäksiset raseemiset 5 tuotteet voidaan hajottaa samoin optisiksi antipodeiksi, esim. erottamalla niiden diastereomeeriset suolat optisesti aktiivisella hapolla ja vapauttamalla optisesti aktiivinen emäsyhdiste käsittelemällä vakiolla emäksellä. Keksinnön mukaiset raseemiset tuotteet voidaan hajottaa 10 siten niiden optisiksi antipodeiksi esim. d- tai l-{tar-traattien, mandelaattien, kamferisulfonaattien), tai d-tai 1-(α-metyylibentsyyliamiini, kinkonidiini, kinkonii-ni, kiniini, kinidiini, efedriini, dehydroabietyyliamiini, brusiini tai strykniini)-suolojen jakokiteytyksen avulla. 15 Edullisesti eristetään aktiivisempi kahdesta antipodista.
Lopuksi keksinnön mukaisesti yhdisteet saadaan joko vapaassa muodossa tai niiden suolana. Saatava emäs voidaan muuntaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi, mieluummin käyttämällä terapeuttisesti käyttökelpoista happoa tai 20 anioninvaihtovalmistetta, tai saatavat suolat voidaan muuntaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi esimerkiksi käyttämällä vahvempaa emästä, kuten metalli- tai ammonium-hydroksidia tai emäksistä suolaa, esim. alkalimetalli-hydroksidia tai -karbonaattia tai kationinvaihtovalmis-25 tetta. Kaavan I mukainen yhdiste, jossa B merkitsee kar-boksia, voidaan siten muuntaa vastaavaksi metalli- tai ammoniumsuoloiksi. Näitä tai muita suoloja, esimerkiksi pikraatteja voidaan käyttää myös saatujen emästen puhdistukseen; emäkset muunnetaan suoloiksi, suolat erotetaan 30 ja emäkset vapautetaan suoloista.
Johtuen vapaiden yhdisteiden ja suolojensa muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta viitattaessa tässä selityksessä yhdisteeseen tarkoitetaan myös vastaa- 29 8321 8 vaa suolaa edellyttäen, että se on mahdollista tai sopivaa niissä olosuhteissa.
Yhdisteet, mukaanlukien niiden suolat, voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää muita 5 niiden kiteyttämiseen käytettyjä liuottimia.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset sopivat käytettäviksi enteraalisesti, kuten oraalisesti tai rektaalisesti, ja parenteraalisesti nisäkkäille, mukaanlukien ihmiselle ja ne sisältävät tehokkaan 10 määrän vähintään yhtä farmakologisesti aktiivista kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti sopivaa suolaa yksinään tai yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti sopivan kantoaineen kanssa.
Keksinnön mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä 15 voidaan käyttää farmaseuttisten koostumusten valmistukses sa, jotka sisältävät aktiivisen määrän niitä yhdessä tai sekoitettuna täyteaineiden tai kantoaineiden kanssa, joita voidaan käyttää enteraalisesti tai parenteraalisesti. Etusijalla ovat tabletit ja gelatiinikapselit, jotka 20 sisältävät aktiivisen aineosan yhdessä a) laimentimien, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin, b) voiteluaineiden, esim. piimään, talkin, steariinihapon, sen magnesium- tai kalsiumsuolan ja/tai polyeteeniglykolin 25 kanssa; tabletit sisältävät myös c) sideaineita, esim.
magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelystahnaa, gelatii-- ' nia, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksi- metyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia; haluttaessa d) hajotusaineita, esim. tärkkelyksiä, agaria, 30 algiinihappoa tai sen natriumsuolaa, tai kuohuseoksia, ja/tai e) absorbentteja, väriaineita, makuaineita ja : makeuttimia. Injektiokoostumukset ovat mieluummin vesi pitoisia isotonisia liuoksia tai suspensioita, ja suppo- 30 _ _ Λ Ä 83218 sitoriot valmistetaan edullisesti rasvaemulsioista tai -suspensioista. Mainitut koostumukset voidaan steriloida ja/tai ne voivat sisältää lisäaineita, kuten säilöntä-, stabilointi-, kostutus- tai emulgointlaineita, liukoi-5 seksi tekeviä aineita, suoloja osmoottisen paineen sää tämiseksi ja/tai puskuriaineita. Lisäksi ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Mainitut koostumukset valmistetaan tavanomaisten sekoitus-, granulointi- tai vastaavasti päällystysmenetelmien mukai-10 sesti ja ne sisältävät noin 0,1 - 75%, mieluummin noin 1 - 50% aktiivista aineosaa. Noin 50 - 70 kg painavan nisäkkään yksikköannostus voi sisältää noin 10 - 100 mg aktiivista aineosaa.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä eikä nii-15 den tarkoituksen ole rajoittaa keksinnön laajuutta.
Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina ja kaikki osat on annettu paino-osina. Jos muutoin ei ole mainittu, kaikki haihdutukset suoritetaan alennetussa paineessa, mieluummin noin 20 - 130 mbaarissa.
20 Esimerkki 1:
Seosta, jossa on 10,32 g fenyylihydratsiinihydrokloridia ja 16,8 g 7-nikotinoyyli-n-heptyylihappoa 750 mlzssa etanolia, kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa 6 tuntia. Jää-vesihauteessa suoritetun jäähdyttämisen jäl-25 keen lisätään 250 ml n. 2N etanolista vetykloridia ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Seos suodatetaan ja suodos konsentroidaan alennetussa painees-sa. Raaka tuote trituroidaan petrolieetterillä ja kiteytetään uudelleen etanoli-eetteristä, jolloin saadaan 3-30 (5-(etoksikarbonyyli)-pentyyli)-2-(3-pyridyyli)-indoli hydrokloridi, sp. 145-150°.
31 83218 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 16 g 50%:sta natriumhydridiä 450 ml:ssa eetteriä, lisätään tipoittain 92,2 g dietyylisu-beraattia ja 27,3 ml (30,2 g) etyylinikotinaattia huo-5 neenlämpötilassa typpiatmosfäärissä. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa yön yli ja jäähtymisen jälkeen siihen lisätään 400 ml jäävettä. Eetteri-kerros erotetaan (heitetään pois) ja vesipitoinen faasi säädetään pH-arvoon 5 1N kloorivetyhapolla ja uutetaan 10 eetterillä (3 x 250 ml). Eetterikerros kuivataan ja konsentroidaan, jolloin saadaan etyyli-7-etoksikarbonyyli- 7-nikotinoyyliheptanoaatti öljynä. Tämän esterin liuosta, joka on 300 ml:ssa 1M rikkihappoa, kuumennetaan 12 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioliuos jäähdytetään jäähauteel-15 la ja säädetään pH-arvoon 4,5 - 5,0 kyllästetyllä nat-riumbikarbonaattiliuoksella. Valkoinen kiintoaine kerätään ja pestään vedellä ja kuivataan ilmalla, minkä jälkeen se kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 7-nikotinoyyli-n-heptyylihappo, sp. 113-115°.
20 Esimerkki 2:
Liuosta, jossa on 7,46 g 3-(5-(etoksikarbonyyli)-pentyy-li)-2-(3-pyridyyli)indolia 2N vesipitoisessa kloorivety-hapossa (275 ml), kuumennetaan palautusjäähdytyksessä 20 tuntia. Kuuma reaktioseos suodatetaan ja suodos tuottaa 25 jäähtyessään keltaisia kiteitä, jotka kerätään suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 3-(5-karboksipentyy-: li)-2-(3-pyridyyli)indoli hydrokloridi, sp. 220-222°.
Vesipitoinen liuos, jossa on 10,5 g 3-(karboksipentyyli)- 2-(3-pyridyyli)indoli hydrokloridia, neutraloidaan 30 suunnilleen pH-arvoon 7 kyllästetyllä natriumbikarbonaat- tiliuoksella ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute kuiva- 83218 taan ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 3 —(5— karboksipentyyli)-2-(3-pyridyyli)indoli.
Esimerkki 3;
Suspensioon, jossa on 1,2 g natriumhydridiä (60% mineraa-5 liöljyssä) 50 mlrssa DMF:a, lisätään huoneenlämpötilassa typpiatmosfäärissä tipoittain liuos, jossa on 8,8 g 3-(5-karboksipentyyli)-2-(3-pyridyyli)indolia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia (DMF). Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan 0,5 tuntia, jäähdytetään 0 - 5°:seen ja käsi-10 tellään 1,62 mlrlla metyylijodidia. Seosta sekoitetaan yön yli, kaadetaan jääveteen ja tehdään happameksi 1N kloorivetyhapolla. Eetterillä suoritetun uuttamisen jälkeen vesipitoinen kerros saatetaan pH-arvoon 9-10 kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja uutetaan 2 x 15 300 ml:11a eetteriä. Eetterikerrokset pestään suolavedel lä, kuivataan (MgSO^) ja konsentroidaan, jolloin saadaan öljy.
Jäännöksen liuosta 300 ml:ssa 2N kloorivetyhappoa kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia.
20 Tyhjössä suoritetun konsentroinnin jälkeen lisätään nat-riumbikarbonaattiliuosta pH:n säätämiseksi arvoon 5,5 - 6,5. Kumimainen kiintoaine, joka muodostuu, uutetaan metyleenikloridiin. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan ja jäännös kiteytetään asetonitriilistä, jolloin 25 saadaan 3-(5-karboksipentyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli, sp. 128-130°.
Esimerkki 4: a) Esimerkin 1 menetelmän mukaisesti p-metoksifenyyli-hydratsiinin kondensointi 7-nikotinoyyli-n-heptaanihapon 30 kanssa tuottaa 2-(3-pyridyyli)-3-(5-(etoksikarbonyyli)- 33 8321 8 pentyyli)-5-metoksi-indoli hydrokloridin, sp. 152-154°.
b) Tämän jälkeen suoritettava hydrolyysi esimerkin 2 menetelmän mukaisesti tuottaa 2-(3-pyridyyli)-3-(5-kar-boksipentyyli)-5-metoksi-indolin, sp. 185-187°.
5 Esimerkki 5;
Liuos, jossa on 1,5 g 2-(3-pyridyyli)-3-(5-(etoksikarbo-nyyli)-pentyyli)-5-metoksi-indolia 15 mltssa bromivety-happoa, käsitellään palautusjäähdytyslämpötilassa 2,5 tuntia. Reaktioliuos jäähdytetään ja neutraloidaan nat-10 riumbikarbonaattiliuoksella pH-arvoon 6-7, ja sitten se uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute kuivataan (MgSO^), suodatetaan ja konsentroidaan, jolloin saadaan kiintoaine, joka kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan 5-hydroksi-2-(3-pyridyyli)-3-(5-karboksi-15 pentyyli)-indoli, sp. 185-187°.
Esimerkki 6:
Seosta, jossa on 9,60 g 7-nikotinoyyli-n-heptaanihappoa ja 7,34 g 4-kloorifenyylihydratsiinia 100 ml:ssa etanolia, sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen typpi- — 20 atmosfäärissä yön yli. Reaktioseos konsentroidaan tyh jössä, jolloin saadaan kumi, joka suspendoidaan 100 mitään etanolia, käsitellään 40 mltlla 6N etanolista vetykloridia ja keitetään palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 22 tuntia. Suspensio jäähdytetään ja lisätään ylimääräiset 25 55 ml 6N etanolista vetykloridia. Palautusjäähdytys suoritetaan uudelleen ja sitä jatketaan noin 20 tuntia. Suspensio jäähdytetään jää-vesi-hauteessa ja suodatetaan.
— Suodos konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan osittain kiinteä jäännös, joka trituroidaan eetteri-etanolilla : - 30 (10:1) ja muodostunut keltainen kiintoaine kerätään, jol- loin saadaan 5-kloori-3-(5-(etoksikarbonyyli)pentyyli)-2- 34 8 3 2 1 8 (3-pyridyyli)indoli hydrokloridi, sp. 141-145°.
Hydrolyysi 2N vesipitoisella kloorivetyhapolla esimerkeissä 3 esitetyllä tavalla tuottaa 3-(5-karboksipentyy-li)-5-kloori-2-(3-pyridyyli)indoli hydrokloridin, sp.
5 255-257°.
Esimerkki 7:
Natriumhydridin 10 ml:ssa kuivaa DMF:a olevaan suspensioon lisätään sekoittaen typpiatmosfäärissä 0°:ssa tipoittain liuos, jossa on 2,12 g 5-kloori-3-(5-(etoksikarbonyyli)-10 pentyyli)-2-(3pyridyyli)indolia DMFrssa. Lisäyksen loput tua oranssia suspensiota sekoitetaan 0°:ssa 0,5 tuntia. Suspensioon lisätään 0,42 ml jodimetaania. Suspension annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan 15 veteen (80 ml) ja uutetaan eetterillä (3 x 50 ml). Eette-riuute pestään vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivataan (MgS04), suodatetaan ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 5-kloori-3-(5-(etoksikarbonyyli) -pentyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indoli; IR (C1CH3) 1740 cm"1'.
20 Esimerkki 8;
Seosta, jossa on 1,0 g 5-kloori-3-(5-(etoksikarbonyyli)-pentyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indolia 20 mlsssa 2N vesipitoista kloorivetyhappoa, sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen yön yli. Seos jäähdytetään ja 25 muodostunut kiintoaine kerätään ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 3-(5-karboksipentyyli)-5-kloori-1-metyyli- 2-(3-pyridyyli)indoli hydrokloridi, sp. 186-189°.
Esimerkki 9: a) Liuosta, jossa on 3-(4-syanobentsyyli)-2-(3-pyridyyli)- 35 8 3 2 1 8 indolia (5,8 g) 100 ml:ssa 20%:sen vesipitoisen kloori-vetyhapon ja jääetikan 1:1-seosta, kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 20 tuntia. Jäähtymisen jälkeen liuos kaadetaan jääveteen (100 ml) ja pH saatetaan arvoon 4,5-5 5 kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Saatava sakka uutetaan etyyliasetaatilla, etyyliasetaattiuute pestään vedellä ja haihdutetaan kuivaksi, jolloin saadaan 3-(4-karboksibentsyyli)-2-(3-pyridyyli)indoli.
Lähtönitriili valmistetaan seuraavasti: 10 30 ml:aan 2M etyylimagnesiumbromidin tetrahydrofuraanissa (THF) olevaa liuosta lisätään typpiatmosfäärissä 0 -5°:ssa tipoittain 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 10,0 g 2-(3-pyridyyli)-indolia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 0,5 tuntia 0 - 5°:ssa, 15 minkä jälkeen lisätään tipoittain 9,8 g p-syanobentsyyli-bromidia, joka on 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 0 - 10°:ssa tunnin ajan, huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan jää-veteen (600 ml). Saatava kiintoaine kerätään, kuivataan, pes-20 tään petrolieetterillä ja liuotetaan uudestaan eetteriin (500 ml). Eetteriliuos pestään ensin vedellä, sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan MgSO^:n päällä, käsitellään hiilellä ja suodatetaan. Eetteriuutteen haihduttaminen kuivaksi tuottaa puhdistuk-25 sen jälkeen 3-(4-syanobentsyyli)-2-(3-pyridyyli)indolin.
b) Samoin valmistetaan 3-(4-karboksibentsyyli)-5-kloori-2-(3-pyridyyli)indoli.
Esimerkki 10: • a) Suspensioon, jossa on 0,49 g litiumaluminiumhydridiä : 30 50 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään typpi- i atmosfäärissä tipoittain huoneenlämpötilassa liuos, jossa 83218 on 4,09 g 5-kloori-3-(5-(etoksikarbonyyli)-pentyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indolia 30 ml:ssa vedetöntä tetra-hydrofuraani. Kun lisäys on päättynyt, suspensiota sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa, ja lisätään 50 5 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa yön yli ja orgaaninen kerros erotetaan. Vesipitoinen kerros suodatetaan suolojen poistamiseksi ja uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään kyllästetyllä 10 suolavedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan tyhjössä. Raaka tuota puhdistetaan trituroi-malla heksaani/eetterillä ja liuotetaan etanoliin. Etanolista kloorivetyhappoa lisätään liuoksen tekemiseksi happameksi ja liuos laimennetaan vedettömällä eetterillä 15 tuotteen kiteyttämiseksi. Saadaan 5-kloori-3-(6-hydroksi- heksyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indoli hydrokloridi.
b) Samalla tavalla valmistetaan 3-(6-hydroksiheksyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indoli.
Esimerkki 11: 20 Suspensioon, jossa on 1,52 g 3-(5-karboksipentyyli)-5-kloori-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indolia 50 ml:ssa tolu-eenia, lisätään typpiatmosfäärissä tipoittain huoneenlämpötilassa 0,31 ml tionyylikloridia. Muodostuvaa seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Ylimääräi-25 nen 10 ml:n osuus tionyylikloridia lisätään ja liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Saatava suspensio haihdutetaan kuivaksi, jolloin saadaan 3-(5-kloori-karbonyyli)-pentyyli)-5-kloori-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli. Happokloridin 20 ml:ssa konsentroitua ammonium-30 hydroksia olevaa suspensiota sekoitetaan huoneenlämpö- tilassa yön yli. Saatava kiintoaine suodatetaan, jolloin saadaan 3-(5-karbamoyylipentyyli)-5-kloori-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli; sul.p. 90-92°.
37 8321 8
Esimerkki 12:
Liuos, jossa on 4 g 3-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-1 -metyyli-2-(3-pyridyyli)indolia 40 ml:ssa n-butanolia, kyllästetään metyyliamiinilla ja kuumennetaan höyryhau-5 teen päällä painepullossa 3 päivää. Reaktioseos haihdu tetaan kuivaksi ja tuote kiteytetään dietyylieetteristä, jolloin saadaan 3-(5-(N-metyylikarbamoyyli)pentyyli)-1 -metyyli-2-(3-pyridyyli)indoli.
Esimerkki 13: 10 Liuosta, jossa on 50 mg 3-(5-karbamoyylipentyyli)-5-kloo-ri-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indolia 1 mlrssa 6N HCl:a, kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa 3 tuntia. Jäähtyessä saostuu hydrokloridisuola. Suspensio konsentroidaan kuivaksi ja jäännös tehdään emäksiseksi kylläs-15 tetyllä NaHCO^-liuoksella. Tämä liuos pestään eetterillä ja neutraloidaan pH-arvoon 6 - 7 2N HClrlla. Uuttaminen metyleenikloridilla tuottaa 3-(5-karboksipentyyli)-5-kloori-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indolin, joka muunnetaan vastaavaksi hydrokloridiksi käsittelemällä 2N kloorivety- 20 hapolla, sp. 186-189°.
• Esimerkki 14; 30 ml:aan etyylimagnesiumbromidin tetrahydrofuraanissa olevaan 2M liuokseen lisätään typpiatmosfäärissä 0 -5°:ssa tipoittain 30 minuutin kuluessa liuos, jossa on 25 10,0 g 2-(3-pyridyyli)indolia 60 ml:ssa tetrahydrofuraa- : nia. Seosta sekoitetaan 0,5 tuntia 0 - 5°:ssa, minkä jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 17,6 g 1-tetrahydropyranyylioksi-8-bromioktaania 50 mlrssa tetra-hydrofuraania. Sekoitetaan 0 - 10°:ssa tunnin ajan ja 30 huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos 38 83218 kaadetaan jää-veteen ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä, kuivataan MgSO^tn päällä ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan 3N kloorivety-happoa, saatava seos pidetään huoneenlämpötilassa 0,5 5 tuntia, pestään eetterillä, tehdään emäksiseksi vesipitoi sella 3N natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan metylee-nikloridillä. Metyleenikloridi-liuos haihdutetaan kuivaksi, jolloin saadaan 3-(8-hydroksioktyyli)-2-(3-pyridyyli)-indoli.
10 Esimerkki 15: 12,0 ml:aan etyylimagnesiumbromidin tetrahydrofuraanissa olevaa 2M liuosta lisätään typpiatmosfäärissä 0 - 5°:ssa tipoittain 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 4,0 g 2-(3-pyridyyli)indolia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania.
15 Seosta sekoitetaan 0,5 tuntia 0 - 5°:ssa ja sitten siihen lisätään liuos, jossa on 5,06 g etyyli-p-(2-bromietoksi)- bentsoaattia (valmistus, ks. US-patentti 2,790,825 (1957)) 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Suspensiota sekoitetaan 0 -o 10 :ssa tunnin ajan ja huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia 20 kaadetaan jää-veteen ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute erotetaan, kuivataan MgSO^.-n päällä ja konsentroidaan, jolloin saadaan 3-(2-(4-etoksikarbonyylifenoksi)-etyyli)-2-(3-pyridyyli)indoli.
Esimerkki 16: 25 Seosta, jossa on 4,5 g 3-(2-(4-etoksikarbonyylifenoksi)-etyyli)-2-(3-pyridyyli)indolia 220 ml:ssa 2N kloorivety-happoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Jäähtymisen jälkeen liuos tehdään emäksiseksi 3N NaOH:lla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Emäksinen liuos suodatetaan ja 30 tehdään happameksi pH-arvoon 6-7 3N HCl:lla. Kiintoaine kerätään ja kuivataan, jolloin saadaan 3-(2-(4-karboksi-i fenoksi)-etyyli]-2-(3-pyridyyli)indoli.
Esimerkki 17: 39 8 3 2 1 8
Liuos, jossa on 5,9 g p-merkaptobentsoehappoetyyliesteriä (valmistettu julkaisussa J. Chem. Soc. 1963, 1947-1954 esitetyn menetelmän mukaisesti) 30 ml:ssa dimetyyliforma-5 midia, lisätään tipoittain lietteeseen, jossa on 1,55 g 50%:sta natriumhydridiä (mineraaliöljyssä oleva dispersio) 30 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tätä seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia typpiatmosfäärissä ja lisätään tipoittain -10°:ssa liuokseen, jossa on 9,78 g 3-10 (2-metyylisulfonyylioksietyyli)-2-(3-pyridyyli)indolia 60 mlrssä dimetyyliformamidia. Tätä seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli ja kaadetaan litraan jää-vettä. Sitten se uutetaan useita kertoja eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä, kuivataan MgSO^in päällä ja 15 haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 3-(2-(4-etoksi-karbonyylifenyylitio)-etyyli)-2-(3-pyridyyli)indoli.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 10,0 g:aan 3-(2-etoksikarbonyylietyyli)-2-(3-pyridyyli)-indolia, joka on 400 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, 20 lisätään 0°:ssa 60 ml litiumaluminiumhydridin tetrahydro-furaanissa olevaa 1M liuosta. Tämän annetaan sekoittua -;· huoneenlämpötilassa tunnin ajan, sitten se jäähdytetään jäähauteella ja äkkijäähdytetään peräkkäin 2,26 ml:11a vettä, 2,26 ml:11a 15%:sta natriumhydroksidiliuosta, ja 25 6,78 ml:11a vettä. Seos suodatetaan, konsentroidaan tyh jössä ja jäännös liuotetaan eetteriin, pestään kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella, kuivataan MgSO^:n päällä ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 3-(2-hydroksi-etyyli)-2-(3-pyridyyli)indoli.
30 Metaanisulfonyylikloridia (2,50 ml) lisätään tipoittain -10°:ssa liuokseen, jossa on 7,5 g 3-(2-hydroksietyyli)-: 2-(3-pyridyyli)indolia ja 10,0 ml trietyyliamiinia 500 40 83218 ml:ssa metyleenikloridia. Tätä seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia ja kaadetaan 600 ml:aan jää-vettä. Saatava liete uutetaan metyleenikloridilla ja uute pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, 5 kuivataan MgSO^:n päällä ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 3-(2-metyylisulfonyylioksietyyli)-2-(3-pyridyyli)-indoli.
Esimerkki 18:
Seosta, jossa on 6,0 g 3-(2-(4-etoksikarbonyylifenyyli-10 tio)-etyyli)-2-(3-pyridyyli)indolia 250 ml:ssa 2N HCl:a, kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa 6 tuntia. Jäähtymisen jälkeen pH saatetaan arvoon 6-7 kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (n. 500 ml). Muodostunut tuote kerätään, pestään ensin vedellä, sitten 15 eetterillä ja liuotetaan sitten 100 ml:aan kuumaa absoluuttista etanolia. Liuos suodatetaan, ja käsitellään se vielä kuumana 1,68 ml:11a 6,5N etanolista HCl:a. Liuos jäähdytetään ja laimennetaan n. 100 ml :11a eetteriä. Saatava 3-(2-(4-karboksifenyylitio)etyyli)-2-(3-pyridyyli)-20 indoli hydrokloridi kerätään.
Esimerkki 19:
Litiumdi-isopropyyliamidin (LDA) liuos valmistetaan lisäämällä n-butyylilitiumia (7,66 mmoolia, 1,6M heksaanissa) -20°:ssa di-isopropyyliamiinin (7,6 mmoolia) tetrahydro-25 furaanissa (THF, 12 ml) olevaan liuokseen. LDA-liuos jäähdytetään -78°:seen ja THF:ssa (24 ml) olevaa 3-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indolia (2,48 g) lisätään tipoittain 5 minuutin kuluessa. Seosta sekoitetaan -78°:ssa 20 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 30 THF:ssa (12 ml) olevaa fenyyliselenyylikloridia (1,5 g).
5 minuutin kuluttua jäähdytyshaude poistetaan ja seoksen annetaan lämmetä 0°:seen. Lisätään kyllästettyä vesi-
II
41 83218 pitoista natriumbikarbonaattia (60 ml), minkä jälkeen uutetaan eetterillä (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, suolavedellä ja sitten ne kuivataan 5 vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Tyhjössä suoritettu konsentraatio tuottaa raa'an 3-{5-etoksikarbonyyli-5-fenyyliselenyylipentyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indo-lin. Raaka selenidi liuotetaan dikloorimetaaniin (40 ml) ja lisätään tipoittain vedessä (1,8 ml) olevaa 30%:sta 10 vetyperoksidia (1,8 g, 16 mmoolia). Eksoterminen reaktio alkaa sen jälkeen, kun on lisätty n. 10% vetyperoksidista. Lämpötila nousee 30°:seen lisäyksen päätyttyä. Sekoittamista jatketaan vielä 30 minuuttia, sitten lisätään 5% vesipitoista natriumkarbonaattia (40 ml). Dikloorimetaa-15 nikerros erotetaan. Vesipitoinen faasi uutetaan dikloori- metaanilla (25 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 5%:11a vesipitoisella natriumkarbonaatilla, vedellä, suolavedellä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Tyhjössä suoritettu konsentraatio tuottaa 3-20 (5-etoksikarbonyylipent-4-enyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyy- li)indolin.
Esimerkki 20:
Metanolissa (1 ml) olevaan α,β-tyydyttymättömän esterin, 3-(5-etoksikarbonyylipent-4-enyyli)-1-metyyli-2-(3-pyri-25 dyyli)indolin (84 mg) liuokseen lisätään 1N vesipitoista litiumhydroksidia (1 ml). Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, sitten se haihdutetaan kuivaksi tyhjössä. Jäännös liuotetaan veteen (2 ml) ja pestään di-etyylieetterillä (5 ml). Vesipitoinen faasi tehdään ’ 30 happameksi pH-arvoon 6,6 - 7,0 ja uutetaan dikloorimetaa- nilla. Orgaaninen uute pestään suolavedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, sitten se konsentroidaan tyhjössä 3-(5-karboksipent-4-enyyli)-1-metyyli-2-(3-pyri-dyyli) indoliksi.
Esimerkki 21 ; 83218 42
Collins-reagenssin liuokseen, joka on valmistettu kromi-trioksidin (5,6 g) ja pyridiinin (8,86 g, 112 mmoolia) kanssa dikloorimetaanissa (150 ml), lisätään 0 - 5°:ssa 5 typpiatmosfäärissä kerralla 1,8 g 3-(6-hydroksiheksyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indolia, joka on dikloorimetaanissa (15 ml). Seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia, sitten se suodatetaan seliitin läpi. Suodos lasketaan sitten silikageelipylvään läpi. Tuote eluoidaan silika-10 geelistä etyyliasetaatin ja dikloorimetaanin seoksella (500 ml). Tyhjössä suoritettu konsentraatio tuottaa 3-(5-formyylipentyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indolin.
Esimerkki 22:
Trimetyylifosfonoasetaattia (328 mg) lisätään tipoittain 15 0°:en THFrssa (5 ml) olevaan kalium-tert.-butoksidin (220 mg) liuokseen typpiatmosfäärissä. Liuosta sekoitetaan 0°:ssa 20 minuuttia, sitten se jäähdytetään -78°:seen.
3-(5-formyylipentyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indolin (450 mg) THF:ssa (5 ml) oleva liuos lisätään tipoittain 20 15 minuutin kuluessa. Seos pidetään -78°:ssa 15 minuuttia, sitten jäähdytyshaude poistetaan. Seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa, sitten se laimennetaan vedellä (25 ml) ja uutetaan dietyylieetterillä (3 x 25 ml). Yhdistetyt uutteet pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaa-25 tiliä, sitten suolavedellä ja kuivataan vedettömän mag nesiumsulfaatin päällä. Tyhjössä suoritettu konsentraatio tuottaa a,3-tyydyttymättömän esterin, 3-(7-metoksikarbo-nyylihept-6-enyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indolin.
« :· Esimerkki 23; 30 Hydrolysoimalla 50 mg 3-(7-metoksikarbonyylihept-6-enyy- li)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indolia 1N vesipitoisen 43 83218 litiumhydroksidin kanssa tuottaa 3-(7-karboksihept-6-enyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indolin.
Esimerkki 24; 3-(7-karboksihept-6-enyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)-5 indolia (100 mg) liuotetaan 10 ml:aan absoluuttista eta nolia ja hydrataan katalyyttisellä 10%:sen palladium-hiilen määrällä 1 baarin paineessa. Kun 1 mooli vetyä on kulutettu, katalysaattori poistetaan suodattamalla ja pestään muutamalla millilitralla etanolia. Yhdistetyt 10 suodokset konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 3—(7— karboksiheptyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indoli.
Esimerkki 25: 3-(4-syanobutyyli)-2-(3-pyridyyli)indolia (540 mg) kuumennetaan 185°:ssa 0,5 tuntia jauhetun NaOH:n (450 mg) ja 15 etyleeniglykolin (5 ml) kanssa, reaktioliuos laimennetaan 50 ml:11a vettä, pestään eetterillä ja saatetaan pH-arvoon 6 2N HCl:lla, jolloin saadaan 3-(4-karboksibutyyli)-2-V : (3-pyridyyli)indoli.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 20 6,0 ml:aan etyylimagnesiumbromidin tetrahydrofuraanissa olevaa 2M liuosta lisätään typpiatmosfäärissä 0°:ssa tipoittaan 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 2-(3-pyridyyli) -indolia (1,9 g) 12 ml:ssa tetrahydrofuraania.
Seosta sekoitetaan 0°:ssa 0,5 tuntia ja sitten se käsi-25 tellään liuoksella, jossa on 1,78 g 5-bromivaleronitriiliä 4 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tätä seosta sekoitetaan 0°:ssa tunnin ajan, sitten huoneenlämpötilassa tunnin : ajan ja sitten se kaadetaan 125 ml:aan jää-vettä. Tämä uutetaan 2 x 50 ml:lla eetteriä, uute pestään vedellä, 44 8321 8 kuivataan, haihdutetaan kuivaksi ja puhdistetaan, jolloin saadaan 3-(4-syanobutyyli)-2-(3-pyridyyli)indoli.
Esimerkki 26:
Seosta, jossa on 540 mg 3-(4-syanobutyyli)-2-(3-pyridyyli)-5 indolia, 173 mg natriumatsidia, 142 mg ammoniumkloridia ja 5 mg litiumkloridia 2 ml:ssa DMF:a, kuumennetaan 120°:ssa yön yli. Jäähtymisen jälkeen seos suodatetaan ja suodos laimennetaan n. 25 ml :11a vettä. pH säädetään arvoon 10 -11 3N NaOHrlla, minkä jälkeen liuos pestään eetterillä 10 reagoimattoman nitriilin poistamiseksi. Vesipitoinen faasi säädetään pH-arvoon 5 - 6 2N HCl:lla ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä, kuivataan MgSO^tn päällä ja konsentroidaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan, jolloin saadaan 3- (4-(5-tetratsolyyli)-butyyli)-2-(3-pyridyyli)-15 indoli.
Esimerkki 27: a) 6,0 ml:aan etyylimagnesiumbromidin tetrahydrofuraanissa olevaa 2M liuosta lisätään typpiatmosfäärissä 0°:ssa ti-poittain 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 2-(3-pyri-20 dyyli)-indolia (1,9 g) 12 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen loputtua seosta sekoitetaan 0°:ssa 0,5 tuntia ja sitten se käsitellään tipoittaan liuoksella, jossa on 2,39 g etyyli-3-(p-kloorimetyylifenyyli)-2-metyyliakry-laattia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Muodostunutta seosta 25 sekoitetaan 0°:ssa tunnin ajan, sitten huoneenlämpötilassa tunnin ajan ja kaadetaan 100 ml:aan jää-vettä. Muodostunut seos uutetaan eetterillä (2 x 50 ml) ja orgaaninen kerros pestään 100 ml :11a suolavettä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan 3-(p-(2-30 etoksikarbonyylipropen-1-yyli)bentsyyli)-2-(3-pyridyyli)- indoli.
45 83218 b) Hydrolyysi 2N vesipitoisella kloorivetyhapolla tuottaa 3-- (p- (2-karboksi-propen-1 -yyli) bentsyyli) -2- (3-pyridyyli) -indolin.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 5 Suspensioon, jossa on 10,0 g 50%:sta natriumhydridiä (mineraaliöljyssä olevaa dispersiota) juuri tislatussa dimetoksietaanissa (DME, 350 ml) sekoitettuna typpiatmos-fäärissä 10°:ssa, lisätään 53,6 ml trietyyli-2-fosfono-propionaattia n. 40 minuutin kuluessa. Seosta sekoitetaan 10 0,5 tuntia 10°:ssa ja vielä 1,5 tuntia, jona aikana läm pötilan annetaan kohota huoneenlämpötilaan. Tämä liuos siirretään typpiatmosfäärissä kanyylillä 500 ml:n lisäys-suppiloon ja se lisätään tipoittain kuivassa DME:ssa (475 ml) olevaan tereftaalialdehydin (33,53 g) liuokseen 15 tunnin kuluessa 22-34°:ssa. Lisäyksen loputtua reaktio-seosta sekoitetaan mekaanisesti huoneenlämpötilassa 2 tuntia, kaadetaan litraan vettä ja uutetaan 4 x 500 ml:11a eetteriä. Eetteriuute pestään kyllästetyllä natriumklori-diliuoksella (700 ml), kuivataan magnesiumsulfaatin pääl-20 lä, suodatetaan ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan keltainen öljy, joka kiteytyy osittain seisoes-·:··" saan. Tämä raaka seos puhdistetaan suspendoimalla se pet- rolieetteriin ja etyyliasetaattiin (93:7). Suodos konsentroidaan reagoimattoman dialdehydin poiston jälkeen tyh-25 jössä, jolloin saadaan seos, joka puhdistetaan edelleen suurpainenestekromatografiällä (käyttämällä petroli-eetteri/etyyliasetaattia 93:7). Saadaan puhdas etyyli-4-formyyli-a-metyylikinnamaatti. Aldehydin (34,80 g) 820 ml: ssa absoluuttista etanolia oleva liuos käsitellään 30 12,11 g:11a rakeista natriumhydridiä huoneenlämpötilassa ... typpiatmosfäärissä. Saatavaa seosta sekoitetaan huoneen- .· lämpötilassa 3 tuntia (tai kunnes kaikki boorihydridi on · liuennut) ja sitten se konsentroidaan n. 200 ml:n tila vuuteen, laimennetaan 400 ml:11a vettä ja uutetaan 3 x 200 46 8 3 2 1 8 ml:11a eetteriä. Eetteriuute pestään 100 ml:11a vettä ja suolavedellä (100 ml), kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja suodos konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan etyyli-3-(p-hydroksimetyylifenyyli)-2-metyyli-5 akrylaatti. Tämän tuotteen 350 ml:ssa metyleenikloridia olevaan liuokseen lisätään huoneenlämpötilassa 11,53 ml tionyylikloridia tipoittain 25 minuutin kuluessa. Kirkasta, väritöntä liuosta sekoitetaan 2 tuntia. Liuos pestään 100 ml:11a vettä, 200 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaat-10 tia, 100 ml:11a vettä ja 100 ml:11a suolavettä. Orgaaninen kerros tuottaa kuivattamisen ja liuottimen poistamisen jälkeen etyyli-3-(p-kloorimetyylifenyyli)-2-metyyliakry-laatin, joka voidaan käyttää ilman lisäpuhdistusta.
Esimerkki 28: 15 3-(5-formyylipentyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indolia (127 mg) liuotetaan DMF:iin (0,66 ml) ja pyridiniumdikro-maattia (298 mg) lisätään kerralla. Seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa, sitten se laimennetaa eetterillä ja suodatetaan. Kiintoaine pestään metyleeniklori-20 dilla ja yhdistetyt suodokset konsentroidaan tyhjössä tuotteen saamiseksi, joka uutetaan 0,1N vesipitoiseen natriumhydroksidiin (2 ml). Vesipitoinen uute tehdään happameksi pH-arvoon 5,5 - 6,0 ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiuute kuivataan ja konsentroidaan tyhjössä, jol-25 loin kromatografiällä suoritetun puhdistuksen jälkeen saadaan esimerkin 3 mukainen 3-(5-karboksipentyyli)-1 -metyyli-2-(3-pyridyyli)indoli.
Esimerkki 29:
Liuos, jossa on 3-(5-karboksipentyyli)-5-kloori-1-metyy-30 li-2-(3-pyridyyli)indoli hydrokloridia (400 mg) 7 ml:ssa tetrahydrofuraania, lämmitetään ja käsitellään 200 mg:11a (0,27 ml) trietyyliamiinia. Tämä liuos lisätään tipoittain 47 8 3 2 1 8 liuokseen, jossa on 108 mg (0,096 ml) etyylikloroformaat-tia 1 ml:ssa tetrahydrofuraania, joka jäähdytetään 0 -5°:seen. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan tässä lämpötilassa ja suodatetaan trietyyliamiinihydrokloridin 5 poistamiseksi. Suodos käsitellään liuoksella, jossa on hydroksyyliamiinihydrokloridia (69 mg) ja natriumhydrok-sidia (40 mg) 10 mlrssa etanolia. Tätä seosta sekoitetaan 0,5 tuntia ja konsentroidaan tyhjössä. Jäännös käsitellään 25 ml :11a eetterimetanolia (10:1) ja suodatetaan.
10 Suodos haihdutetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan asetoniin ja käsitellään 6,5N etanolisella HCl:lla, jolloin saadaan 3-(5-hydroksikarbamoyylipentyyli)-5-kloori-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indoli hydrokloridi.
Esimerkki 30: 15 3-(7,7-(bis-metoksikarbonyyli)heptyyli)-1-metyyli-2-(3- pyridyyli)indoli (273 mg) liuotetaan metanoliin (0,5 ml) ja lisätään 1N vesipitoista litiumhydroksidia (1,95 ml). Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin ajan, sitten sitä kuumennetaan palautus jäähdyttäen 2,5 tuntia. Liuos 20 konsentroidaan kuivaksi ja jäännös liuotetaan veteen ja pH säädetään arvoon 6 - 6,2. Seos uutetaan metyleeni-kloridiin. Uutteen konsentrointi vedettömän magnesium-sulfaatin päällä suoritetun kuivattamisen jälkeen tuottaa raa'an 3-(7,7-(bis-karboksi)-heptyyli)-1-metyyli-2-(3-25 pyridyyli)indolin.
Raa'an dikarboksyylihapon (30 mg) näytettä kuumennetaan 0,5 tuntia p-ksyleenin (3 ml) kanssa, joka sisältää 0,1N HCl:a (0,1 ml). Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan ja se uutetaan vesipitoiseen natriumhydroksi-30 diin. Vesipitoinen faasi erotetaan ja pH-arvon arvoon 6-6,2 suoritetun säädön jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömän magnesium-r..: sulfaatin päällä ja konsentroidaan, jolloin saadaan 3- 48 83218 (7-karboksiheptyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indoli. Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Tionyylikloridia (0,36 ml) yhdistetään 3-(6-hydroksi-heksyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indolin (1,37 g) kanssa 5 0°:ssa. Seosta sekoitetaan sitten huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Lisätään kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbonaattia ja seos uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään suolavedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan tyhjössä jolloin saadaan 10 raaka kloridi, 3-(6-klooriheksyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli) indoli.
3-(6-klooriheksyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indoli (0,5 g) yhdistetään dimetyylimalonaatin (792 mg), kalium-karbonaatin (790 mg) ja dimetyyliformamidin (11,6 ml) 15 kanssa ja seosta kuumennetaan 80-90°:ssa 18 tuntia typpi-atmosfäärissä. Seos kaadetaan jääveteen (80 ml) ja tehdään happameksi 1N HClrlla ja pestään eetterillä. Vesi-: pitoinen kerros säädetään pH-arvoon 6 ja uutetaan eette rillä, joka sitten kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin 20 päällä ja konsentroidaan, jolloin saadaan 3-(7,7-(bis-metoksikarbonyyli)heptyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli.
Esimerkki 31:
Kuivassa THF:ssa (2 ml) olevaa 3-(6-klooriheksyyli)-1-25 metyyli-2-(3-pyridyyli)indolia (165 mg) lisätään tipoittaan kuivassa THF:ssa (2 ml) oleviin magnesiumlastuihin (12 mg) typpiatmosfäärissä. Jodin kide lisätään lisäyksen aikana reaktion käynnistämiseksi. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia lisäyksen jälkeen, sitten se 30 jäähdytetään 0°:seen ja kuivaa hiilidioksidikaasua kupli-tetaan pulloon sekoittamalla 15 minuutin ajan. Seos 49 83218 kaadetaan 5 ml:aan 1N HCl:a ja uutetaan eetterillä. Vesipitoinen faasi säädetään pH-arvoon 6 - 6,2 ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan tyhjössä, 5 jolloin saadaan 3-(6-karboksiheksyyli)-1-metyyli-2-(3- pyridyyli)indoli.
Esimerkki 32: 30 ml:aan etyylimagnesiumbromidin tetrahydrofuraanissa olevaa 2M liuosta lisätään typpiatmosfäärissä 0 - 5°:ssa 10 tipoittain 30 minuutin kuluessa liuos, jossa on 10,0 g 2-(3-pyridyyli)-indolia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan 0,5 tuntia 0 - 5°:ssa, minkä jälkeen lisätään tipoittain 10,6 g metyylibromitetrolaattia (J. Chem. Soc. 1950, 3646), joka on 50 ml:ssa tetrahydrofuraa-15 nia. Seosta sekoitetaan vielä 2 tuntia 0°:ssa, kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetterillä. Vesipitoinen faasi uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä, suolavedellä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Tyhjössä suoritettu konsentraatio tuottaa 3-(3-metoksikarbo-20 nyyli-prop-2-ynyyli)-2-(3-pyridyyli)indolin.
| Esimerkki 33: Käsitellään 330 mg 3-(3-metoksikarbonyyliprop-2-ynyyli)-2-(3-pyridyyli)indolia 10 ml:ssa metanolia 3,0 ml:11a vesipitoista 1N litiumhydroksidia huoneenlämpötilassa, 25 jolloin saadaan 3-(3-karboksiprop-2-ynyyli)-2-(3-pyridyy li) indoli.
·' Esimerkki 34: .·· a) Liuokseen, jossa on etyyli-4-(3-indolyyli) butyraattia (3,00 g) ja imidatsolia (4,43 g) dioksaanissa (75 ml), 50 8321 8 sekoittaen 10°:ssa lisätään tipoittain sekoittaen 2,5 tunnin kuluessa liuos, jossa on bromia (0,65 ml) dioksaa-nissa (25 ml). Välittömästi lisättäessä bromi reaktioseos muuttuu paksuksi suspensioksi. Lisätään vielä dioksaania 5 (30 ml) reaktioseoksen pitämiseksi liikkuvaisempana. Li säyksen loputtua jäähdytyshaude poistetaan ja reaktio-seoksen annetaan sekoittua huoneenlämpötilassa yön yli. Suspendoitu kiintoaine poistetaan tyhjösuodatuksella ja suodos konsentroidaan tyhjössä jolloin saadaan oranssi 10 öljy. Tämä öljy suspendoidaan eetteriin (100 ml) ja uutetaan 1N kloorivetyhapolla (1 x 50 ml). Vesipitoinen kerros pestään eetterillä (1 x 100 ml), tehdään emäksiseksi 3N natriumhydroksidilla (12 ml) ja uutetaan eetterillä (2 x 100 ml). Tämä eetteriuute pestään suolavedellä, kuivataan 15 (MgSO^) ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan oranssi öljy, joka muuttuu osittain kiteiseksi. Tämä aine (1,38 g) liuotetaan 20 mlraan eetteriä ja liuokseen lisätään 0,65 ml 7,1 M etanolista vetykloridia. Suola eroaa öljynä, joka kiteytyy lisättäessä muutama millilitra 20 etanolia, jolloin saadaan 2-(1-imidatsolyyli)-3-(3- etoksikarbonyylipropyyli)indoli hydrokloridi, sp. 152— 155°.
b) Samalla tavalla valmistetaan 2-{1-imidatsolyyli)-3-{5-etoksikarbonyylipentyyli)indoli; NMR (CDCl^): 4,07 25 (g, 2H), 1,23 (t, 3H), 7,0 - 7,8 (m, 7H).
Esimerkki 35: a) Suspensiota, jossa on 0,20 g 2-(1-imidatsolyyli)-3-(3-etoksikarbonyylipropyyli)indoli hydrokloridia 5 ml:ssa 3N NaOH:a, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia.
30 Sitten lisätään absoluuttista etanolia (5 ml) ja muodostunutta liuosta sekoitetaan vielä 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuos konsentroidaan tyhjössä etanolin poistamiseksi. Muodostunut liuos tehdään happameksi pH- 51 83218 arvoon 3,5 1N HClrlla. Sakka kerätään ja kuivataan (50°/33 mbaaria), jolloin saadaan 2-(1-imidatsolyyli)-3-(3-karboksipropyyli)indoli, sp. 205-207°.
b) Samalla tavalla valmistetaan 2-(1-imidatsolyyli)-3-5 (5-karboksipentyyli)indoli, sp. 146-148°.
Esimerkki 36:
Suspensioon, jossa on (4-karboksibutyyli)trifenyyli-fosfonium bromidia (4,17 g) tolueenissa (50 ml), lisätään sekoittaen typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa kalium-10 t-butoksidia (2,11 g). Suspensio kuumennetaan 90°:seen ja pidetään siinä 40 minuuttia. Muodostunut suspensio jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja liuos, jossa on 1-me-tyyli-2-(3-pyridyyli)indoli-3-karboksaldehydiä (2,00 g) tolueenin (20 ml) ja dimetyylisulfoksidin (4 ml) seok-15 sessa, lisätään tipoittain. Lisäyksen päätyttyä suspensiota sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa.
Reaktioseosta kuumennetaan 60°:ssa 3 tuntia, jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja laimennetaan vedellä (100 ml).
;'j'- Orgaaninen kerros erotetaan ja poistetaan. Vesipitoinen ____ 20 kerros uutetaan ensin tolueenilla (1 x 100 ml) ja eetterillä (1 x 100 ml), tehdään happameksi pH-arvoon 1 1N ‘‘ HC1:11a ja sitten se uutetaan eetterillä (2 x 100 ml).
Viimeksi mainittu eetteriuute kuivataan (MgSO^), suodatetaan ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan öljy.
25 Liekkikromatografiällä silikageelissä metyleenikloridi/-
MeOH:lla (97:3) suoritettu puhdistus tuottaa olennaisesti puhtaan 3-(5-karboksipent-1-enyyli)-1-metyyli-2-(3-pyri-dyyli)indolin, joka muunnetaan hydrokloridisuolaksi. Tämä kiteytetään uudelleen metanoli/eetteristä, jolloin saadaan 30 3- (5-karboksipent-1 -enyyli) -1 -metyyli-2 - (3-pyridyyli) in- doli hydrokloridi, sp. 163-165°.
52 83218 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Liuosta, jossa on 19,7 ml fenyylihydratsiinia (21,63 g) ja 22 ml 3-asetyylipyridiiniä (24,23 g) jääetikassa (100 ml), sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia. 5 Liuos jäähdytetään jää-vesi-hauteessa ja neutraloidaan kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (180 ml).
Sakka kerätään, pestään ja kuivataan, jolloin saadaan 3-asetyylipyridiinifenyylihydratsoni.
Hydratsonin (8,0 g) ja polyfosforihapon (74,0 g) seosta 10 sekoitetaan ja kuumennetaan höyryhauteen päällä tunnin ajan. Seosta kuumennetaan sitten 135-140°:ssa 10 minuuttia ja sakka kerätään ja pestään vedellä. Tuote suspendoidaan jälleen 100 ml:aan jäävettä ja pH säädetään arvoon 8 50%:11a vesipitoisella natriumhydroksidilla. Sakka kerä-15 tään, pestään kylmällä vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 2-(3-pyridyyli)indoli, sp. 176-177°. (Bull. Soc.
Chim. France 1969, 4154) .
Fosforioksikloridia (3,36 ml) lisätään tipoittain 20 minuutin kuluessa dimetyyliformamidiin (10,6 g), joka 20 pidetään 0 - 3°:ssa. Lisäyksen loputtua liuos, jossa on 2-(3-pyridyyli)indolia (6,50 g) dimetyyliformamidissa (20 ml), lisätään tipoittain 30 minuutin kuluessa sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila ei yli 10°:tta. Jäähdytyshaude poistetaan sitten ja viskoosi liuos kuu-25 mennetaan 35 - 40°:seen ja pidetään siinä tunnin ajan.
Reaktioseos käsitellään murskatulla jäällä (50 g). Lisätään hitaasti liuos, jossa on natriumhydroksidia (24,4 g) vedessä. Lisäyksen jälkeen muodostunut punaisenoranssi liuos kuumennetaan nopeasti palautusjäähdytyslämpötilaan 30 ja pidetään palautusjäähdytyksessä n. 2 minuuttia. Liuoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan, sitten se laitetaan jäähdytyslaitteeseen 2 päiväksi. Muodostunut sakka kerätään ja pestään hyvin vedellä, jolloin saadaan oranssi
II
83218 kiintoaine, joka kiteytetään uudelleen metanolista (240 ml), jolloin saadaan 2-(3-pyridyyli)indoli-3-karboksalde-hydi, sp. 236-238°.
Liuokseen, jossa on 2-(3-pyridyyli)indoli-3-karboksalde-5 hydiä (2,22 g) dimetyyliformamidissa (20 ml), lisätään typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa kaliumkarbonaattia (3,97 g). Suspensiota sekoitetaan huoneenlämpötilassa 5 minuuttia. Jodimetaania (1,56 g) lisätään yhtenä annoksena ja muodostunutta suspensiota sekoitetaan huoneenlämpö-10 tilassa yön yli. Suspensio laimennetaan sitten vedellä (100 ml) ja kiintoaine kerätään, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indoli-3-karboksaldehydi, sp. 148-150°.
Esimerkki 37: 15 Liuosta, jossa on 3-(5-karboksipent-1-enyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)indolia (0,51 g) absoluuttisessa etanolissa (20 ml), johon lisätään 10%:sta Pd/C:tä (0,05 g), hydra-taan 3 baarin paineessa 2 tuntia. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan kuivaksi. Jäännöksen 20 triturointi absoluuttisella etanolilla tuottaa valkoisen kiintoaineen, sp. 117-120°. Uudelleenkiteytys asetonitrii-listä tuottaa 3-(5-karboksipentyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli) indolin (esimerkin 3 yhdiste), sp. 128-130°.
Esimerkki 38: 25 Valmistetaan edellä esitettyjen esimerkkien mukaisilla ;;; menetelmillä muita kaavan II ja III mukaisia yhdisteitä, ' joissa 1*2 = CH^ ja = OH.
54 8 3 2 1 8
Yhdiste R ' R ' (CH„) 2 3 2 m 1 5-C1 H (CH2)7 2 H H (CH )
2 A
3 5-C1 6-C1 <ch2)5 A 5-F H (CH2>^ 5 5-CH3 H (CH2}5 6 5-CH3 H «M ) 7 H H (CH2>10 8 5-0- CH2 -0-6 (CT ) 9 5-OH H (CT )5 10 5-SCH3 H (CH2)s 11 H H (CVll 12 H H (CH2)9
Esimerkki 39:
Valmistetaan edellä esitettyjen esimerkkien mukaisilla menetelmillä muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R.j = CH^, Ar - 3-pyridyyli tai 1-imidatsolyyli ja B = COOH.
Esimerkki R2 A
1 H H CH2-C Ξ C-(CH2)2 2 H H CH2-S-(CH2)2 3 H H (CH2)2-0-(CH2)2 4 H H CH2-0-(CH2)3 5 Esimerkki 40:
Valmistetaan 10.000 tablettia, joista jokainen sisältää 10 mg aktiivista ainetta: il 55 8321 8
Koostumus: 3-(5-karboksipentyyli)-1-metyyli-2-(3-pyri-dyyli)indolia 100,00 g
Laktoosia 1157,00 g
Maissitärkkelystä 75,00 g
Polyetyleeniglykolia 6.000 75,00 g
Talkkijauhetta 75,00 g
Magnesiumstearaattia 18,00 g
Puhdistettua vettä q.s.
Valmistusmenetelmä:
Kaikki jauheet puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten lääkeaine, laktoosi, talkki, magnesium-stearaatti ja puolet tärkkelysmäärästä sekoitetaan sopi-5 vassa sekoittimessa. Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 40 ml:aan vettä ja suspensio lisätään kiehuvaan polyety-leeniglykolin 150 ml:ssa vettä olevaan liuokseen. Muodostunut tahna lisätään jauheisiin, jotka granuloidaan tarvittaessa lisäämällä lisää vettä. Granulaattia kuivataan 10 yön yli 35°:ssa, rikotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan tableteiksi, jotka ovat koveroita, läpimitaltaan 6,4 mm ja joiden yläosa on jaettu kahtia.
Esimerkki 41: 10.000 kapselin valmistus, joista jokainen sisältää 25 mg 15 aktiivista aineosaa.
Koostumus: 3-(5-karboksipentyyli)-1-metyyli-2-(3-pyri-dyyli)indolia 250,00 g
Laktoosia 1650,00 g
Talkkijauhetta 100,00 g 56 83218
Valmistusmenetelmä;
Kaikki jauheet puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten lääkeaine laitetaan sopivaan sekoitti-meen ja sekoitetaan ensin talkin, sitten laktoosin kanssa, 5 kunnes seos on homogeeninen. Kapselit n;o 3 täytetään 200 mg:11a käyttämällä kapselintäyttökonetta.
Samalla tavalla valmistetaan tabletteja ja kapseleita, jotka sisältävät noin 10 - 100 mg muita keksinnön mukaisia yhdisteitä, esim. jotakin esimerkeissä esitettyä yhdistet-10 tä.
Esimerkki 42: a) Suspensioon, jossa on natriumhydridiä (50%, 0,106 g) dimetyyliformamidissa (3 ml), lisätään typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa sekoittaen tipoittain liuos, jossa on 15 etyyli-p-merkaptobentsoaattia (0,40 g) dimetyyliformami dissa (1 ml). Seosta sekoitetaan 1/2 tuntia, sitten se lisätään tipoittain sekoittaen typpiatmosfäärissä -10°C:ssa liuokseen, jossa on 3-(N,N-dimetyyliaminometyy-li)-2-(3-pyridyyli)indolia (0,5 g) dimetyyliformamidissa 20 (6 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämpö- tilassa. Seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään toistuvasti vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan, jolloin saadaan 3-((p-etoksikarbonyylifenyylitio)-metyy-25 li)-2-(3-pyridyyli)indoli.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Seokseen, jossa on 40% dimetyyliamiinia (4,5 ml), 37% vesipitoista formaldehydiä (2,6 ml) ja jääetikkaa (6,4 ml), lisätään sekoittaen 10°:ssa 2-(3-pyridyyli)indolia 30 (5,0 g). Lisäyksen loputtua reaktioseosta sekoitetaan tl 57 8 3 2 1 8 huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Seos tehdään emäksiseksi konsentroidulla ammoniumhydroksidillä ja tuote kerätään, jolloin saadaan 3-(N,N-dimetyyliaminometyyli)-2-(3-pyri-dyyli)indoli.
5 b) 3- ((p-etoksikarbonyylifenyylitio)-metyyli)-2-(3-pyri-dyyli)indolin hydrolyysi 2N kloorivetyhapolla tuottaa 3-((p-karboksifenyylitio)-metyyli)-2-(3-pyridyyli)indolin.
Esimerkki 43;
Seosta, jossa on 0,01 moolia 7-(o-(N-nikotinoyyli-N-metyy-10 liamino)-fenyyli)-n-heptaanihappoa ja 2 mooliekvivalenttia kalium-t-butoksidia 50 ml:ssa tetrahydronaftaleenia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen yön yli typpiatmosfäärissä. Reaktioseos äkkijäähdytetään vedellä ja haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa. Vettä ja metyleenikloridia 15 lisätään muodostuneeseen seokseen ja pH säädetään arvoon 5 2N kloorivetyhapolla. Metyleenikloridikerros erotetaan, pestään vedellä ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännöksen uudelleenkiteytys asetonitriilistä tuottaa esimerkin 3 mukaisen 3-(5-karboksipentyyli)-1-metyyli-2-(3-pyridyyli)-20 indolin, sp. 128-130°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 1-atsa-2,3-bentsosyklodek-2-en-10-oni valmistetaan 1,2-bentsosyklonon-1-en-3-oni oksiimin Beckmann uudelleenjärjestämisen avulla Chem. Ber. 90_, 1946 (1957) .
25 Suspensioon, jossa on 50% natriumhydridiä (0,50 g) vedettömässä dimetyyliformamidissa (20 ml), lisätään sekoittaen typpiatimosfäärissä huoneenlämpötilassa tipoittain liuos, jossa on 1-atsa-2,3-bentsosyklodek-2-en-10-onia (2,03 g) dimetyyliformamidissa (10 ml). Seosta sekoitetaan huoneen- cp 83218 lämpötilassa 1/2 tuntia ja sitten lisätään metyylijodidia (1,56 g) tipoittain. Lisäyksen loputtua reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Seos kaadetaan jääveteen ja se uutetaan toistuvasti eetterillä. Eetteri-5 uute pestään vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridi- liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan N-metyy-li-1-atsa-2,3-bentsosyklodek-2-en-10-oni.
Seosta, jossa on N-metyyli-1-atsa-2,3-bentsosyklodek-2-10 en-10-onia (1,09 g) ja 3N NaOH:a (20 ml), sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Liuos jäähdytetään ja tehdään happameksi pH-arvoon 4 3N kloorivety-hapolla. Tuote uutetaan metyleenikloridiin. Uute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan 15 ja konsentroidaan, jolloin saadaan 7-(o-(N-metyyliamino)-fenyyli)-n-heptaanihappoa.
Seokseen, jossa on 7-(o-(N-metyyliamino)-fenyyli)-n-hep-taanihappoa (1,18 g) ja trietyyliamiinia (1,21 g) tolu-eenissa (50 ml), lisätään sekoittaen huoneenlämpötilassa 20 nikotinoyylikloridihydrokloridia (0,89 g) annoksittain.
Lisäyksen loputtua seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Suspensio jäähdytetään jäävesihauteessä ja sakka kerätään. Tuote suspendoidaan kloroformiin ja kerätään, jolloin saadaan 7-(o-(N-metyyliamino)-fenyyli)-n-heptaani-25 happo.
Il 59 8321 8
Esimerkki 44; 6,8 mitään n-butyylilitiumin 1,6 M liuosta heksaanissa liuotettuna vedettömässä eetterissä (25 ml) typpiatmosfäärissä -40°C:ssa, lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 1,58 g 3-bromipyridiiniä vedettömässä eetterissä (10 ml). Muodostunutta suspensiota hämmennetään 10 minuuttia -40°:ssa ja käytetään alla selitetyllä tavalla.
Liuokseen, jossa on etyyli-(3-indolyyli)-valeraattia (vrt. US-patenttia 3,051,723) (0,86 g) vedettömässä dioksaanissa (20 ml) samalla hämmentäen 10°C:ssa, lisätään tipoittain bromin (0,17 ml) liuos 20 ml:ssa vedetöntä dioksaania tunnin kuluessa. Lisäyksen päätyttyä jäähdytetään saatu suspensio -40°C:seen ja käsitellään kaksoiskärkikanyylin kautta 3-li-tiopyridiinin eetterisuspensiolla. Suspensiota hämmennetään tässä lämpötilassa 1 tunti, ja huoneen lämpötilassa yli yön. Suspendoitunut kiinteä aine poistetaan tyhjösuodattamalla ja suodos väkevöidään öljyksi. Öljy suspendoidaan eetteriin (50 ml) ja uutetaan 25 ml:11a 1 N HCl. Vesikerros pestään eetterillä, tehdään emäksiseksi 3N NaOHtlla ja uutetaan 2 x 50 ml:11a eetteriä. Eetteriuute pestään suolavedellä, kuivataan ja väkevöidään öljyksi, joka muutetaan hydrokloridisuolaksi, 2-(3-pyridyyli)-3-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-indoli-hydro-kloridiksi, sul.p. 145-150°.
Esimerkki 45: 12,0 ml:aan etyylimagnesiumbromidin 2M liuosta tetrahydrofu-raanissa lisätään tipoittain typpiatmosfäärissä 0-5°C:ssa 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 4,0 g 2-(3-pyridyyli)-in-dolia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta hämmennetään 0,5 tuntia 0-5°:ssa ja sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 4,24 g etyyli-6-bromiheksanoaattia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Suspensiota hämmennetään 0-10°:ssa 1 tunti ja huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia, ja kaadetaan jääveteen. pH-arvo sääde- 60 83218 tään arvoon 7 IN kloorivetyhapolla minkä jälkeen seos uutetaan eetterillä. Eetteriuute erotetaan, kuivataan ja väke-vöidään kuiviin. Raaka tuote puhdistetaan leimahduskromato-grafialla piihappogeelillä käyttäen 40 % etyyliasetaatti/ heksaania eluenttina ja muutetaan hydrokloridisuolaksi vedettömällä kloorivetyhapolla eetterissä. Raaka saostunut tuote trituroidaan petrolieetterillä ja kiteytetään uudestaan etanoli/eetteristä, jolloin saadaan 3-(5-etoksikarbonyyli-pentyyli)-2-(3-pyridyyli)-indoli-hydrokloridia, sul.p. 145-150°.
Il

Claims (7)

  1. 61 8321 8 l. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten, kaavan I rVn ab ; h—a <n • · · v X mukaisten 2-(pyridyyli ja imidatsolyyli)-indolien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, missä kaavassa Rj^ merkitsee vetyä tai Cj^-C^j-alkyy-liä, Ar merkitsee 3-pyridyyliä tai 1-imidatsolyyliä, R2 merkitsee vetyä, halogeenia, hydroksia tai C1-C4-alkoksia, A merkitsee C3~Cg-alkyleeniä, jossa indoliytimen ryhmästä B erottavien hiiliatomien määrä on 3-8, C2-C8-alkenylee-niä, C2-C4-alkynyleeniä, C1-C4-alkyleenifenyleeni-C1-C4-(alkyleeniä tai alkenyleeniä), C1-C4-alkyleenifenyleeniä, tai C1-C4-alkyleeni-(tio tai oksi)-fenyleeniä, B merkitsee karboksia, C1-C4-alkoksikarbonyyliä, karbamoyyliä, mono-tai di-C1-C4-alkyylikarbamoyyliä, hydroksimetyyliä, syanoa, : hydroksikarbamoyyliä, 5-tetratsolyyliä tai formyyliä, tunnettu siitä, että 1. kondensoidaan kaavan IV "·. **>\__ΪΑ» i 11 i © (iv) ♦ · · Y mukainen yhdiste, jossa tähteillä R^, R2, A ja B on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset ja X merkitsee halogeenia, kaavan ArH mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen metallijohdannaisen kanssa, jossa tähteellä Ar on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, ja tarvittaessa alkyloidaan .. saatava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, kaa van I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rj on C1-C4-alkyyli; tai 62 8321 8 2. kondensoidaan kaavan V l *2, V\ / ί II li (V) • * · \\/\/\ • N Ar R1 mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1# R2 ja Ar on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset, sen reaktiivisena metalli-johdannaisena, kaavan VI HO - A - B (VI) mukaisen yhdisteen reaktiivisen funktionaalisen johdannaisen kanssa, jossa kaavassa tähteillä A ja B on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset, ja tarvittaessa alkyloi-daan saatava kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rj on vety, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rq^ on C1-C4-alkyy-li, tai 3. suljetaan renkaaksi kaavan VII \\ • · CH.-A-B (VII) I II I 2 • *-N - N = C - Ar V I • R1 il 63 83218 mukainen yhdiste, jossa tähteillä Rj, R2, A ja B on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset ja Ar merkitsee 3-pyri-dyyliä, tai 4. syklisoidaan kaavan VIII \\ • · (VIII) I II • · o \\/\ Il • N - C - Ar Ri mukainen yhdiste, jossa tähteillä Ar, Rj, R2, A ja B on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset, tai 5. kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A esim. merkitsee alkenyleeniä, kondensoidaan wittig-reak-tion olosuhteissa kaavan Va R2 \ · CHO >\ / • *-· I I II (Va) • · · \\/\/\ • N Ar RI mukainen yhdiste, joka on kaavan V mukaisen yhdisteen 3-formyylijohdannainen, kaavan XII Rs - A' - B (XII) mukaisen yhdisteen ylidin kanssa, jossa tähteellä B on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, A' on esim. alkyleeni, «« 83218 kuten on määritelty tähteelle A kaavan I mukaisissa yhdisteissä, mutta jonka ketjun pituutta on lyhennetty yhdellä hiiliatomilla, ja R5 merkitsee dialkyylifosfono- tai tri-aryylifosfoniumradikaalia, tai mahdollisesti suojataan tilapäisesti häiritsevät reaktiiviset ryhmät ja/tai haluttaessa muunnetaan saatava kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa muunnetaan saatava kaavan I mukainen yhdiste suolaksi tai saatava suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
  2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-(5-karboksipentyyli)-2-(3-pyridyyli)-indoli tai sen farmaseuttisesti sopivia suoloja-
  3. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-(5-karboksipentyyli)-l-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli tai sen farmaseuttisesti sopivia suoloja.
  4. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 5-hydroksi-2-(3-pyridyyli)- 3-(5-karboksipentyyli)-indoli tai niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja.
  5. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-(5-karboksipentyyli)-5-kloori-2-(3-pyridyyli)-indoli tai sen farmaseuttisesti sopivia suoloja.
  6. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-(5-karboksipentyyli)-5-kloori-l-metyyli-2-(3-pyridyyli)-indoli tai sen farmaseuttisesti sopivia suoloja. tl 65 8321 8
  7. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-(1-imidatsolyyli)- 3-(5-arboksipentyyli)-indoli tai sen farmaseuttisesti sopivia suoloj a.
FI841926A 1983-05-17 1984-05-14 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(pyridyl och imidazolyl)-indoler. FI83218C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49536783 1983-05-17
US06/495,367 US4511573A (en) 1983-05-17 1983-05-17 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI841926A0 FI841926A0 (fi) 1984-05-14
FI841926A FI841926A (fi) 1984-11-18
FI83218B FI83218B (fi) 1991-02-28
FI83218C true FI83218C (fi) 1991-06-10

Family

ID=23968361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI841926A FI83218C (fi) 1983-05-17 1984-05-14 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(pyridyl och imidazolyl)-indoler.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4511573A (fi)
EP (1) EP0129051B1 (fi)
JP (1) JPS59225181A (fi)
KR (1) KR890000521B1 (fi)
AR (3) AR241703A1 (fi)
AT (1) ATE54314T1 (fi)
AU (1) AU560255B2 (fi)
CA (1) CA1255679A (fi)
DD (1) DD223713A5 (fi)
DE (1) DE3482629D1 (fi)
DK (1) DK242584A (fi)
ES (3) ES8702906A1 (fi)
FI (1) FI83218C (fi)
GR (1) GR79935B (fi)
HU (1) HU197565B (fi)
IE (1) IE57446B1 (fi)
IL (1) IL71833A (fi)
NO (1) NO161801C (fi)
NZ (1) NZ208177A (fi)
PH (1) PH22245A (fi)
PT (1) PT78581A (fi)
ZA (1) ZA843679B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4536505A (en) * 1983-05-17 1985-08-20 Ciba-Geigy Corporation Certain N-(pyridyl) indoles
US4675332A (en) * 1984-12-10 1987-06-23 Warner-Lambert Company Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents
US4609733A (en) * 1984-12-27 1986-09-02 Ciba-Geigy Corporation 3-keto-substituted-N-pyridylindoles
ES2051750T3 (es) * 1986-11-27 1994-07-01 Beecham Group Plc Procedimiento para la preparacion de nuevos compuestos.
US4962105A (en) 1987-10-19 1990-10-09 Ciba-Geigy Corporation Potentiation of antihypertensive effect of ace inhibitors
US4996328A (en) * 1989-03-08 1991-02-26 Appleton Papers Inc. Bis-(indolyl)ethylenes
US6184238B1 (en) 1996-12-26 2001-02-06 Nikken Chemicals Co., Ltd. N-hydroxyurea derivative and pharmaceutical composition containing the same
AR072297A1 (es) * 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3468894A (en) * 1966-11-29 1969-09-23 Geigy Chem Corp Certain 2-pyridyl-substituted indole derivatives
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
JPS6050190B2 (ja) * 1978-05-02 1985-11-07 小野薬品工業株式会社 イミダゾ−ル誘導体
GB2016452B (en) * 1978-02-18 1982-07-21 Kissei Pharmaceutical Imidazole compounds
EP0003901B1 (en) * 1978-02-24 1981-08-05 Pfizer Limited 3-(imidazol-1-ylalkyl)indoles as selective inhibitors of thromboxane synthetase,pharmaceutical compositions thereof, and methods for preparing them
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DK471479A (da) * 1978-12-13 1980-06-14 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
GB2045244B (en) * 1979-03-07 1983-01-26 Pfizer Ltd 3-1-(imidazolylalkyl) indoles
DK151884C (da) * 1979-03-07 1988-06-13 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
GR75101B (fi) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
US4363912A (en) * 1980-12-15 1982-12-14 Pfizer Inc. Indole thromboxane synthetase inhibitors
GB2102795A (en) * 1981-07-31 1983-02-09 Pfizer Ltd Indole derivatives
ZA825413B (en) * 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
GB2111050B (en) * 1981-11-19 1985-09-11 Ciba Geigy Ag N-substituted-2-pyridylindoles
US4460777A (en) * 1981-11-19 1984-07-17 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-pyridylindoles
US4478842A (en) * 1981-11-19 1984-10-23 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-pyridylindoles
US4436746A (en) * 1982-09-30 1984-03-13 Ciba-Geigy Corporation Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles

Also Published As

Publication number Publication date
IL71833A (en) 1987-11-30
DE3482629D1 (de) 1990-08-09
ES8706628A1 (es) 1987-07-01
US4511573A (en) 1985-04-16
AR242202A1 (es) 1993-03-31
AR242204A1 (es) 1993-03-31
AU2809584A (en) 1984-11-22
NO161801C (no) 1989-09-27
AU560255B2 (en) 1987-04-02
FI841926A0 (fi) 1984-05-14
DK242584D0 (da) 1984-05-16
IE57446B1 (en) 1992-09-09
PT78581A (en) 1984-06-01
DK242584A (da) 1984-11-18
GR79935B (fi) 1984-10-31
EP0129051B1 (de) 1990-07-04
IL71833A0 (en) 1984-09-30
ES8706629A1 (es) 1987-07-01
KR890000521B1 (ko) 1989-03-20
FI83218B (fi) 1991-02-28
NZ208177A (en) 1987-09-30
DD223713A5 (de) 1985-06-19
FI841926A (fi) 1984-11-18
ATE54314T1 (de) 1990-07-15
ES8702906A1 (es) 1987-01-16
JPS59225181A (ja) 1984-12-18
JPH0442386B2 (fi) 1992-07-13
IE841212L (en) 1984-11-17
ES544997A0 (es) 1987-07-01
PH22245A (en) 1988-07-01
KR840009097A (ko) 1984-12-24
NO841959L (no) 1984-11-19
CA1255679A (en) 1989-06-13
ES544998A0 (es) 1987-07-01
EP0129051A3 (en) 1986-07-02
AR241703A1 (es) 1992-11-30
ES532573A0 (es) 1987-01-16
ZA843679B (en) 1986-04-30
EP0129051A2 (de) 1984-12-27
HUT34183A (en) 1985-02-28
NO161801B (no) 1989-06-19
HU197565B (en) 1989-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0236940B1 (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
JP2004520292A (ja) グルタメート受容体アンタゴニストとしてのフェニルエテニルまたはフェニルエチニル誘導体
US4478842A (en) N-Substituted-2-pyridylindoles
FI83218C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(pyridyl och imidazolyl)-indoler.
US4536505A (en) Certain N-(pyridyl) indoles
US4588732A (en) Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors
FI75344B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande n-substituerade 2-pyridylindoler.
US4444775A (en) Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
EP0107618B1 (en) N-substituted-2-(1-imidazolyl)-indoles
KR890002640B1 (ko) 치환된 이미다조[1, 5-a]피리딘의 제조방법
US4460777A (en) N-Substituted-2-pyridylindoles
US4539410A (en) N-Substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
CA2236303A1 (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
US5889008A (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazadine derivatives
US5902819A (en) Triazole derivatives
JPH0723370B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG