JPH0723370B2

JPH0723370B2 - １，４−ジヒドロピリジン

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Publication number: JPH0723370B2
Application number: JP62021651A
Authority: JP
Inventors: ジョン・リーアップ・アーキボルド; テレンス・ジェームス・ウォード; アルバート・オパルコ
Original assignee: ジヨン・ワイス・アンド・ブラザ−・リミテツド
Priority date: 1986-02-01
Filing date: 1987-01-31
Publication date: 1995-03-15
Anticipated expiration: 2010-03-15
Also published as: EP0233015A3; HUT45988A; EP0233015A2; DE3751562D1; ES2078215T3; US5064842A; PT84206B; EP0233015B1; GB8702016D0; CA1329600C; PT84206A; HU199139B; KR950003922B1; JPS62201868A; GB2185982A; GR3018729T3; DE3751562T2; GB8602518D0; ATE129242T1; GB2185982B

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は、薬理活性を有する複素環化合物、さらに詳し
くは、1,4−ジヒドロピリジン、および該化合物を含有
する心臓血管系障害の治療または予防用の医薬組成物に
関する。

発明の開示１態様において、本発明は、式：［式中、αおよびβは一緒になって結合を示し、また、
Ｂが電子吸引基である場合、αは−OHおよびβは水素で
あってもよい； Arは所望により置換されていてもよいアリール基；Ｒは水素または所望により置換されていてもよいアルキ
ルまたはアラルキル基； R¹およびR²は同一または異なり、水素および、所望によ
りハロゲン、OH、カルボキシ、CN、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミ
ノ、置換アミノおよび所望により置換されたアリールか
ら選択された１以上の基によって置換されていてもよい
飽和または不飽和、環状または非環状脂肪族炭化水素基
から選択された基；Ａは、式：−XR³で示される基で、Ｘは式：−(CHR⁶)_p−
Ｙ−(CHR⁷)_q−で示される基、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−N
R⁸−または直接結合、ｐおよびｑは各々０、１または
２、R⁶、R⁷およびR⁸は独立して水素または低級アルキ
ル、R³は、所望により、酸素、窒素および硫黄から選択
された他の環ヘテロ原子を含有してもよい、所望により
置換された窒素環の複素環アリール基；Ｂはハロアルキル、所望により置換されていてもよいフ
ェニル、−CN、−CHO、−CH（Ｏ−低級アルキル）₂また
は−CH₂OHを意味する］で示される化合物またはその塩
を提供する。

基または基の部分（例えばアリールオキシ、アリールア
ルキル）として用いる場合の「アリール」なる語は、芳
香族特性を有するいずれもの１価の炭素環または複素環
基を意味し、フェニル、ナフチル、ピリジル（例えば２
−、３−または４−ピリジル）、チエニル（例えば２−
チエニル）、フリル（例えば２−フリル）、キノリル例
えば２−、３−または４−キノリル、イソキノリル（例
えば２−、３−または４−イソキノリル）およびベンゾ
イミダゾリルの如き環原子数が５〜10の基を包含する。
好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。
２つのヘテロ原子を含有する複素環式芳香環の例は、イ
ミダゾリル、例えば１−イミダゾリル、チアゾリル、例
えば５−チアゾリルおよびピリミジル、例えば５−ピリ
ミジルである。

基またはアリールアルキルまたはアルキルオキシのごと
き基の部分を示すために用いる場合「アルキル」なる語
は、いずれもの直鎖または分枝状の飽和脂肪族炭化水
素、とりわけ炭素原子数が１〜６、例えば炭素原子数が
１〜４のもの、または環状飽和脂肪族炭素水素、とりわ
け炭素原子数が５〜７のものを意味する。例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｎ−ヘキシルおよびシクロヘキシルが挙げられる。

「所望により置換されていてもよい」という非置換また
は１以上の置換基、例えば製薬化学で通常用いられる置
換基、例えばハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ
素）、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル（例え
ば、CF₃）、またはハロアルコキシ（例えばCHF₂O−、CF
₃CH₂O−）、NO₂、NH₂、CN、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ア
シル、アシルアミノ、アリール（例えば、フェニル）ま
たはアミノアルキルによる炭素原子上での置換を意味す
る。

基Ｒの例は、アルキル、アリールおよびアリールアルキ
ルに関して前記したような基であり、水素、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびベンジルを包
含する。このましくは、Ｒは水素である。

基R¹およびR²は独立して水素、または炭素原子数１〜６
の飽和または不飽和の非環状炭化水素鎖、例えば、所望
により、環原子数が５〜10のアリール、低級アルコキ
シ、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシルまた
は低級アルコキシカルボニルによって置換されていても
よい低級アルキルまたはアルケニルとすることができ
る。

R¹および／またはR²の例は、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、メチル、メト
キシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、メトキ
シプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−ア
ミノプロピル、ジメチルアミノエチル、２−カルボキシ
エチル、エトキシカルボニルメチルである。R¹またはR²
が、所望により置換されていてもよいアリール（複素環
アリールも包含する）により置換されたアルキルである
場合、例えばベンジル、ピリジル−メチルまたは−エチ
ル（例えば３−ピリジルメチル）、イミダゾリルメチル
（例えば１−イミダゾリルメチル）またはイミダゾリル
エチルが挙げられる。

R¹および／またはR²の好ましい例は、メチルおよびエチ
ルである。

R³は、環原子数が５〜10の単または二環式窒素環複素環
アリール基であることもできる。

R³の例は、イミダゾリル（例えば、１−または３−イミ
ダゾリル）、ピリジル（例えば、２−または３−ピリジ
ル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ピロリ
ル（例えば、１−ピロリル）、またはベンゾイミダゾリ
ル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル）、キノリル（例
えば、２−または４−キノリル）、イソキノリル（例え
ば、１−または４−イソキノリル）、イミダゾピリジル
（例えば、５−イミダゾ［1,5−ａ］−ピリジル）のご
とき二環式環である。好ましい例は、１−イミダゾリ
ル、３−ピリジルおよび５−イミダゾ［1,5−ａ］−ピ
リジルである。

Ｘの例は、独立して−NH、−Ｏ−、−Ｓ−、−CH²−、
−CH(CH₃)−、−OCH₂−、−CH₂O−、−(CH₂)₂−Ｏ−、
−CH₂CH(CH₃)−、−CH(CH₃)CH₂−、または式：−CH₂−
Ｚ−CH₂−、−CH₂−Ｚ−(CH₂)₂−、−(CH₂)₂−Ｚ−CH₂
（式中、ＺはＳ、NHまたは直接結合である）で示される
基である。

Ｂの例は、−CN−，−CHO、−CH₂(OCH₃)₂またはフッ
素、塩素および／または臭素のごとき１以上のハロゲン
原子により置換された炭素原子数１〜３のアルキル基、
とりわけモノ−、ジ−またはトリ−フルオロメチル、モ
ノ−、ジ−またはトリ−クロロメチルである。

Ｘの好ましい例は、−CH₂−、−(CH₂)₂−、−CH(CH₃)
−、−CH₂CH(CH₃)−、 −CH(CH₃)CH₂−、−CH₂O−、−CH₂NH−および−CH₂−Ｓ
−である。好ましくは、Ｂが−CH₂Fである。

Arの例は、前記のアリールの定義で前記した基であり、
好ましい例には、２−および／または３−置換フェニル
基、例えば、２−および／または３−ニトロフェニル、
2,3−ジクロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェ
ニル、ペンタフルオロフェニル、ナフチル（例えば、１
−ナフチル）ピリジル（例えば、２−ピリジル）、ハロ
ピリジル（例えば、２−クロロピリド−３−イル）、ベ
ンゾイミダゾリル（例えば、４−または７−ベンゾイミ
ダゾリル）が包含される。

本発明により提供される、特に好ましい化合物は、式
［Ia］：［式中、α、β、Ｒ、R¹およびR²は前記と同じ；R⁵は水
素または低級アルキル；X³は−CH₂−、−CH₂NHCH₂−、
−CH₂NH(CH₂)₂−、−CH₂CH₂−、−(CH₂)₂O−、−CH₂O−
または−CH(CH₃)−；R¹¹およびR¹²は各々、水素、ニト
ロ、ハロまたはトリフルオロメチルから選択された基；
およびR¹³はCN、クロロ−またはフルオロ−アルキル、
特に−CH₂F、−CHF₂−、−CF₃または−CH₂Clを意味す
る］で示される化合物、またはその塩、またはその光学的に
活性な異性体である。

式［Ia］において、好ましくはＲが水素である。

R¹の例は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは
ｉ−プロピルである。R²の例は、メチルおよびエチルで
ある。R¹¹が水素である場合、R¹²の例は３−ニトロ、２
−トリフルオロメチルである。置換基が2,3−ジハロ等
である場合のR¹¹およびR¹²の例は、例えば2,3−ジクロ
ロ、３−ニトロ−２−ハロおよび３−ハロ−２−ニトロ
である。

本明細書で用いる「低級」なる語は、炭素原子数１〜６
を示す。

他の好ましい化合物は、１−イミダゾリルをピリジン
環、好ましくはピリド−３−イルで置き換えた式［Ia］
の化合物である。

本発明の化合物において、αおよびβが一緒になって結
合を示すのが好ましい。

本発明の特に好ましい化合物の具体例は、２−トリフル
オロメチル−1,4−ジヒドロ−６−（イミダゾール−１
−イルメチル）−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン
−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステルおよびその医薬
上許容される塩；ならびに、２−フルオロメチル−1,4
−ジヒドロ−６−（イミダゾール−１−イルメチル）−
４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボ
ン酸−３−メチル５−エチルジエステルまたはその医薬
上許容される塩である。

式［Ｉ］の化合物は、温血動物で試験した場合、薬理活
性、特に抗高血圧薬および／または降圧剤活性を有して
おり、それ故、高血圧症の治療に必要である。さらに、
本発明の化合物は、カルシウムの細胞中への移動を拮抗
するため、それらはまた、血管拡張剤であり、心臓発
作、狭心症、不整脈、心臓肥大および冠状血管痙攣のご
とき種々の心臓症状の治療に有用である。さらに式
［Ｉ］の化合物はまた血小板凝集を抑制し、トロンボキ
サンシンセターゼを抑制する。その抗高血圧薬特性と組
み合わさったこれら後者の活性は、これらの化合物を、
心臓血管疾患、特に血栓症の治療に非常に有用なものと
する。

抗高血圧薬活性は、次の標準的な方法で示される：雄または雌の自発的高血圧性のラットの血圧を、37℃の
一定温度のハウジング内でテイル・カフ（tail cuff）
により測定する。心臓収縮期の血圧が155mmHg以下であ
るラットを除く。数群のラットに、適当なビヒクル中の
試験物質またはビヒクル単独を経口投与する。投与前お
よびその後の選択した時点で、心臓収縮期の血圧を記録
する。心拍数を尾動脈の脈拍から引出す。結果を２通り
の分散分析によって統計的に分析する（群内におい
て）。

カルシウム拮抗薬活性は、in vitroでカルシウムイオン
濃度の増加に対する、単離したラットの門脈の応答につ
いての薬剤効果を試験することにより示される。

血小板凝集を抑制する能力を、ファントル（Fantl）、
オーストラリアン・ジャーナル・オブ・エクスペリメン
タル・バイオロジイ・アンド・メディカル・サイエンス
（Australian J.Exp.Biol.Med.Sci.）45、355〜362（19
67）の変法により試験する。

血小板凝集は、血栓形成の初期段階であるため、凝集を
防ぎ、または血小板の粘着性を減少させる化合物は、ア
テローム性硬化プロセスの開始を抑制できると考えられ
る。粘着性についての薬剤効果は、in vitroにおいて凝
集を著しく増加させ、in vivoにおいてもそのように作
用しうる生理物質アラキドン酸を少量含有する血小板に
富んだ血漿中で測定する。用いた実際の試験方法を以下
に記載する。

ナトリウムペントバルビトン30〜40mg/kgを、辺縁耳静
脈を介して注射し、ニュージーランドラビット（2.5〜3
kg）を麻酔する。顎動脈にカニューレを挿入し、3.8％
のクエン酸ナトリウムを含有する50mlシリンジ血液（10
0〜150ml）を取り出す（血液：クエン酸塩の比＝9:
1）。

血液を、200g（1500r.p.m）で５℃にて10分間遠心分離
し、血小板に富んだ血漿（PRP）を分離する。ついで該
血小板を、試験の間、ねじぶたをつけたプラスチックの
遠沈管中、室温で保持する。

ツイン・チャンネル・血小板アグレゴメーター（英国、
ロイセスター、エイ・ブロウン社（A.Browne Ltd.）、H
U−アグレゴメーター）を用いる。PRPの一部、1.0ml
を、予め５〜10分間加温し、ついで、1100rpmで攪拌す
る。アラキドン酸250μＭ（８μｌ容量）を、PRP試料に
加え、凝集を誘発する。アグレゴメーターの出力を最大
にセットし、チャート記録計に感度を、このアラキドン
酸の応答に対してフルスケールのふれを示すように変え
る。

対照応答、アラキドン酸250μＭの添加後得られる最大
ふれとして記録する。

PRP試料を、試験化合物と共に予め５分間インキュベー
ションし、ついでアラキドン酸を加える。ついで、アラ
キドン酸添加後の最大ふれを記録する。最初、全ての薬
剤を10^-4M（最終濃度）、すなわち、蒸留水中に溶かし
た薬剤のストック溶液１×10^-2Mを10μｌ、PRPに加えて
スクリーニングする。

トロンボキサンシンセターゼ抑制剤であるダゾキシベン
（Dazoxiben）（ランダル・エム・ジェイら（Randall、
M.J.et al.）、リサーチ（Research）,23、145〜162（1
981）を陽性対照として用い、全ての試験成分をダゾキ
シベンと比較する。

トロンボキサンシンセターゼ抑制活性を有する化合物
は、トロンボキサンシンセターゼの抑制に応答する疾
患、特に血栓症、アテローム性動脈硬化、大脳虚血発作
および狭心症のごとき心臓血管系障害、抹消血管系疾患
および片頭痛の治療または予防に有用である。

トロンボキサン生成を抑制する能力は、次の標準的な試
験で示される：ａ）トロンボキサンの生成麻酔したウサギから、血液（約75ml）を得、200gで10分
間遠心分離し、血小板に富んだ血漿（PRP）を得る。PRP
の一部を、ビヒクルまたは薬剤の存在下、37℃にて10分
間インキュベーションする。アデノシンニリン酸および
アドレナリンを加え、血小板凝集を誘発する。該試験管
を３分間インキュベーションし、10000gで３分間遠心分
離し、その上澄液の一部、50mlを、トロンボキサンB₂(T
xB₂)のラジオイムノアッセイに用いる。

ｂ）TxB₂のラジオイムノアッセイ全インキュベーション容量は、³H−TxB₂（0.005μci）
を50μｌ、標準品として試験管当たり５〜300pgの範囲
にある試料または標品TxB₂を50μｌ、およびTxB₂に対す
るウサギ抗血清（Ｈ−TxB₂の50％と結合する濃度）50μ
ｌを含有する150μｌである。

室温で１時間インキュベーションした後、該試験管をさ
らに４℃にて16〜20時間インキュベーションする。つい
でデキストラン被覆活性炭（リン酸塩緩衝液pH7.4中、
2.5％w/vの懸濁液）1mlを該試験管に加え、さらに10分
間氷上でインキュベーションする。インキュベーション
の後、試料を10000gで10分間遠心分離し、上澄液500μ
ｌをシンチレーションカクテル5mlに加える。上澄液に
おける放射能の測定は、抗体により結合した［³H］−Tx
B₂の量を定める。ついで、該試料中のラベルされていな
いTxB₂の濃度を、線形標準曲線から測定する。

以下、式［Ｉ］の化合物の製造方法について説明する。
一般に、式［Ｉ］の化合物および類似の構造の中間体は
共に、公知方法またはそれに類似する方法で製造でき
る。例えば、ドラッグス・オブ・ザ・フューチャー（Dr
ugs of the Future）、Vol.VI、No.7、1981、427〜440
頁参照。Ｂがフルオロアルキル、−CN、−CHO、−CH₂O
H、−CH（Ｏ−低級アルキル）₂または所望により置換さ
れたフェニル、ただし、（ａ）Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−また
は−NR⁸−である場合、ｐは１または２である前記の式
［Ｉ］の化合物を製造する第１の一般的方法は、対応す
る式：［式中、Ar、Ｒ、R¹およびR²は前記と同じ、およびT¹お
よびT²の一方はA,他方はＢ（ＡおよびＢは直前に記載と
同じ）を意味する］で示される化合物を反応させることからなる。該方法
は、エタノール、トルエン、ジメチルホルムアミド、イ
ソプロパノール、アセトニトリルのごとき、好ましく
は、極性の不活性溶媒中、例えば、加熱還流することに
より都合よく行なわれる。

前記の第１方法のただし書（ａ）に従う式［Ｉ］の化合
物を製造する第２の一般的方法は、前記の対応する式
［II］の化合物を、対応する式：［式中、Ar、Ｒ、R¹およびR²は前記と同じ、およびT¹お
よびT²の一方はＡ、他方はＢを意味する］で示される化合物と反応させることよりなる。この方法
は、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、
トルエンまたはジメチルホルムアミドのごとき不活性溶
媒（好ましくは極性）中、例えば加熱還流することによ
り都合よく行なうことができる。

さらに別の方法において、式［Ｉ］（前記のただし書
（ａ）を適用する）の化合物は、式:ArCHOの化合物を、
次に示す対応する式［VI］および［Ｖ］：［式中、Ar、Ｒ、R¹およびR²は前記と同じ、およびT¹お
よびT²の一方はＡ、他方はＢを意味する］で示される化合物と反応させることにより製造できる。
このような方法は、エタノール、アセトニトリル、イソ
プロパノール、トルエンまたはジメチルホルムアミドの
ごとき不活性溶媒（好ましくは極性）中、例えば還流温
度で反応体を加熱することにより行なうことができる。

前記の方法において、Ｂが電子吸引基である場合、ａ）
αおよびβが結合、またはｂ）αがヒドロキシで、βが
水素である式［Ｉ］の化合物が製造できる。脱水条件、
例えば高反応温度を同時に用いる場合、反応は、1,4−
ジヒドロピリジン生成物の製造に有利である。

式［Ｉ］の化合物は、式：および Z²(CHR⁷)wR³ （VIII）［式中、Ｂはフルオロアルキル、CN、CHO、CH₂OH、CH
（Ｏ−低級アルキル）₂または所望により置換されたフ
ェニル；α、β、Ｒ、R¹、R²、R³、R⁶およびR⁷は前記と
同じ；Z¹およびZ²の一方はハロゲン（Ｂがフルオロアル
キルである場合、フッ素以外）、またはスルホニルオキ
シ基、Z¹およびZ²の他方は適宜に−YHまたは−Y^-（Ｙは
前記と同じ）；およびｖおよびｗを各々１または２を意
味する。ただし（ｉ）ｖが２およびZ²がYHまたは−Y^-で
ある場合、Z¹はまたジアルキルアミノ、例えば、−N(CH
₃)₂または第４級アンモニウム基、例えば−N⁺(CH₃)₃I^-
であってもよい］で示される化合物を反応させることにより製造できる。

該反応は、塩基、例えばK₂CO₃または第３級アミン、例
えばトリエチルアミンの存在下、不活性溶媒中で行なう
ことができる。必要な出発物質のアニオンは、公知の方
法により生成でき、反応させる。スルホニルオキシの例
は、アルキル−またはアラルキル−またはアリールスル
ホニルオキシ、例えばトシルオキシまたはメシルオキシ
である。αがOHおよび／またはβが−CH₂OHである場
合、ヒドロキシ基は、反応前、例えば、ベンジルエーテ
ルとして保護でき、その後脱保護される。

式［VII］（式中、Z¹は前記と同じハロゲン、スルホニ
ルオキシである）の出発物質は、OHをハロゲンまたはス
ルホニルオキシに変える公知方法により、例えば、対応
する式［IX］の化合物から公知方法により製造できる。

式［IX］（式中、ｖは０である）の化合物は、式
［Ｘ］：［式中、Ｒ、R¹およびＢは前記と同じ］で示される化合物を、式：［式中、ArおよびR²は前記と同じ］で示される化合物と反応させることにより製造できる。

式［IX］（式中、ｖは１または２である）の化合物は、
式：［式中、ｖは１または２、およびArおよびR²は前記と同
じ］で示される化合物を、式［Ｘ］の化合物（前記と同じ）
と反応させることにより製造できる。

式［VII］（式中、ｖは１、R⁶は水素およびZ¹は塩素ま
たは臭素である）の化合物はまた、対応する式：［式中、Ar、Ｒ、R¹、R²、αおよびβは前記と同じ］で示される化合物を、例えばトリ臭化フェニルトリメチ
ルアンモニウムを用い、ハロゲン化することによっても
製造できる。式［XII］である化合物は、ヨーロッパ特
許出願EP−Ａ−125803号に記載されている。

式［VII］（式中、ｖは２およびZ¹は−Ｎ（アルキル）₂
または第４級アンモニウム基である）の化合物は、式
［XIII］：で示される化合物を、ホルムアルデヒドおよび第２級ア
ミンを用いマンニッヒ反応を行ない、所望により該生成
物をハロゲン化アルキルと反応させることにより製造で
きる。Z¹がY^-である式［VII］の化合物は公知方法によ
り製造できる。例えば、Z¹が−OH、−NHR⁸または−SHで
ある場合、アニオンは、強塩基、例えば、NaHのごとき
水素化アルカリ金属またはBuLiの存在下、形成できる。
Ｙが直接結合である場合、カルバニオンは、例えばリチ
ウムジイソプロピルアミンまたはBuLiを用い、対応する
ハロ化合物から製造できる。

式［Ｉ］（式中、αおよびβは結合である）の化合物
は、また式［Ｉ］（式中、αはOH,βは水素およびAr、
Ａ、Ｂ、Ｒ、R¹およびR²は前記と同じ）の化合物を脱水
することによっても製造できる。この方法は、該反応条
件不活性である溶媒、例えばCH₂Cl₂中、脱水化剤、例え
ば(CF₃CO)₂Oおよび塩基、例えばピリジンの存在下行な
うことができる。脱水反応はまた、トリフッ化ジエチル
アミノ硫黄を用い行なうこともできる。後者の反応物を
用い、ＢがCH₂OHまたはCHOである場合、その時これらの
基は反応中に各々−CH₂Fおよび−CHF₂に変わる。

式［Ｉ］の化合物において、Ｂが−CHOである場合、例
えばアルコール性溶媒中、水素化ホウ素アルカリ金属を
用いる選択還元反応により、式［Ｉ］（式中、Ｂは−CH
₂OHである）の化合物を得る。

この反応は、エタノール中、水素化ホウ素ナトリウムを
用い都合よく行なうことができる。

式［Ｉ］（式中、Ｂは−CH₂Fまたは−CHF₂、およびαお
よびβは結合である）の化合物はまた、対応する式
［Ｉ］（式中、Ｂは−CHOまたは−CH₂L（ＬはOHまたは
脱離基）の化合物を、トリフッ化ジアルキルアミノ硫
黄、例えばトリフッ化ジエチルアミノ硫黄または（２−
クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル）ジエチルアミン
のごときフッ素化剤と反応させることによっても製造で
きる。Ｌの例は、アルキル−、アラルキル−またはアリ
ール−スルホニルオキシ、特に−OSO₂低級アルキル、−
OSO₂アリール（アリールは例えばｐ−トリル）のごとき
有機スルホニルオキシ基である。該反応は、ジ塩化メチ
レンのごとき不活性溶媒中、加熱することにより行なう
ことができる。

式［Ｉ］の化合物のＢが−CH（Ｏ−低級アルキル）₂で
ある場合、その時の基は選択的に加水分解でき、式
［Ｉ］（式中、Ｂは−CHOである）の化合物を得る。該
加水分解は、水性酸、例えばアセトンのごとき水混和性
溶媒中塩酸の条件下、加熱を行なうかまたは行なわない
で行なうことができる。

式［Ｉ］（式中、ＢはCNである）の化合物は、式：［式中、Ar、Ｒ、R¹、R²、Ａ、αおよびβは前記と同
じ、およびOR¹⁰はヒドロキシまたは脱離基、例えば2,4
−ジニトロフェノキシ基を意味する］で示される化合物から、該分子その他の置換基に影響を
及ぼさない緩和な条件下、脱水剤、例えば無水酢酸また
は塩化チオニルを用い、R¹⁰OHを除去することにより製
造できる。

式［XIV］の化合物は、公知方法により対応するホルミ
ル化合物から製造できる。

式［Ｉ］（式中、Ｒは水素以外である）の化合物は、式
［Ｉ］（式中、Ｒは水素である）の化合物を、強塩基、
例えば水素化アルカリ金属の存在下、式：Ｒ−ハロゲン［式中、Ｒは水素以外で前記と同じ］で示される化合物でアルキル化することにより製造でき
る。

エステル官能基、例えばシアノエチル−またはｔ−ブチ
ル−エステルを有する式［Ｉ］の化合物は、適当なもの
であれば選択的に加水分解でき、カルボキシル基を有す
る式［Ｉ］の化合物を得る。また、カルボキシル基はエ
ステル化できる。

前記反応のいずれにおいても、反応性置換基が反応条件
に影響されやすい場合、保護することができ、その後脱
保護される。

式［Ｉ］の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し、その
為、光学異性体およびその混合物が存在しうる。このよ
うな異性体およびその混合物は全て、本発明の範囲内に
包含される。いずれかの反応方法で、このような異性体
の混合物が生成する場合、標準的分割方法を用いて個々
の異性体に分離できる。

前記方法のいずれにおいても、式［Ｉ］の化合物は、遊
離塩基形または所望の酸付加塩として単離できる。この
ような塩の例には、塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硫酸、
リン酸、硝酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、コ
ハク酸、マロン酸、ギ酸、マレイン酸のごとき医薬上許
容される酸、またはメタンスルホン酸またはｐ−トリル
スルホン酸のごとき有機スルホン酸上との塩が挙げられ
る。

酸性置換基が存在する場合、塩基との塩、例えば、アル
カリ金属（ナトリウムのごとき）またはアンモニウム塩
を形成することもまた可能である。このような式［Ｉ］
の化合物の塩は、本発明の範囲内に包含される。

塩基性置換基が存在する場合、その時は第４級アンモニ
ウム塩が、ハロゲン化アルキル、またはアラルキルのご
ときアルキル化剤との第４級化により形成できる。

本明細書に記載されている方法に関する出発物質は、公
知化合物であり、または公知化合物についての類似方法
により製造できる。

本発明はまた、式［Ｉ］の化合物またはその医薬上許容
される塩からなる心臓血管系障害の治療または予防用の
医薬組成物を提供する。

医薬組成物用には、公知のいずれの適当な担体も用いる
ことができる。このような組成物においては、担体は固
体、液体または固体および液体の混合物とすることがで
きる。固体組成物は、粉末、錠剤およびカプセル剤を包
含する。固体担体は、フレーバー、滑剤、可溶化剤、沈
澱防止剤、結合剤、または錠剤−崩壊剤として作用する
こともできる１以上の物質とすることもでき、それはま
たカプセル化物質とすることもできる。粉末において、
担体は微細化した固体で、微細化した活性成分と混合さ
れる。錠剤において、活性成分は必須の結合特性を有す
る担体と混合され、所望の形状および大きさに圧縮され
る。好ましくは、粉末および錠剤は、活性成分を５〜99
％、好ましくは10〜80％含有することである。適当な固
体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、
澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス
およびカカオ脂である。「組成物」なる語には、活性成
分と、担体としてのカプセル化物質とを処方し、活性成
分（他の担体と共に、またはなしで）を担体で囲み、か
くして担体としてのカプセル化物質と組合せたカプセル
を包含する意図である。同様に、カシェーを包含する。

滅菌液体形組成物は、滅菌の溶液、懸濁液、エマルジョ
ン、シロップ、およびエリキシルを包含する。

活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒または両方の混合物
のごとき医薬上許容される担体中に溶かしまたは懸濁さ
せることができる。活性成分はしばしば適当な有機溶
媒、例えば水性プロピレングリコールに溶かすことがで
き、重量％で10〜75％のグリコートを含有することが一
般に適している。他の組成物は、澱粉またはカルボキシ
メチルセルロースナトリウム水溶液中、または適当な
油、例えば落花生油中に、微細化した活性成分を分散さ
せることにより製造できる。

好ましくは、医薬組成物は単位投与形であり、組成物は
適当量の活性成分を含有する単位投与量に細分割され
る；該単位投与形は包装組成物、個々の量の組成物、例
えば充填された粉末またはバイアルまたはアンプルを含
有する包装体であることができる。投与単位形は、それ
自体カプセル剤、カシェーまたは錠剤であること、また
は包装形態における適当数のこれらのいずれかであるこ
ともできる。組成物の単位投与量における活性成分の量
は、特に必要性のある場合および活性成分の活性度に従
って変えることも、または10〜500mgまたはさらに、例
えば25〜250mgに調整することもできる。本発明はま
た、化合物が単位投与形である担体の存在しない化合物
を包含する。動物実験からの結果に基づいて、式［Ｉ］
の化合物を用いるヒトの治療用の投与範囲は、該化合物
の活性度に依存して１日当たり約５〜500mgの範囲にあ
る。

実施例次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

最終生成物は光に対して不安定でありうるので、本発明
の化合物の合成の間および後、できる限り光を排除す
る。

実施例１ 1,4−ジヒドロ−２−フルオロメチル−６−（イミダゾ
ール−１−イルメチル）−４−（３−ニトロフェニル）
ピリジン−3,5−ジカルボン酸３−メチル５−エチルジ
エステルエタノール溶媒中、３−アミノ−４−フルオロ−２−ブ
テン酸メチル、３−ニトロベンズアルデヒドおよび４−
（イミダゾール−１−イル）アセト酢酸エチルの混合物
を数時間還流し表記化合物を得る。

実施例２〜21 次の反応式に従って、実施例１に類似する方法を用い、
以下の式［IIa］の化合物を製造する：実施例22 ２−ホルミル−1,4−ジヒドロ−６−（イミダゾール−
１−イルメチル）−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸−３−メチル５−エチルエステ
ル実施例16の化合物である、1,4−ジヒドロ−２−（イミ
ダゾール−１−イルメチル）−６−ジメトキシメチル−
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボ
ン酸３−エチル５−メチルジエステルを、室温にて2M塩
酸で処理し、表記化合物を得る。

同様の方法により、実施例17〜21の化合物を、対応する
ホルミル誘導体に加水分解する。

実施例23 ２−シアノ−1,4−ジヒドロ−６−（イミダゾール−１
−イルメチル）−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン
−3,5−ジカルボン酸３−メチル５−エチルエステルａ）エタノール中、２−ホルミル−1,4−ジヒドロ−６
−（イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸３−メチル
５−エチルエステルを、Ｏ−（2,4−ジニトロフェニ
ル）ヒドロキシルアミンと混合し、１滴の濃硫酸を加
え、２−（2,4−ジニトロフェノキシイミノメチル）−
1,4−ジヒドロ−６−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジ
カルボン酸３−エチル５−メチルエステルを得る。エタ
ノール溶媒中、この生成物を還流しながらKOHで処理
し、表記化合物を得る。

ｂ）実施例22および23と同様な方法により、実施例17〜
21の化合物を、対応する２−シアノ誘導体に変える。

実施例24 1,4−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−６−（イミダ
ゾール−１−イルメチル）−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸３−メチル５−エチ
ルエステル実施例22の化合物を、エタノール溶媒中、NaBH₄で処理
し、表記化合物を得る。

実施例22および24と同様な方法で、実施例17〜21の化合
物を対応する２−ヒドロキシメチル誘導体に変える。

実施例25 ２−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−６−（イミ
ダゾール−１−イルメチル）−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸３−メチル５−エチ
ルエステル実施例11の化合物を、ピリジンおよび無水トリフルオロ
酢酸1:1（v/v）を用い脱水化し、表記化合物を得る。融
点190〜190.5℃（塩酸塩）。

実施例26 ２−フルオロメチル−1,4−ジヒドロ−６−（イミダゾ
ール−１−イルメチル）−４−（３−ニトロフェニル）
ピリジン−3,5−ジカルボン酸５−エチル３−メチルエ
ステルａ）ジクロロメタン40ml中、２−（フルオロメチル）−
1,4−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸５−エチル３−メチ
ルエステル3.62g（10ミリモル；ヨーロッパ特許出願EP
−Ａ−0125803号、実施例８に従い製造）をトリ臭化フ
ェニルトリメチルアンモニウム3.76g（10ミリモル）
で、室温にて５分間にわたり滴下処理する。１時間後、
該混合物を水（50ml、ついで２×25ml）、ついで飽和ブ
ライン（25ml）でシェイクし、乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発
させると、黄色泡沫として不純な臭素化合物（２−ブロ
モメチル−６−フルオロメチル−1,4−ジヒドロ−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸
３−エチル５−メチルエステル）4.47gが残る。

ｂ）該粗臭素化合物4.47gを、THF中に溶かし、THF（全
容量40ml）中、イミダゾール6.8g（0.1モル、10当量）
の溶液に注ぐ。該溶液を室温にて67時間放置し、ついで
黄色油に濃縮し、2N塩酸60mlで処理する。酸と残渣の不
溶ゴムの混合物をエーテル（２×30ml、抽出物を捨て
る）で、ついでクロロホルム（５×50ml）で抽出する。
クロロホルム抽出物を水（25ml）、飽和ブライン（25m
l）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、泡沫に蒸発させ（3.9
17g）、プロパン−２−オール40mlから結晶させ、細か
い黄色結晶として表記化合物1.553gを得る。融点199〜2
00℃（分解）。

実施例27 ２−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−６−（イミ
ダゾール−１−イルメチル）−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル THF15ml中、1,4−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニ
トフェニル）−６−トリフルオロメチルピリジン−3,5
−ジカルボン酸ジエチルエステル3.21g（7.5ミリモル）
（ヨーロッパ特許出願EP−Ａ−125803号の実施例82に従
って製造）の溶液を、トリ臭化フェニルトリメチルアン
モニウム2.82g（7.5ミリモル）で室温にて15分間にわた
り少しづつ処理する。反応混合物を室温にて1.5時間攪
拌し、ついでTHF15ml中、イミダゾール5.216g（76.7ミ
リモル、10.23当量）の温溶液に濾過して入れる。得ら
れた固体を別のTHF（２×2.5ml）で洗浄し、該洗浄液を
濾液に加え、該混合物を2.5時間にわたって冷却され
る。１時間後、TLCは完全な変化を示す。

該溶液を油に濃縮し、エーテル50mlおよび2N塩酸（２×
37.5ml、ついで15ml）の間に分配する。酸相（１回目の
抽出で、酸相の下に分離した重油を含有する）を合し、
別のエーテル25mlで洗浄し、固体（Ａ）を結晶化させ、
その固体を集め、エーテル20mlで洗浄する。エーテル相
を捨て、濾過した酸相をクロロホルム（３×25ml）で抽
出する。合した抽出物を乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させる
と固体が残る（B;0.448g）。

固体ＡおよびＢを合し、酢酸エチル80mlに溶かし、10％
w/v水性炭酸カリウム（２×25ml）、飽和ブライン（２
×25ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させ、ゴム
として表記化合物を得、エーテルでのトリチュレーショ
ンで結晶化する（3.284g）。

この固体を酢酸エチル30mlに再度溶かし、過剰のエーテ
ル性塩化水素で処理する。固体がゆっくりと結晶化す
る。上澄液をデカンテーションし、固体を酢酸エチル−
メタノールから再結晶し、表記化合物の塩酸塩2.583g得
る。融点190〜190.5℃ 元素分析：C₂₂H₂₁F₃N₄O₆・HClとして計算値（％）:C,49.8;H,4.2;N,10.55 測定値（％）:C,49.8;H,4.4;N,10.8

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１１ 413/06 ２１１ 413/14 ２１１ // Ｃ１２Ｎ 9/99 9152−4Ｂ (72)発明者アルバート・オパルコイギリス国イングランド、バークシャー、メイドンヘッド、クックハム・ライズ、ロウアー・ロード、グローブ・コッテイジス１番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：［式中、αおよびβは一緒になって結合を示し、また、
Ｂが電子吸引基である場合、αは−OHおよびβは水素で
あってもよい； Arは所望により置換されていてもよいアリール基；Ｒは水素または所望により置換されていてもよいアルキ
ルまたはアラルキル基； R¹およびR²は同一または異なり、水素および、所望によ
りハロゲン、OH、カルボキシ、CN、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミ
ノ、置換アミノおよび所望により置換されたアリールか
ら選択された１以上の基によって置換されていてもよい
飽和または不飽和、環状または非環状の脂肪族炭化水素
基から選択された基；Ａは、式：−XR³で示される基で、Ｘは式：−(CHR⁶)_p−
Ｙ−(CHR⁷)_q−で示される基、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−N
R⁸−または直接結合、ｐおよびｑは各々０、１または
２、R⁶、R⁷およびR⁸は独立して水素または低級アルキ
ル、R³は、所望により、酸素、窒素および硫黄から選択
された他の環ヘテロ原子を含有していてもよい、所望に
より置換された窒素環複素環アリール基；Ｂはハロアルキル、所望により置換されていてもよいフ
ェニル、−CN、−CHO、−CH（Ｏ−低級アルキル）₂また
は−CH₂OHを意味する］で示される化合物またはその
塩。
【請求項２】２−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ
−６−（イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエチ
ルエステルまたはその医薬上許容される塩；あるいは、
２−フルオロメチル−1,4−ジヒドロ−６−（イミダゾ
ール−１−イルメチル）−４−（２−ニトロフェニル）
ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３−メチル５−エチル
ジエステルまたはその医薬上許容される塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】式：［式中、αおよびβは一緒になって結合を示し、また、
Ｂが電子吸引基である場合、αは−OHおよびβは水素で
あってもよい； Arは所望により置換されていてもよいアリール基；Ｒは水素または所望により置換されていてもよいアルキ
ルまたはアラルキル基； R¹およびR²は同一または異なり、水素および、所望によ
りハロゲン、OH、カルボキシ、CN、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミ
ノ、置換アミノおよび所望により置換されたアリールか
ら選択された１以上の基によって置換されていてもよい
飽和または不飽和、環状または非環状の脂肪族炭化水素
基から選択された基；Ａは、式：−XR³で示される基で、Ｘは式：−(CHR⁶)_p−
Ｙ−(CHR⁷)_q−で示される基、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−N
R⁸−または直接結合、ｐおよびｑは各々０、１または
２、R⁶、R⁷およびR⁸は独立して水素または低級アルキ
ル、R³は、所望により、酸素、窒素および硫黄から選択
された他の環ヘテロ原子を含有していてもよい、所望に
より置換された窒素環複素環アリール基；Ｂはハロアルキル、所望により置換されていてもよいフ
ェニル、−CN、−CHO、−CH（Ｏ−低級アルキル）₂また
は−CH₂OHを意味する］で示される化合物またはその医
薬上許容される塩、および医薬上許容される担体からな
る心臓血管系障害の治療または予防用の医薬組成物。