JPS62201868A - １，４−ジヒドロピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 λ且Δ立吐 本発明は、薬理活性を有する複素環化合物、さラニ詳し
くは、１．４−ジヒドロピリジン、該化合物の製造方法
および該化合物を含有する医薬組成物に関する。

発明の開示 ！態様において、本発明は、式： ［式中、αおよびβは一緒になって結合を示し、また、
Ｂが電子吸引基である場合、αは−ＯＨおよびβは水素
であってもよい： Ａｒは所望により置換されていてもよいアリール基； Ｒは水素または所望により置換されていてもよいアルキ
ルまたはアラルキル基； Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、水素および、所望
によりハロゲン、ＯＨ，カルボキシ、ＣＮ１アルコキシ
、アルキルチオ、アリールオキシ、アルコキシカルボニ
ル、アミノ、置換アミノおよび所望により置換されたア
リールから選択された１以上の基によって置換されてい
てもよい飽和または不飽和、環状または非環状脂肪族炭
化水素基から選択された基； Ａは、式ニーＸＲ’で示される基で、Ｘは式ニー（ＣＨ
Ｒ”）ｐ−Ｙ−（ＣＨＲ’）ｑ−で示される基、Ｙは−
０−１−ｓ−１−ＮＲ”−または直接結合、ｐおよびｑ
は各々０、ｌまたは２、Ｒｏ、Ｒ７およびＲ８は独立し
て水素または低級アルキル、Ｒ３は、所望により、酸素
、窒素および硫黄から選択された他の環へテロ原子を含
有してもよい、所望により置換された窒素環の複素環ア
リール基；Ｂはハロアルキル、所望により置換されてい
てもよいフェニル、−ＣＮ、−ＣＨｏｌ−ＣＨ（０−低
級アルキル）、または−ＣＨ，ＯＨを意味するコで示さ
れる化合物またはその塩を提供する。

基または基の部分（例えばアリールオキシ、アリールア
ルキル）として用いる場合の「アリール」なる語は、芳
香族特性を有するいずれもの１価の炭素環または複素環
基を意味し、フェニル、ナフチル、ピリジル（例えば２
−１３−または４−ピリジル）、チェニル（例えば２−
チェニル）、フリル（例えば２−フリル）、キノリル（
例えば２−１３−または４−キノリル）、イソキノリル
（例えば２−１３−または４−イソキノリル）およびベ
ンゾイミダゾリルの如き環原子数が５〜１０の基を包含
する。好ましいペテロ原子は、窒素、酸素および硫黄で
ある。２つのへテロ原子を含有する複素環式芳香環の例
は、イミダゾリル、例えばｌ−イミダゾリル、デアゾリ
ル、例えば５−チアゾリルおよびピリミジル、例えば５
−ピリミジルである。

基またはアリールアルキルまたはアルキルオキシのごと
き基の部分を示すために用いる場合の「アルキル」なる
語は、いずれもの直鎖または分枝状の飽和脂肪族炭化水
素、とりわけ炭素原子数が１〜６、例えば炭素原子数が
Ｉ〜４のもの、または環状飽和脂肪族炭化水素、とりわ
け炭素原子数が５〜７のものを意味する。例えばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｎ−ヘキシルおよびシクロヘキシルが挙げられる。

「所望により置換されていてもよい」という非置換また
は１以上の置換基、例えば製薬化学で通常用いられる置
換基、例えばハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素）
、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル（例えば、
ＣＦ３）、またはハロアルコキシ（例えばＣＨＦ　ｖ　
０−１ｃ　Ｆ　３　ＣＨｔ　ｏ　−）、Ｎ　Ｏｔ、ＮＨ
，、ＣＮ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボ
キシ、アルキルオキシカルボニル、アシル、アシルアミ
ノ、アリール（例えば、フェニル）またはアミノアルキ
ルによる炭素原子上での置換を意味する。

基Ｒの例は、アルキル、了り−ルおよびアリールアルキ
ルに関して前記したような基であり、水素、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびベンジルを包
含する。好ましくは、Ｒは水素である。

基Ｒ１およびＲ１は独立して水素、または炭素原子数１
〜６の飽和または不飽和の非環状炭化水素鎖、例えば、
所望により、環原子数が５〜１０のアリール、低級アル
コキシ、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシル
または低級アルコキシカルボニルによって置換されてい
てもよい低級アルキルまたはアルケニルとすることがで
きる。

Ｒ１および／またはＲ１の例は、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシメチル、メ
トキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、メト
キシプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−
アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、２−カルボキ
シエチル、エトキシカルボニルメチルである。Ｒ１また
はＲ２が、所望により置換されていてもよいアリール（
複素環アリールも包含する）により置換されたアルキル
である場合、例えばベンジル、ピリジル−メチルまたは
一エチル（例えば３−ピリジルメチル）、イミダゾリル
メチル（例えばｌ−イミダゾリルメチル）またはイミダ
ゾリルエチルが挙げられる。

Ｒ１および／またはＲ２の好ましい例は、メチルおよび
エチルである。

Ｒ′３は、環原子数が５〜１０の単または二環式窒素環
複素環アリール基であることらできる。

Ｒ３の例は、イミダゾリル（例えば、ｌ−または３−イ
ミダゾリル）、ピリジル（例えば、２−または３−ピリ
ジル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ピロ
リル（例えば、１−ピロリル）、またはベンゾイミダゾ
リル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル）、キノリル（
例えば、２−または４−キノリル）、イソキノリル（例
えば、ｌ−または４−イソキノリル）、イミダゾピリジ
ル（例えば、５−イミダゾ［１，５−ａ］−ピリジル）
のごとき二環式環である。好ましい例は、ｌ−イミダゾ
リル、３−ピリジルおよび５−イミダゾ［１，５−ａ］
−ピリジルである。

Ｘの例は、独立して−ＮＨ，−０−１−Ｓ−１−ＣＩ−
１ｔ−１−ＣＨ（ＣＨｆ１）−１−０Ｃ）（２−、Ｃｌ
−１ｔＯ−（ＣＨｔ）ｔ　　　　Ｏ−１−ＣＨｔＣＩ４
　　　（ＣＨ３）−１ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−１または
式：％式％） （ＣＨｔ）ｔ　　Ｚ　　ＣＨｔ（式中、Ｚは５ＳＮ）ｉ
または直接結合である）で示される基である。

Ｂの例は、−ＣＮ−１ＣＨＯｌ−ＣＨｔ（ＯＣＲ＊）ｙ
またはフッ素、塩素および／または臭素のごとき１以上
のハロゲン原子により置換された炭素原子数１〜３のア
ルキル基、とりわけモノ−、ジーまたはトリーフルオロ
メチル、モノ−、ジーまたはトリークロロメチルである
。

Ｘの好ましい例は、−ＣＨ，−１−（ＣＨ，）、−１−
ＣＨ（ＣＨ，）−、−ＣＨ，ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ（
ＣＨ３）　ＣＨｔ　　、　　ＣＨｔ　０−１ＣＨｔ　Ｎ
　Ｈ−および−ＣＨｔＳ−である。好ましくは、Ｂが−
ＣＨ，Ｆである。

Ａｒの例は、前記のアリールの定義で前記した基であり
、好ましい例には、２−および／または３−置換フェニ
ル基、例えば、２−および／または３−ニトロフェニル
、２．３−ジクロロフェニル、２−トリフルオロメチル
フェニル、ペンタフルオロフェニル、ナフチル（例えば
、１−ナフチル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル）
、ハロピリジル（例えば、２−クロロピリド−３−イル
）、ベンゾイミダゾリル（例えば、４−または７−ベン
ゾイミダゾリル）が包含される。

本発明により提供される、特に好ましい化合物は、式［
Ｉａｌ： ［式中、α、β、Ｒ，Ｒ’およびＲ′は前記と同じ；Ｒ
５は水素または低級アルキル；Ｘ３は一〇Ｈ！−１−Ｃ
Ｈｘ　Ｎ　ＨＣＨｔ−１−ＣＨｔＮＨ（ＣＨｔ）＊−１
−ＣＨＩＣＩｌ、−１−（ＣＨｔ）＊０−１−ＣＨ，Ｏ
−または−ＣＨ（ＣＲ３）　　；　Ｒ”奪およびＲＩ２
は各々、水素、ニトロ、ハロまたはトリフルオロメチル
から選択された基；およびＲ′３はＣＮ、クロロ−また
はフルオロ−アルキル、特に−ＣＨＩＰ。

−ＣＨＦ　＊　−１−ＣＦ３または−ＣＨ＊　ＣＱを意
味する］ で示される化合物、またはその塩、またはその光学的に
活性な異性体である。

式［１ａ］において、好ましくはＲが水素である。

Ｒ’Ｏ例は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまた
はｉ−プロピルである。Ｒ１の例は、メチルおよびエチ
ルである。Ｒ目が水素である場合、Ｒ１２の例は３−ニ
トロ、２−トリフルオロメチルである。置換基が２．３
−ジハロ等である場合のＲ目およびＲＩ２の例は、例え
ば２．３−ジクロロ１３−ニトロ−２−ハロおよび３−
ハロー２−ニトロである。

本明細書で用いる「低級」なる語は、炭素原子数ｌ〜６
を示す。

他の好ましい化合物は、■−イミダゾリルをピリジン環
、好ましくはピリド−３−イルで置き換えた式［１ａ］
の化合物である。

本発明の化合物において、αおよびβが一緒になって結
合を示すのが好ましい。

式［１］の化合物は、温血動物で試験した場合、薬理活
性、特に抗高血圧薬および／または降圧剤活性を有して
おり、それ故、高血圧症の治療に必要である。さらに、
本発明の化合物は、カルシウムの細胞中への移動を拮抗
するため、それらはまた、血管拡張剤であり、心臓発作
、狭心症、不整脈、心臓肥大および冠状血管痙掌のごと
き種々の心臓症状の治療に有用である。さらに式［１］
の化合物はまた血小板凝集を抑制し、トロンボキサンシ
ンセターゼを抑制する。その抗高血圧薬特性と組み合わ
さったこれら後者の活性は、これらの化合物を、心臓血
管疾患、特に血栓症の治療に非常に有用なものとする。

抗高血圧薬活性は、次の標準的な方法で示される： 雄または雌の自発的高血圧性のラットの血圧を、３７℃
の一定温度のハウジング内でテイル・カフ（ｔａｉｌ　
　ｃｕｆ１）により測定する。心臓収縮期の血圧が１５
５ｍｍＨｇ以下であるラットを除く。数群のラットに、
適当なビヒクル中の試験物質またはビヒクル単独を経口
投与する。投与前およびその後の選択した時点で、心臓
収縮期の血圧を記録する。

心拍数を尾動脈の脈拍から引出す。結果を２通りの分散
分析によって統計的に分析する（群内において）。

カルシウム拮抗薬活性は、ｉｎ　ＶｌｊｒＯでカルシウ
ムイオン濃度の増加に対する、単離したラットの門脈の
応答についての薬剤効果を試験することにより示される
。

血小板凝集を抑制する能力を、ファンドル（Ｆａｎｔｌ
）、オーストラリアン・ジャーナル・オブ・エクスベリ
メンタル・バイオロジイ・アンド・メディカル・サイエ
ンス（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ　　Ｊ、　ＥＸ１）。

Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　Ｓｃｉ、）４５．３５５〜３６
２（１９６７）の変法により試験する。

血小板凝集は、血栓形成の初期段階であるため、凝集を
防ぎ、または血小板の粘着性を減少させる化合物は、ア
テローム性硬化プロセスの開始を抑制できると考えられ
る。粘着性についての薬剤効果は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏに
おいて凝集を著しく増加させ、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて
もそのように作用しうる生理物質アラキドン酸を少量含
有する血小板に富んだ血漿中で測定する。用いた実際の
試験方法を以下に記載する。

ナトリウムベンドパルビトン３０〜４０ｚｇ／ｋｇを、
辺縁耳静脈を介して注射し、ニューシーラントラビット
（２，５〜３ｋｇ）を麻酔する。顎動脈にカニユーレを
挿入し、３．８％のクエン酸ナトリウムを含有する５０
ｘＱシリンジ血液（１００〜１５０ｉｆ２）を取り出す
（血液：クエン酸塩の比＝９二ｌ）。

血液を、２００ｇ（１５００ｒ、１）、ｍ）で５℃にて
１０分間遠心分離し、血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）を
分離する。ついで該血小板を、試験の間、ねじぶたをつ
けたプラスチックの遠沈管中、室温で保持する。

ツイン・チャンネル・血小板アブレボメーター（英国、
ロイセスタ−、エイ・ブロウン社（Ａ。

Ｂｒｏｗｎｅ　　Ｌｔｄ、　）、ＨＵ−アブレボメータ
ー）を用いる。ＰＲＰの一部、１　、０　ｚＱを、予め
５〜１０分間加温し、ついで、１ｌ１００ｒｐで攪拌す
る。

アラキドン酸２’５０μＭ（８μ（！容量）を、ＰＲＰ
試料に加え、凝集を誘発する。アブレボメーターの出力
を最大にセットし、チャート記録計に感度を、このアラ
キドン酸の応答に対してフルスケールのふれを示すよう
に変える。

対照応答を、アラキドン酸２５０μＭの添加役得られる
最大ふれとして記録する。

ＰＲＰ試料を、試験化合物と共に予め５分間インキュベ
ーションし、ついでアラキドン酸を加える。ついで、ア
ラキドン酸添加後の最大ふれを記録する。最初、全ての
薬剤を１０−’Ｍ（最終濃度）、すなわち、蒸留水中に
溶かした薬剤のストック溶液ｌＸ１０”Ｍを１０μＱ１
ＰＲＰに加えてスクリーニングする。

トロンボキサンシンセターゼ抑制剤であるダシキシベン
（Ｄ　ａｚｏｘｉｂｅｎ）（ランダル・エム・ジェイら
（ＲａｎｄａｌＬ　Ｍ、　　Ｊ　、　ｅｔ　　ａｌ、　
）、リサーチ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２３．１４５〜１
６２（１９８１））を陽性対照として用い、全ての試験
成分をダシキシベンと比較する。

トロンボキサンシンセターゼ抑制活性を有する化合物は
、トロンボキサンシンセターゼの抑制に応答する疾患、
特に血栓症、アテローム性動脈硬化、大脳虚血発作およ
び狭心症のごとき心臓血管系障害、抹消血管系疾患およ
び片頭痛の治療または予防に有用である。

トロンボキサン生成を抑制する能力は、次の標準的な試
験で示される： ａ）トロンボキサンの生成 麻酔したウサギから、血液（約７５酎）を得、２００ｇ
で１０分間遠心分離し、血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）
を得る。ＰＲＰの一部を、ビヒクルまたは薬剤の存在下
、３７℃にて１０分間インキュベーションする。アデノ
シンニリン酸およびアドレナリンを加え、血小板凝集を
誘発する。該試験管を３分間インキュベーションし、１
００００ｇで３分間遠心分離し、その上澄液の一部、５
０ｘ（を、トロンボキサンＢ　ｚ（Ｔ　ｘＢ　ｔ）のラ
ジオイムノアッセイに用いる。

ｂ）ＴｘＢｔのラジオイムノアッセイ 全インキュベーション容量は、’Ｈ−ＴｘＢ、（０゜０
０５μｃｉ）を５０μＱ１標準品として試験管光たり５
〜３００９ｇの範囲にある試料または標品ＴｘＢ、を５
０μσ、およびＴｘＢｔに対するウサギ抗血清（ＨＴＸ
Ｂ２の５０％と結合する濃度）５０μｇを含有する１５
０μＣである。

室温で１時間インキュベージタンした後、該試験管をさ
らに４℃にて１６〜２０時間インキュベーションする。

ついでデキストラン被覆活性炭（リン酸塩緩衝液ｐＨ７
，４中、２．５％ｗ／ｖの懸濁液）Ｉｎ（ｌを該試験管
に加え、さらに１０分間水上でインキュベーションする
。インキュベーションの後、試料をＩ　Ｏ０００ｇで１
０分間遠心分離し、上澄液５００μｇをシンチレーショ
ンカクテル５酎に加える。上澄液における放射能の測定
は、抗体により結合した［Ｈ］−ＴｘＢ、の量を定める
。ついで、該試料中のラベルされていないＴ　ｘ　Ｂ　
＊の濃度を、線形標準曲線から測定する。

本発明はまた、式［Ｉ］の化合物の製造方法を麹供する
。一般に、式［Ｉ］の化合物および類似の構造の中間体
は共に、公知方法またはそれに類似する方法で製造でき
る。例えば、ドラッグス・オブＯザ管フューチャ−（Ｄ
　ｒｕｇｓ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｆ　ｕｔｕｒｅ）、
Ｖｏｌ、　Ｖ［、Ｎｏ、７．１９８１．４２７〜４４０
頁参照。Ｂがフルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＨｏｌ−
ＣＩＩ２０Ｈ１−ＣＨ（０−低級アルキル）、または所
望により置換されたフェニル、ただし、（ａ）　Ｙが一
〇−１−８−または−ＮＲ’−である場合、ｐは！また
は２である前記の式［１］の化合物を製造する第１の一
般的方法は、対応する式；％式％（） ［式中、Ａｒ５Ｒ，Ｒ’およびＲ２は前記と同じ、およ
びＴＩおよびＴ２の一方はＡ１他方はＢ（ＡおよびＢは
直前に記載と同じ）を意味する］で示される化合物を反
応させることからなる。該方法は、エタノール、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、イソプロパツール、アセト
ニトリルのごとき、好ましくは、極性の不活性溶媒中、
例えば加熱還流することにより都合よく行なわれる。

前記の第１方法のただし書（ａ）に従う式［Ｉ］の化合
物を製造する第２の一般的方法は、前記の対応する式［
１１］の化合物を、対応する式：［式中、Ａｒ、　ＲＳ
Ｒ’およびＲ１は前記と同じ、およびＴＩおよびＴ２の
一方はＡ１他方はＢを意味する］ で示される化合物と反応させることよりなる。この方法
は、エタノール、アセトニトリル、イソプロパツール、
トルエンまたはジメチルホルムアミドのごとき不活性溶
媒（好ましくは極性）中、例えば加熱還流することによ
り都合よく行なうことができる。

さらに別の方法において、式［Ｉ］（前記のただし書（
ａ）を適用する）の化合物は、式＋　ＡｒＣＨＯの化合
物を、次に示す対応する式［ＶＩ］および［■］：（Ｖ
ｌ）　　　　　　　　　　（Ｖ） ［式中、Ａｒ、Ｒ，Ｒ’およびＲ２は前記と同じ、お上
びＴ１およびＴ″の一方はＡ１他方はＢを意味する］ で示される化合物と反応させることにより製造できる。

このような方法は、エタノール、アセトニトリル、イソ
プロパツール、トルエンまたはジメチルホルムアミドの
ごとき不活性溶媒（好ましくは極性）中、例えば還流温
度で反応体を加熱することにより行なうことができる。

前記の方法において、Ｂが電子吸引基である場合、ａ）
αおよびβが結合、またはｂ）αがヒドロキシで、βが
水素である式［１］の化合物が製造できる。脱水条件、
例えば高反応温度を同時に用いる場合、反応は、１．４
−ジヒドロピリジン生成物の製造に有利である。

式［Ｉコの化合物は、式： Ａｒ および Ｚ　’（ＣＨＲ’）ｔＲ’　　　　　　　　　　（■）
［式中、Ｂはフルオロアルキル、ＯＮ％ＣＩ’Ｏ１ＣＨ
＊　ＯＨ、ＣＨ（０−低級アルキル）、または所望によ
り置換されたフェニル；α、β、Ｒ，Ｒ’、Ｒ１、Ｒ３
、Ｒ８およびＲ７は前記と同じ、ｚｌおよびＺ２の一方
はハロゲン（Ｂがフルオロアルキルである場合、フッ素
以外）、またはスルホニルオキシ基、ＺｌおよびＺｌの
他方は適宜に−ＹＨまたは−Ｙ−（Ｙは前記と同じ）：
およびＶおよびＷは各々ｌまたは２を意味する。ただし
くｉ）ｖが２およびＺｌがＹＨまたは−Ｙ−である場合
、ｚｌはまたジアルキルアミノ、例えば、−Ｎ（ＣＨ，
）、または第４級アンモニウム基、例えば−Ｎ　　（Ｃ
Ｈ３）３１−であってもよい］ で示される化合物を反応させることにより製造できる。

該反応は、塩基、例えばＫ　ｔ　ＣＯｓまたは第３級ア
ミン、例えばトリエチルアミンの存在下、不活性溶媒中
で行なうことができる。必要な出発物質のアニオンは、
公知の方法により生成でき、反応させる。スルホニルオ
キシの例は、アルキル−またはアラルキル−またはアリ
ールスルホニルオキシ、例えばトシルオキシまたはメシ
ルオキシである。αがＯＨおよび／またはβが−ＣＩ−
１．ＯＨである場合、ヒドロキシ基は、反応前、例えば
、ベンジルエーテルとして保護でき、その後脱保護され
る。

式［■］（式中、Ｚｌは前記と同じハロゲン、スルホニ
ルオキシである）の出発物質は、ＯＨをハロゲンまたは
スルホニルオキシに変える公知方法により、例えば、対
応する式ｒｌＸ］の化合物から公知方法により製造でき
る。

Ａｒ 式［■］（式中、Ｖは０である）の化合物は、式［Ｘ］
：［式中、Ｒ，Ｒ’およびＢは前記と同じ］で示される
化合物を、式： ［式中、ＡｒおよびＲ１は前記と同じ］で示される化合
物と反応させることにより製造できる。

式［ＩＫ］（式中、Ｖは１または２である）の化合物は
、式： ［式中、Ｖは１または２、およびＡｒおよびＲ２は前記
と同じ］ で示される化合物を、式［Ｘ］の化合物（前記と同じ）
と反応させることにより製造できる。

式［■］（式中、Ｖは！、Ｒ８は水素およびＺｌは塩素
または臭素である）の化合物はまた、対応する式： ［式中、Ａｒ、Ｒ，Ｒ’ＳＲ″、αおよびβは前記と同
じコ で示される化合物を、例えばトリ臭化フェニルトリメチ
ルアンモニウムを用い、ハロゲン化することによっても
製造できる。式［ＸＩ［］である化合物は、ヨーロッパ
特許出願ＥＰ−Ａ−１２５８０３号ニ記載されている。

式［■］（式中、Ｖは２およびＺｌは−Ｎ（アルキル）
。

または第４級アンモニウム基である）の化合物は、式［
ｘ■コニ Ａｒ で示される化合物を、ホルムアルデヒドおよび第２級ア
ミンを用いマンニッヒ反応を行ない、所望により該生成
物をハロゲン化アルキルと反応させることにより製造で
きる。ＺｌがＹ−である式［■］の化合物は公知方法に
より製造できる。例えば、Ｚｌが一０Ｈ１−ＮＨＲ’ま
たｆ；！−５Ｈｔ？アル場合、アニオンは、強塩基、例
えば、ＮａＨのごとき水素化アルカリ金属またはＢｕＬ
ｉの存在下、形成できる。Ｙが直接結合である場合、カ
ルバニオンは、例えばリチウムジイソプロピルアミンま
たは　ＢｕＬｉを用い、対応するハロ化合物から製造で
きる。

式［■］（式中、αおよびβは結合である）の化合物は
、また式［■］（式中、αはＯＨ，βは水素およびＡｒ
ｓ　Ａｓ　Ｂｓ　Ｒｓ　Ｒ’およびＲ１は前記と同じ）
の化合物を脱水することによっても製造できる。この方
法は、該反応条件不活性である溶媒、例えばＣＨｚＣ＆
ｅ中、脱水化剤、例えば（ＣＦｓＣＯ）ｔＯおよび塩基
、例えばピリジンの存在下行なうことができる。脱水反
応はまた、トリフッ化ジエチルアミノ硫黄を用゛い行な
うこともできる。後者の反応物を用い、ＢがＣＨｔＯＨ
またはＣＨＯである場合、その時これらの基は反応中に
各々−ＣＨＩＰおよび一〇　ＨＦ　＊に変わる。

式［Ｉ］の化合物において、Ｂが一〇ＨＯである場合、
例えばアルコール性溶媒中、水素化ホウ素アルカリ金属
を用いる選択還元反応により、式［Ｉ］（式中、Ｂは−
ＣＨ，ＯＨである）の化合物を得る。

この反応は、エタノール中、水素化ホウ素ナトリウムを
用い都合よく行なうことができる。

式［Ｉ］（式中、Ｂは−ＣＨ，Ｆまたは−ＣＨＦ　ｔ、
およびαおよびβは結合である）の化合物はまた、対応
する式［Ｉ］（式中、Ｂは−ＣＨ０または−ＣＨ，Ｌ（
ＬはＯＨまたは脱離基）の化合物を、トリフッ化ジアル
キルアミノ硫黄、例えばトリフッ化ジエチルアミノ硫黄
または（２−クロロ−１，１゜２−トリフルオロエヂル
）ジエチルアミンのごときフッ素化剤と反応させること
によっても製造できる。Ｌの例は、アルキル−、アラル
キル−またはアリール−スルホニルオキシ、特に−０８
Ｏ９低級アルキル、　ＯＳ　Ｏｔアリール（アリールは
例えばｐ−トリル）のごとき有機スルボニルオキシ基で
ある。該反応は、ジ塩化メチレンのごとき不活性溶媒中
、加熱することにより行なうことができ式［Ｉ］の化合
物のＢが−ＣＨ（０−低級アルキル）、である場合、そ
の時の基は選択的に加水分解でき、式［Ｉ］（式中、Ｂ
は一〇〇〇である）の化合物を得る。該加水分解は、水
性酸、例えばアセトンのごとき水混和性溶媒中塩酸の条
件下、加熱を行なうかまたは行なわないで行なうことが
できる。

式［１］（式中、ＢはＣＮである）の化合物は、式：Ａ
「 ［式中、Ａｒ５ＲＳＲ’ＳＲ”、Ａ、ａおよびβは前記
と同じ、および０Ｒ１０はヒドロキシまたは脱離基、例
えば２．４−ジニトロフェノキシ基を意味するコ で示される化合物から、該分子その他の置換基に影響を
及ぼさない緩和な条件下、脱水剤、例えば無水酢酸また
は塩化チオニルを用い、Ｒ”ＯＨを除去することにより
製造できる。

式［ＸＩＶ］の化合物は、公知方法により対応するホル
ミル化合物から製造できる。

弐［Ｉ］（式中、Ｒは水素以外である）の化合物は、式
［Ｉ］（式中、Ｒは水素である）の化合物を、強塩基、
例えば水素化アルカリ金属の存在下、式：％式％ ［式中、Ｒは水素以外で前記と同じ］ で示される化合物でアルキル化することにより製造でき
る。

エステル官能基、例えばシアノエチル−またはｔ−ブチ
ル−エステルを有する式［Ｉ］の化合物は、適当なもの
であれば選択的に加水分解でき、カルボキシル基を有す
る式［１３の化合物を得る。また、カルボキシル基はエ
ステル化できる。

前記反応のいずれにおいても、反応性置換基が反応条件
に影響されやすい場合、保護することができ、その後脱
保護される。

式［１］の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し、その
為、光学異性体およびその混合物が存在しうる。このよ
うな異性体およびその混合物は全て、本発明の範囲内に
包含される。いずれかの反応方法で、このような異性体
の混合物が生成する場合、標準的分割方法を用いて個々
の異性体に分離できる。

前記方法のいずれにおいても、式［Ｉ］の化合物は、遊
離塩基形または所望の酸付加塩として単離できる。この
ような塩の例には、塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硫酸、
リン酸、硝酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、コ
ハク酸、マロン酸、ギ酸、マレイン酸のごとき医薬上許
容され６酸、またはメタンスルホン酸またはり−トリル
スルホン酸のごとき有機スルホン酸上との塩が挙げられ
る。

酸性置換基が存在する場合、塩基との塩、例えば、アル
カリ金属（ナトリウムのごとき）またはアンモニウム塩
を形成することもまた可能である。

このような式［’Ｉ］の化合物の塩は、本発明の範囲内
に包含される。

塩基性置換基が存在する場合、その時は第４級アンモニ
ウム塩が、ハロゲン化アルキル、またはアラルキルのご
ときアルキル化剤との第４級化により形成できる。

本明細書に記載されている方法に関する出発物質は、公
知化合物であり、または公知化合物についての類似方法
により製造できる。

本発明はまた、式［１］の化合物またはその医薬上許容
される塩からなる医薬組成物を提供する。

医薬組成物用には、公知のいずれの適当な担体も用いる
ことができる。このような組成物においては、担体は固
体、液体または固体および液体の混合物とすることがで
きる。固体組成物は、粉末、錠剤およびカプセル剤を包
含する。固体担体は、フレーバー、滑剤、可溶化剤、沈
澱防止剤、結合剤、または錠剤−崩壊剤として作用する
こともできる１以上の物質とすることもでき、それはま
たカプセル化物質とすることもできる。粉末において、
担体は微細化した固体で、微細化した活性成分と混合さ
れる。錠剤において、活性成分は必須の結合特性を有す
る担体と混合され、所望の形状および大きさに圧縮され
る。好ましくは、粉末および錠剤は、活性成分を５〜９
９％、好ましくは１０〜８０％含有することである。適
当な固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキスト
リン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワ
ックスおよびカカオ脂である。「組成物」なる語には、
活性成分と、担体としてのカプセル化物質とを処方し、
活性成分（他の担体と共に、またはなしで）を担体で囲
み、かくして担体としてのカプセル化物質と組合せたカ
プセルを包含する意図である。同様に、カシェ−を包含
する。

滅菌液体形組成物は、滅菌の溶液、懸濁液、エマルジョ
ン、シロップ、およびエリキシルを包含する。

活性成分は、゛滅菌水、滅菌有機溶媒または両方の混合
物のごとき医薬上許容される担体中に溶かしまたは懸濁
させることができる。活性成分はしばしば適当な有機溶
媒、例えば水性プロピレングリコールに溶かすことがで
き、重量％で１０〜７５％のグリコートを含有すること
が一般に適している。他の組成物は、澱粉またはカルボ
キシメチルセルロースナトリウム水溶液中、または適当
な油、例えば落花生油中に、微細化した活性成分を分散
させることにより製造できる。

好ましくは、医薬組成物は単位投与形であり、組成物は
適当量の活性成分を含有する単位投与量に細分割される
；該単位投与形は包装組成物、個々の量の組成物、例え
ば充填された粉末またはバイアルまたはアンプルを含有
する包装体であることができる。投与単位形は、それ自
体カプセル剤、カシェ−または錠剤であること、または
包装形態における適当数のこれらのいずれかであること
もできる。組成物の単位投与量における活性成分の量は
、特に必要性のある場合および活性成分の活性度に従っ
て変えることも、または１０〜５００Ｈまたはさらに、
例えば２５〜２５０肩９に調整することもできる。本発
明はまた、化合物が単位投与形である担体の存在しない
化合物を包含する。

動物実験からの結果に基づいて、式［Ｉ］の化合物を用
いるヒトの治療用の投与範囲は、該化合物の活性度に依
存してＩ日当たり約５〜５００＋ｇの範囲にある。

笈敬鯉 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

最終生成物は光に対して不安定でありうるので、本発明
の化合物の合成の間および後、できる限り光を排除する
。

実施例１ ！、４−ジヒドロー２−フルオロメチル−６−（イミダ
ゾール−１−イルメチル）−４−（３−ニトロフェニル
）ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチル５−エチ
ルジエステル エタノール溶媒中、３−アミノ−４−フルオロ−２−ブ
テン酸メチル、３−ニトロベンズアルデヒドおよび４−
（イミダゾール−Ｉ−イル）アセト酢酸エチルの混合物
を数時間還流し表記化合物を得る。

実施例２〜２１ つぎの反応式に従って、実施例Ｉ１．：類似する方法を
用い、以下の式［ＩＩａ］の化合物を製造する；３、　
　　　　ｔｔ　　　　１６　　　％ｌｅ　　　　　　／
／　　　　　ｔｔ４．　　　　〃Ｅｔ　　Ｅｌ２−ニト
ロフェニル５、〃ＭｅＭｅ　　　　ｎ ８、〃ＭｅＥｔ３−ニトロフェニル ７、　　　　／／　　　Ｅｌ　　Ｅｌ　　　　“８、　
　　　／／　　　Ｅｔ　　Ｅｌ２−フルオロ−５−ニト
ロフェニル９、”ＭｅＭｅ２−トリフルオロメチルフェ
ニル１０、　　　　〃Ｅｔ　　Ｅｔ　　　　　〃”１１
、　　　ＯＨ／ＨＭｅ　　Ｅｔ　　３−＝トロフェニル
１２、　　　結合　％ｅ　　ｇ　ｔ／／　　　　／／１
３、　　　　”　　　１ＰｒＥｔ　　　　　ｔｔ　　　
　／／１４、　　　　〃Ｍｅ　　Ｅｔ　　ジフルオロメ
トキシフェニル１５、　　　　〃Ｍｅ　　Ｅｔ　　ベン
ゾフラザン−４−イル１６、　　　　〃！１１ｅ　　Ｅ
ｌ３−＝トロフェニル１７、　　　　〃Ｍｅ　　Ｅｌ３
−＝トロフェニル１８、　　　　〃Ｍｅ　　Ｍｅ２，３
−ジクロロ７　ｓ　ニール１９、　　　　〃Ｍｅ　　Ｅ
ｌ２−）リフルオロメチルフェニル２０、　　　　〃Ｍ
ｅ　　Ｅｔ　　ベンゾフラザン−４−イル２１、　　　
　”　　　Ｍｅ　　Ｅｔ　　２−ジフルオロメトキシフ
ェニル−ＣＨＪ　　　　　　　　”　　　　　〃−ＣＨ
ｔＦ　　　　イミダゾール−１−イルエチル−ＣＨｔＦ
　　　　　　　”　　　　”−ＣＨ，Ｆ　　　　ピリド
−３〜イルオキシメチル−ＣＨｔＦ　　　　イミダゾー
ル−１−イルエチル−ＣＨ，Ｆ　　　　イミダゾール−
１−イルメチル−ＣＨ，Ｆ　　　　　　　〃・　　〃 −ＣＨ，Ｆ　　　　　　　〃〃 −ＣＦ、　　　　　　　　ｌ／　　　　／／−ＣＨＦｔ
　　　　　　　〃” −ＣＨ，Ｆ　　　　　　　〃〃 −ＣＨ，Ｆ　　　　　　　〃〃 −ＣｎｔＦ　　　　　　　〃〃 −ＣＨ（ＯＭｅ）ｔ　　　　　〃〃 −ＣＩ（ＯＥｔ）ｔ　　　　　ｏ　　　　／／−ＣＨ（
ＯＭｅ）ｔ　　　　　／／　　　　／／実施例２２ ２−ホルミル−１，４−ジヒドロ−６−（イミダゾール
−Ｉ−イルメチル）−４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル５−エチルエ
ステル 実施例１６の化合物である、１．４−ジヒドロ−２−（
イミダゾール−１−イルメチル）−６−シメトキシメチ
ルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−エチル５−メチルジエステルを、室温に
て２Ｍ塩酸で処理し、表記化合物を得る。

同様の方法により、実施例１７〜２１の化合物を、対応
するホルミル誘導体に加水分解する。

実施例２３ ２−シアノ−１，４−ジヒドロ−６−（イミダゾール−
１−イルメチル）−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸３−メチル５−エチルエステ
ル ａ）エタノール中、２−ホルミル−１，４−ジヒドロ−
６−（イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３−ニ
トロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
チル５−エチルエステルを、０−（２，４−ジニトロフ
ェニル）ヒドロキシルアミンと混合し、１滴の濃硫酸を
加え、２−（２，４−ジニトロフェノキシイミノメチル
）−１，４−ジヒドロ−６−（イミダゾール−１−イル
メチル）−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−エチル５−メチルエステルを得る
。エタノール溶媒中、この生成物を還流しながらＫＯＨ
で処理し、表記化合物を得る。

ｂ）実施例２２および２３と同様な方法により、実施例
１７〜２１の化合物を、対応する２−シアノ誘導体に変
える。

実施例２４ １．４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−６−（イミ
ダゾール−１−イルメチル）−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチル５−エ
チルエステル 実施例２２の化合物を、エタノール溶媒中、ＮａＢＨ，
で処理し、表記化合物を得る。

実施例２２および２４と同様な方法で、実施例１７〜２
１の化合物を対応する２−ヒドロキシメチル誘導体に変
える。

実施例２５ ２−トリフルオロメチル−１，４〜ジヒドロ−６−（イ
ミダゾール−！−イルメチル）−４−（３−ニトロフェ
ニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチル５−
エチルエステル 実施例１１の化合物を、ピリジンおよび無水トリフルオ
ロ酢酸１　：　Ｉ　（ｖ／りを用い脱水化し、表記化合
物を得る。融点１９０〜１９０．５℃（塩酸塩）。

実施例２６ ２−フルオロメチル−１，４−ジヒドロ−６−（イミダ
ゾール−！−イルメチル）−４−（３−ニトロフェニル
）ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチル３−メチ
ルエステル ａ）ジクロロメタン４０Ｊ！１２中、２−（フルオロメ
チル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エ
チル３−メチルエステル３．６２９（１０ミリモル；ヨ
ーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−０１２５８０３号、実施例
８に従い製造）をトリ臭化フェニルトリメチルアンモニ
ウム３．７６９（ｔｏミリモノノで、室温にて５分間に
わたり滴下処理する。

１時間後、該混合物を水（５０ｍ＋２、ついで２×２５
　ｍ（１＞、ついで飽和ブライン（２５ｚＱ）でシェイ
クし、乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ４）　シ、蒸発させると
、黄色泡沫として不純な臭素化合物（２−ブロモメチル
−６−フルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
エチル５−メチルエステル）４．４７ｇが残る。

ｂ）該粗臭素化合物４．４７９を、ＴＨＦ中に溶かし、
ＴＨＦ（全容量＋ｏｘｉり中、イミダゾール６゜８９（
０，１モル、１０当量）の溶液に注ぐ。該溶液を室温に
て６７時間放置し、ついで黄色油に濃縮し、２Ｎ塩酸６
０酎で処理する。酸と残渣の不溶ゴムの混合物をエーテ
ル（２ｘ３０ｘ（２，抽出物を捨てる）で、ついでクロ
ロホルム（５Ｘ５０１（２）で抽出する。クロロホルム
抽出物を水（２５酎）、飽和ブライン（２５ｘので洗浄
し、乾燥（Ｎ　ａｌ　ｓ　Ｏ４）し、泡沫に蒸発させ（
３，９１７９）、プロパン−２−オール４０ｊＩＱから
結晶させ、細かい黄色結晶として表記化合物１．５５３
９を得る。融点１９９〜２００℃（分解）。

実施例２７ ２−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−６−（イ
ミダゾール−！−イルメチル）−４−（３−ニトロフェ
ニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステ
ル ＴＩ−ＩＦ１５だＱ中、１．４−ジヒドロ−２−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−６−ドリフルオロメチ
ルピリジンー３．５−ジカルボン酸ジエチルエステル３
．２　＋ｇ（’７．ｓ　ミリモル）（ヨーロッパ特許出
願ＥＰ−Ａ−１２５８０３号の実施例８２に従って製造
）の溶液を、トリ臭化フェニルトリメチルアンモニウム
２．８２９＜７．５ミリモル）で室温にて１５分間にわ
たり少しづつ処理する。反応混合物を室温にて　１．５
時間攪拌し、ついでＴＨＦ１５ｊｌ１２中、イミダゾー
ル５．２１６９（７６゜７ミリモル、１０．２３当量）
の温溶液に濾過して入れる。得られた固体を別のＴＨＦ
（２Ｘ　２．５Ｒ１２）で洗浄し、該洗浄液を濾液に加
え、該混合物を２゜５時間にわたって冷却させる。１時
間後、ＴＬＣは完全な変化を示す。

該溶液を油に濃縮し、エーテル５０ｘＱおよび２Ｎ塩酸
（２Ｘ３７．５ｉ１２、ついで１５ｘＱ）の間に分配す
る。酸相（１回目の抽出で、酸相の下に分離した重油を
含存する）を合し、別のエーテル２５村で洗浄し、固体
（Ａ）を結晶化させ、その固体を集め、エーテル２０＊
（ｌで洗浄する。エーテル相を捨て、濾過した酸相をク
ロロホルム（３ｘ２５ｉ（２）で抽出する。合した抽出
物を乾燥（Ｎａ、ＳＱ、）Ｌ、蒸発させると固体が残る
（Ｂ；　０，４４８ｇ）。

固体ＡおよびＢを合し、酢酸エチル８０酎に溶かし、１
０％ｗ／ｖ水性炭酸カリウム（２Ｘ２５ｊＩｉ２）、飽
和ブライン（２×２５ｍ１２）で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ
ｔ　ｓ　Ｏ４）　Ｌ、蒸発させ、ゴムとして表記化合物
を得、エーテルでのトリチュレーションで結晶化する（
３．２８４９）。

この固体を酢酸エチル３０ｙ（ｌに再度溶かし、過剰の
エーテル性塩化水素で処理する。固体がゆっくりと結晶
化する。上澄液をデカンテーションし、固体を酢酸エチ
ル−メタノールから再結晶し、表記化合物の塩酸塩２．
５８３９を得る。融点１９０〜１９０．５℃。

元素分析：　ＣｚｔＨｙ＋Ｆ　３Ｎ４０１１・ＨＣＱと
して計算値（％）：　Ｃ，４９，８，Ｈ，４，２，Ｎ、
１０，５５測定値（％）：　Ｃ，４９，８，Ｈ，４，４
，Ｎ、１０．８特許出願人　ジョン・ワイス・アンド・
ブラザー・リミテッド

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、αおよびβは一緒になって結合を示し、また、
   Ｂが電子吸引基である場合、αは−ＯＨおよびβは水素
   であってもよい； Ａｒは所望により置換されていてもよいアリール基； Ｒは水素または所望により置換されていてもよいアルキ
   ルまたはアラルキル基； Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なり、水素および所
   望によりハロゲン、ＯＨ、カルボキシ、ＣＮ、アルコキ
   シ、アルキルチオ、アリールオキシ、アルコキシカルボ
   ニル、アミノ、置換アミノおよび所望により置換された
   アリールから選択された１以上の基によって置換されて
   いてもよい飽和または不飽和、環状または非環状の脂肪
   族炭化水素基から選択された基； Ａは、式：−ＸＲ＾３で示される基で、Ｘは式：−（Ｃ
   ＨＲ＾６）ｐ−Ｙ−（ＣＨＲ＾７）ｑ−で示される基、
   Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ＾８−または直接結合、ｐ
   およびｑは各々０、１または２、Ｒ＾６、Ｒ＾７および
   Ｒ＾８は独立して水素または低級アルキル、Ｒ＾３は、
   所望により、酸素、窒素および硫黄から選択された他の
   環ヘテロ原子を含有してもよい、所望により置換された
   窒素環複素環アリール基； Ｂはハロアルキル、所望により置換されていてもよいフ
   ェニル、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＨ（Ｏ−低級アルキル
   ）＿２または−ＣＨ＿２ＯＨを意味する］で示される化
   合物またはその塩。
2. （２）Ｒ＾３が環原子数５〜１０の単または二環式窒素
   環の複素環アリール基である前記第（１）項の化合物。
3. （３）Ｒ＾３がイミダゾリル、ピリジル、チアゾリル、
   ピロリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリ
   ルまたはイミダゾピリジルである前記第（２）項の化合
   物。
4. （４）Ｘが−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＿２−、
   −ＣＨ（ＣＨ＿３）−、−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２−
   、−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）−、−ＯＣＨ＿２−、−
   ＣＨ＿２Ｏ−、−（ＣＨ＿２）＿２−Ｏ−、または式：
   −ＣＨ＿２−Ｚ−ＣＨ＿２−、−（ＣＨ＿２）＿２−Ｚ
   −ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２−Ｚ−（ＣＨ＿２）＿２
   −（Ｚは−Ｓ−、−ＮＨ−または直接結合である）で示
   される基である前記第（１）項〜第（３）項いずれか１
   つの化合物。
5. （５）Ａｒが所望により置換されたフェニル、ピリジル
   、キノリルまたはベンゾイミダゾリルである前記第（１
   ）項〜第（４）項いずれか１つの化合物。
6. （６）Ａｒが２−または３−ニトロフェニル、２，３−
   ジクロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、
   ペンタフルオロメチル、ペンタフルオロフェニル、ナフ
   チル、ピリジルまたはハロピリジルである前記第（５）
   項の化合物。
7. （７）Ｂが−ＣＮ−、−ＣＨＯ、−ＣＨ＿２（ＯＣＨ＿
   ３）＿２または１以上のハロゲン原子により置換された
   炭素原子数１〜３の低級アルキル基である前記第（１）
   項〜第（６）項いずれか１つの化合物。
8. （８）Ｒが水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
   プロピル、ベンジル、カルボエトキシメチルまたはカル
   ボメトキシメチルである前記第（１）項〜第（７）項い
   ずれか１つの化合物。
9. （９）Ｒ＾１および／またはＲ＾２が水素、または、所
   望により、環原子数５〜１０のアリール、低級アルコキ
   シ、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシまたは
   低級アルコキシカルボニルによって置換されていてもよ
   い炭素原子数１〜６の飽和または不飽和の非環状炭化水
   素鎖である前記第（１）項〜第（８）項いずれか１つの
   化合物。
10. （１０）Ｒ＾１および／またはＲ＾２が水素、メチル、
    エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキ
    シメチル、エトキシメチル、メトキシプロピル、アミノ
    メチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、ジメ
    チルアミノエチル、２−カルボキシエチル、メトキシカ
    ルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ピリジル
    メチル、ピリジルエチル、イミダゾリルメチルまたはイ
    ミダゾリルエチルである前記第（１）項〜第（９）項い
    ずれか１つの化合物。
11. （１１）２−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−
    ６−（イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３−ニ
    トロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチ
    ルエステルまたはその医薬上許容される塩である前記第
    （１）項の化合物。
12. （１２）２−フルオロメチル−１，４−ジヒドロ−６−
    （イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２−ニトロ
    フェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ
    ル５−エチルジエステルまたはその医薬上許容される塩
    である前記第（１）項の化合物。
13. （１３）（ｉ）式［II］、［III］および［IV］：▲数
    式、化学式、表等があります▼（II）＋▲数式、化学式
    、表等があります▼（III）＋▲数式、化学式、表等が
    あります▼（IV）［式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾
    ２は前記第（１）項と同じ、およびＴ＾１およびＴ＾２
    の一方はＡ、他方はＢ、Ａは前記第（１）項と同じ、Ｂ
    はフルオロアルキル、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＿２Ｏ
    Ｈ、−ＣＨ（Ｏ−低級アルキル）＿２を意味する。ただ
    しＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ＾８−である場合、
    ｐは１または２である］ で示される化合物を反応させ、対応する式［ I ］の化
    合物を得るか、 （ｉｉ）式［II］： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物を、式［Ｖ］： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記第（１）
    項と同じ、およびＴ＾１およびＴ＾２の一方はＡ、他方
    はＢ、ＡおよびＢは前記第（１）項と同じである。ただ
    しＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ＾８−である場合、
    ｐは１または２である］ で示される化合物と反応させ、対応する式［ I ］の化
    合物を得るか、 （ｉｉｉ）式：ＡｒＣＨＯ で示される化合物を、式［Ｖ］および［VI］：▲数式、
    化学式、表等があります▼（VI）および（Ｖ） ［式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記第（１）
    項と同じ、およびＴ＾１およびＴ＾２の一方はＡ、他方
    はＢ、ＡおよびＢは前記第（１）項と同じである。ただ
    し、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ＾８−である場合
    、ｐは１または２である］ で示される化合物と反応させ、対応する式［ I ］の化
    合物を得るか、 （ｉｖ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で示される化合物を、式［VIII］： Ｚ＾２（ＣＨＲ＾７）ｗＲ＾３［VIII］ ［式中、α、β、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾６
    およびＲ＾７は前記第（１）項と同じ；Ｂはフルオロア
    ルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨ（Ｏ−低級
    アルキル）＿２または所望により置換されていてもよい
    フェニル；Ｚ＾１およびＺ＾２の一方はハロゲン（Ｂが
    フルオロアルキルである場合、フッ素以外）、またはス
    ルホニルオキシ基、Ｚ＾１およびＺ＾２の他方は適宜に
    −ＹＨ、−Ｙ＾−（Ｙは前記第（１）項と同じ）；およ
    びｖおよびｗは各々独立して０、１または２を意味する
    。ただしｖが２およびＺ＾２が−ＹＨまたは−Ｙ＾−で
    ある場合、Ｚ＾１はジアルキルアミノまたは第４級アン
    モニウム基でもよい］ で示される化合物と反応させるか、 （ｖ）前記第（１）項の式［ I ］（式中、Ｒは水素で
    ある）の化合物を式：Ｒ−Ｚ＾３ ［式中、Ｒは前記第（１）項と同じ、ただし、水素は除
    く、およびＺ＾３はハロゲンまたはスルホニルオキシ基
    を意味する］ で示されるアルキル化剤で、強塩基の存在下、アルキル
    化し、対応する式［ I ］の化合物を得るか、（ｖｉ）
    式［ I ］（αおよびβは各々ＯＨおよび水素を示す）
    の化合物を脱水化し、対応する式［ I ］（αおよびβ
    は一緒になって結合を示す）の化合物を得るか、 （ｖｉｉ）式［ I ］（式中、ＢはＣＨＯである）の化
    合物を選択的に還元し、対応する式［ I ］（式中、Ｂ
    は−ＣＨ＿２ＯＨである）の化合物を得るか、（ｖｉｉ
    ｉ）式［ I ］（αおよびβは一緒になって結合、およ
    びＢは−ＣＨＯまたは−ＣＨ＿２Ｌ（ＬはＯＨまたは脱
    離基である）である）の化合物を、フッ素化剤と反応さ
    せ、対応する式［ I ］（式中、Ｂは−ＣＨ＿２Ｆまた
    は−ＣＨＦ＿２である）の化合物を得るか、 （ｉｘ）式［ I ］（式中、ＢはＣＨ（Ｏ−低級アルキ
    ル）＿２である）の化合物を加水分解し、式［ I ］（
    式中、ＢはＣＨＯである）の化合物を得るか、 （ｘ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） ［式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａ、αおよびβは
    前記第（１）項と同じ、およびＯＲ＾１＾０はヒドロキ
    シまたは脱離基を意味する］ で示される化合物から、分子Ｒ＾１＾０ＯＨを除去する
    か、 （ｘｉ）エステル基を有する前記第（１）項の式［ I
    ］の化合物を加水分解し、カルボキシル基を有する式［
    I ］の化合物を得るか、 （ｘｉｉ）カルボキシル基を有する前記第（１）項の式
    ［ I ］の化合物をエステル化し、エステル基を有する
    前記第（１）項の式［ I ］の化合物を得るか、（ｘｉ
    ｉｉ）カルボキシル基を有する前記第（１）項の式［
    I ］の化合物を、塩基と反応させその塩を形成するか、
    または式［ I ］の化合物のカルボン酸塩を酸性化し遊
    離酸を得るか、 （ｘｉｖ）前記第（１）項の式［ I ］の化合物を、酸
    を添加することにより、その酸付加塩に変えるか、また
    は酸付加塩を塩基化し、式［Ｉ］の化合物を得るか、 （ｘｖ）塩基性置換基を有する前記第（１）項に式［
    I ］の化合物を、アルキル化剤と反応させることにより
    、その第４級アンモニウム塩に変える、ことを特徴とす
    る前記第（１）項の式［ I ］の化合物の製造方法。
14. （１４）医薬として用いる前記第（１）項〜第（１２）
    項いずれか１つの式［ I ］の化合物。
15. （１５）前記第（１）項〜第（１２）項いずれか１つの
    式［ I ］の化合物またはその医薬上許容される塩、お
    よび医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。
16. （１６）心臓血管系障害／血栓症の治療または予防用の
    医薬の製造への前記第（１）項〜第（１２）項いずれか
    １つの式［ I ］の化合物の使用。