KR960001916B1

KR960001916B1 - 1,4-디하이드로피리딘

Info

Publication number: KR960001916B1
Application number: KR1019870006885A
Authority: KR
Inventors: 아키발드 죤레홉; 제임스 워드 테렌스; 오팔코 앨버트
Original assignee: 죤 와이어스 앤드 브라더 리미티드; 폴 안토니 리처
Priority date: 1987-07-01
Filing date: 1987-07-01
Publication date: 1996-02-06
Also published as: KR890001998A

Abstract

내용 없음.

Description

1,4-디하이드로피리딘

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 1,4-디하이드로피리딘 또는 이의 염에 관한 것이다.

상기 식에서, α와 β는 함께 결합을 형성하거나, B가 전자 흡인성 그룹인 경우, α는 하이드록시이고 β는 수소일 수 있고 ; Ar는 임의 치환된 아릴 라디칼이며 ; R은 수소, 또는 임의 치환된 알킬 또는 아르알킬 그룹이고 ; R¹및 R²는 동일하거나 상이하며, 수소 ; 및 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 알콕시카보닐, 아미노, 치환된 아미노 및 임의 치환된 아릴로부터 선택된 1개 이상의 그룹으로 임의 치환된 포화 또는 불포화, 사이클릭 또는 아사이클릭 지방족 탄화수소 잔기이며 ; A는 일반식 -XR²의 그룹(여기서, X는 일반식-(CHR⁶)p-Y-(CHR⁷)q-의 그룹이고, Y는 -O-, -S-, -NR⁸- 또는 직접 결합이며, p 및 q는 각각 0,1 또는 2이고, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬이며, R³는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 기타 환 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의 치환된 질소 환 헤테로아릴 라디칼이다)이고 ; B는 할로알킬, 임의 치환된 페닐, -CN, -CHO, -CH(O 저급알킬)₂또는 -CH₂OH이다.

그룹 또는 그룹(예 : 아릴옥시, 아릴알킬)의 일부로서의 "아릴"은 방향족 특성을 갖는 1가의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 의미하며, 여기에는 환 원자수가 5 내지 10인 그룹, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 피리딜(예 : 2-, 3- 또는 4-피리딜), 티에닐(예 : 2-티에닐), 푸릴(예 : 2-푸릴), 퀴놀릴(예 : 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴), 이소퀴놀릴(예 : 2-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴) 및 벤즈이미다졸릴이 포함된다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 두 개의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 방향족 환의 예로는 이미다졸릴(예 : 1-이미다졸릴), 티아졸릴(예 : 5-티아졸릴) 및 피리미딜(예 : 5-피리미딜)이 있다.

그룹 또는 그룹(예 : 아릴알킬 또는 알킬옥시)의 일부로서의 "알킬"은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄, 포화 지방족 탄화수소쇄, 또는 특히 탄소수 5 내지 7의 사이클릭 포화 지방족 탄화수소쇄를 의미한다. 이의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-헥실 및 사이클로헥실이 있다.

"임의 치환된"이란 하나 이상의 치환체, 예를들어, 할로겐(예 : Cl, Br, F), 알킬, 알킬옥시, 할로알킬(예 : CF₃), 또는 할로알콕시(예 : CHF₂O-, CF₃CH₂O-), NO₂, NH₂, CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 알킬옥시카보닐, 아실, 아실아미노, 아릴(예 : 페닐) 또는 아미노알킬등의 약제 화학 분야에 통상적으로 사용되는 치환체로 탄소원자상에 임의 치환되는 것을 의미한다.

그룹 R의 예는 상기에서 알킬, 아릴 및 아릴알킬에 관련하여 기술한 그룹이며, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 벤질등이 있다. R은 바람직하게는 수소이다.

그룹 R¹및 R²는 독립적으로 수소 ; 환원자수 5 내지 10의 아릴, 저급 알콕시, 아미노, 디저급 알킬 아미노, 카복실 또는 저급 알콕시카보닐에 의해 임의 치환된, 탄소수 1 내지 6의 포화 또는 불포화 아사이클릭 탄화수소쇄(예 : 저급 알킬 또는 알케닐)일 수 있다.

R¹및/또는 R²의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 디메틸아미노에틸, 2-카복시에틸, 에톡시카보닐메틸등이 있다.

R¹또는 R²가 임의 치환된 아릴(헤테로아릴 포함)로 치환된 알킬인 경우, 이의 예로는 벤질, 피리딜메틸 또는 피리딜에틸(예 : 3-피리딜메틸), 이미다졸릴메틸(예 : 1-이미다졸릴메틸) 또는 이미다졸릴에틸이 있다.

바람직한 R¹및/또는 R²는 메틸 및 에틸이다.

R¹는 환원자수가 5 내지 10인 모노- 또는 비-사이클릭 질소환 헤테로아릴 라디칼일 수 있다.

R³의 예로는 이미다졸릴(예 : 1- 또는 3-이미다졸릴), 피리딜(예 : 2- 또는 3-피리딜), 티아졸릴(예 : 2-티아졸릴), 피롤릴(예 : 1-피롤릴) ; 또는 벤즈이미다졸릴(예 : 1-벤즈이미다졸릴), 퀴놀릴(예 : 2- 또는 4-퀴놀릴), 이소퀴놀릴(예 : 1- 또는 4-이소퀴놀릴), 이미다조피리딜(예 : 5-이미다조[1,5-a]피리딜)등의 비사이클릭 환이 있다. R³는 바람직하게는 1-이미다졸릴, 3-피리딜 및 5-이미다조[1,5-a]피리딜이다.

X의 예로는 -NH ; -O-; -S-; -CH₂-; -CH(CH₃)-; -OCH₂-; -CH₂O-; -(CH₂)₂-O-; -CH₂CH(CH₃)-; CH(CH₃)CH₂-; 또는 일반식 -CH₂-Z-CH₂-, -CH₂-Z-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-Z-CH₂-의 그룹(여기서, Z은 S, NH 또는 직접 결합이다)이 있다.

B는 예는 -CN, -CHO, -CH₂(OMe)₂, 또는 1개 이상의 할로겐(예 : 불소, 염소 및/또는 브롬)으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹, 특히 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸, 모노, 디- 또는 트리-클로로메틸이다.

X의 바람직한 예는 -CH₂-, -(CH₂)₂-M -CH(CH₃)-,-CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂O-, -CH₂NH₁및 -CH₂-S-이다. B는 바람직하게는 -CH₂F이다.

Ar의 예는 상기에서 아릴에 대하여 정의한 그룹이며, 바람직하게는 2- 및/또는 3-치환된 페닐 그룹(예 : 2-및/또는 3-니트로페닐) ; 2,3-디클로로페닐 ; 2-트리플루오로 메틸페닐, 펜타플루오로페닐 ; 나프틸(예 : 1-나프틸), 피리딜(예 : 2-피리딜), 할로피리딜(예 : 2-클로로-피리드-3-일), 벤즈이미다졸릴(예 : 4- 또는 7-벤즈이미다졸릴)이다.

본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물, 이의 염 또는 이의 광학 활성 이성체이다 :

상기 식에서, α, β, R, R¹및 R²는 상기 정의한 바와 같고 ; R⁵는 수소 또는 저급 알킬이며 ; X³는 -CH₂-, -CH₂NHCH₂-, -CH₂NH(CH₂)₂-, -CH₂CH₂-, -(CH₂)O, -CH₂O- 또는 -CH(CH₃)- 이고; R¹¹및 R¹²는 각각 수소, 니트로, 할로 또는 트리플루오로 메틸로부터 선택되며 ; R¹³은 CN, 클로로알킬 또는 플루오로알킬, 특히 -CH₂F, CHF₂, CF₃또는 -CH₂Cl이다.

일반식(Ⅰa)에서, R은 바람직하게는 수소이다.

R¹의 예는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고 : R²의 예는 메틸 또는 에틸이다. R¹¹이 수소인 경우, R¹²의 예는 3-니트로 또는 2-트리플루오로메틸이다. R¹¹및 R¹²의 예는 치환체가 2,3-디할로인 경우, 예를들어, 2,3-디클로로, 3-니트로-2-할로 및 3-할로-2-니트로이다.

본 명세서에서, "저급"이란 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 것을 의미한다.

기타 바람직한 화합물은 1-이미다졸릴이 피리딘환, 바람직하게는 피리드-3-일로 치환된 일반식(Ⅰa)의 화합물이다.

본 발명의 화합물에서, 바람직하게는 α와 β가 함께 결합을 형성한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 온혈동물에 시험하는 경우, 약제학적 활성, 특히 고혈압 치료활성 및/또는 혈압강하 활성을 가지므로, 고혈압의 치료에 사용된다. 또한, 본 발명의 화합물은 세포내로의 칼슘 이동에 길항작용을 하므로, 혈관 확장제로서 작용하며, 예를 들어, 심장마비, 협심증, 심장부정맥, 심장비대 및 관상 혈관 경련등의 심장질환의 치료에 유용하다. 또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 혈소판 응집을 억제하고, 트롬복산 합성 효소를 억제한다. 고혈압 치료활성과 더불은 트롬복산 합성 효소 억제 활성으로 인해 본 발명의 화합물은 심장혈관계 질환, 특히 혈전증의 치료에 매우 유용하다.

고혈압 치료활성은 다음과 같은 표준 방법으로 측정한다 :

자발성 고혈압인 암컷 또는 수컷 래트의 혈압을 37℃ 항온 우리중에서 테일 커프(tail cuff)를 이용하여 측정한다. 수축기 혈압이 155mmHg 미만인 래트는 버린다. 래트의 그룹에 적절한 비히클중의 시험 물질을 경우 투여하거나, 비히클만을 단독으로 경구투여한다. 투여전 수축기 혈압을 측정하여 기록하고, 투여후에는 적절한 시간에 측정하여 기록한다. 미측 동맥 맥박으로부터 심박도수를 유도한다. 결과는 (그룹내) 변수의 2-웨이 분석(2-way analysis of variance)에 의해 통계적으로 분석한다.

칼슘 길항제 활성은 시험관내 칼슘이온농도 증가에 대한 래트의 분리된 문맥의 반응에 대한 약물의 효과를 검사하여 입증한다.

혈소판 응집을 억제하는 능력은 하기 문헌에 기술된 방법의 변형법으로 시험한다[참조 : Fantl, Australian J. Exp. Biol. Med. Sci. 45, 355-62(1967)].

혈소판 응집은 혈전형성의 초기 단계이므로, 응집을 방지하거나 혈소판의 점착성을 감소시키는 화합물은 아테롬성 동맥경화증의 개시 단계를 억제할 수 있는 것으로 생각된다. 접착성에 대한 약물의 효과는, 시험관내에서 응집을 현저히 증가시키고, 생체내에서도 응집을 증가시키는 생리학적 제제일 수 있는 소량의 아라키돈산을 함유하는, 혈소판이 풍부한 혈장으로 측정한다. 사용된 실제 시험과정은 다음과 같다 :

뉴질랜드 화이트 래비트(2.5 내지 3kg)의 외이정맥에 나트륨 펜토바르비톤을 30 내지 40mg/kg의 용량으로 주사하여 마취시킨다. 경동맥에 카뉼레를 삽입하고, 3.8% 나트륨 시트레이트를 함유하는 50ml 시린지에 혈액(100 내지 150ml)을 채취하다(혈액 : 시트레이트=9 : 1).

혈액을 200g(1500r.p.m), 5℃에서 10분동안 원심분리하고, 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 제거한다. 혈소판을 실험기간동안 나사마개 플라스틱 원심분리 튜브중 실온에서 유지시킨다.

트윈 채널 혈소판 응집계(HU 응집계, A, Browne Ltd, Leicester, uk)를 사용한다. 1.0ml의 PRP를 5 내지 10분동안 예비가온하고, 1100rpm에서 연속적으로 교반한다. RPP 샘플에 250μM의 아라키돈산(8μl부피)을 가하여 응집을 유도한다. 응집계 출력을 최대치로 고정시키고, 아라키돈산 반응에 대하여 전체 스케일로 편향할 수 있도록 차트 기록계의 감도를 변화시킨다.

대조 반응은 250μM 아리키돈산을 가한 후 수득한 최대 편향으로서 기록한다.

PRP 샘플을 시험화합물과 함께 5분동안 예비배양한 후, 아라키돈산을 가한다. 이어서, 아라키돈산 첨가 후 최대 편향을 기록한다. 모든 약물을 초기에 10^-4M(최종 농도)에서 스크리닝하고, 증류수에 용해시킨 약물의 1×10^-2M 원료용액 10μl를 PRP에 가한다.

트롬복사 합성 효소 억제제인 다족시벤(Dazoxiben)(Randall, M. J, et al, Research 23, 145-162, 1981)을 양성 대조로 사용하고, 모든 시험 성분을 다족시벤과 비교한다.

트롬복산 합성 효소 억제 활성이 있는 화합물은, 트롬복산 합성 효소 억제에 대하여 감응성인 질환, 특히 혈전증, 아테롬성 동맥경화증, 뇌허혈성 질환, 협심증, 말초혈관장해 및 편두통 등의 심장혈관계 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다.

트롬복산 생성을 억제하는 능력은 다음의 표준 시험에 의해 입증한다 :

a) 트롬복산의 생성

마취시킨 래비트로부터 혈액(약 75ml)을 채취하고, 200g에서 10분동안 원심분리하여 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 수득한다. 약물 또는 비이클의 존재하에 분취량의 PRP를 37℃에서 10분동안 배양한다. 아데노신 디포스페이트 및 아드레날린을 가하여 혈소판 응집을 유도한다. 튜브를 3분동안 배양시키고, 10,000g에서 3분동안 원심 분리한 다음, 트롬복산 B₂(TxB₂)의 방사선-면역 검정을 위하여 50ml 분취량의 상등액을 취한다.

b) TxB₂의 방사선-면역검정

총 배양 부피는 50μl의³H-TxB₂(0.005μCi), 50μl의 샘플 또는 표준으로서 튜브당 5 내지 300pg에 이르는 표준 TxB₂및 TxB₂에 대한 래비트의 항혈청 50μl(50%가 H-TxB₂로 결합되는 농도)를 함유하는 150μl이다. 실온에서 1시간 동안 배양시킨 후, 튜브를 4℃에서 16 내지 20시간동안 배양시킨다. 이어서, 1ml의 덱스트린-피복된 목탄(pH 7.4의 인산 완충액중 2.5% W/V 현탁액)을 튜브에 가하고, 얼음상에서 10분 동안 배양한다. 배양후 샘플을 10,000g에서 10분동안 원심분리하고, 500μl의 상등액을 5ml의 신틸레이션 칵테일에 가한다. 상등액중 방사선 활성의 측정은 항체에 결합된 [³H]-TxB₂의 양을 수량화 하는 것이다. 샘플중 비표지화된 TxB₂의 농도를 선형 표준 곡선으로부터 결정한다.

본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 일반적으로 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 유사 구조의 중간체를 공지되어 있거나 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다[참조 : Drugs of the Futrue, Vol. VI, No. 7, 1981, pps 427-440], B가 플루오로알킬, -CN, -CHO, -CH₂OH, -CH(O 저급 알킬)₂또는 임의 치환된 페닐(단, a) Y가 -O-, -S- 또는 -NR⁸-인 경우, p는 1 또는 2이다]인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 첫번째 일반식의 방법을 상응하는 일반식(Ⅱ),(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물을 반응시키는 것이다.

상기 식에서, Ar, R, R¹및 R²는 상기 정의한 바와 같고, T¹및 T²중의 하나는 A이고, 다른 하나는 B이며, A 및 B는 상기 정의한 바와 같다.

공정은 불활성 용매, 바람직하게는 에탄올, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 이소프로판올, 아세토니트릴 등의 극성용매중 예를들어, 환류온도에서 가열하여 수행하는 것이 편리하다.

상기한 첫번째 공정의 조건 a)하에 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 두번째의 일반적 공정은, 상기한 상응하는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 상응하는 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키는 것이다.

상기 식에서, Ar, R, R¹및 R²는 상기 정의한 바와 같고, T¹및 T²중의 하나는 B이다.

이러한 공정은 불활성용매, 바람직하게는 에탄올, 아세토니트릴, 이소프로판올, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중, 예를들어, 환류온도에서 가열하여 수행할 수 있다.

또다른 방법으로서, 상기 조건(a)가 적용되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식 ArCHO의 화합물을 상응하는 일반식(Ⅵ) 및 (Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, Ar, R, R¹및 R²는 상기 정의한 바와 같고, T¹및 T²중의 하나는 A이고, 다른 하나는 B이다.

상기 공정은 불활성 용매, 바람직하게는 에탄올, 아세토니트릴, 이소프로판올, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중 반응물들을, 예를들어, 환류온도에서 가열하여 수행할 수 있다.

상기 공정들에서, B가 전자흡인성 그룹인 경우, α 및 β가 a) 결합을 형성하거나 b) α가 하이드록시이고, β가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다. 탈수조건(예 : 높은 반응온도)을 동시에 이용하는 경우, 1,4-디하이드로피리딘 생성물이 용이하게 생성된다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅶ)의 화합물과 일반식(Ⅷ)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

Z²(CHR⁷)wR³(Ⅷ)

상기 식에서, B는 플루오로알킬, CN, CHO, CH₂OH, CH(O 저급알킬)₂또는 임의 치환된 페닐이고; α, β, R, R¹, R², R³, R⁶및 R⁷은 상기 정의한 바와 같으며 ; Z¹과 Z²중의 하나는 할로겐(B가 플루오로 알킬일 경우, 불소가 아니다) 또는 설포닐옥시 그룹이고, Z¹및 Z²중의 다른 하나는 적절히 -YH 또는 Y-(Y는 상기 정의한 바와 같다) ; V 및 W는 각각 0,1 또는 2이고 ; 단, (ⅰ)V가 2이고, Z²가 YH 또는 Y-인 경우, Z¹은 디알킬아미노(예 : -NMe₂) 또는 4급 암모늄 그룹(예 : -NMe₃ ⁺I^-)이다.

반응은 염기(예 : K₂CO₃: 트리에틸아민등의 3급 아민)의 존재하에 불활성 용매중에서 수행할 수 있다. 필요한 출발물질의 음이온은 본 분야에 알려진 통상적인 방법으로 생성할 수 있으며, 반응시킬 수 있다. 설포닐옥시의 예는 알킬-, 아르알킬- 또는 아릴-설포닐옥시, 예를들어, 토실옥시 또는 메실옥시이다. α가 OH이고/이거나 β가 -CH₂OH인 경우, 하이드록시 그룹은 반응전, 예를들어, 벤질 에테르로 보호되고, 반응후에 탈보호될 수 있다.

Z¹이 상기 정의한 바와 같이 할로겐 또는 설포닐 옥시인 일반식(Ⅶ)의 출발 물질은, OH를 할로겐 또는 설포닐옥시로 전환시키는 공지된 방법으로 상응하는 일반식(Ⅸ)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

V가 0인 일반식(Ⅸ)의 화합물은 일반식(Ⅹ)의 화합물을 일반식(?)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, R, R¹, B, Ar 및 R²는 상기 정의한 바와 같다.

V가 1 또는 2인 일반식(Ⅸ)의 화합물은 Ⅴ가 1 또는 2이고, Ar 및 R²가 상기 정의한 바와 같은 일반식(XII)의 화합물을 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅹ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

V가 1이고, R⁶이 수소이며, Z¹이 염소 또는 브롬인 일반식(Ⅶ)의 화합물은 일반식(XIII)의 상응하는 화합물을, 예를들어, 페닐 트리메틸암모늄, 트리브로마이드로 할로겐화하여 제조할 수 있다.

상기 식에서, Ar, R, R¹, R², α 및 β는 상기 정의한 바와 같다. 일반식(XII)의 화합물은 유럽 특허 공보 제125803A호에 기술되어 있다.

V가 2이고, Z¹이 -N(알킬)₂또는 4급 암모늄 글부인 일반식(Ⅶ)의 화합물은 포름알데하이드 및 2급 아민을 사용하여 일반식(XIII)의 화합물에 만니히 반응(Mannich reaction)을 수행하고, 경우에 따라서는 생성물을 알킬할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.

Z¹이 Y-인 일반식(Ⅶ)의 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를들어, Z¹이 -OH, -NHR⁸또는 -SH인 경우, 음이온은 강염기(예 : NaH 또는 BuLi 등의 알칼리 금속 수소화물)의 존재하에 형성시킬 수 있다. Y가 직접 결합인 경우, 예를들어, 리튬 디이소프로필아민 또는 BuLi를 사용하여 상응하는 할로화합물로부터 카보음이온을 제조할 수 있다.

α 및 β가 결합을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 α가 OH이고, β가 수소이며, Ar, A, B, R, R¹및 R²가 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 발수시켜 제조할 수 있다. 이러한 공정은 반응 조건하에 불활성인 용매(예 : CH₂Cl₂)중, 탈수제(예 : (CF₃CO)₂O) 및 염기(예 : 피리딘)의 존재하에 수행할 수 있다. 탈수반응은 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 후자의 그룹을 사용하고, B가 CH₂OH 또는 CHO인 경우, 이러한 그룹은 반응도중 -CH₂F 및 -CHF₂로 각각 전환될 수 있다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 B가 -CHO인 경우, 알콜성 용매중 알칼리 금속 보로하이드라이드를 사용하여 선택적으로 환원시켜 B가 -CH₂OH인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 반응은 에탄올중 나트륨 보로하이드 라이드를 사용하여 용이하게 수행할 수 있다.

B가 -CH₂F 또는 -CHF₂이고, α 및 β가 결합을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 B가 -CHO 또는 -CH₂L(여기서, L은 OH 또는 이탈그룹이다)인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 플루오르화제(예 : 디에틸 아미노설퍼 트리플루오라이드와 같은 디아릴아미노설퍼 트리플루오라이드, 또는(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디에틸아민)와 반응시켜 제조할 수 있다. L의 예는 유기설포닐옥시 그룹, 예를들어, 알킬-, 아르알킬- 또는 아릴-설포닐옥시, 특히 -OSO₂저급 알킬, -OSO₂아릴(아릴은 예를들어 P-톨릴이다)이다. 반응은 메틸렌 디클로라이드 등의 불활성 용매중에서 가열하여 수행할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물중 B가 -CH(O 저급알킬)₂인 경우, 이러한 그룹을 선택적으로 가수분해하여 B가 -CHO인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다. 가수분해 반응은 가열하거나 가열하지 않고서, 수혼화성 용매(예 : 아세톤)중 염산등의 수성 산 조건하에 수행할 수 있다.

B가 CN인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 분자중의 다른 치환체에 영향을 미치지 않는 온화한 조건하에 탈수제(예 : 아세트산 무수물, 티오닐 클로라이드)를 사용하여 일반식(XIV)의 화합물로부터 R¹⁰OH를 제거하여 제조할 수 있다.

상기 식에서, Ar, R, R⁴, R², A, α 및 β는 상기 정의한 바와 같고 ; OR¹⁰은 하이드록시 또는 이탈 그룹(예 : 2,4-디니트로페녹시 그룹)을 나타낸다.

일반식(XIV)의 화합물은 공지된 방법을 이용하여 상응하는 포르밀 화합물로부터 제조할 수 있다.

R이 수소가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 강염기(예 : 알킬리금속 수소화물)의 존재하에 일반식 R-할로겐(R은 상기 정의한 바와 같으며, 수소가 아니다)의 화합물로 알킬화 하여 제조할 수 있다.

에스테르 작용 그룹(예 : 시아노에틸-또는 3급-부틸-에스테르)을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을, 경우에 따라서는 선택적으로 가수분해하여 카복실 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다. 카복실 그룹을 에스테르화할 수도 있다.

상기한 모든 공정에서, 반응성 치환체 그룹이 반응 조건에 반응성인 경우, 이러한 그룹들을 보호하고, 반응 후탈보호할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하므로, 광학적 이성체 및 이들의 혼합물이 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 이들의 혼합물들이 본 발명의 범주에 속한다. 어떠한 반응공정에서 이러한 이성체의 혼합물이 생성되는 경우, 표준 분할 기술을 이용하여 특정 이성체를 분리할 수 있다.

상기한 어떠한 공정에서나, 목적하는 바에 따라 일반식(Ⅰ)의 화합물을 유의염기 형태 또는 산부가염 형태로 분리할 수 있다. 이러한 염의 예에는 약제학적으로 허용가능한 산, 예를들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 말론산, 포름산, 말레산 또는 유기설폰산(예 : 메탄설폰산 또는 P-톨릴설폰산)과의 염이 포함된다.

산성 치환체가 존재하는 경우, 염기, 예를들어, 알칼리 금속(예 : 나트륨)과의 염 또는 암모늄염을 형성할 수 있다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 이러한 염도 본 발명의 범주에 속한다.

염기성 치환체가 존재하는 경우, 알킬화제, 예를들어, 알킬 또는 아르알킬 할라이드로 4급화하여 4급 암모늄 염을 형성시킬 수 있다.

상기 공정에 사용되는 출발물질은 공지된 화합물이거나, 공지의 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

약제학적 조성물에는, 본 분야에 공지된 적절한 담체는 어느 것이나 사용할 수 있다. 이러한 조성물에 있어서, 담체는 고체, 액체 또는 고체 및 액체의 혼합물일 수 있다. 고체형태 조성물에는 분제, 정제 및 캅셀제가 포함된다. 고체 담체는 향미제, 윤활제, 용해제, 현탁화제, 결합제 또는 정제 붕해제로 작용하는 1종 이상의 물질일 수 있으며, 또한 캘슐화 물질일 수도 있다. 분제중 담체는 미분쇄된 고체로서 미분쇄된 활성 성분과 혼합된 형태로 존재한다. 정제중 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되어 목적하는 형태 및 크기로 압착된 형태이다. 분제 및 정제는 5 내지 99%, 바람직하게는 10 내지 80%의 활성성분을 함유한다.

적절한 고체 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 슈가, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가간스, 메틸 셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 저융점 왁스 및 코코아 버터이다. "조성물"이란 활성 성분이(기타 담체의 존재 또는 부재하에) 담체로서의 캡슐화 물질에 의해 둘러싸여 있는 활성성분의 제형을 포함한다. 카세도 유사하게 포함된다.

멸균 액체형태 조성물에는 멸균 용액제, 현탁제, 유제, 시럽 및 엘릭서가 포함된다.

활성성분은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 멸균수, 멸균유기용매 또는 이들의 혼합물에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 활성성분은 적절한 유기용매에 용해시킬 수 있으며, 예를들어, 10 내지 75중량%의 글리콜을 함유하는 수성 프로필렌 글리콜이 일반적으로 적절하다. 기타 조성물은 미분쇄된 활성성분을 수성 전분 또는 나트륨 카복시 메틸 셀룰로오즈용액, 또는 적절한 오일(예 : 아라키스오일)에 분산시켜 제조할 수 있다.

약제학적 조성물은 바람직하게는 단위 용량 형태로 존재하며, 조성물은 적절한 양의 활성성분을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 용량 형태는 포장된 조성물 형태, 예를들어, 포장된 분제 또는 바이알 또는 앰플일 수 있으며, 이러한 포장은 특정량의 조성물을 함유한다. 단위 용량 형태는 캡슐제, 카세 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 포장된 형태의 적절한 수의 상기 제형일 수 있다. 조성물의 단위 용량중 활성성분의 양은 특정 필요 및 활성성분의 활성에 따라 10 내지 500mg 이상, 예를들어, 25 내지 250mg 범위내에서 변화되거나 조절될 수 있다. 본 발명은 또한 담체가 없는 단위 용량 형태의 화합물을 포함한다. 동물 연구의 결과를 기초로 하여, 사람을 치료하는데 필요한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용량 범위는 화합물의 활성에 따라서 1일 약 5 내지 500mg이다.

다음의 실시예는 본 발명 및 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 설명하기 위한 것이다. 최종 생성물은 감광성이므로, 본 발명 화합물의 합성도중 및 후에 가능한 한 빛은 차단되어야 한다.

[실시예 1]

[1,4-디하이드로-2-플루오로메틸-6-(이미다졸-1-일메틸)-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 3-메틸 5-에틸 디에스테르]

에탄올 용매중 메틸 3-아미노-4-플루오로-2-부테노에이트, 3-니트로벤즈알데하이드 및 에틸 4-(이미다졸-1-일)아세토아세테이트의 혼합물을 수시간 동안 환류시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 2 내지 21]

하기 반응도식에 따라 실시예 1과 유사한 방법으로 하기 일반식(Ⅱa)의 화합물들을 제조한다 :

[실시예 22]

[2-포르밀-1,4-디하이드로-6-(이미다졸릴-1-일메틸)-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산-3-메틸-5-에틸 에스테르]

실시예 16의 화합물인 1,4-디하이드로-2-(이미다졸-1-일메틸-6-디메톡시메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸 5-메틸 디에스테르를 실온에서 2M 염산으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.

유사한 방법으로, 실시예 17 내지 21의 화합물을 상응하는 포르밀 유도체로 가수분해한다.

[실시예 23]

[2-시아노-1,4-디하이드로-6-(이미다졸-1-일메틸)-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 3-메틸 5-에틸 에스테르]

a) 2-포르밀-1,4-디하이드로-6-(이미다졸-1-일메틸)-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 3-메틸 5-에틸 에스테르를 에탄올중 O-(2,4-디니트로페닐) 하이드록실아민과 혼합한 다음, 1방울의 농황산을 가하여 2-(2,4-디니트로페녹시이미노메틸)-1,4-디하이드로-6-(이미다졸-1-일메틸)-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실산 3-에틸 5-메틸 에스테르를 수득한다. 이러한 생성물을 환류시키면서 에탄올 용액중 KOH로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.

b) 실시예 22 및 23과 유사한 방법으로, 실시예 17 내지 21의 화합물을 그들의 상응하는 2-시아노 유도체로 전환시킨다.

[실시예 24]

[1,4-디하이드로-2-하이드록시메틸-6-(이미다졸-1-일메틸)-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 3-메틸 5-에틸 에스테르]

실시예 22의 화합물을 에탄올 용매중 NaBH4로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 22 및 24와 유사한 방법으로 실시예 17 내지 21의 화합물을 그들의 상응하는 2-하이드록시메틸 유도체로 전환시킨다.

[실시예 25]

[2-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-6-(이미다졸-1-일메틸)-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 3-메틸 5-에틸 에스테르]

실시예 11의 화합물을 1 : 1(V/V) 피리딘/트리플루오로아세트산 무수물로 탈수시켜 표제 화합물(융점 : 190 내지 190.5℃, 염산염)을 수득한다.

[실시예 26]

[2-플루오로메틸-1,4-디하이드로-6-(이미다졸-1-일메틸)-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 5-에틸-3-메틸 에스테르]

a) 디클로로메탄(40ml)중 2-(플루오로메틸)-1,4-디하이드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 5-에틸-3-메틸 에스테르(유럽 특허 공보 제0125803A호의 실시예 8에 따라 제조함. 3.62g, 10mmol)을 실온에서 5분에 걸쳐 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(3.76g, 10mmol)로 조금씩 처리한다. 1시간후, 혼합물을 물(50ml, 이어서 2×25ml) 및 이어서 포화염수(25ml)와 함께 진탕하고, NaSO₄상에서 건조시킨 다음 증발시켜 불순한 브로모 화합물인 2-브로모메틸-6-플루오로메틸-1,4-디하이드로-4-(3-니트로페닐)피리딘 3,5-디카복실사 3-에틸 5-메틸 디에스테르(4.47g)를 황색 포움으로서 수득한다.

b) 조질의 브로모 화합물(4.4g)을 THF에 용해시키고, THF중 이미다졸(6.8g, 0.1mole, 10당량)의 용액(총부피 40ml)에 붓는다. 용액을 실온에서 67시간동안 유지시키고, 황색 오일로 농축시킨 다음, 수득된 오일을 2N 염산(60ml)으로 처리한다. 산과 잔여의 불용성 검 혼합물을 에테르(2×30ml)로 추출한 다음(추출물을 폐기한다), 클로로포름(5×50ml)으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 물(25ml) 및 포화 염수(25ml)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 증발시켜 포움(3.917g)을 수득하고, 이를 프로판-2-올(40ml)로부터 결정화시켜 표제 화합물을 미분된 황색 결정(1.553g, 융점 : 199 내지 200℃, 분해)으로서 수득한다.

[실시예 27]

[2-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-6-(이미다졸-1-일메틸)-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르]

THF(15ml)중 1,4-디하이드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-6-트리플루오로메틸피리딘-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르(유럽 특허공고 제125803A호의 실시예 82에 따라 제조함)(3.21g, 7.5mmol)의 용액을 실온에서 15분에 걸쳐 페닐 트리메틸암모늄 트리브로마이드(2.82g, 7.5mmol)로 조금씩 처리한다. 혼합물을 실온에서 1 1/2시간동안 교반한 다음, THF(15ml)중 이미다졸(5.216g, 76.7mmol, 10.23당량)의 따뜻한 용액으로 여과한다. 생성된 고체를 THF(2×2.5ml)로 세척하고, 세척액을 여액에 가한 다음, 혼합물을 2 1/2시간에 걸쳐 냉각시킨다. TLC한 결과, 1시간 후에 완전히 전환된 것으로 나타났다.

용액을 오일로 농축시키고, 수득된 오일을 에테르(50ml)와 2N 염산(2×37.5ml, 이어서 15ml) 사이에 분배시킨다. 산 상(첫번째 추출시 산 상 하부에 분리되는 비중이 큰 오일도 포함)을 합하여 에테르(25ml)로 세척하고, 고체(A)를 결정화 시킨다음, 수득된 고체를 모아서 에테르(20ml)로 세척한다. 에테르상을 폐기하고, 여과된 산상을 클로로포름(3×25ml)으로 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 고체(B : 0.448g)를 수득한다.

고체 A 및 B를 합하여 에틸 아세테이트(80ml)에 용해시키고, 10% W/V 탄산칼륨 수용액(2×25ml) 및 포화염수(2×25ml)로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시켜 표제 염기를 검으로서 수득하고, 이를 에테르로 연마하여 결정화 시킨다(3.28g).

이러한 고체를 에틸 아세테이트(30ml)에 재용해시키고, 과량의 에테르성 염화수소로 처리한다. 고체가 서서히 결정화 된다. 상등액을 경사시켜 따라내고, 고체를 에틸 아세테이트-메탄올부터 재결정화시켜 표제 화합물의 염산염(2.583g, 융점 : 190 내지 190.5℃)을 수득한다.

C₁₂H₂₁F₂N₄O₆·HCl에 대한 원소분석(%) :

실측치 : C ; 49.8, H ; 4.4, N ; 10.8

계산치 : C ; 49.8, H ; 4.2, N ; 10.55

[실시예 28]

에틸 2-(3-니트로벤질리덴)-4-트리플루오로 아세테이트(2.5g, 0.01mol), 에틸 4-(이미다졸-1-일)아세토아세테이트(3g, 50% 과량), 에탄올(20ml) 및 농 0.880암모니아(1ml)의 혼합물을 1시간동안 교반하고, 5시간동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 알루미나(Act I, 중성 120g)상에서 크로마토그래피하여 부생성물을 제거하고, 표제 화합물을 용출시킨다.

표제 화합물을 에테르성 HCl로 처리하고, 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물의 염산염(190 내지 190.5℃)을 수득한다.

[실시예 29]

[2-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-6-(이미다졸-1-일메틸)-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 에틸 에스테르]

에틸 2-(3-니트로벤질리덴)-4-트리플루오로아세토아세테이트(2.5g, 0.01mol), 에탄올(20ml) 및 2-메톡시에틸 3-아미노-4-(이미다졸-1-일) 크로토네이트(3g)의 혼합물을 환류온도에서 5시간동안 가열하여 표제 화합물(융점 : 190 내지 190.5℃)을 수득한다.

Claims

일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염.

상기 식에서, α의 β는 함께 결합을 형성하거나, B가 전자 흡인성 그룹인 경우, α는 하이드록시이고 β는 수소일 수 있고; Ar는 치환되지 않거나 치환된 아릴 라디칼이며; R은 수소, 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬 또는 아르알킬 그룹이고; R¹및 R²는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며, 수소; 및 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 알콕시 카보닐, 아미노, 치환된 아미노 및 치환되지 않거나 치환된 아릴로부터 선택된 1개 이상의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 아사이클릭 지방족 탄화수소 잔기이며; A는 일반식 -XR³의 그룹[여기서, X는 일반식-(CHR⁶)p-Y(CHR⁷)q-의 그룹(여기서, Y는 -O-, -S-, -NR⁸-(여기서, R⁸은 수소 또는 저급 알킬이다) 또는 직접 결합하며, p 및 q는 각각 0, 1 또는 2이고, R⁶및 R⁷은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)이며, R³은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 다른 환 헤테로원자를 함유할 수 있고 치환되지 않거나 치환된 질소 환 헤테로아릴 라디칼이다]이고; B는 할로알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐, -CN, -CHO, -CH(O 저급알킬)₂또는 -CH₂OH이다.
제1항에 있어서, R³가 이미다졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 이미다조피리딜인 화합물.
제1항에 있어서, X가 -NH, -O-, -S-, -CH₃-CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -OCH₂-, -CH₂O-, -(CH₂)₂-O-, 또는 일반식 -CH₂-Z-CH₂-, -(CH₂)₂Z-CH₂또는 CH₂-Z-(CH₂)₂-의 그룹(Z는 -S-, -NH-, 또는 직접 결합이다)인 화합물.
제1항에 있어서, Ar이 2- 또는 3-니트로페닐, 2 3-디클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 펜타플루오로메틸, 펜타플루오로페닐, 나프틸, 피리딜 또는 할로피리딜인 화합물.
제1항에 있어서, B가 -CN-, -CHO-, -CH₂(OMe)₂또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹인 화합물.
제1항에 있어서, R¹및 R²가 동일하거나 상이하며 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시프로필, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 디메틸아미노에틸, 2-카복시에틸, 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 이미다졸릴메틸 또는 이미다졸릴에틸인 화합물.
제1항에 있어서, 2-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-6-(이미다졸-1-일메틸)-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르 또는 약제학적 허용가능한 이의 염, 또는 2-플루오로메틸-1,4-디하이드로-6-(이미다졸-1-일메틸)-4-(2-니트로페닐)피리딘-3,5-디카복실산-3-메틸-5-에틸 디에스테르 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염인 화합물.