Изобретение относитс к способу получени новых производных тиоформ амида общей формулы t dSNHR V-vHet где R - водород или С -С -алкил; Hat - 3-пиридил, 4-пиридил, пиридазинил , пиразинил или ХИНОЛИЛ} X - сера или кислород} У - сера, кислород, валентна св зь или метилен; или Het - 2-пиридил; X - сера или кислород-, У - сера, кислород или метиле или Het - 2-пирвдил, X - кислород, У - валентна св зь, которые про вл ют биологическую активность , в частности, противо звен ную и противогипертойическую, и могут найти применение в медицине. Известнополучение производных тиоформамида взаимодействием соотве йтвующего амина, предпочтительно вз того в избытке с дитиоэфиром в, сред органического растворител , наприме метанола, при различных температура которые завис т от исходных продукт Цель изобретени - разработка способа получени новых производных тиоформамида, обладающих ценными свойствами. Поставленна цель достигаетс способом получени производных тиог формамида общей формулы 1., заключаю щийс в том, что сложный дитиоэфир формулы II С -X He-t где Het, К и У имеют указанные зн чени -, Cjj-Cy-алкил, бензи или карбоксиметил, подвергают взаимодействию с избытком амина формулы lit К-NH2 1гце R - имеет указанные значени , в органическом растворителе при 20Предпочтительно в качестве орган ческого растворител использовать этанол или простой этиловый эфир, или их смесь. П р и м е р 1. В раствор 14,3 г 2(3-пиридил)-2-тетрагидротиофенкарб титиоатметила в 50 смЭ этанола, поддерживаемый при , по капл м в течение 5 мин ввод т 11 смЗзЗ%-ного раствора (вес/объем) метиламина в этаноле, Затем раствор перемешивают в течение 5 ч .при той же температуре, после чего охлаждают до 0°С. Обраэо-. вавшиес кристаллы отдел ют фильтрацией , промыбают в 8 см.этанола, а затем дважды в 20 см изопропилового эфира, после чего высушивают при пониженной давлении (20 мм рт.ст.-, 2,7 кПа) при . Полученный таким образом продукт (7,2 г) раствор ют в 35 см ип щего этанола; полученный раствор соедин ют с 0,4 г растительной сажи,-фильтруют на тепле, послечего охлаждают в теченне 1 ч . Образовавшиес .кристаллы отдел ют фильтрацией, промыв йт в 5 смЗ этанола , а затем дважды в 14 см изопропилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (1 мм рт.ст., 0,13 кПа) при . Таким образом получают 5,8 Н-метил-2-(3 пирйдил)-2-тетрагидротиофенкарботиоамида , плав щегос при . 2-(3-Пиридил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатметила может быть получен следующим образом. К 170 смЗ раствора 1,6М п-бутиллити в гексане, содержащегос в атмосфере аргона и охлажденного до -50 С, добавл ют по капл м в течение 15 мин 125 см смеси безводных гексаметилфосфортриамида и тетрагидрофурана (47-53 объем). Затем в течение 10 мин и при добавл ют раствор 30 г. 2-(3-пиридил)-тетрагидротиофена в 125 см смеси безводных гексаметилфос форотриамида и тетрагидрофурана ( 47-53 объем). После 15 мин перемешивани при ввод т в течение 15 мин 20,7 г сероуглерода в растворе в 16,5 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 объем). После перемешивани в течение 5 мин при -65°С добавл ют в течение 15 мин при , 38,6 г метилиодида , вз того в растворе в 125 см смеси безводных гексаметилфосфрротриамида и тетрагидрофурана (47-53 объем). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 45 мин при этой же температуре , а затем еще в течение 1 ч при постепенном повышении температуры до . После присоединени 1000 см дистиллированной воды реакционную смесь экстрагируют дважды в 950 см этилацетата. Органические экстракты объедин ют и трижды промывают в 3000 см дистиллированной воды. После сушки на безводном сульфате натри фильтрации и концентрировани досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при 60°С получают масло кори невого цвета (56,9 г),, которое подвергают хроматографическому анализу на 550 г. нейтрального гел двуокиси кремни , помещенного в колонку диаметром 5,4 см 18 л смеси циклогексан-этилацетат (95-5 объем) производ т вымывание, собира при этом фракции (1000 смЗ), фракции 8-18 объедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.,2 ,7 кПа) при . Таким образом получают 19,6 г 2-(3-пиридил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатметила в виде прозрачного масла оранжевого цве та. . Rf 0,50, хроматографи осуществл етс на тонком слое гел двуокис кремни ; растворитель, циклогексан этилацетат, вз тые в количестве 50 на 50 по объему. 2-(3-Пиридил)-тетрагидротиофе.н может быть получен следующим образом. 59 г сульфида 3-пиридилметила и 3-хлорпропила в растворе в 75 см безводного тетрагидрофурана по капл м прибавл ют в течение 15 мин при температуре , поддерживаемой на значении вьш1е 32°С.к раствору 50,8 г трет-бути лата кали в смеси 77 см безводного гексаметилфосфоротриамида и 410 см безводного тетрагидрофурана. После пе ремешивани в течение 1 ч прИА-ЛО С, реакционную смесь соедин ют со смесью 750 см дистиллированной водой и-420 см простого этилового эфира. После декан тации водную фазу снова экстрагируют 200 см простого этилового эфира.Эфирсодержащие фазы объедин ют и трижды промывают в 2100 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате магни , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при . Таким образом получают 30 г 2-(3-пиридил )-тетрагидротиофена в виде масла коричневого цвета. ,36, хроматографию осуществ- 55 л ют на тонком слое гел двуокиси кремни -, растворитель: этилацетатциклогексан (50 на 50 по объему). Сульфид 3-пиридилметила и 3-хлорпропила может быть получен следующим образом. К раствору, охлажденному до 100 г монохлоргидрата 2-(3-пиридилметил )-изотиомочевины в 250 -см дистиллированной воды добавл ют в течение 10 мин при повьшении температуры до 50 см водного 10 и. едкого натри . После нагревани в течение 30 мин при 100°С и последующего охлаждени до 12®С по капл м ввод т в течение 10 мин 60 смводного 10 н; раствора едкого натри . Затем при перемешивании ввод т 82 г 1-бром-3-хлорпропана и продолжают перемешивание в течение 20 ч при Реакционную смесь трижды экстрагируют 430 см метиленхлорида-. Органические экстракты собирают и промывают. 250 см дистиллированной воды, после чего сушат на безводном сульфате магни . После фильтрации полученньй раствор выливают на 100 г гел нейтральной двуокиси кремни , содержащегос в колонке, имеющей диаметр/3 см, затем колонку промывают 2300 см метиленхлорида . Первую фракцию (700 см) удал ют, вторую фракцию (1600 см ) собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 35°С. Таким образом получают 59 г сульфида 3-пиридилметила и 3-xлopпропила в виде масла желтого цвета. Rr- 0,33; хроматографию осуществл - . ют на тонком слое гел двуокиси кремни , растворитель: этилацетат-циклогексан (50 на 50 по объему). Монохлоргидрат 2-(3 пиридш1метил)-изотиомочевины может быть получен следующим образом. К 55 г тиомочевины в виде суспензии в 310 см кип щего этанола прибавл ют по капл м в течение 15 мин 100 г З-хЛорметилпиридинхлоргидрата в растворе в 310 смЗ этанола при . Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч 45 мин при кипении, после чего охла адают до 30°С. После декантации поверхнастный слой удал ют. Оставшийс твердый клейкий продукт соедин ют с 400 см этанола, перемешивают в течение 63 ч . Образовавшиес кристаллы отдел ют фильтрацией, дважды промывают в 60 см этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кДа) прил20°С. Таким образом получают 100 г монохлоргидрата 2-(3-пнридилметил )-изотиомочевины, плав щейс при . Приме р2. К раствору 16 г 2(4-пиридил)-2-тетрагидротиофенкарбо дитиоатиетила в 35 см этанола,подде живаемого при 20°С, по капл м в тече ние 15 мин добавл ют 12 смраствора 33%-ного (вес/объем) метиламина в этаноле. Затем раствор перемешивают в течение 1 ч С, после чего раствор охлаждают до . Образовавшиес кристаллы отдел ют фильтрованием , дважды промывают их в 30 смЗ э нола И сушат при пониженном давлении ( 20 мм рт.ст..; 2,7 кПа) при-. Таким образом получают 11 г неочищенного кристаллизованного соединени которое раствор ют в 100. см кип щего этанола; полученный раствор соедин ю с 0,3 г растительной сажи, отфильтро вывают на тепле, после чего снова охлаждают, в течение 1 ч при 0°С. Образовавшиес кристаллы отдел ют фильтрованием, дважды промывают в 20 смЗ этанола и сушат при понгтасенно давлении (20 мм рт.ст.-, 2,7 кПа) при .Таким образом, полученное соединение (9 г) подвергают хроматографии на 20 г гел , нейтральной двуокис наход щейс в колонке диаколонке диакремни . метром 1,7-см 1000 см метиленхлорид а затем 250 см смеси метиленхлоридэтанол (90-10 объемн.) производ т вымывание, собира при этом фракции (250 см). Фракции 1-5 объедин ют и концентрируют досуха при пониженно давлении (20 мм рт. CT.J 2,7 кПа) при 50°С. Таким образом полученное соединение (8 г) раствор ют в 95 см кип щего этанола, полученный раствор соедин ют с 0,4 г растительной сажи, отфильтровывают на тепле, а затем охлаждают в течение 15 ч при . Полученные кристаллы отдел ют фильтрацией , затем промывают дважды в 14 см этанола и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 КДа) при .Полученное соединение (6,9 г) раствор ют в 75 см кип щего йцетонитрила и раствор, соединенный с 0,2 г растительной сажи, фильтруют на тепле, затем охлаждают в течение 1 ч до . Образовавшиес кристаллы отдел ют фильтрацией, промывают в 7 см ацетонитрила и сушат при поцуккенном давлении (1 мм рт.ст.; 0,13 кПа) при 60°С. Таким образом по лучают 5,9 г Н-метил 2-(4-пиридил)-2-тетрагидротиофенкарботиомида , плав щегос при . 2-(4-Пиридил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатметил может быть получен следующим образом. . К 265 ,6М-ного раствора п-бутиллити в гексане, содержащегос в атмосфере азота при (, прибавл ют по капл м в течение 15 мин 192 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 объемн.). Затем в течение 20 мин прибавл ют раствор 46,7 г 2-(4-пиридил )-тетрагидротиофена в 192 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 объем). После 20 мин перемешивани при той же температуре к раствору прибавл ют в течение 20 мин раствор 32 г сероуглерода в 192 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 объемн.). После 5 мин перемешивани при той же . температуре в течение 15 мин к раствору прибавл ют раствор 60,5 г метилиодида в 192 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 объемн.). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 45 мин при -60°С, после чего в течение 25 мин постепенно повышают температуру до 5 С. Затем реакционную смесь вливают в смесь, составленную из 1500 см дистиллированной воды и 900 см этилацетата. После декантации водный раствор экстрагируют 500 см .этилацетата. Органические фазы соедин ют и трижды промывают 450 СМ дистиллированной воды, а затем дважды 250 см водного 2 н. раствора сол ной кислоты. Органические экстракты удал ют, водные экстракты дважды промывают 300 см этилацетата, а затем нейтрализуют при рН 8 путем введени бикарбоната натри jс помощью 600 см этилацетата осуществл ют 3-кратное экстрагирование.. Полученные новые органические экстракты объедин ют и промывают 3 раза в 600 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате натри , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50°С. Полученное соединение (58 г) подвергают хроматографическому анализу на 450 г гел нейтральной двуокиси кремни , помещенной в колонке диаметром 5 см, в дальнейшем эту колонку промывают 1500 см смеси циклогексанэтнлацетат (95-5 объем), затем 400 см смеси циклогексанэтилацетат (90-10 объемн.) и 2000 см смеси цикл гексан-этилацетат (85-15 объемн.) и 2500 см смеси циклогексан-этилацетат (80-20 объемн.), собира фракции (500 см). Фракции 10-12 объедин ют и концентрируют насухо (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 50°С, полученное частично кристаллизованное соединение(10 г) фильтруют, дважды промывают 30 см изо пропилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кП . Таким образом получают первую партию (6 г) соединени . Фракции 13-20 объедин ют, концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа). Вторую полученную партию (34 г), объедин ют с первой партией в 6 г и раствор ют в 180 см кип щего изопропилового эфира раствор соедин ют с 0,4 г растительной сажи, фильтруют на тепле, после чего охлаждают в течение 1 ч до . Образовавшиес кристаллы отдел ют путем фильтрации, дважды промывают в 52 см изопропилового эфира и сушат при пониженном давлении (1 мм рт.ст.; 0,13 кПа) при 35°С. Таким образом получено 28,3 г 2-(4-пиридил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатметила , плав щ гос при 64°С. . 2-(4-Пиридил)-тетрагидротиофен может быть получен следующим образом. Раствор 81 г сульфида, 4-пиридш1ме тил и 3-хлорпропила в 100 см безводно го тетрагидрофурана по капл м в течение 20 мин, поддержива температуру выше 33°С., ввод т в раствор 69,5 г трет-бутилата кали , наход щегос в растворе в смеси 108 см безводного гек саметилфосфоротриамида и 560 см безводного тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин , затем ЕЛИ1000 смЗдистиллированной вают в смесь воды и 600 см простого этилового эфира. После декантации водную фазу дважды экстрагируют 400 см простого этилового эфира. Эфирсодержащие экстракты объедин ют, трехкратно промывают 3000 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфат натри , фильтруют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 40°С. ТаКИМ образом получено 46,7 г 2-(4-пири дил)-тетрагидротиофена, имеющего вид масла коричневого цвета. 10 88 ,35; хроматографию осутествл ют на тонком слое гел двуокиси кремни ; растворитель:циклогексанэтилацетат (50-50 по объему). . Сульфид 4-пиридилметила и 3-хлорпропила может быть получен следующим образом. К раствору 116,5 г дихлоргидрата 2-(4-пирицилметил)-изотиомочевины в 240 см дистиллированной воды добавл ют по капл м в течение 15 мин, поддержива температуру выше 14°С, 97 см водного 10 н-ного раствора едкого натри . После нагревани в ; течение 20 мин при 83С. и последуюг щегоохлаждени до 12 С, ввод т при jперемешивании 60 см водного 10 н-ного раствора едйого натри , а затем 81,5 г 1-бром-З-хлорпропана, после чего продолжают перемешивание в течение 15 ч . Полученную реакционную смесь трехкратно экстрагируют 430 см метиленхлорида, органические экстракты об.един ют, промывают в 250 см дистиллированной. :воды и сушат на безводном сульфате ;натри . После фильтрации полученный IpacTBOp выливают на 125 г гел нейтральной двуокиси кремни , наход щегос в колонке диаметром 3,2 см, затем колонку промывают 1600 см метиленхлорида . Первую фракцию (400 см). удал ют , вторуюфракцию (1200 см/собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 40 Ci Таким образом получают 81 Г 4-пиридштметилсульфида и 3-хлорпропила )з виде масла коричневого цвета. . ,3, хроматографию осуществл ют на тонком слое гел двуокиси кремни - , растворитель: циклогексанэтилацетат (50-50 по объему). Дихлоргидрат 2-(4-пиридилметил)-изотиомочевины может быть получен следующим образо-м. К суспензии 45,5 г тиомочевины в 260 см кип щего этанола добавл ют по капл м в течение 30 пин 82 г хлоргидрата 4-хлорметнлпиридина, наход щегос в виде суспензии в 260 СМ этанола при слабом кипении. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при кипении, после чего смесь охлаждают до Образовавшиес кристаллы отдел ют |})ильтрованием , дважды промывают 60 см этанола и высушивают при пониженном давлении (20 мм pr.cT.J 2,7 кПа) , Таким образом получают 116 г дихлоргидрате 2-(4-пиридилметил )-изотиомочевины, плав щейс при 260°С. Примерз. К суспензии ДО г 2-(4-хинодил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатметила в 42 смэтанола, поддерживаемой С, прибавл ют по капл м в течение 10 мин 13,5 см 33%-ного (вес/объем раствора метиламина в зтаноле. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при 2GPС.Образовавшиес кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают дважды в 24 см этанола и высушивают при пониженном давлении (20 мм,рт.ст 2,7 кПа) . Таким образом получено 12,1 г неочищенного кристалли ческого вещества. Полученное вещество раствор ют в 75 см кип щего этанола , раствор дополн ют 0,6 г растительной сажи, фильтруют на тепле, после чего охлаждают в течегше 3 ч при 5°С. Образовавшиес кристаллы отдел ют фильтрацией, промывают дваж ды в 24 см этанола высушивают мм РТ.СТ.; пониженном давлении 0,13 кПа) при 60°С. Таким образом по чено 11 г N-мeтил-2-(2-xинoлил)-2-тетрагидротиофенкарботиамида , плав щегос при 124 С. 2-(2-хинолил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатметил может быть получен следующим образом. К 138 см 1,бМ-ного раствора н-бу тиллити в гексане, поддерживаемого в атмосфере аргона при , прил вают по капл м в течение 10 мин 100 см смеси гексаметилфосфоротриам да и тетрагидрофурана безводных (47-53 по объему). Затем в течение 15 мин прибавл ют раствор 31 г 2-(2-хинолил )-тетрагидротиофена в 100 см смеси безводных гексаметилфосфоротри амида и тетрагидрофурана (47-53 по объему) После 5 мин перемешивани к указанному раствору П9 капл м в течение 15 мин и при той же температуре ввод т раствор 17 г сероуглерода в 100 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). После 5 мин перемешивани к указанному раствору по капл м в течение 25 мин ввод т раствор 32 г метилиодида в 100 см безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему) Реакционную смесь перемешивают в теч Ш 8 ние 45 мин при , затем в течение 45 мин постепенно повышают температуру до-20°С. Реакционную смесь вливают в смесь 750 см дистиллированной воды и 450 см зтилацетата. После декантации водную фазу экстрагируют 250 см этилацетата. Органические экстракты объедин ют, трижды промывают в 2250 см дистиллированной воды, сушат на безводном сульфате натри , фильтруют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 70 С. Полученное вещество (57 г) подвергают хроматографии на 550 г гел нейтральной двуокиси кремни , помещенной в колонку диаметром 5,2 см, колонку промывают 1000 см смеси циклогексан-этилацетат (95-5 по объему) и 1000 см смеси циклогексанацетат (90-10 по объему), получа при этом фракции 500 см . Фракции 1-3 об11един ют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст.-, 2,7 кПа) при 50°С, таким образом получают 36,6 г неочищенного вещества. Полученное вещество раствор ют в 14 г 70 см кип щего изопропилового эфира, полученный раствор дополн ют 0,3 г растительной сажи, затем фильтруют на тепле, после чего охлаждают в течение 2 ч . Образовавшиес кристаллы отдел ют фильтрованием, после чего их промывают в 7 см изопропилового эфира, а затем дважды 30 см петролейного эфира. После сушки при пониженном давлении (1 мм PT.CT.J 0,13 кПа) при 45°С получают 8,9 г 2-(2-хинолил)-2-тетрагидротиофенкарботиоатметила , плав щегос при 72 С. 2-(2-хинолил)-тетрагидротиофен моет быть получен следующим образом. Раствор 82 г 2-хинолилметилсульфиа и 3-хлорпропила в 100 смбезводного тетрагидрофурана по капл м в течение 35 мин при температуре, поддериваемой вьш1е 33°С, ввод т в раствор 56,5 г трет -бутилата кали в смеси 5 см безводного гексаметилфосфоро1эиамида и 455 см безводного тетрагидофурана . Реакционную смесь перемешиают в течение 1 ч15 мин при той же емпературе, после чего выливают в месь 800 см дистиллированной воды 500 см простого этилового эфира. осле декантации водную фазу экстрагиуют дважды 320 см простого этиловоо эфира. Эфирсодержащие экстракты объедин ют и трехкартно промывают 2400 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате нат ри , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при . Полученное соединение (50 г) подвергают хроматографическому анализу на 500 г гел нейтральной двуокиси кремни , помещенной в колонку диаметром 5 см, колонку промывают 2000 см смеси Цик гексанэтилацетат (95-5 по объему), п луча фракции 500 см. Фракции 3 и 4 объедин ют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7.кПа) при . Таким обрзом получено 31 г кристал лического вещества, аналогичного тому что использовалось в указанной реакци Дл его анализа в чистом виде раствор ют 0,3 г зтого соединени в 1,5 см кип щего изопропилового эфира, после чего полученный раствор охлаждают в т чение 30 мин С. Образовавшиес кристаллы отдел ют фильтрованием, про мывают в 0,5 см изопропилового эфира f г- i и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при .. Таким образом получено 0,2 г 2-(2-хинолил )-тетрагидротиофена, плав щегос при 63°С. Сульфид (2-хинолилметила и 3-хлорпропила ) может быть получен следующим образом. К раствору 141 г дихлоргидрата 2-(2-хинолилметил)-изотиомочевины В 240 см дистиллированной воды прибавл ют по капл м при и в течени 15 мин 97 см водного 10 н-ного раств ра едкого натри . После нагревани в течение 20 мин при и последующего охлаждени до 10 С к раствору прибавл ют при перемешивании 60 см водного 10 н-ного раствора едкого нат ри , а затем 81,5 г 1-бром-З-хлорпропана , после чего продолжают перемешивание в течение 15 ч С. Реакционную смесь трижды экстрагируют в 430 см метиленхлорида, органические экстракты объедин ют, промывают в 250 см дистиллированной воды и сушат на безводном сульфате натри . После фильтровани полученный раствор выливают на 250 г гел нейтральной двуоки си кремни , содержащейс в колонке ди метром 4,3 см, затем колонку промывают 1180 см метиленхлорида. Первую фракцию (480 см) удал ют, вторую ( 480 см) собирают и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм pT.CT.i 2,7 кПа) при 35°С. Таким образом получают 82 г сульфида-2-хинолилметил и 3-хлорпропила, имеющего вид масла оранжевого цвета. ,3; хроматографию осуществл ют на тонком слое гел двуокиси кремни , растворитель: циклогексанэтилацетат (50-50 по объему). Дихлоргидрат 2-(2-хинолилметил)-изотиомочевины может быть получен следующим образом, К суспензии 45,5 г тиомочевины в 260 см кип щего этанола прибавл ют по капл м в течение 15 мин сус пензию, имеющую температуру 70 С, составленную из 107 г хлоргидрата 2-хлорметилхинолила в 450 см этанола . Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при кипении, после чего охлаждают до 20 С. Образовавшиес кристаллы отдел ют фильтрованием , дважды промывают в 100 см этанола и сушат при пониженном давлении ( 20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 20 С; ,л J л. Таким образом получают 141 г дихлоргидрата 2-(2-хинолилметил)-изотиомочевины , плав щейс при 250 С. Пример4. К раствору 9 г 2- (2-пиридил)-2-тетрагидротйопиранкарбодитиоатметила в 60 смЗ этанола, поддерживаемому , по капл м в течение 15 мин прибавл ют 7,5 см 33%-ного раствора (вес/объем) метиламина в этаноле. Раствор перемешивают в течение 16 ч прИ-20°С. Образовавшиес кристаллы отдел ют фильтрованием , дважды промывают в 20 см этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при г20С.Таким образом получено 7,8 г неочищенного кристаллического вещества , которое раствор ют в 96 см кип щего этанола, полученньп таким образом раствор дополн ют 0,4 г растительной сажи, фильтруют на тепле, а затем охлаждают в течение 30 мин до О С. Образовавшиес кристаллы отдел ют фильтрованием, дважды промывают в 20 см этанола и сушат при пониженном давлении (1 мм рт.ст.-, 0,13 кПа) при 45°С. Таким образом получено 6,3 г М-мет1ш-2(2-пиридил)-2-тетрагидротиопиранкарботиоамида , плав щегое при 153°С. 2-(2-пиридил)-2-тетрагидротиопиранкарбодитиоатметил может быть получен следующим образом. 1310 К 265 см 1,6 М-ногО раствора н-бу тиллити в гексане, поддерживаемого в атмосфере аргона при , по кап л м в течение 10 мин прибавл ют 192 см смеси гексаметилфосфоротриами да и тетрагидрофурана, вз тых в безво ном состо нии (47-53 по объему) Затем в раствор в течение 15 мин при той же температуре ввод т раствор 50,6 2-(2-пиридил)-тетрагидротиопирана в 192 см смесИ безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). После 5 мин перемешивани прибавл ют в течение 13 мин раствор 32 г сероуглерода в 192 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). Затем добавл ют в течение 15 мим раствор 60,5 г метилиодида в 192 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при -65 С, после чего в течение 2 ч температуру постепенно повьшают до 5°С. Реакционную смесь выли вают на смесь 1500 см дистиллированной воды и 900 см этилацетатд. После декантации водную фазу экстрагируют 500 см этилацетата.Органические экстракты объедин ют, промывают 3 раза в 4500 смЗ дистиллированной воды, сушат на безводном сульфате натри , фильтруют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм.рт.ст.; 2,7 кПа) при 70°С. Полученное соединекие (87 г) подвергают хроматографическому анализу на 800 г гел нейтрал ной двуокиси кремни , помещенной в ко лонку диаметром 6 см, затем колонку проь ывают в 5700 см смеси циклогексанэтилацетат (.95-5 по объему), собира 1 фракцию в 1000 см 1 фракцию в 800 см, 1 фракцию в 900 см и 1 фракцию в 3000 см. Последнюю фракциво концентрируют насухо при пониженном давлени (2 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50°С. Полученное соединение (24 г) раствор ют в 100 см кип щего изопропи лового эфира, полученный раствор дополн ют 0,4 г растительной сажи, фильтруют на тепле, а затем охлаждают в течение 1 ч до . Образовавшиес кристаллы отдел ют фильтрацией, дважды промывают в изопропилового эфира и сушат при пониженном давлении ( 1 мм рт.ст,, 0,13 кПа) при З5с. Таким образом получено 14,5 г 2-(2-пири дил)-2-тетрагидротиопиранкарбоди814 тиоатметила, плав щегос при 79°С. 2-(2-пиридил)-тетрагидротиопиран может быть получен следующим образом. Раствор 82 г сульфида 2-пиридилметила и 4-хлорбутила в растворе в 100 см безводного тетрагидрофурана проливают по капл м в течение 15 мин, поддержива температуру выше , к раствору 66 г трет -бутилатакали в смеси 100 см безводного гексаметилфосфоротриамида и 530 см безводного тетрагидрофурана. После перемешивани в течение 1 ч С в раствор ввод т 20 г трет -бутилата кали и продолжают перемешивание в течение 45 мин при той же температуре. Реакционную смесь дополн ют смесью 1000 см дистиллированной воды и 600 см простого этилового эфира, после декантации водную фазу дважды экстрагируют в 400 см простого этилового эфира. Эфирсодержащие экстракты объедин ют, трижды промывают в 3000 см дистиллированной воды, сушат на безводном сульфате натри , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 35°С. Таким образом получено 50,6 г 2-(2-пиридил)-тетрагидротиопирана в виде масла коричневого цвета. ,7, хроматографию осуществл ют на тонком слое гел двуокиси кремни | растворитель: циклогексанэтилацетат (50-50 по объему). Сульфид-2 пиридилметила и 4-хлорбутила может быть получен следующим образом. К раствору 120 г хлоргидрата 2-(2-пиридилметил)-изотиомочевины 250 см дистиллированной воды, охажденной до 13 С, по капл м в течение 20 мин, поддержива температуру вьщ1е 15°С, прибавл ют 100 см водного 10 н-ного раствора едкого натри . осле нагревани в течение 20 мин ри 73°С ведут охлаждение смеси до 13°С, а затем при перемешивании вво т 60 см водного 10 н-ного раствора едкого катри и 85-г 1-бром-4-хлорутана , после чего продолжают перемеивание в течение 15 ч при . еакционную смесь экстрагируют трехратно в- 430 см метиленхлорида; оранические экстракты объедин ют проывают в 300 см дистиллированной воды , сушат на безводном сульфа:те натр и фильтруют. Раствор выливают на 100 г гел нейтральной двуокиси крем ни , помещенной в колонку, диаметром 3 см, затем колонку промывают 3700 с метиленхлорида. Перва фракци (700 см) удал етс , втора (2000 см концентрируетс насухо при пониженно давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при 35°С. Таким образом, получено 82 г сульфида 2-пиридилметила и 4-хлорбутила. R 0,60; хроматографию осуществл ют на тонком слое гел двуокиси кремни ; растворитель: циклогексан-Этилацетат (50-50 йо объему) Дихлоргидрат 2-(2-пиридилметил)-изотиомочевины может быть получен следующим образом. К суспензии 17,6 г тиомочевины в 100 см кип щего этанола по капл м ввод т в течение 15 мин 30 г хлоргид рата 2-хлорметш1ПИридина, вз того в растворе в 100 см этанола, при . В течение 90 мин поддерживают кипение, а затем после охлаждени по вившиес кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают дважды . в 100 см этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при л/ 20°С в присутствии гидроокиси кали в таблетках. Таким образом получено 41,7 г дихлоргидрата 2-(2 пиридилметил)-изотиомочевины , плав щейс при . Хлоргидрат 2-хлормвтилпириднна может быть получен известным способом . П р и м.е р 5. 11ри-20 С в течение 45 мин насьпдают безводным газовы потоком аммиака раствор 10,4 г 2-(2 -пиридил)-,3-дитиан-2-карбодитиоатметила в 690 см смеси простого этилового эфира и этанола, вз тых в бе водном состо нии (75-25 по объему). После 16 ч перемешивани при той же температуре газообразный аммиак подаетс снова в течение 1 ч до насьш ени . Образовавшиес кристаллы о дел ютс фильтрованием, дважды промы вают 30 см простого этилового эфира вз того в безводном состо нии, и су шат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при . Получают первую фракцию вещества ве сом 6j2 г. Фильтрат концентрируют п пониженном давлении (20 мм рт.ст.-, 2,7 кПа) при 50°С. После охла дени прибавл ют 100 см безводного просто этилового эфира к полученному остатку. Образовавшиес кристаллы фильтруют, дважды промь1вают в 30 см безводного простого этилового эфира и сушат при пониженном давлении (30 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при/-20С. Полученное соединение (0,5 г) раствор ют в 30 см кип щего ацетонитрила, раствор фильтруют на тепле, затем.охлаждают до температуры близкой . Образовавшиес кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают трехкратно в 3 см ацетонитрила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при . Таким образом получена втора фракци весом 0,4 г. Обе фракции (6,2 г и 0,4г) объедин ют и pactвор ют в 400 см кип щего ацетонитрила , pacTBOpj дополненный О,1 г растительной сажи, фильтруют и тепле, затем охлаждают в течение 30 мин при О С.Образовавшиес кристаллы отдел ют фильтрованием, дважды промывают в 40 см ацетонитрила и сушат при пониженном давлении (1 мм рт.ст.; 0,13 кПа) при 55°С. Таким образом получено 5,5 г 2-(2-пиридил)-1,3-дитиан-2-карботиоамида , плав щегос при . 2-(2-Пиридил)1,3-дитиан-2-карбодитиоатметил может быть получен следующим образом. К 140 СМ 1,6 М-ного раствора бутиллити в гексане, сохран емого в атмосфере азота и охлажденного до , прибавл ют пс капл м в течение 10 мин 140 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). Затем в течение 20 мин и при той же температуре ввод т раствор 36 г 2-(2-пиридил )-1,3-дитиана в 140 см смеси гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана , вз тых в безводном состо нии . (47-53 по объему). После 15 мин перемешивани в течение 10 мин ввод т раствор 17 г сероуглерода в 70 см смеси безводньпс гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). После перемешивани в течение 5 мин при в течение 10 мин ввод т раствор 32 г метилиодида в 70 см безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана. После перемешивани в течение 1 ч 30 мин при г 40С добавл ют 500 см дистиллированной воды; затем смесь экстрагируют 4 раза в 1100 см этилацетата. Органические экстракты объедин ют, . трижды промывают в 1200 см дистилл рованной воды, сушат на безводном сульфате натри , фильтруют и концен рируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 40 Полученное вещество (57 г) подверга ют хроматографическому анализу на 1080 г нейтральной гидроокиси алюми ни , помещенной в колонку диаметром 5,2 см. Осуществл ют промывку 6000 см циклогексана, получа фрак ции 1000 см а затем использу смес циклогексан-этилацетат (99-1 по объ му) получают фракции 500 см. Фракции 7-11 объедин ют и концентрирую насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при . Полученное вещество (15 г) раствор ю в 30 см кип щего этанола, затем ра вор охлаждают в течение 1 ч до 0°С. Образовавшиес кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают дважды в 20 см этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) . Таким образом, получено 7,7 г 2-(2-пириди.п)-1,3-дитиан-2-карбодитиоатметила , плав щегос при 91°С. , 2-(2-Пиридил)-1,3-дитиан может быть получен следующим образом. Раствор 26,7 г 2-пиридинкарбоксал дегида 94,4 1,3-пропандитиола и 3,7 г паратолуолсульфокислоты в 2500 см 1,2-дихлорэтана поддерживаю в состо нии кипени в течение 20 ч таким образом, чтобы азеотропией удалить образовавшуюс воду. После охлаждени до реакционную смесь промывают дважды в 540 см водного приблизительно 7 н-ного раствора едкого кали , затем промывают четырех кратно в 1400 см дистиллированной воды. Органический раствор сушат на безводном сульфате натри , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 40С. Таким образом получают 41,9 Г 2-(2-пиридил)-1,3-дитианна. ,6; хроматографию осуществл ю на тонком слое гел двуокиси кали -, растворитель: циклогексанэтилацетат (50-50 по объему). Пример 6. К раствору 17,5 г 2-(2-пиридил)-1,З-оксатиан-2-карбодитиоатметила в 60 йМ этанола приливают по капл м в течение 10 мин пр 34-37°С 6,5 см 33%-ного раствора (вес/объем) метиламина в этаноле. Ре акционную смесь перемешивают в тече48 ние 30 мин при 2°С. Образовавшиес кристаллы отдел ют путем фильтровани , дважды промывают в 40 см петролейного эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при 20С. Полученное вещество раствор ют (13,4 г) в 80 см кип щего этанола; раствор дополн ют 0,2 г растительной сажи, фильтруют на тепле, затем охлаждают в течение 1 ч до . Образовавшиес кристаллы .отдел ют пУтем фильтровани , дважды промывают в 20 см этанола и сушат при пониженном давлении (1 мм PT.CT.J 0,13 кПа) при 50с. Таким образом получено 12 г Н-метил-2-(2-пиридил-1 ,3-оксатиан-2-карботиоамида, плав щегос при 157 е. 2-(2-Пиридил)-1,3-оксатиан-2-карбодитиоатметил может быть получен следующим образом. К 212 см. 1,бМ-ного раствора п.бутиллити в гексане, поддерживаемому в атмосфере азота и охлажденному до о/-60°С, по капл м в течение 15 мин добавл ют -153 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). Затем в течение 25 мин при той же температуре к указанной смеси прибавл ют раствор 34,4 г 2-(2-пиридил)-1,3-оксатиана в 153 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). После 15 мин перемешивани в течение 15 мин ввод т раствор 23,3 г сероуглерода в 153 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). После перемешивани в течение 5 мин при в течение 10 мин ввод т раствор .43,4 г метилиодида в 153 см безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). Реакционную массу перемешивают в течение 45 мин при -70 С, затем в течение 1 ч постепенно повьш1ают температуру до - 20с. Реакционную массу вьшивак т в смесь 1200 СМ дистиллированной воды и 800 см этилацетата. После декантаций водную фазу дважды экстрагируют 1200 см 3 этилацетата, органические фазы объедин ют, трижды промыбают в 1500 см дистиллированной воды, высушивают на-безводном сульфате натри , фильтруют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 45°С. Полученное вещество (69,3 г) подвергают хроматографическому анализу на 700 г нейтраль ной двуокиси кремни , помещенной в колонку диаметром 5,4 см. Последова тельно промывают в 2300 см циклогек сана, 4000 смсмеси циклогексана и этилацетата (98-2 по объему), 7000 с смеси циклогексан-этилацетат (95-5 по объему) и 3000 см смеси циклогексан-этилацетат (90.-10 по объему), получа первую фракцию в 2300 см, а затем 14 фракции в 1000 м Фракции 11-15 объедин ют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст.-, 2,7 кПа) при 45 С, Таким образом получают 17,5 г 2-(2-пиридил)-1,3-оксатиан-2-карбодитиоатметила неочищенного , плав щегос 116 С. 2-(2-Пиридил)1,3-оксатиан может быть получен следующим образом. Раствор 26,7 г 2-пиридинкарбоксг альдегида, 81,1 г З-меркапто-1-пропанола и 3,7 г паратолуолсульфокислоты в 2500 см 1,2-дихлоретана. поддерживают при кипении в течении 15 ч дл того, чтобы азеотропным пу тем удалить образовавшуюс воду. По ле охлаждени до температуры, приблизительно равной J, реакционну смесь трижды промывают в 1200 см водного 5 н.-ного раствора едкого натри , а затем трижды в 2400 см дистиллированной воды. Органическую фазу сушат на безводном сульфате натри , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.с 2,7 кПа) при . Получают 36,6 г 2-(2-пиридил)-1,3-оксатиана в виде масла светло-коричневого цвета, Rf-0,45, хроматографию осуществ л ют на тонком слое гел двуокиси кремни ,растворитель: циклогексанэтилацетат (50-50 по объему). З-Меркапто-1-пропанол может быть получен известным способом. Аналогично получают следующие ве щества. П р и м е р 7. Ы-метил-(пиридил-2-дитиан-1 ,3-карботиоамид-2, плав щийс при 159°С. П р и м е р 8. N-метилшфазинил-2-тетрагидротиофенкарботиоамид-2 , плав пц1йс при 127 С. П р и м е р 9. Ы-метил-(пиридил-тетрагидрофуранкарботиоамид- 2 , пла в щийс при 115 С. П ри м е р 10. Ы-метил-(пиридазинил-3 )-2-тетрагидротиофенкарботиоамид-2 , плав щийс при 199С. 8 Пример 11. Ы-метил-(пиридйл-3 )-2-оксатиан-1,3-карботиоамид-2, плав щийс при 194 С. Пример 12. Ы-метил-(пириил-3 )-2-тетрагидротиопиранкарботиоамид , плав щийс при 131°С. Пример 13. Н-метил(хиноил-3 ) -2-:тетрагидротиофенкарботиоамид , плав щийс при 159°С. Новые соединени формулы I обладают противо звенной и противогипертонической активностью. Искусственно вызванные 24 часовые звы у крыс (метод РОССИ)j Самцов или самок крыс средним врсом около 150 г лишают пищи в течение 24 ч перед исследованием. Их также лишают возможности двигатьс в результате легкой анестезии при помощи эфира и помещают в гибкую клетку с 4 отверсти ми дл лап. Неподвижное животное подвешиваетс горизонтально на кронштейне таким образом, чтобы лапы не касались земли. В каждую из задних лап внутримьш1ечно ввод т 2,5 см физиологического раствора. Исследуемые вещества ввод тс орально (Р,0) за 30 мин до напр жени . Через 24 ч животные умерщвл ютс при помощи хлороформа. Желудки извлекают-, с , разрезаютс по большому изгибу и расправл ютс . Каждому желудку присваиваетс индекс изъ звленности, который измен етс от О до 4 в зависимости от количества зв, наблюдаемых на железистой части. Определ етс доза вещества, преп тствующа по влению любых зв у 50% животных (DA,. ). Противогипертоническое действие на крыс. Определ етс на крысах, у которых самопроизвольно повышено давление (крысы S, Н, Р породы ОКАМАТО-АОКИ из питомника ИФФА-КРЕДО). Измерение систолического артериального давлени производ т бескровным методом на уровне хвоста у разбуженного животного с использованием сфигмоманометрического метода. Исследуемое вещество (в випе вопного раствора или 10% суспензии гуммиарабика в водном растворе) ввод т орально. Каждое вещество исследуют в 2,3 или 4 дозах из расчета 4-8 крыс на дозу. Артериальное давление каждой из крыс замер ют до введени лекарства.
21109324822
а затем через 1,3 и 6 ч после введе- Токсичность, ни вещества.Определ етс доза вещества (ВЬ)
Активна доза() определ етс котора при введении орально мышам вы графически как доза, вызывающа сниже-зывает смерть 50% животных. ние систолического артериального давлени на 30 мм рт. ст по сравнению В таблице приведены результаты биос его первоначальной величиной.логических исследований.