CN103880836A - 1-取代-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-二唑硫醚或联1,3,4-二唑砜类衍生物及其应用 - Google Patents

1-取代-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-二唑硫醚或联1,3,4-二唑砜类衍生物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103880836A
CN103880836A CN201410134358.3A CN201410134358A CN103880836A CN 103880836 A CN103880836 A CN 103880836A CN 201410134358 A CN201410134358 A CN 201410134358A CN 103880836 A CN103880836 A CN 103880836A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
pyrazoles
chloropyridine
thiadiazolyl group
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410134358.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103880836B (zh
Inventor
吴志兵
邝继清
杨松
张滕滕
吴世喜
张东阳
胡德禹
叶意强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guizhou University
Original Assignee
Guizhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guizhou University filed Critical Guizhou University
Priority to CN201410134358.3A priority Critical patent/CN103880836B/zh
Publication of CN103880836A publication Critical patent/CN103880836A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103880836B publication Critical patent/CN103880836B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/82—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with three ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

本发明公开了1-取代-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-二唑硫醚或联1,3,4-二唑砜类衍生物及其应用，其结构分别如I，II所示，其中R1为烷基、烯基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、杂环基、取代杂环基；X为O、S。该类化合物可作防治植物病毒病的农药和农药添加剂。

Description

1-取代-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-二唑硫醚或联1,3,4-二唑砜类衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及抗病毒剂领域，公开了含1-取代-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-二唑硫醚或联1,3,4-二唑砜类衍生物在农业植物病毒病防治方面的应用。
背景技术
当前我国农业生产中，由于异常的气候条件、农业产业结构及其种植模式的改变，农林病虫害危害日益加重，食品安全和生态安全问题日益突出，农业产业发展很难得以保障，农业生态形势严峻。特别是传统农药的抗药性增强，导致常规药剂防效不理想；农产品残留超标对生态环境破坏严重；缺乏具有自主知识产权的创制品种，不能有效地防控粮食经济作物的重大病虫害，对国家粮食产业、蔬菜产业和经济作物产业的健康有序发展构成严重的威胁。而绿色新农药的创制成为当前农业行业中重点技术攻关的科学问题和现实课题。
目前我国烟叶产量约占世界总产量的30%，排名世界第一，烟草税收已经达到我国财政收入的1/10，是我国重要的经济作物。贵州省作为全国烤烟生产第二大省，烟草业是贵州省的支柱产业之一。当前影响烟草正常生长的病害主要是烟草花叶病毒病和黄瓜花叶病毒病，这些病害直接导致烟草产量和质量大幅下降，造成严重经济损失，威胁到贵州省烟草产业持续、稳定、健康发展及地方财政收入。因此，寻找高效防治烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒方法迫在眉睫。
烟草病毒病的防治方法常见的有农业防治、生物学方法防治、化学防治，其中化学防治是最快最简便的防治方法。目前生产上广泛应用的抗病毒药剂有病毒A、毒必克、毒胃、灭毒霜、金叶宝、植病灵2号、病毒灵、毒病灵等。其中大部分均为杂环类化合物，杂环类植物抗病毒剂化合物主要包括生物碱、吡啶衍生物、吡唑衍生物、咪唑衍生物、三唑衍生物、四唑衍生物、噻唑衍生物、噻二唑衍生物、吡唑衍生物、三嗪衍生物及喹啉肟醚等。
为了获得结构新颖、作用机制独特的高效低毒抗植物病毒剂，本发明在“1-取代吡唑环”结构基础上，吡唑环“5-位”引入“氨基”，“4-位”引入“1,3,4-唑”结构，设计合成了一系列吡唑联1,3,4-二唑硫醚和吡唑联1,3,4-二唑砜类衍生物。
发明内容
本发明的目的是：
为了研发高效低毒抗植物病毒剂，提供了一类结构新颖的4-吡唑联1,3,4-二唑硫醚或联1,3,4-二唑砜类化合物；通过在吡唑环“5-位”上引入“氨基”，增加化合物与靶标蛋白之间形成氢键的机率；通过实验证明本发明提供的化合物对烟草花叶病毒与黄瓜花叶病毒具有良好的治疗、钝化和保护活性。
本发明提供的化合物结构通式如I和II所示：
         
式中：
R1选自烷基、烯基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、杂环基、取代杂环基；
X选自O，S。
所述烷基是指C1-C4的烷基、C1-C4的支链烷基、所述烯基是指C1-C3的烯基、所述取代苯基是指卤代苯基；
X选自O，S；
其中卤原子为F、Cl。
在通式I、II中：
R1中所指的取代苄基为甲苄基、硝基苄基、卤苄基、甲氧苄基、卤代甲基苄基；所指的杂环基为吡啶环基、噻唑环基、嘧啶基和喹唑啉基；所指的取代杂环基为卤代杂环基；
X选自O，S；
其中卤原子为F、Cl。
已合成的具体化合物如下：
  化合物名称 结构
A1 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-甲硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 87058DEST_PATH_IMAGE003
A2 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-乙硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 783837DEST_PATH_IMAGE004
A3 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-丙硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
A4 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-丁硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 616981DEST_PATH_IMAGE006
A5 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-异丙硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 664571DEST_PATH_IMAGE007
A6 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-异丁硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 974330DEST_PATH_IMAGE008
A7 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-丙烯硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
A8 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-甲苄硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 160778DEST_PATH_IMAGE010
A9 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-苄硫基-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 558DEST_PATH_IMAGE011
A10 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-硝基苄基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 481218DEST_PATH_IMAGE012
A11 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 835976DEST_PATH_IMAGE013
A12 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-甲氧苄基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 693073DEST_PATH_IMAGE014
A13 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(3-氟苄硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 387360DEST_PATH_IMAGE015
A14 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-三氟甲基苄硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 602703DEST_PATH_IMAGE016
A15 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(2-氟苄硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 648019DEST_PATH_IMAGE017
A16 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-((2-氯吡啶-4-基)甲硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 43228DEST_PATH_IMAGE018
A17 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-((喹唑啉-4(3H)酮-3-甲硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 654338DEST_PATH_IMAGE019
A18 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(2-氯噻唑甲硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 742380DEST_PATH_IMAGE020
A19 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(3-叔丁基-6-氯-4(3H)嘧啶酮-5-硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 9413DEST_PATH_IMAGE021
A20 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-((5-甲基喹唑啉-4(3H)酮-3-甲硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 270630DEST_PATH_IMAGE022
A21 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-甲硫基)-1,3,4-噁二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 673930DEST_PATH_IMAGE023
A22 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-乙硫基)-1,3,4-噁二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 995190DEST_PATH_IMAGE024
B1 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-甲磺酰基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 749519DEST_PATH_IMAGE025
B2 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-乙磺酰基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
B3 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-异丙磺酰基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 573698DEST_PATH_IMAGE027
B4 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-烯丙磺酰基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 3542DEST_PATH_IMAGE028
B5 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-苄磺酰基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 979589DEST_PATH_IMAGE029
B6 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-甲苄磺基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 582608DEST_PATH_IMAGE030
B7 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-氟苄磺基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
B8 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-三氟甲基苄磺酰基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 561246DEST_PATH_IMAGE032
B9 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(3-氟苄磺基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
B10 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(2-氟苄磺基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
B11 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-硝基苄基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 929276DEST_PATH_IMAGE035
B12 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-甲氧苄基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 497661DEST_PATH_IMAGE036
B13 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-((2-氯吡啶-4-基)甲磺酰基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 713878DEST_PATH_IMAGE037
B14 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(2-氯噻唑甲磺酰基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 596384DEST_PATH_IMAGE038
B15 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-甲磺酰基)-1,3,4-噁二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 512649DEST_PATH_IMAGE039
本发明提供的化合物可作为在制备防治农作物植物病病毒病的农药和农药添加剂中的应用；所述农作病毒病优选为烟草花叶病毒病和黄瓜花叶病毒病。
本发明化合物I和II可以采用如下的方法进行制备：
Figure 455197DEST_PATH_IMAGE040
采用1与各种肼反应闭环得到中间体2，经过肼解反应生成中间体3，与二硫化碳在适当的溶剂中反应完全后除去溶剂，加入硫酸反应得到中间体4，在碱性条件下与各种卤代化合物反应制得目标化合物I，进一步氧化得到目标化合物II；碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、DMAP、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺等；溶剂可以选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、DMF、乙腈、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、1,4-二氧六环、丙酮等。
本发明过程中，所采用的中间体2的可以采用以下方式进行制备：
Figure 893132DEST_PATH_IMAGE041
采用乙氧基甲叉氰乙酸乙酯1与不同的肼溶解在适当的溶剂中，在50~200℃的条件下反应5~24 小时，得到中间体2。溶剂可以选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、DMF、乙腈、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、1,4-二氧六环、丙酮等。
本发明过程中，所采用的中间体3的可以采用以下方式进行制备：
Figure 376066DEST_PATH_IMAGE042
采用2与水合肼溶解在适当的溶剂中，在50~200℃的条件下反应5~48小时，得中间体3。溶剂可以选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、DMF、乙腈、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、1,4-二氧六环、丙酮等。
本发明过程中，所采用的中间体4的可以采用以下方式进行制备：
Figure 848636DEST_PATH_IMAGE043
采用3与二硫化碳在碱性条件下溶解在适当的溶剂中，在20~120oC的条件下反应2~48小时后除去溶剂，加入硫酸，在0~120oC的条件下反应1~10小时，制得中间体4。碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、DMAP、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺等；溶剂可以选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、DMF、乙腈、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、1,4-二氧六环、丙酮等。
有益效果：
本发明所合成的含有1-取代-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-唑类硫醚和砜类化合物的生物活性测试结果表明，化合物对烟草花叶病毒和黄瓜花叶病毒在治疗、钝化和保护方面有着良好的生物活性。
附图说明
图1为化合物A8（左图）和A19（右图）在500μg/mL浓度下对烟草花叶病毒的治疗活性，在左图中是叶片背面的情况，叶片左半边是未施药时（对照）出斑的情况，叶片右半边是施药后出斑的情况，图片表明化合物对叶片有良好的治疗活性；在右图中是叶片正面出斑的情况，叶片左半边是施过药的，叶片右半边是未施药的（对照）。图2为化合物A2（左图）和A7（右图）在500 μg/mL浓度下对烟草花叶病毒的钝化活性，图片中叶片的左面是施了药的，叶片的右边是对照，表明化合物A2和A7表现出良好的钝化活性；图3为化合物A1（左图）和A2（右图）在500 μg/mL浓度下对烟草花叶病毒的保护活性，在左图中是叶片背面的情况，叶片左半边是对照出斑的情况，叶片右半边是施药后出斑的情况，图片表明化合物对叶片有良好的保护活性；在右图中是叶片正面出斑的情况，叶片左半边是施过药的，叶片右半边是未施药的（对照）。图4为化合物A1（左图）和A7（左图）在500 μg/mL浓度下对黄瓜花叶病毒的治疗活性，图片中叶片的左面是施了药的，叶片的右边是对照，表明化合物A1和A7对黄瓜花叶病毒表现出良好的钝化活性。
具体实施方式
实施例1：1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-甲硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑（A1）的制备
1）1-(3-氯吡啶-2-基)- 5-氨基-1H- 4-吡唑酰肼的制备
Figure 696506DEST_PATH_IMAGE044
在带有冷凝管、温度计的250 mL三口瓶中，依次加入乙氧基甲叉乙酸乙酯（62.1 mmol）、3-氯-2-吡啶肼（59.1 mmol），乙醇（50 mL），加热至80℃，反应24 h, TLC检测反应结束，降至常温，减压蒸馏出溶剂，剩余固体未经纯化直接溶于无水乙醇（200 mL），80%水合肼溶液（100 mmol）缓慢加入反应液中，加热回流2小时，TLC检测反应结束，将体系降至常温，抽滤，固体用乙醇洗涤、干燥后得产品，白色固体，收率 55.8%。
2）5-(5-氨基-1-(3-氯吡啶基-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的制备
Figure 684053DEST_PATH_IMAGE045
在带有冷凝管、温度计的250 mL三口瓶中，分别加入1-(3-氯吡啶-2-基)- 5-氨基-1H-4-吡唑酰肼 (13.1 mmol)，氢氧化钾（13.1mol），二硫化碳（26.1mmol）和乙醇（100 mL），室温搅拌24小时，TCL检测反应结束，除去溶剂，未进一步纯化，直接加入100 mL浓H2SO4中，搅拌24小时后，TLC检测结束反应，往反应体系加入100 mL水，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥后得黄色固体，收率 85.2%。
3）1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-甲硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑（A1）的制备
Figure 908361DEST_PATH_IMAGE046
在25 mL 的反应瓶中，分别加入5-(5-氨基-1-(3-氯吡啶基-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇(1.6 mmol)、碘甲烷（1.6 mmol）和50%氢氧化钾水溶液（20 mL），室温搅拌，反应24小时，TLC检测结束反应，过滤，得粗产品，经柱层析（二氯甲烷/乙酸乙酯= 20:1）纯化，的目标化合物A1，白色固体，收率 98.0%，熔点 157~159℃。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.58 (d, 1H, J = 4.6 Hz, pyridine H), 8.24 (d, 2H, J = 8.0 Hz，pyridine H)，7.88 (s, 1H, pyrazole H), 7.63 (q, 1H,  pyridine H), 6.69 (s, 2H, NH2), 2.77 (s, 3H, CH3); IR (KBr): ν3443, 3412, 3066, 2928, 1600, 1552, 1506, 1452, 1386, 1336, 709 cm-1; MS(ESI) m/z: 325 [M+H]+; Anal. Calcd (C11H9ClN6S2): C, 40.68; H, 2.79; N, 25.87. Found: C, 41.18; H, 3.19; N, 26.19。
实施例2：1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-乙硫基)-1,3,4-噁二唑基)-5-氨基-1H-吡唑（A22）的制备
1）1-(3-氯吡啶-2-基)- 5-氨基-1H- 4-吡唑酰肼的制备
其中1-(3-氯吡啶-2-基)- 5-氨基-1H- 4-吡唑酰肼的制备与实施例1中完全相同。
2）5-(5-氨基-1-(3-氯吡啶基-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇的制备
Figure 297754DEST_PATH_IMAGE047
在带有冷凝管、温度计的250 mL三口瓶中，分别加入1-(3-氯吡啶-2-基)- 5-氨基-1H-4-吡唑酰肼 (13.1 mmol)，氢氧化钾（13.1mol），二硫化碳（26.1mmol）和乙醇（100 mL），室温搅拌24小时，TCL检测反应结束，除去溶剂，未进一步纯化，直接加入50%氢氧化钾水溶液（100 mL）中，50oC搅拌24小时后，TLC检测结束反应，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥后得红褐色固体，收率 90.2%。
3）1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-甲硫基)-1,3,4-噁二唑基)-5-氨基-1H-吡唑（A22）的制备
Figure 582105DEST_PATH_IMAGE048
1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-甲硫基)-1,3,4-噁二唑基)-5-氨基-1H-吡唑的制备与实施例1中1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-甲硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑的制备相同，只是将反应中5-(5-氨基-1-(3-氯吡啶基-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇换成5-(5-氨基-1-(3-氯吡啶基-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇。淡黄色固体，收率 80.9%，熔点 112~113 oC。1H NMR (DMSO-d6): 8.58 (d, 1H, J = 3.5 Hz, pyridine H), 8.23 (d, 2H, J = 6.9 Hz, pyridine H), 7.88 (s, 1H, pyrazole H), 7.63 (m, 1H, pyridine H), 6.50 (s, 2H, NH2), 2.73 (s, 3H, CH3).
实施例3：1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-乙磺酰基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑（B2）的制备
在带有冷凝管、温度计的25 mL三口瓶中，依次加入1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-乙硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑（615.8μmol）、钨酸钠(307.9μmol)，乙酸（3 mL）和30% H2O2 （3.7 mmol），常温反应24小时，TLC检测结束反应，调节pH值至7~8，抽滤，粗产品经柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯=10:1）纯化，的目标化合物B2。白色固体，收率 76.3%。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 (d, 1H, J = 3.5 Hz, pyridine H）8.27(d, 1H, J = 8.1 Hz, pyridine H), 8.12 (s, 1H, pyrazole H), 7.66 (q, 1H, J = 8.1 Hz，pyridine H), 7.00 (s, 2H, NH2), 3.71 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.30 (t, 3H, J = 6.9 Hz, CH3) ; IR (KBr): ν3404, 3288, 3074, 2974, 2935, 1602, 1550, 1456, 1317, 1147, 1082, 1041, 908, 808, 705, 601; MS (ESI): m/z 371 [M+H]+。
 
实施例4：1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-甲磺酰基)-1,3,4-噁二唑基)-5-氨基-1H-吡唑（B15）的制备
Figure 377291DEST_PATH_IMAGE050
1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-甲磺酰基)-1,3,4-噁二唑基)-5-氨基-1H-吡唑的制备与实施例3中1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-乙磺酰基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑的制备相同。红褐色固体，收率 64.5%，熔点 115~116 oC。1H NMR (DMSO-d6): 8.44 (d, 1H, J = 3.5 Hz, pyridine H), 8.01 (d, 2H, J = 6.9 Hz, pyridine H), 7.95 (s, 1H, pyrazole H), 7.36 (m, 1H, pyridine H), 6.51 (s, 2H, NH2), 3.10 (s, 3H, CH3).
利用类似的合成方法，合成了本发明的其它化合物，部分化合物的核磁共振氢谱（1H NMR）数据、物化性质与元素分析数据如表1所示：
表1 部分化合物熔点、核磁共振氢谱及元素分析结果
编号 m. p. ( oC) 1H NMR (500 Hz, DMSO-d 6)/MS
A2 184~185 δ: 8.59 (d, 1H, J = 4.6 Hz, pyridine H), 8.25 (d, 2H, J = 8 Hz，pyridine H)，7.90 (s, 1H, pyrazole H), 7.65-7.62 (q, 1H, pyridine H), 6.71 (s, 2H, NH2), 3.31-3.27 (q, 2H, J = 7.45 Hz, CH2), 1.40 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3); MS(ESI): m/z 339 [M+H]+; Anal. Calcd (C12H10ClN6 S2): C, 42.54; H, 3.27; N, 24.80. Found: C, 43.10; H, 3.63; N, 24.21.
A4 155~156 8.44 (d, 1H, J = 4.6 Hz, pyridine H), 7.97 (d, 2H, J = 7.5 Hz, pyridine H), 7.67 (s, 1H, pyrazole H), 7.32~7.27 (q, 1H, pyridine H), 6.57 (s, 2H, NH2), 3.30 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.86 (q, 2H, J = 6.9 Hz, CH2), 1.08 (t, 3H, J = 6.9 Hz, CH3); MS(ESI): m/z 353[M+H] +; Anal. Calc. for C13H13ClN6S2: C, 44.25; H, 3.71; N, 23.82; Found: C, 44.34; H, 3.35; N: 23.73.
A5 146~147 8.58 (d, 1H, J = 3.4 Hz, pyridine H), 8.24 (d, 1H, J = 6.9 Hz, pyridine H), 7.90 (s, 1H, pyrazole H), 7.62~7.64 (q, 1H, pyridine H), 6.73 (s, 2H, NH2), 3.78~3.84 (m, 1H, CH), 1.41 (d, 6H, J = 6.3 Hz, CH3);MS(ESI): m/z 353 [M+H] +; Anal. Calc. for C13H13ClN6S2: C, 44.25; H, 3.71; N, 23.82; Found: C, 44.35; H, 4.08; N: 23.98.
A6 160~161 8.58 (d, 1H, J = 4.6 Hz, pyridine H), 8.24 (d, 1H, J = 8.1 Hz, pyridine H), 7.90 (s, 1H, pyrazole H), 7.62~7.64 (q, 1H, pyridine H), 6.70 (s, 2H, NH2), 3.20 (d, 2H, J = 6.9 Hz,CH2), 1.98~2.01 (m, 1H, CH), 1.02 (d, 6H, J = 6.3 Hz, CH3);MS(ESI): m/z 367[M+H] +; Anal. Calc. for C14H15ClN6S2: C, 45.83; H, 4.12; N, 22.91; Found: C, 45.80; H, 4.28; N, 22.85.
A7 145~146 8.58 (d, 1H,J = 4.6 Hz, pyridine H), 8.24 (d, 1H, J = 7.5 Hz, pyridine H), 7.88 (s, 1H, pyrazoleH), 7.63~7.64 (q, 1H, pyridine H), 6.70 (s, 2H, NH2), 5.93~6.01 (m, 1H, CH), 5.93~6.01 (m,1H, CH), 5.93~6.01 (d, 1H, J = 17.2 Hz,CH2), 55.19(d, 1H, J = 17.2 Hz, CH2), 3.98 (d, 2H, J = 6.9 Hz, CH2);MS(ESI): 351 [M+H]+; Anal. Calc. for C13H11ClN6S2: C, 44.50; H, 3.16; N, 23.95. Found: C, 44.36; H, 3.43; N, 23.50.
A8 128~130 δ: 8.58 (d, 1H, J = 3.5 Hz, pyridine H), 8.25 (d, 1H, J = 8.0 Hz, pyridine H), 7.87 (s, 1H, pyrazole H), 7.63 (q, 1H, J = 5.5 Hz，pyridine H), 7.34 (d, 2H, J =8.0 Hz, benzene H); MS (ESI): m/z 414 [M+H]+; Anal. Calcd (C18H15ClN6S2): C, 52.10; H, 3.64; N, 20.25. Found: C, 51.77; H, 4.10; N, 19.82.
A10 168~170 δ: 8.58 (d, 1H, J = 4.6 Hz, pyridine H), 8.24 (d, 1H, J = 8.6 Hz, pyridine H), 8.21 (d, 2H, J = 7.5 Hz, benzene H), 7.87 (s, 1H, pyrazole H), 7.73 (d, 2H, J = 8.6 Hz, benzene H), 7.64-7.61 (q, 1H, J = 5.5 Hz, pyridine H), 6.70 (s, 2H, NH2), 4.68 (s, 2H, CH2); MS(ESI): m/z 446 [M+H]+; Anal. Calcd (C17H12ClN7O2S2): C, 45.79; H, 2.71; N, 21.99. Found: C, 46.24; H, 3.11; N, 22.29.
A11 151~152 8.58 (d, 1H, J=4.6 Hz, pyridine H), 8.24 (d, 1H, J = 7.5 Hz, pyridine H), 7.87 (s, 1H, pyrazole H)，7.62~7.64 (q, 1H, pyridine H), 7.49 (t, 2H, J = 8.1 Hz, benzene H), 7.18 (t, 2H, J = 8.6 Hz, benzeneH), 6.71 (s, 2H, NH2), 4.54 (s, 2H, CH2); MS(ESI): m/z 418 [M+H] +; Anal. Calc. for C17H12ClFN6S2: C, 48.74; H, 2.89; N, 20.06; Found: C, 49.11; H, 2.50; N, 19.90.
A12 157~159 δ: 8.58 (d, 1H, J = 4.0 Hz, Pyridine H), 8.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz, pyridine H), 7.87 (s, 1H, pyrazole H), 7.64-7.62 (q, 1H, pyridine H), 7.37 (d, 2H, J = 8.6 Hz, benzene H), 6.90 (d, 2H, J = 8.1 Hz, benzene H), 6.71 (s, 2H, NH2), 4.49 (s, 2H, CH2), 3.74 (s, 3H, CH3); MS(ESI): m/z 431 [M+H]+; Anal. Calcd (C18H15ClN6OS2): C, 50.17; H, 3.51; N, 19.50. Found: C, 51.77; H, 3.98; N, 19.31.
A14 190~192 δ: 8.58 (d, 1H, J = 4.1 Hz, pyridine H), 8.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz, benzeneH), 7.87 (s, 1H, pyrazole H), 7.72 (d, 2H, J = 8.0 Hz, benzene H), 7.68 (d, 2H, J = 8.6 Hz, pyridine H), 7.63 (q, 1H, J =4.5 Hz, pyridine H), 6.70 (s, 2H, NH2), 4.64 (s, 2H, CH2); MS(ESI): m/z 469 [M+H]+; Anal. Calcd (C18H12ClF3N6S2): C, 46.11; H, 2.58; N, 17.92. Found: C, 46.41; H, 2.98; N, 18.36.
A16 170~171 8.58 (d, 1H, J = 4.7 Hz, 3cl-pyridine H), 8.47 (d, 1H, J = 2.3 Hz, 2cl-pyridine H), 8.24 (d, 1H, J = 8.6 Hz, 3-cl-pyridine H), 8.24 (d, 1H, J = 8.6, 3-cl-pyridine H), 7.95 (d, 1H, J = 8.6 Hz, 2-cl-pyridine H), 7.86 (s, 1H, pyrazole H), 7.64~7.62 (q, 1H, 3-cl-pyridine H), 6.70 (s, 2H, NH2), 4.57 (s, 2H, CH2);  MS(ESI): m/z 436 [M+H] +; Anal. Calc. for C16H11Cl2N7S2: C, 44.04; H, 2.54; N, 22.47; Found: C, 44.55; H, 2.84; N, 22.87.
A17 228~229 δ: 8.55 (d, 1H, J = 5.5 Hz，pyridine H), 8.50 (s, 1H, quinazoline H), 8.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz, pyridine H), 7.99 (d, 1H, J = 7.7 Hz，quinazoline H), 7.60 (q, 1H, J = 5.5 Hz, pyridine H), 7.43 (t, 1H, J = 7.5 Hz, quinazoline H), 6.72 (s, 2H, NH2)，5.70 (s, 2H, CH2), 2.50 (s, 3H, CH3); MS(ESI): m/z 483 [M+H]+; Anal. Calcd (C20H15Cl3N8OS2): C, 49.74; H, 3.13; N, 23.20. Found: C, 49.89; H, 3.48; N, 22.88.
A19 228~229 8.58 (d, 1H, J = 3.5 Hz, pyridine H), 8.51 (s, 1H, quinazoline H), 8.24 (d, 1H, J = 6.9 Hz, pyridine H), 8.18 (d, 1H, J = 8.0 Hz, quinazoline H), 7.92 (s, 1H, pyrazole H), 7.87 (t, 1H, J = 6.9 Hz, quinazoline H), 7.69 (d, 1H, J = 8.0 Hz, quinazoline H), 7.62~7.65 (q, 1H, pyridine H), 7.59 (t, 1H, J = 8.0 Hz, quinazoline H), 6.76 (s, 2H, NH2), 5.73 (s, 2H, CH2); MS(ESI): m/z469 [M+H] +. Anal. Calc. for C19H13ClN8OS2: C, 48.66; H, 2.79; N, 23.89; Found: C, 48.31; H, 3.06; N, 24.18.
A20 212~213 8.55 (d, 1H, J = 2.3 Hz, pyridine H), 8.50 (s, 1H, quinazoline H), 8.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz, pyridine H), 7.98 (d, 1H, J = 7.7 Hz, quinazoline H), 7.88 (s, 1H, pyrazole H), 7.69 (d, 1H, J = 6.9 Hz, quinazoline H), 7.61~7.59 (q, 1H, pyridine H), 7.43 (t, 1H, J = 7.5 Hz, quinazoline H), 6.72 (s, 2H, NH2), 5.70 (s, 2H, CH2), 2.47 (s, 3H, CH3);MS(ESI): m/z 483 [M+H] +; Anal. Calc. for C20H15ClN8OS2: C, 49.74; H, 3.13; N, 23.20; Found: C, 49.89; H, 3.48; N, 23.58.
B3 159~160 δ: 8.60 (d, 1H, J = 3.7 Hz, pyridine H), 8.26 (d, 1H, J = 8.3 Hz，pyridine H)，8.12 (s, 1H, pyrazole H), 7.66 (q, 1H, J = 4.6 Hz, pyridine H),  6.99 (s, 2H, NH2), 3.83 (q, 1H, J = 6.4 Hz,CH), 1.36 (d, 6H, J = 6.4 Hz, CH3); MS(ESI): m/z 385 [M+H]+; Anal. Calcd (C13H13ClN6O2S2): C, 40.57; H, 3.40; N, 21.84. Found: C, 40.97; H, 3.68; N, 22.21.
B4 -- δ: 8.60 (d, 1H, J = 4.1 Hz, pyridine H), 8.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz, pyridine H), 8.12 (s,1H, pyrazole H), 7.66 (q, 1H, pyridine H), 5.82 (m, 1H, RCH=), 5.43 (q, 2H, J = 5.1 Hz, CH2=), 4.54 (d, 2H, J = 6.9 Hz, CH2); MS(ESI): m/z 383 [M+H]+; Anal. Calcd (C13H11ClN6O2S2): C, 40.78; H, 2.90; N, 21.95. Found: C, 40.81; H, 3.43; N, 22.15.
B5 233~235 δ: 8.60 (d, 1H, J = 4.6 Hz, pyridine H), 8.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz，pyridine H), 8.06 (s, 1H, pyrazole H), 7.66 (q, 1H, pyridine H), 7.38 (t, 3H, J = 2.3 Hz, benzene H), 7.32 (t, 2H, J = 5.7 Hz, benzene H), 6.99 (s, 2H, NH2), 5.11 (s, 2H, CH2); MS(ESI): m/z 433 [M+H]+; Anal. Calcd (C17H13ClN6O2S2): C, 47.17; H, 3.03; N, 19.41. Found: C, 47.28; H, 3.27; N, 19.71.
B6 216~217 δ: 8.6 (d, 1H, J = 3.4 Hz, pyridine H), 8.26 (d, 1H, J = 8.1 Hz, pyridine H), 8.07 (s, 1H, pyrazole H), 7.67-7.64 (q, 1H, pyridine H), 7.18 (s, 4H, benzene H), 7.00 (s, 2H, NH2), 5.04 (s, 2H, CH2); MS(ESI): m/z 447 [M+H]+; Anal. Calcd (C18H15ClN6O2S2): C, 48.37; H, 3.38; N, 18.80. Found: C, 48.47; H, 3.42; N, 19.19.
B7 >250 δ: 8.60 (d, 1H, J = 4.1 Hz, Pyridine H), 8.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz, pyridine H), 8.08 (s, 1H, pyrazole H), 7.66 (q, 1H, J = 4.6 Hz, pyridine H), 7.36 (t, 2H, J = 8.1 Hz, benzene H), 7.23 (t, 2H, J = 8.6 Hz, benzene H), 6.99 (s, 2H, NH2), 5.13 (s,2H,CH2); MS(ESI): m/z 451 [M+H]+; Anal. Calcd (C17H12ClFN6O2S2): C, 45.28; H, 2.68; N, 18.64. Found: C, 45.02; H, 3.03; N, 19.01.
B8 >250 8.60 (d, 1H, J = 4.6 Hz, Pyridine H), 8.24 (d, 1H, J = 8.6 Hz, pyridine H), 8.08 (s, 1H, pyrazole H), 7.79(d, 2H, J = 8.0 Hz, benzene H), 7.64~7.67(q, 1H, pyridine H), 7.57(d, 2H, J = 8.1 Hz, benzene H), 7.00 (s, 2H, NH2), 5.29 (s, 2H, CH2); MS(ESI): m/z 501 [M+H] +; Anal. Calc. forC18H12ClF3N6O2S2: C, 43.16; H, 2.41; N, 16.78. Found: C, 43.05; H, 2.498. N, 16.90.
B9 241~242 8.60 (s,1H, Pyridine H), 8.26 (d, 1H, J = 7.5 Hz, pyridine H), 8.08 (s, 1H, pyrazole H), 7.65 (s, 1H , benzene H), 7.41~7.45 (q, 1H, pyridine H), 7.20~7.27 (q, 2H, benzene H), 7.15 (d, 2H, J = 6.9 Hz, benzene H),7.00 (s, 2H, NH2), 5.18 (s, 2H, CH2); MS(ESI): m/z 451 [M+H] +; Anal. Calc. for C17H12ClFN6O2S2: C, 45.28; H, 2.68; N, 18.64; Found: C, 45.53; H, 2.990; N, 18.98.
B12 213~214 δ: 8.60 (d, 1H, J = 3.4 Hz, Pyridine H), 8.26 (d, 1H, J = 8.0 Hz, pyridine H), 8.07 (s, 1H, pyrazole H), 7.67-7.64 (q, 1H,  pyridine H), 7.22 (d, 2H, J = 9.2 Hz, benzene H), 7.00 (s, 2H, NH2), 6.93 (d, 2H, J = 9.2 Hz, benzene H), 5.01 (s, 2H, CH2), 3.74 (s, 3H, CH3); MS(ESI): m/z 463 [M+H]+; Anal. Calcd (C18H15ClN6O3S2): C, 46.70; H, 3.27; N, 18.15. Found: C, 47.22; H, 3.11; N, 17.85.
B13 238~239 8.60（d, 1H, J = 4.6 Hz, 3Cl-pyridine H）,8.34(d, 1H, J = 2.3 Hz, 2Cl-pyridine H), 8.26 (d, 1H, J = 8.0 Hz, 3Cl-pyridine H), 8.11 (s,1H, pyrazole H), 7.85 (d, 1H, J =10.9 Hz,2Cl-pyridine H), 7.64~7.67 (q,1H, J = 4.6 Hz, 3Cl-pyridine H), 7.60 (d, 1H, J = 8.6 Hz, 2Cl- pyridine H), 7.00 (s, 2H, NH2), 5.25 (s,2H,CH2); MS(ESI): m/z467 [M+H] +; Anal. Calc. for C16H11Cl2N7O2S2: C, 41.03; H, 2.37; N, 20.93; Found: C, 40.62; H, 2.673; N, 21.11.
B14 207~209 δ: 8.60 (d, 1H, J = 4.6 Hz, 3Cl-pyridine H), 8.34 (d, 1H, J = 2.3 Hz, 2Cl- pyridine H), 8.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz, 3Cl-pyridine H), 8.11 (s, 1H,  pyrazole H), 7.85 (q, 1H, J = 2.3 Hz, 2Cl-pyridine H), 7.66 (q, 1H, J = 4.6 Hz, 3Cl-pyridine H), 7.61 (d, 1H, J = 8.6 Hz, 2Cl- pyridine H), 7.00 (s, 2H, NH2), 5.25 (s, 2H, CH2); MS(ESI): m/z 467 [M+H]+; Anal. Calcd (C16H11Cl2N7O2S2): C, 41.03; H, 2.37; N, 20.93. Found: C, 40.62; H, 2.67; N, 21.11.
生物活性测试实例
实施例5：对烟草花叶病毒(TMV)的生物活性测试
1）钝化活性测试
选长势一致的心叶烟，用磷酸缓冲液将TMV稀释至6x10-3 mg/mL，将化合物与等体积的病毒汁液混合钝化30分钟，用毛笔人工摩擦接种于撒有金刚砂的适龄心叶烟左半叶(每叶片均匀涂抹病毒一次)，对应剂量的溶剂与病毒汁液混合接种于撒有金刚砂的适龄心叶烟右半叶；接种后均用清水冲洗。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1 ℃，光照10000 Lux，3~4天后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3~4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复。
2）治疗活性测试
选长势一致的心叶烟，用磷酸缓冲液将TMV粗提液稀释至适宜的浓度，用毛笔人工摩擦接种于撒有金刚砂的适龄叶片上(全叶接种病毒，每叶片均匀涂抹病毒一次)，接种后用清水冲洗。待叶片干后2小时，在左半叶涂施化合物溶液，右半叶涂施对应剂量的溶剂作对照。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1℃，光照10000 Lux，3~4天后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3~4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复。
3）保护活性测试
选长势一致的心叶烟．在左半叶涂施化合物溶液，右半叶涂施对应剂量的溶剂作对照．并在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1℃，光照10000 Lux，12小时后用磷酸缓冲液将TMV病毒粗提液稀释至适宜的浓度，用毛笔人工摩擦接种于撤有金刚砂的适龄叶片上(全叶接种病毒，每叶片人工均匀涂抹病毒一次)，接种后用清水冲洗．随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1℃，光照10000 Lux，3~4天后观察并记录产生枯斑的数目．每药剂处理设3株，每株3~4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复。
4) 抑制活性的计算公式
Y=(C-A)／C×100%
(Y 为化合物对植物病毒的抑制率，%；C为对照组枯斑个数； A为化合物处理组枯斑个数)
部分化合物对烟草花叶病毒的治疗、钝化和保护活性见表2。
 
Figure 558874DEST_PATH_IMAGE051
 注：“a” 每处理重复三次； 
从表2可以看出，在500 μg/mL浓度下，化合物对烟草花叶病毒有良好的活性，其中有16个化合物（A1、A2、A7、A5、A4、A8、A11、A13、A10、A17、A20、B1、B5、B6、B10、B13）的治疗活性达到40%以上，其中化合物A1(54.2±2.0%) 和A11(52.1±5.6%)抑制率略低于宁南霉素( 57.1±2.2 % )，在硫醚化合物中，短链烷烃比长链烷烃活性高，苯环对位上的吸电子基团比给电子基团活性高，而砜类活性相对下降。
在浓度为500 μg/mL下，保护抑制率达到60%以上的有11个化合物（A1、 A5、A6、A16、A18、A19、A20、B6、B11、B13、B14），其中A19(75.2±3.9 %)与宁南霉素(73.8±3.4 %)相当。由数据分析可以发现，化合物结构中硫醚位取代基是烷烃时，短链烷烃比支链烷烃活性低；取代基是杂环时活性较其它取代基时好。在浓度为500 μg/mL下，钝化抑制率达到80%以上的有化合物B7、B13，均低于宁南霉素(92.1±3.4%)。化合物结构中硫醚位接烷烃时，短链烷烃比长链烷烃活性好；取代基是芳环时，环上取代基为吸电子基时活性提高。
实施例6：对黄瓜花叶病毒(CMV)的生物活性测试
测试方法与实施例5相同，只是将测试所用的“心叶烟”用“苋色藜”取代，“烟草花叶病毒”替换成“黄瓜花叶病毒”。部分化合物对黄瓜花叶病毒的治疗和保护活性见表3。
 
Figure 76443DEST_PATH_IMAGE052
从表3可以看出，在浓度为500 μg/mL时，该类硫醚和砜类化合物对CMV病毒具有很好的抑制活性。在此浓度下，治疗抑制率达到50%有7个化合物（A1、A2、A8、A11、B6、B9、B13），其中化合物A8、B5、A19的治疗活性与宁南霉素相当，化合物A2 (64.7±8.5%)的治疗活性明显优于宁南霉素。经分析可以发现，结构中硫醚位上取代基为短链烷烃时比长链烷烃活性要好。
在浓度为500 μg/mL时，保护抑制率达到60%以上的有5个化合物（A1、A2、A7、A16、 A19），其中化合物A2 (67.7±2.1%)与A7 (62.2±7.9%)的保护活性与宁南霉素(64.2±5.8%)相当，A19 (75.2±3.9%)的保护活性优于宁南霉素。

Claims (8)

1.1-取代-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-二唑硫醚或联1,3,4-二唑砜类衍生物，结构如通式I、II所示：
Figure 685142DEST_PATH_IMAGE001
          
式中：
R1选自烷基、烯基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、杂环基、取代杂环基；
X选自O，S。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在通式I、II中：
R1选自C1-C4的烷基、C1-C4的支链烷基、C1-C3的烯基、卤代苯基、苄基、取代苄基、杂环基、取代杂环基；
X选自O，S；
其中卤原子为F、Cl。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在通式I、II中：
R1中所指的取代苄基为甲苄基、硝基苄基、卤苄基、甲氧苄基、卤代甲基苄基；所指的杂环基为吡啶环基、噻唑环基、嘧啶基和喹唑啉基；所指的取代杂环基为卤代杂环基；
X选自O，S；
其中卤原子为F、Cl。
4.根据权利要求1～3任一项所述的1-取代-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-二唑硫醚或联1,3,4-二唑砜类衍生物，其特征是已合成的具体化合物如下：
  化合物名称 结构 A1 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-甲硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 2014101343583100001DEST_PATH_IMAGE003
 A2 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-乙硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑 A3 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-丙硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑 A4 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-丁硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑 A5 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-异丙硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 2014101343583100001DEST_PATH_IMAGE007
 A6 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-异丁硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 984722DEST_PATH_IMAGE008
 A7 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-丙烯硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure DEST_PATH_IMAGE009
 A8 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-甲苄硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 861412DEST_PATH_IMAGE010
 A9 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-苄硫基-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure DEST_PATH_IMAGE011
 A10 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-硝基苄基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 683874DEST_PATH_IMAGE012
 A11 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure DEST_PATH_IMAGE013
 A12 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-甲氧苄基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 511759DEST_PATH_IMAGE014
 A13 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(3-氟苄硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure DEST_PATH_IMAGE015
 A14 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-三氟甲基苄硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 710660DEST_PATH_IMAGE016
 A15 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(2-氟苄硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑 A16 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-((2-氯吡啶-4-基)甲硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 441855DEST_PATH_IMAGE018
 A17 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-((喹唑啉-4(3H)酮-3-甲硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure DEST_PATH_IMAGE019
 A18 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(2-氯噻唑甲硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 435219DEST_PATH_IMAGE020
 A19 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(3-叔丁基-6-氯-4(3H)嘧啶酮-5-硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure DEST_PATH_IMAGE021
 A20 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-((5-甲基喹唑啉-4(3H)酮-3-甲硫基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 251865DEST_PATH_IMAGE022
 A21 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-甲硫基)-1,3,4-噁二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure DEST_PATH_IMAGE023
 A22 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-乙硫基)-1,3,4-噁二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 51194DEST_PATH_IMAGE024
 B1 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-甲磺酰基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure DEST_PATH_IMAGE025
 B2 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-乙磺酰基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 574579DEST_PATH_IMAGE026
 B3 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-异丙磺酰基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑 B4 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-烯丙磺酰基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 568205DEST_PATH_IMAGE028
 B5 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-苄磺酰基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure DEST_PATH_IMAGE029
 B6 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-甲苄磺基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 809831DEST_PATH_IMAGE030
 B7 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-氟苄磺基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure DEST_PATH_IMAGE031
 B8 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-三氟甲基苄磺酰基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 147271DEST_PATH_IMAGE032
 B9 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(3-氟苄磺基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure DEST_PATH_IMAGE033
 B10 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(2-氟苄磺基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 790742DEST_PATH_IMAGE034
 B11 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-硝基苄基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure DEST_PATH_IMAGE035
 B12 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(4-甲氧苄基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 188225DEST_PATH_IMAGE036
 B13 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-((2-氯吡啶-4-基)甲磺酰基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure DEST_PATH_IMAGE037
 B14 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(5-(2-氯噻唑甲磺酰基)-1,3,4-噻二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure DEST_PATH_IMAGE038
 B15 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-((5-甲磺酰基)-1,3,4-噁二唑基)-5-氨基-1H-吡唑
Figure 979464DEST_PATH_IMAGE039
。
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物在防治农作物植物病毒病的农药和农药添加剂中的应用。
6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物在制备防治烟草花叶病毒病和黄瓜花叶病毒病的农药和农药添加剂中的应用。
7.根据权利要求4任一项所述的化合物在防治农作物植物病毒病的农药和农药添加剂中的应用。
8.根据权利要求4任一项所述的化合物在制备防治烟草花叶病毒病和黄瓜花叶病毒病的农药和农药添加剂中的应用。
CN201410134358.3A 2014-04-04 2014-04-04 1-取代-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-二唑硫醚或联1,3,4-二唑砜类衍生物及其应用 Active CN103880836B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410134358.3A CN103880836B (zh) 2014-04-04 2014-04-04 1-取代-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-二唑硫醚或联1,3,4-二唑砜类衍生物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410134358.3A CN103880836B (zh) 2014-04-04 2014-04-04 1-取代-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-二唑硫醚或联1,3,4-二唑砜类衍生物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103880836A true CN103880836A (zh) 2014-06-25
CN103880836B CN103880836B (zh) 2016-07-06

Family

ID=50950002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410134358.3A Active CN103880836B (zh) 2014-04-04 2014-04-04 1-取代-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-二唑硫醚或联1,3,4-二唑砜类衍生物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103880836B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104530027A (zh) * 2014-12-18 2015-04-22 浙江工业大学 一种1,2,3-三唑联1,3,4-噁二唑类化合物及其应用
CN106070263A (zh) * 2016-06-23 2016-11-09 贵州大学 5‑氨基‑1H‑吡唑[3,4‑d]嘧啶‑4(5H)‑酮类化合物在制备抗植物病毒剂中的应用
CN106234381A (zh) * 2016-07-28 2016-12-21 浙江工业大学 一种含三氟甲基吡唑的噻二唑‑2‑硫醚类化合物作为杀菌剂的应用
CN106496212A (zh) * 2016-10-12 2017-03-15 贵州大学 一种吡唑联噁二唑硫醚类化合物及其制备方法与应用
WO2018062978A1 (ko) * 2016-09-30 2018-04-05 재단법인 한국파스퇴르연구소 신규 헤테로아릴 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물
CN107880033A (zh) * 2017-11-08 2018-04-06 贵州大学 一类1‑苯基‑5‑氨基‑4‑吡唑联噁二唑硫醚类化合物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102838593A (zh) * 2012-10-08 2012-12-26 贵州大学 2-(4-甲基-1,2,3-噻二唑)-5-(取代基)-1,3,4-噁(噻)二唑类衍生物及其应用
CN103450154A (zh) * 2013-09-18 2013-12-18 南开大学 一类含硫醚、n-氰基硫(砜)亚胺结构的取代吡唑甲酰胺类双酰胺衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102838593A (zh) * 2012-10-08 2012-12-26 贵州大学 2-(4-甲基-1,2,3-噻二唑)-5-(取代基)-1,3,4-噁(噻)二唑类衍生物及其应用
CN103450154A (zh) * 2013-09-18 2013-12-18 南开大学 一类含硫醚、n-氰基硫(砜)亚胺结构的取代吡唑甲酰胺类双酰胺衍生物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EL-DEAN, AMK，等: "Synthesis of some new pyrazolotriazines, pyrazolothiazines and pyrazolopyrimidines", 《JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH》 *
FARGHALY, AA，等: "Synthesis, reactions and antimicrobial activity of some new 1,3,4-oxadiazoles, 1,2,4-triazoles and 1,3,4-thiadiazines derived from pyrazole", 《HETEROCYCLIC COMMUNICATIONS》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104530027A (zh) * 2014-12-18 2015-04-22 浙江工业大学 一种1,2,3-三唑联1,3,4-噁二唑类化合物及其应用
CN104530027B (zh) * 2014-12-18 2017-10-03 浙江工业大学 一种1,2,3‑三唑联1,3,4‑噁二唑类化合物及其应用
CN106070263A (zh) * 2016-06-23 2016-11-09 贵州大学 5‑氨基‑1H‑吡唑[3,4‑d]嘧啶‑4(5H)‑酮类化合物在制备抗植物病毒剂中的应用
CN106234381A (zh) * 2016-07-28 2016-12-21 浙江工业大学 一种含三氟甲基吡唑的噻二唑‑2‑硫醚类化合物作为杀菌剂的应用
CN106234381B (zh) * 2016-07-28 2019-05-24 浙江工业大学 一种含三氟甲基吡唑的噻二唑-2-硫醚类化合物作为杀菌剂的应用
WO2018062978A1 (ko) * 2016-09-30 2018-04-05 재단법인 한국파스퇴르연구소 신규 헤테로아릴 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물
US11149033B2 (en) 2016-09-30 2021-10-19 Institut Pasteur Korea Heteroaryl compound, enantiomer, diastereomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, and antiviral composition containing same as active ingredient
CN106496212A (zh) * 2016-10-12 2017-03-15 贵州大学 一种吡唑联噁二唑硫醚类化合物及其制备方法与应用
CN106496212B (zh) * 2016-10-12 2019-11-15 贵州大学 一种吡唑联噁二唑硫醚类化合物及其制备方法与应用
CN107880033A (zh) * 2017-11-08 2018-04-06 贵州大学 一类1‑苯基‑5‑氨基‑4‑吡唑联噁二唑硫醚类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN103880836B (zh) 2016-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103880836A (zh) 1-取代-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-二唑硫醚或联1,3,4-二唑砜类衍生物及其应用
DK175588B1 (da) Benzothiadiazoler og deres anvendelse i fremgangsmåder og midler mod plantesygdomme
DE69633620T2 (de) Schädlingsbekämpfungsmittel für landwirtschaft und gartenbau und verfahren zur bekämpfung von schädlingen
CN104829605A (zh) 1-取代-5-三氟甲基-4-吡唑联1,3,4-噁二唑硫醚或砜类衍生物及其应用
JPH0184A (ja) ピコリン酸誘導体および除草剤
JPH02140A (ja) カルボン酸ｎ‐オキシ‐アミドおよびヒドロキシルアミン誘導体
BRPI0417104B1 (pt) Composition, process for the preparation of a compound, fungicide composition and method for the preventive or healing combat of phytopathogenic fungi from plantations
JPS62126178A (ja) 新規トリアジン誘導体及びこれを含む除草剤
CN104672162B (zh) 含1,3,4‑噁二唑硫代乙氧基的戊二烯酮类化合物制备方法及用途
CN103951663A (zh) 含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺及吡唑亚胺类衍生物及制备方法和应用
JPS595182A (ja) 除草剤性スルフアミン酸塩類
CN102746282A (zh) N-5-取代苯基-2-呋喃甲酰基类化合物及其制备方法与应用
JPS63216875A (ja) アリールピペラジニル−アルキレンフェニル複素環式化合物
JP2002530277A (ja) イソチアゾールカルボン酸誘導体
CN106543139B (zh) 一种三唑酮类化合物及其用途
CN109251186B (zh) 一种含苯并噻唑的查尔酮类衍生物、其制备方法及应用
CN109232442B (zh) 芳基尿嘧啶类化合物或其农药学上可接受的盐、其制备方法、除草剂组合物
EP0404498A2 (en) Novel halo propargyl compounds, and uses and processes of preparation thereof
CN102285979A (zh) N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
WO2018205048A1 (zh) 一类土壤降解速度可控的新型绿色磺酰脲类除草剂制备方法与土壤降解的研究和应用
CN106117180B (zh) 一种取代的吡啶联吡唑双酰肼类化合物及其制备方法和应用
DE69823191T2 (de) 1,2,3-thiadiazol-derivate, mittel zur kontrolle von pflanzenkrankheiten und methode zu seiner anwendung
JPS63280060A (ja) アルキル‐ｎ‐アリール‐テトラヒドロフタルイミド、それらの製造方法およびそれらの植物保護における用途
EP0354297B1 (en) Thiadiazines, process for production thereof, and insecticidal and acaricidal agents comprising the thiadiazines
HU193036B (en) Herbicide compositions containing chloro-acetamide derivatives as active substances and process for preparing the active substances

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant