Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tioformamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1— lancuchu prostym lub rozgalezionym, Het oznacza rodnik pirydylowy-3, pirydylowy-4, pirydazynylo- wy-3, pirazynylowy lub chinolilowy — 2 lub — 3, X oznacza atom siarki lub tlenu, a Y oznacza atom siarki lub tlenu, wiazanie walencyjne lub rodnik metylenowy, badz Het oznacza rodnik pirydylowy- -2, X oznacza afom siarki lub tlenu, a Y oznacza atom siarki lub tlenu lub rodnik metylenowy, badz tez Het oznacza rodnik pirydylowy-2, X oznacza atom tlenu, a Y oznacza wiazanie walen¬ cyjne.Znane sa z francuskich opisów patentowych nr nr 2 100 970 i 2 258 178 pochodne tioacetamidu i kwa¬ sów heterocykloalkanotiokarboksylowych, inhibitu- jace wydzielanie soków zoladkowych. Zaden z tfych opisów nie podaje, ani nie sugeruje sposobu wy¬ twarzania produktów o wzorze ogólnym, 1 w któ¬ rym X i Y maja znaczenie podane powyzej.Wedlug wynalazku, produkty o wzorze ogólnym 1, w którym symbole R, Het, X i Y maja znaczenie podane powyzej, otrzymuje sie dzialaniem aminy o wzorze ogólnym R-NH2, w którym R ma znacze¬ nie podane powyzej, na dwutioester o wzorze ogól¬ nym 2, w którym symbole Het, X i Y maja zna¬ czenie podane powyzej, a R' oznacza rodnik alkilo¬ wy, zawierajacy 1—4 atomów wegla w lancuchu 15 20 25 30 2 prostym lub rozgalezionym badz rodnik benzylo¬ wy, baz karboksymetylowy.Zazwyczaj stosuje sie nadmiar aminy o wzorze ogólnym R-NH2, a reakcje prowadzi sie bez rozpu¬ szczalnika lub w rozpuszczalniku takim, jak we¬ glowodór aromatyczny, eter lub alkohol o niskim ciezarze czasteczkowym lub w mieszaninie tych roz¬ puszczalników, w temperaturze 20—130°C, ewen¬ tualnie pod cisnieniem.Dwutioestry o wzorze ogólnym 2 moga byc otrzy¬ mane dzialaniem zwiazku litoorganicznego na pro¬ dukt1 o wzorze ogólnym 3, w którym Het, X i Y maja znaczenie podane powzyej, a nastepnie dziala¬ niem dwusiarczku wegla i wreszcie produktu o wzo¬ rze ogólnym R'-Z, w którym R' ma znaczenie po¬ dane poprzednio, a Z oznacza atom chlorowca, ko¬ rzystnie atom chloru, bromu lub jodu lub reszte estru reaktywnego, korzystnie reszte mezyloksylo- wa lub tosyloksylowa.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym takim, jak szesciome- tylofosforotrójamid, przewaznie z dodatkiem eteru takiego jak tetrahydrofuran, w temperaturze —80°— — -40°C.Jako zwiazki litoorganiczne szczególnie nadaja sie do stosowania zwiazki alkilolitowe, takie, jak buty- lolit i izopropylolit lub fenylolit, w roztworze w obojetnym rozpuszczalniku takim, jak heksan, lub amidki litowe takie, jak dwuetyloamidek litu lub dwuizopropyloamidek litu. 130 5303 130 530 4 W zaleznosci od znaczenia symboli X i Y produk¬ ty o wzorze ogólnym 3 moga byc sporzadzone w sposób nastepujacy. a) Produkty o wzorze ogólnym 3, w którym Hel? oznacza rodnik Heti, oznaczajacy rodnik pirydylo- wy-3, pirydylowy-4, pirydazynylowy, pirazynyl lub chinolilowy, X oznacza atom siarki, a Y oznacza wiazanie walencyjne lub rodnik metylenowy, tzn. produkty o wzorze ogólnym 4 lub 5, badz Het ozna¬ cza rodnik pirydylowy-2, X oznacza atom siarki a Y oznacza rodnik metylenowy, tzn. produkt o wzorze 6, moga byc sporzadzone przez cyklizacje za pomoca zasady organicznej, takiej jak alkoho¬ lan lub amidek alkaliczny, pochodnej o wzorze ogól¬ nym Hets-CHjSfCH^j-Y-Z0, w której Het* oznacza rodnik Heti lub rodnik pirydylowy-2, X i Y maja znaczenie podane poprzednio, a Z° oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, lub reszte estru reaktywnego, korzystnie reszte mezyloksylo- wa lub tosyloksylowa, w srodowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego takiego, jak tetrahy- drofuran lub szesciometylofosforotrójamid lub mie¬ szaniny tych rozpuszczalników, w temperaturze —80 — — 25°C. Jako zasade organiczna szczególnie korzystnie stosuje sie t-butylan potasu, dwuetylo- amidek litu lub dwuizopropyloamidek litu.Pochodne heterocykliczne o wzorze Heli- -CHjS(CH£)«-Y-Z° moga byc otrzymane przez hydro¬ lize alkaliczna, korzystnie za pomoca wodnego roz¬ tworu wodorotlenku alkalicznego takiego, jak wo¬ dorotlenek sodu, soli izotiomocznika o wzorze ogól¬ nym 7, w temperaturze zawartej pomiedzy 50°C a temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej, a na¬ stepnie dzialaniem produktu o wzorze ogólnym Z'- -(CIL)j-Y-Z', w którym Y ma znaczenie podane po¬ wyzej, a symbole Z' sa jednakowe lub rózne i kaz¬ dy oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, lub reszte estru reaktywnego, korzyst¬ nie reszte mezyloksylowa lub tosyloksylowa, w tem- perautrze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku al¬ kalicznego takiego, jak wodorotlenek sodu.Posrednio mozna wydzielic pochodna heterocy¬ kliczna o wzorze ogólnym Hetr-CHr-SH, pochodzaca z hydrolizy alkalicznej izotiomocznika o wzorze ogólnym 7, a nastepnie prowadzic reakcje produktu o wzorze ogólnym ZMCH2)s-Y-Z' w obecnosci wo¬ dorotlenku alkalicznego takiego, jak wodorotlenek sodu.Izotiomoczniki o wzorze ogólnym 7, w postaci soli takich jak chlorowodorki, moga byc otrzymane dzia¬ laniem tiomocznika na pochodna heterocykliczna o wzorze ogólnym Heti-CHa-Z", w którym Z" ozna¬ cza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, ewentualnie w postaci soli takiej, jak chlo- rowcowodorek, w rozpuszczalniku organicznym ta¬ kim jak alkohol (etanol) w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszandmy reakcyjnej.Pochodne heterocykilczne o wzorze Hetr-CHa-Z" moga byc sporzadzone, w zaleznosci od wybranego heterocyklu, badz metoda W. Mathesa i H. Schiilu'e- go, Angew. Chem. Intern. Ed. 2, 144 (1963), badz metoda H.S. Moshera i J.E. Tessierfego, J. Am.Chem. Soc. 73. 4825 (1057), badz metodami K.Y. No- votskij'ego i wspólprac, Khim. Geterotsikl. Soedin. (3), 412 (1970); CA. 73, 2,5385 z (1970) lub A. Hirsh- berga i P.E. Spoerri'ego, J. Org. Chem. 26, 2356 (1961). b) Produkty o wzorze ogólnym 3, w którym Het ma znaczenie podane powyzej, X oznacza atom s siarki lub tlenu i Y oznacza atom siarki lub tlenu, moga byc otrzymane dzialaniem pochodnej o wzo¬ rze ogólnym HX-(CHa)j-Y-H na aldehyd o wzorze ogólnym Het-CHO w rozpuszczalniku pozwalajacym na usuniecie wody utworzonej w reakcji metoda io destylacji azeotropowej. W praktyce stosuje sie ko¬ rzystnie benzen, toluen, ksyleny lub 1,2-dwuchloro- etan. c) Produkty o wzorze ogólnym 3, w którym Het ma znaczenie podane powyzej, X oznacza atom tle- 15 nu, a Y oznacza wiazanie walencyjne lub rodnik metylenowy, moga byc otrzymane przez cyklizacje produktu o wzorze ogólnym Het-CHOH(CH«)n O-R", w którym R" oznacza rodnik zabezpieczajacy grupe alkoholowa taki, jak rodnik t-butylowy, t-pentylo- 20 wy lub tetrahydropiranylowy, zas n równa sie 3 lub 4. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj przez ogrzewa¬ nie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w rozpuszczalniku takim, jak toluen w obecnosci kwasu p-toluenasulfonowego. Proces ten moze byc 25 ewentualnie uzupelniony ogrzewaniem w kwasie polifosforowym w temperaturze 5<*—120°C.Produkty o wzorze ogólnym Het-CHOH(CH2)nO- -R" moga byc sporzadzone dzialaniem pochodnej magnezowej o wzorze ogólnym 7!" Mg^CHgJnO-R", 30 w którym R" i n maja znaczenie podane powyzej, a Zm oznacza atom chlaorowca taki, jak atom bro¬ mu lub jodu, na aldehyd o wzorze ogólnym Het- -CHO, w warunkach analogicznych do opasanych w pracy W.B. Renfrowa, J.Org. Chem. 26, 935 (1961). 35 Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w obojetnym roz¬ puszczalniku oragnicznynr takim, jak szesciomefy- lofosforotrójamid, na ogól z dodatkiem eteru takie¬ go, jak tetrahydrofuran, w temperaturze —80 — —-40°C. 40 Nowe produkty wedlug wynalazku moga byc oczyszczone typowymi metodami fizycznymi, zwla¬ szcza przez krystalizacje i chromatografie.Nowe produkty wedlug wynalazku wykazuja szczególnie interesujace wlasnosci farmakologiczne 45 polaczone z niska toksycznoscia. Wykazuja one dzialanie przeciwwrzodowe i dzialanie przeciw- wydzielnicze. Wlasnosci te moga byc sprawdzone na szczurze, w dawkaclr li—100 mg/kg droga doustna, zwlaszcza metoda Rossi'ego i wspólprac. C.R.Soc. « Biol., 150, 2124 (1956) oraz Shay'a i wspólprac. Ga- stroenterology, 5, 43 (1945). Dawka smiertelna LD5c tych zwiazków dla myszy jest zazwyczaj wyzsza od 300 mg/kg droga doustna.Wymienione wlasnosci przeciwwrzodowe wykazu- 55 ja zwlaszcza zwiazki o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym — badz Het oznacza rodnik pirydazynykwy-3, pirazynylowy lub chinolilowy-2, X oznacza atom siarki lub tlenu, a Y oznacza atom siarki lub tlenu, wiazanie walencyjne lub rodnik metylenowy — 60 badz Het oznacza rodnik pirydylowy-2, X oznacza atom siarki lub tlenu, a Y oznacza atom siarki lub tlenu lub rodnik metylenowy — badz Het oznacza rodnik pirydylowy-2, X oznacza atom tlenu, a Y oznacza wiazanie walencyjne. 65 Jako produkty przeciwwrzodowe interesujace sa5 130 530 6 zwlaszcza zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym symbol Het taki jak zdefiniowany powyzej, ozna¬ cza rodnik pirydylowy-2, chinolilowy-2 lub piryda- zynykwy-3.Szczególnie korzystne sa zwlaszcza: N-metylo-2- -(chinolilo-2)-2-tetrahydrotiofenokarbotioamid, N- -metylo^-(pirydylo-2)-2-tetrahydrotiopiranokarbo- tioainid, N-metylo-2-(pirydylo-2-)l,3-ditiano-2-kar- botioamid, N-metylo-2-(pirydylo-2)-2-tetrahydro- furanokarbotioamid, 2- -karbotioamdid, N-metylo-2-(pirydazynylo-3)-2-te- trahydrotiofenokarbotioamid.Ponadto produkty o ogólnym wzorze 1, w którym Het oznacza rodnik pirydylowy-3, pirydazynylowy- -4 lub chinolilowy-3, X oznacza atom siarki lub tle¬ nu i Y oznacza atom siarki lub tlenu, wiazanie wa- lencyjne lub rodnik metylenowy, sa szczególnie ko¬ rzystne jako regulatory ukladu sercowonaczyniowe- go, zwlaszcza jako leki przeciw nadcisnieniu. W dawce 0,1—100 mg droga doustna obnizaja one cis¬ nienie tetnicze krwi u szczura z samoistnym nad¬ cisnieniem (szczur SHR) szczepu Okamoto-Aoki.Zastosowanie szczura z samoistnym nadcisnieniem do badania produktów przeciw nadcisnieniu opisa¬ lo 15 20 no w pracy J.L. Robs, Lab. Anim. Sci. 26, 305 (1976).Jako leki przeciw nadcisnieniu szczególnie inte¬ resujace sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym symbol Het oznacza rodnik pirydylowy-3 lub chi¬ nolilowy-3.Najbardziej korzystne jako leki przeciw nadcis¬ nieniu sa: N-metylo-2-(pirydylo-3)-2-tetrahydrotio- fenokarbotioamid, N-mefylo-2-(pirydylo-3)-2-tetra- hydrotiopiranokarbotioamid, N-metyk-2-(pirydy- lo-3-l,3noksatiano-2-karbotioamid, N-metylo-2- -(chiiK)lilo-3)-2-tetrahydrotiofenokarbotioamid.Dzialanie przeciwwrzodowe i przeciw nadcisnie¬ niu zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wy¬ nalazku w porównaniu ze zwiazkami znanymi z francuskich opisów patentowych nr nr 2100970 i 2 258178 podano w ponizej przedstawionej tabeli.Przeprowadzono nastepujace próby biologiczne: A. Toksycznosc: oznaczono dawke produktu (DI**), która podana doustnie powoduje smierc 50% osob¬ ników.B. Dzialanie obnizajace cisnienie tetnicze u szczu¬ ra: Dzialanie przeciw nadcisnieniu oznaczono na szczurze ze spontanicznie wywolanym nadcisnie¬ niem (szczury SHR szczepu Okamoto-Aoki pocho- Tabela Wyniki prób biologicznych Produkt z przykladu nr I 1 n 1 IH 1 IV 1 ^ 1 VI | VII | VIII 1 IX 1 X XI XII XIII 1 francuski opis patentowy 2100 970 (przyklad 11) francuski opis patentowy 2 258178 (przyklad 4) Toksycznosc (myszy) DL5o (mg/kg p.o.) nietoksyczny 900 okolo 900 powyzej 900 300—900 nietoksyczny 900 powyzej 900 powyzej 900 atoksyczny 900 powyzej 900 atoksyczny 300 atoksyczny 900 450 atoksyczny 900 nietoksyczny 900 nietoksyczny 900 Dzialanie przeciw nadcisnieniu (szczur SHR) DA* (mg/kg p.o.) miedzy 5 a 10 100 — — — — — 100 — okolo 50 okolo 10 miedzy 0,5 a 1 okolo 10 nieaktywny 100 nieaktywny do 100 Dzialanie przeciw¬ wrzodowe (próba SHAY'a 17 godzin) Liczba zabez¬ pieczonych zwierzat przy dawce 30 mg(kg p.o.) *) — — 3/8 ' 1/8 4/8 2/8 8/8 t- \ 3/8 | — | — 1 — | — | 0/8 0/8 *) Przy tej próbie 48 zwierzat sluzylo za próbe kontrolna, u zadnego z tych 48 zwierzat nie stwierdzono owrzodzenia gastrycznego7 130 330 8 dzlace z hodowli IFFA-CREDO).Pomiar cisnienia tetniczego skurczowego prze¬ prowadzono w sposób bezkrwawy na poziomie ogo¬ na u zwierzecia pobudzonego, stosujac przyrzad do pomiaru cisnienia krwi.Badany produkt w postaci roztworu wodnego lub w 10% w zawiesinie roztworze wodnym gumy arab¬ skiej, podawano doustnie. Badano 2, 3 lub 4 dawki kazdego produktu na 4—8 szczurach na dawke.Cisnienie tetnicze kazdego ze szczurów mierzo¬ no przed podaniem leku, a nastepnie 1, 3 i 6 godzin po podaniu produktu.Oznaczono graficznie dawke aktywna (DAjo) ja¬ ko dawke powodujaca obnizenie o 3990 Pa skurczo¬ wego cisnienia tetniczego w stosunku do cisnienia poczatkowego.C. Dzialanie przeciwwrzodowe (technika Shay'a 17 godzin): metylofosforotrójamidu i tetrahydrofuranu (47—53 objetosciowo). Nastepnie dodano w ciagu 10 minut i w temperaturze — 60°C roztwór 30 g 2-(pirydylo- -3)-tetrahydrotiofenu w 125 ml mieszaniny bezwod- 5 nych szesciometylofosforotrójarnidu i tetrahydrofu¬ ranu (47—53 objetosciowo). Po 15 minutach miesza¬ nia w temperaturze —65°C dodano w ciagu 15 mi¬ nut 20,7 g dwusiarczku wegla w roztworze w 16,5 ml mieszaniny bezwodnych szesciometylofosforo¬ trójamidu i tetrahydrofuranu (47—53 objetosciowo).Po 5 minutach mieszania w temperaturze —65°C dodano, w ciagu 15 miut w temperaturze —85°C, 38,6 g jodku metylu w roztworze w 125 ml miesza¬ niny bezwodnych szesciometylofosforotrójamidu i tetrahydrofuranu (47—53 objetosciowo). Mieszanine reakcyjna mieszano nastepnie w ciagu 45 minut w tej temperaturze, a po tym w ciagu 1 godziny, obni¬ zajac stopniowo temperature do 0°C. Po dodaniu 1000 ml wody destylowanej mieszanine reakcyjna ekstrahowano 2 razy lacznie 950 ml octanu etylu.Ekstrakty organiczne polaczono i przemylo 3 razy lacznie 3000 ml wody destylowanej. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodu, przesaczeniu i za- tezeriiu do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 60°C otrzymano brazowy olej (56,9 kg), który chromatografowano na 550 g obo¬ jetnego silikazelu umieszczonego w kolumnie o srednicy 5,4 cm. Eluowano 18 1 mieszaniny cyklo¬ heksan- octan etylu (95—5 objetosciowo), zbierajac frakcje po 1000 ml. Frakcje 8—18 polaczono i za- tezcno do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 70°C. Otrzymano 19,6 g 2-(pi- rydylo-3)-2-tetrahydrotiofenokarboditianu metylu w postaci przejrzystego oleju barwy pomaranczowej (Hf = 0,50; chromatografia cienkowarstwowa na si¬ likazelu; rozpuszczalnik: cykloheksan — octan ety¬ lu (50—50 objetosciowo)). 2-(pirydylo-3)-tetrahydrotiofen sporzadzono w sposób nastepujacy: 59 g siarczku pirydylo-3-metylowo-3-chloropro- pylowego w roztworze w 75 ml bezwodnego tetra¬ hydrofuranu wkroplono w ciagu 15 minut, utrzy¬ mujac temperature ponizej 32°C do roztworu 50,8 g t-butylanu potasu w mieszaninie 77 ml bezwodne¬ go szesciometylofosforotrójamidu i 410 ml bezwodne¬ go tetrahydrofuranu. Po mieszaniu w ciagu 1 godzi¬ ny w temperaturze okolo 20°C, mieszanine reakcyj¬ na dodano do 750 ml wody destylowanej i 420 ml eteru etylowego. Po zdekantowaniu, faze wodna wy¬ ekstrahowano ponownie 200 ml eteru etylowego.Fazy eterowe polaczono, przemyto 3 razy lacznie 2100 ml wody destylowanej, wysuszono nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu, przesaczono i zatfe- zono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 45°C. Otrzymano 30 g 2-(pi- rydolo-3)-tetrahydrotiofenu w postaci brazowego oleju [Rf = 0,36; chromotografia cienkowarstwowa na silikazelu; rozpuszczalnik: octan etylu — cyk¬ loheksan (50—50 objetosciowo)].Siarczek pirydylo-3-metylowo-3-chloropropylowy otrzymano w sposób nastepujacy. * Do oziebionego do temperatury 12°C roztworu 100 g monochlorowodorku 2-(pirydylo-3-metylo)-izo- tiomocznika w 250 ml wody destylowanej dodano w ciagu 10 minut, pozwalajac na wzrost tempera- Samicom szczura o przecietnej wadze ciala okolo 170 g odizolowanym i nie karmionym przez 24 go- ao dziny (woda do picia bez ograniczenia) podano dro¬ ga doustna produkt badany w dawce 30 mg/kg.W 1 godzine po podaniu produktu przeprowadzono podwiazanie im oddzwiernika pod uspieniem etero¬ wym. 17 godzin po podwiazaniu oddzwiernika zwie- 25 rzeta usmiercono i wyjeto ich zoladki. Zaobserwo¬ wano ewentualne owrzodzenia gastryczne u zwie¬ rzat traktowanych lekkiem, jak równiez u zwierzat kontrolnych.Stosowano 8 szczurów na dawke produktu. Pro- 3© dukt uwazano za aktywny, gdy w grupie traktowa¬ nej co najmniej jedno zwierze zostalo calkowicie zabezpieczone przed wystapieniem owrzodzenia.Ponizej podano przyklady ilustrujace sposób we¬ dlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu. ^ W przykladach tych chromatografie wykonywa¬ no na krzemionce o uziamieniu 0,063—0,20 mm lub na tlenku glinu o uziarnieniu 0,125—0,15 mm.Przyklad I. Do roztworu 14,3 g Mpirydylo-3)- -2-tetrahydrotiofenokarboditianu metylu w 50 ml 40 etanolu, utrzymywanego w temperaturze okolo 20°C, wkroplono w ciagu 5 minut 11 ml roztworu o stezeniu 33% (wagowo-objetosciowych) metylo- aminy w etanolu. Roztwór mieszano nastepnie w tej temperaturze w ciagu 5 godzin, po czym ozie- 45 biono do temperatury 0°C. Wytracone krysztaly od¬ saczono, przemyto 8 ml etanolu, a nastepnie 2 razy lacznie 20 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C. Tak otrzymany produkt (7,2 g) rozpuszczono 50 w 35 ml wrzacego etanolu, do roztworu dodano 0,4 g wegla odbarwiajacego, przesaczono na goraco i oziebiano w ciagu 1 godziny w temperaturze okolo 5°C. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 5 ml etanolu a nastepnie 2 razy lacznie 14 ml tlenku izo- 55 propylu i wysuszono pd zmniejszonym cisnieniem (0,13 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano 5,8 g N-metylo-2-(pirydylo-3)-2-tetrahydrotiofenokarbo- tioamidu o temperaturze topnienia 133°C. 2-(3-pirydylo)-2-tetrahydrotiofenokarboditian me- 60 tylu otrzymano w sposób nastepujacy: Do 170 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w hek¬ sanie utrzymywanego w atmosferze argonu i ozie¬ bionego do temperatury —50°C wkroplono w ciagu 15 minut 125 ml mieszaniny bezwodnych szescio- 65 10 15* 130 530 10 tury tlo 14°C, 50 ml 10m roatwora wodnego wodo¬ rotlenku sodu. Po ogrzewaniu w ciagu 30 minut w temperaturze 100°C, a nastepnie oziebieniu do temperatury 12°C, wkroplono w ciagu 10 minut 00 ml Km wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Do¬ dano parzy mieszaniu 82 £ l-bromo^-chloropEopanu i kontynuowano mieszanie w ciagu 20 godzin w temperaturze okol© 30°C. Mieszanine reakcyjna ekstsahowaao nastejuaie 3 razy lacznie 450 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto .250 ml wody destylowanej i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsacze¬ niu ?trzymany roztwór wylano na 140 g obojetnego siMkazelu umieszczonego w kolumnie o srednicy S cm. Kolumne eluowano nastepnie 2300 ml chlor¬ ku zaetytaau. Odrzucono pierwsza frakcje (700 ml), druga frakcje (1600 ml) zebrano i zateiono do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 JcFa) w tem¬ peraturze 35°C. Otrzynttaao 50 g siarczku pirydylo- -3-metylowo-3-chloropropylowego w postaci zóltego oleju \Bt = X),3S; caromotogcafia cienkowarstwo¬ wa aa silikaielu; mT^uaz^Tainik: octan etylu-cyklo- hefeaan <50-^50 objetosciowo)}. fomochloBowodgrek ft-(pir;ydyle-^metylo)-izotio- mocznika sporzadzano jak nizej.Do 55 g tiomocznika zawieszonego w 310 ml wrzacego etanolu wkroplono w ciagu 15 minut 100 g chlorowodorku 3-chlorometylo-pirjrdyny w roztworze w 310 ml etanolu o temperaturze 60°C.Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 1 godziny 4S minut w temperaturze wrzenia, po czym ozie¬ biono ja do temperatury 30°C. Po zdekantowaniu usunieto roztwór znad fazy stalej. Oumiaste ciasto stale uzupelniono 400 ml etanolu i mieszano w cia¬ gu 33 godzin w temperaturze okolo 20°C. Utworzo¬ ne krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 00 ml etanolu i wysuszono pod zmniejszonym cis¬ nieniem (2,? kPa) w temperatucze okolo 20°C.Otrzymano 100 g monochlorowodorku 2^(pirydylo- -3-metylo)-izotiomocznika o temperaturze topnienia 220°C.Przyklad II. Do roztworu 16 g 2-(pirydyk-4)- -2-tetrahydrotiofenokarboditianu metylu w 35 m] etanolu/ utrzymywanego w temperaturze 20°C, wkroplono w ciagu 15 minut 12 ml roztworu mety- loaminy o stezeniu 339b (wagowo-objetosciowych) w etanolu. Roztwór mieszano nastepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze okolo 20°C, po czym ozie¬ biono go do temperatury 0°C. Wytracone krysztaly odsaczona, przemyto 2 razy lacznie 30 ml etanolu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze -okolo 0°C. Otrzymano 11 g krystalicznego produktu surowego, który rozpusz¬ czano ponownie w 100 ml wrzacego etanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,3 g wegla odbar¬ wiajacego, przesaczono na goraco, po czym ozie- fóooo w ciagu godziny w temperaturze 0°C Wy- tracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacz¬ nie 20 mi etanolu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C.Otrzymany produkt .(0 g) ehrematografowano 20 g obojetnego silikazelu umieszczonego w kolumnie o srednicy 1,7 cm. Eluowano 1000 ml chlorku me¬ tylenu, a nastepnie 250 ml mieszaniny chlorek metylenu — etanol (00—tO objetosciowo), zbierajac frakcje po 250 mL Frakcje 1—5 polaczono i zate- zotio do sucha pod znamejszanym cisnieniem W kPa) w temperaturze 50^C. Takotrzymany produkt $ g) rozpuszczono w &5 zol wrzacego etanoki, -do 5 roztworu dodano 0,4 g wegla odharwiajaeegn, prze- sacaooio na goraco, po czym ozieim» w ina&L 18 godzin w temperaturze okolo 5°C. Wytracone logjwz- taly odhaczono, przemyto Jl razy lacznie H ml etanolu i wysuszono pod zmniejszonym * i^wni^n io (L? kP&) w zentepraAunie okolo aOPG. Tale otrzy¬ many produkt fóO g) Bozpaszoonc w 7& ml wisza¬ cego aoetonikryiu, dodano 0,2 g wegla odbarwiajace¬ go, przesaczono na gocaoo, a nastepnie oziebiano w ciagu 1 godziny w temperaturze 0^. Wytracane 15 krysztaly oo*aczono pczecayto 7 ml acetoai&ylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem <0»L3 kPa) w temperatimze ^fi0°C Otrzymano Efi -g N^me- tyia-z^nTdykH^2^tetrafoyofr^ du o tempera&arae topnienia 1V%°C » 2^irydyIo-4-)-2-tetiahydP^^ metylu otrzymano w «pesoo nastepujacy: Do *265 mi 1,0 M roztworu n-tratyWiki w hek¬ sanie, utrzymywanego w atmosferze azotu w tem¬ pera/tarze okolo —«*C, wkropkmo w ciagu 1* zni- 29 mit IW hh miesaaniny bezwodnych gneactanesyio- fesferpotrójamidu i fe*mkydrofnranu <47—63 «¦&- tofcifawc4. T¥jtfHu*ft dodano m ciagu SU mteot im- twór 46,7 g Mpirydylo^4)-fetiaoiy ikotfatero -w IfG ml mieszaniny feezwodnyctt saeecioiaetrzozosierD- 36 trojarmau i tetrakydrofuranu (^-43 objetezfcinw©X Vo 20 minutach mieszania w tej temperaturze tkl- dano w ciagu 90 minut roztwór 32 g dwusiarczku wegla w 102 rai mieszaniny beawazkiych szascsozBe- tylofosforotrójamfrdo i tetraltydiicrftBSBKi (47—53 35 objetosciowo). Po 5 minutach mieszania w-tej'tem¬ peraturze dtodano w czagu 15 minut Tozlwór jodku metylu w 102 ml mieszaniny bezwodnych szesciometylofeofoTrórojamidu i tetranym^oiuranaa (47—53 objetosciowo). Mieszarane reakcyjna mie- 40 szano w ciagu 45 minut w temperaturze —S&C, a nastepnie w ciagu 2S minaat obnizajac stopniowo temperature do 5°C. Mieszanine poreakcyjna ^wy¬ lano do mieszaniny 1900 ml wody destylowanej i 900 ml octanu etylu. 45 Po dekantacji, roztwór wodny wyekstrahowano 500 ml octanu etylu. Fazy organiczne polaczmao i przemyto £ razy lacznie 4500 ml wody destylowa¬ nej, a nastepnie 2 razy lacznie 2fi0 ml Hm. roztworu wodnego kwasu zolnego. Ekatrakfe organiczne uau- 60 nieto, a ekstrakty wodne piaemFto 2 saay iaczaie 300 zol octanu etylu, nastepnie zotojgtakBK) do aH 0 przez jsiiwnie kwasnego wajjaati oodu i aonow- nie wyekstrahowano ,3 razy lgeznie 090 ml octaou etylu. Nowe ekstrakty organicane polaczonei prze- 55 myto 3 razy lacznie -000 ml wady destylowanej, wysuszono ftiad bezwodnym siarczanem sodu, prze¬ saczono i Eatezeno óxt sudba pod rmiiirjwfiiiijmi cis- nieniem (2^7 kPa) w teroperanirze SO^C ^Otrzymany produkt (50 ^ ohroaiatocraiowano na 4&0 Z «•«- 66 jetnago silikazelu umieszczonego w kokmftró o iapednicy 5 cm. Kolumne -eluowano 1500 ml mie¬ szaniny cykleheksacl — octan etylu t(96—5 obóejbos- ciowo), 4006 ml miessaniny cyWobeksan — octan etylu t^O—^0 objetosciowo^ zMi ad mteazamioy w cykloheksan — octan etylu 130 530 12 i 25O0 ml mieszaniny cykloheksan — octan etylu (80—20 objetosciowo), zbierajac frakcje po 500 ml.Frakcje 10—12 polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 50°C. Otrzymany produkt (10 g) czesciowo krysta¬ liczny przesaczono, przemyto 2 razy lacznie 30 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C.Otrzymano pierwsza partie 6 g produktu. Frakcje 13—20 polaczono i zatezono do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 50°C.Otrzymana druga Partie (36 g) polaczono z pierwsza (6 g) i rozpuszczono w 180 ml wrzacego tlenku izo¬ propylu. Do roztworu dodano 0,4 g wegla odbar¬ wiajacego, przesaczono na goraco, po czym oziebio¬ no w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C. Wytra¬ cone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 52 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniej¬ szanym cisnieniem (0,13 kPa) w temperaturze 35°C.Otrzymano 26,3 g 2^dirydylo-4)-2-tetrahydrotiokar- boditianu metylu o temperaturze topnienia 64°C. 2-(pirydylo-4)-4etrahydrotiofen otrzymano w spo¬ sób nastepujacy.Roztwór 81 g siarczku pirydylo-4-metylowo-3- -chloropropylowego w 100 ml bezwodnego tetrahy- drofuranu wkroplono w ciagu 20 minut utrzymujac temperature ponizej 33°C, do roztworu 60,5 g t-bu- tylanu potasu w mieszaninie 108 ml bezwodnego szestóometylofosforotrójamidu i 580 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszanine reakcyjna mieszano nastepnie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze okolo 20°C, po czym wylano ja do 1000 ml wody destylowanej i 600 ml eteru etylowego. Po zdekan- towaniu, warstwe wodna ekstrahowano 2 razy lacz¬ nie 400 ml eteru etylowego. Ekstrakty etylowe po¬ laczono, przemyto 3 razy lacznie 3000 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarcza¬ nem sodu, przesaczono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano 46,7 g 2-(pirydylo-4)-tetrahydro- tiofenu w postaci brazowego oleju [Rt = 0,35; chromatografia cienkowarstwowa na silikazelu; rozpuszczalnik: cykloheksan — octan etylu (50—50 objetosciowo)].Siarczek pirydylo-4-metylowo-3-chloropropylowy otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 116,5 g dwuchlorowodorku 2-(piry- dylo*4-metyloMzotiomocznika w 240 ml wody des¬ tylowanej wkroplono w ciagu 15 minut, utrzymujac temperature ponizej 14°C, 07 ml lttn roztworu wod¬ nego wodorotlenku sodu. Po ogrzewaniu w ciagu 20 minut w temperaturze 83°C, a nastepnie oziebie¬ niu do 12°C, dodano przy mieszaniu 60 ml lOn wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a nastepnie 81,5 g l^bromo-3-chloropropanu i kontynuowano mieszanie w ciagu 15 godzin w temperaturze okolo 20°C. Mieszanine reakcyjna ekstrahowano nastepnie 3 razy lacznie 430 ml chlorku metylenu, ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 250 ml wody desty¬ lowanej i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesaczeniu otrzymany roztwór wprowa¬ dzono do 125 g obojetnego silikazelu umieszczonego w kolumnie o srednicy 3,2 cm. Kolumne eluowano 1600 ml chlorku metylenu. Usunieto pierwsza frak¬ cje (400 ml), druga frakcje (1200 ml) zebrano i zate¬ zono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano 81 g siarczku pirydylo-4-metylowo-3-chloropropylowego w postaci brazowego oleju [Rf = 0,3; chromotografia cienko- 5 warstwowa na silikazelu: rozpuszczalnik: cyklo¬ heksan — octan etylu (50—50 objetosciowo)].Duchlorowodorek 2^(pirydylo-4-metylo)-izotio- mocznika otrzymano w sposób nastepujacy.Do zawiesiny 45,5 g tiomocznika w 260 ml wrza¬ cego etanolu wkroplono w ciagu 30 minut 82 g chlorowodorku 4-chlorometylo^pirydyny w zawiesi¬ nie w 260 ml etanolu lekko wrzacego. Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 1,5 godziny w tempe¬ raturze wrzenia, po czym oziebiono do temperatury 5°C. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 60 ml etanolu i wysuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C. Otrzymano 116 g dwuchlorowodorku 2-(piry- dylo-4-metyloMzotiomocznika o temperaturze top¬ nienia 260°C.Przyklad III. Do zawiesiny 20 g 2-(chinolilo- -2)-2-tetrahydrotiofenokarboditianu metylu w 42 ml etanolu, utrzymywanej w temperaturze okolo 20°C, wkroplono w ciagu 10 minut 13,5 ml roztworu me- tyloaminy o stezeniu 33% (wagowo-objetbsciowych) w etanolu. Mieszanine reakcyjna mieszano nastep¬ nie w ciagu 15 godzin w temperaturze okolo 20°C.Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 24 ml etanolu i wysuszono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo Z0°C. Otrzymano 12,1 g produktu surowego krysta¬ licznego. Produkt ten rozpuszczono w 75 ml wrza¬ cego etanolu, do roztworu dodano 0,6 g wegla od¬ barwiajacego, przesaczono na goraco, po czym ozie¬ biono w ciagu 3 godzin w temperaturze okolo 5°C.Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 24 ml etanolu i wysuszono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (0,13 kPa) w temperaturze 60°C.Otrzymano 11 g N-metylo-2-{chinolilo-2)-2-tetra- hydrotiofenokarbotioamidu o temperaturze topnie¬ nia 124°C. 2- metylu sporzadzono w sposób nastepujacy.Do 138 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksa¬ nie, utrzymywanego w atmosferze argonu w tem¬ peraturze okolo —60°C, wkroplono w ciagu 10 mi¬ nut 100 ml mieszaniny bezwodnych szesciometylo- fosforotrójamidu i tetrahydrofuranu (47—58 obje¬ tosciowo). Nastepnie dodano w ciagu 15 minut roztwór 31 g 2^(chinolilo-2)-tetrahydrotiofenu w 100 ml mieszaniny bezwodnych szesciometylofosforo- trójamidu i tetrahydrofuranu (47—53 objetosciowo).Po 5 minutach mieszania wkroplono w tej tempe¬ raturze w ciajgu 15 minut roztwór 17 g dwusiarczku wegla w 100 ml mieszaniny bezwodnych szesciome- tylófosforotrójamidu i tetrahydrofuranu (47—53 objetosciowo). Po 5 minutach mieszania wkroplono w ciagu 25 minut roztwór 32 g jodku metylu w 100 ml mieszaniny bezwodnych szesciometylofosforo- trójamkiu i tetrahydrofuranu (47^-53 objetosciowo).Mieszanine reakcyjna mieszano nastepnie w ciagu 45 minut w temperaturze —65°C, po tym w ciagu 45 minut przy stopniowym wzroscie temperatury do okolo 20°C. Mase reakcyjna wylano do mieszaniny 750 ml wody destylowanej i 450 ml octanu etylu. Po 15 20 25 30 39 40 45 50 55 6013 130 530 14 zdekantowaniu, faze wodna ekstrahowano 250 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne polaczono, prze¬ myto 3 razy lacznie 2250 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, prze¬ saczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cis- 5 nieniem (2,7 kPa) w temperaturze 70°C. Otrzymany produkt4 (57 g) chromatografowano na 550 g obo¬ jetnego silikazelu umieszczonego w kolumnie o sred¬ nicy 5,2 cm. Kolumne eluowano 1000 ml mieszaniny cykloheksan — octan etylu (95—5 objetosciowo) io i 1000 ml mieszaniny cykloheksan — octan etylu (90—10 objetosciowo), zbierajac frakcje po 500 ml.Frakcje 1—3 polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 50°C, otrzymujac 36,6 g produktu surowego. 14 g 15 tego produktu rozpuszczono w 70 ml wrzacego tlen¬ ku izopropylu. Do roztworu dodano 0,3 g wegla odbarwiajacego, przesaczono na goraco, po czym oziebiano w ciagu 2 godzin w temperaturze okolo 5°C. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 7 ml ao tlenku izopropylu, nastepnie 2 razy lacznie 30 ml eteru naftowego. Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem (0,13 kPa) w temperaturze 45°C 8,9 g 2-(chinolilo-2)-2-t*etrahydrotiofenokarboditianu metylu o temperaturze topnienia 72°C. as 2^Chinolilo-2)-tetrahydrotiofen otrzymano w spo¬ sób nastepujacy.Do roztworu 82 g siarczku chinolilo-2-metylowo- -3-chloropropylowego w 100 ml bezwodnego tetra- hydrofuranu wkroplono w ciagu 35 minut utrzy¬ mujac temperature ponizej 33°C, roztwór 56,5 g t-butylanu potasu w mieszaninie 85 ml bezwodnego szesciometylofosforotrój amidu i 455 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszanine reakcyjna mieszano nastepnie w ciagu 1 godziny H5 minut' w tej tem¬ peraturze, po czym wylano do mieszaniny 800 ml wody destylowanej i 500 ml eteru etylowego. Po zdekantowaniu, faze wodna wyekstrahowano 2 razy lacznie 320 ml eteru etylowego. Ekstrakty eterowe polaczono, przemyto 3 razy lacznie 2400 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarcza¬ nem sodu, przesaczono i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 35°C. Otrzy¬ many produkt (50 g) chromatografowano na 500 g obojetnego silikazelu umieszczonego w kolumnie o srednicy 5 cm. Kolumne eluowano 2000 ml mie¬ szaniny cykloheksan — octan etylu <95—5 objeto¬ sciowo), nastepnie 1000 ml mieszaniny cykloheksan — octan etylu (90—10 objetosciowo), zbierajac frakcje po 500 ml. Frakcje 3 i 4 polaczono i zate¬ zono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano 31 g krys- stalicznego produktu zastosowanego w postaci nie¬ zmienionej do reakcji opisanej poprzednio. Dla zidentyfikowania postaci czystej, 0,3 g tego produk¬ tu rozpuszczono w 1,5 ml wrzacego tlenku izopro¬ pylu i otrzymany roztwór oziebiano w ciagu 30 minut w temperaturze okolo 0°C. Wytracone krysz¬ taly odsaczono, przemyto 0,5 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C. Otrzymano 0,2 g 2-(chinolilo- -2)-tetrahydrotiofenu o temperaturze topnienia 63°C.Siarczek chinolilo-2-metylowo-3-chloropropylowy otrzymano w sposób nastepujacy. 65 Do roztworu 141 g dwuchlorowodorku 2-(chinoli- lo-2-metylo)4zotiomocznika w 240 ml wody desty¬ lowanej wkroplono w temperaturze 15°C w ciagu 15 minut 97 ml lOn wodnego roztwodu wodorotlen¬ ku sodu. Po ogrzewaniu w ciagu 20 minut w tem¬ peraturze 73°C, a nastepnie oziebieniu do tempera¬ tury 10°C, dodano przy mieszaniu 00 ml lOn wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodu, a po tym 81,5 g l-bromo-3-chloropropanu i kontynuowano mieszanie w ciagu 15 godzin w temperaturze okolo 20°C.Mieszanine reakcyjna wyekstrahowano 3 razy lacznie 430 ml chlorku metylenu, ekstrakty orga¬ niczne polaczono, przemyto 250 ml wody destylo¬ wanej i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesaczeniu, otrzymany roztwór przenie¬ siono do 250 g obojetnego silikazelu umieszczonego w kolumnie o srednicy 4,3 cm. Kolumne eluowano 1180 ml chlorku metylenu. Pierwsza frakcje (700 ml) odrzucono. Druga frakcje (480 ml) zebrano i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 35°C. Otrzymano 82 g siarczku chinolilo-2-metylowo-3-chloropropylowego w postaci pomaranczowego oleju [Rf — 0,3; chro¬ matografia cienkowarstwowa na silikazelu; roz¬ puszczalnik: cykloheksan — octan etylu (50—50 objetosciowo)].Dwuchlorowodorek 2-(chinolik)-2-met'ylo)-izotio- mocznika otrzymano wsposób nastepujacy.Do zawiesiny 45,5 g tiomocznika w 260 ml wrza¬ cego etanolu wkroplono w ciagu 15 minut utrzy¬ mywana w temperaturze lO^C zawiesine 107 g chlorowodorku 2-chlorometyIochinoliny w 450 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 1,5 godzin w temperaturze wrzenia, po czym ozie¬ biono do temperatury 20°C. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 100 ml etanolu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C. Otrzymano 141 g dwu¬ chlorowodorku 2Kchinolilo-2^metylo)-izotiomoczni- ka o temperaturze topnienia 250°C.Przyklad IV. Do roztworu 9 g 2-(pirydyk-2)- -2-tetrahydrotiopiranokarboditianu metylu w 80 ml etanolu, utrzymywanego w temperaturze okolo 20°C, wkroplono w ciagu 15 minut 7,5 ml roztworu 33% (wagowo-objetosciowych) metyloaminy w eta¬ nolu. Roztwór mieszano nastepnie w ciagu 16 go¬ dzin w temperaturze okolo 20°C. Wytracone krysz¬ taly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 20 ml etanolu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C. Otrzymano 7,8 g produktu surowego krystalicznego, który roz¬ puszczono w 96 ml wrzacego etanolu. Do otrzyma¬ nego roztworu dodano 0,4 g wegla odbarwiajacego, przesaczono na goraco, po czym oziebiono w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 20 ml etanolu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (0,13 kPa) w temperaturze 45°C. Otrzymano 6,3 N-mety- lo-2-(pirydylo-2)^-tefrahydrotiopiranokarbotioami- du o temperaturze topnienia 153°C. 2- metylu otrzymano w sposób nastepujacy.Do 265 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w hek¬ sanie, utrzymywanego w atmosferze argonu i w temperaturze okolo —60°C, wkroplono w ciagu 10 36 40 45 50 55m J3DS30 u aasmt J»;2 leSasfuitske^amiriii i tetrahyikmturunu (47t—6B obje- lusulowo). Tiastoepnae dodano w tej Aemperaturae. w*csagn W mim< Tozlwdr *O0 « lHpirydylo-2)- -te8Baby PL PL