KR850001043B1 - 티오포름 아마이드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

티오포름 아마이드 유도체의 제조방법
본 발명은 치료에 유용한 신규 티오포름 아마이드 유도체, 그의 제조방법 및 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 티오포름 아마이드 유도체들은 하기 구조식의 화합물들이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 R은 수소원자 또는 탄소수 1-4를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬라디칼(보통메틸)이며, (ⅰ) Het는 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리다지닐, 피라지닐, 또는 퀴놀일로 부터 선정되는 한개 또는 두개의 질소원자를 갖는 방향족 형질의 헤테로환식 라디칼을 나타내며, X는 황 또는 산소원자를 나타내며 Y는 황 또는 산소 원자, 원자가 결합 또는 메틸렌 라디칼을 나타내거나, (ⅱ) Het는 피리드-2-일 라디칼을 나타내며, X는 황 또는 산소 원자를 나타내며 Y는 황 또는 산소원자 또는 메틸렌 라디칼을 나타내거나, 또는 (ⅲ) Het는 피리드-2-일 라디칼을 나타내며, X는 산소원자를 나타내고 Y는 원자가 결합을 나타낸다.
위 분비를 억제하는 헤테로사이클일 알칸디오카르복실산과 티오 아세트아미드의 유도체들은 프랑스 특허 출원 공개 번호 제 2100970 및 2258178호와 프랑스 특허 제 2100970호와 관련된 영국특허 제 1351024호에 나타나 있다. 이들중 어떠한 것도 X와 Y가 상기한 바와 같은 일반 구조식 Ⅰ의 생성물을 나타낸 것은 없다.
본 발명에 따라, R, Het, X 및 Y가 상기한 바와 같은 일반구조식 Ⅰ의 티오포름아마이드 유도체들은 암모니아 또는 하기 구조식 Ⅱ의 아민을 하기 구조식 Ⅲ의 디티오에스테르와 반응시킴으로서 제조된다.
R-NH2(Ⅱ)
Figure kpo00002
상기식들에서, R, Het, X와 Y는 상기 규정한 바와 같으며 R'는 탄소수 1-4인 측쇄 또는 직쇄 알킬 라디칼을 나타낸다.
일반적으로, 반응은 20°내지 130℃와 선택적으로는 가압하에서 방향족 탄화수소, 저분자량의 에테르 또는 알콜, 또는 이들의 혼합물과 같은 유기용매 존재하에서 또는 용매 없이 구조식 Ⅱ의 아민 또는 과량의 암모니아와 함께 실시된다.
일반 구조식 Ⅲ의 디티오에스테르는 유기-리튬 유도체를 하기 일반 구조식 Ⅳ의 헤테로환식 화합물과 반응시킨 다음 그 결과 생성된 생성물을 아황화탄소와 반응시킨후 하기 구조식 Ⅴ화합물과 반응시킴으로서 얻어질 수 있다.
Figure kpo00003
R'-Z (Ⅱ)
상기식들중에서, Het, X, Y 및 R'는 상기 규정한 바와 같고 Z는 할로겐원자(염소, 브롬 또는 요오드원자가 바람직함) 또는 활성 에스테르라디칼(메실옥시 또는 토실옥시 라디칼이 바람직함)이다.
반응은-80 내지 -40℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 에테르가 첨가된 헥사메틸 포스포로트리아마이드와 같은 무수유기용매내에서 일반적으로 실시된다.
특히 적당한 유기-리튬 유도체들은 헥산과 같은 비활성 용매에 용해된 부틸리튬 및 이소프로필리튬 또는 페닐리튬과 같은 알킬리튬 화합물, 또는 리튬 디에틸아마이드 또는 리튬 디이소프로필아마이드와 같은 리튬 아마이드 이다.
X 및 Y의 규정에 따라, 일반 구조식 Ⅳ의 헤테로환식 화합물들은 다음과 같이 제조될 수 있다.
(a) (ⅰ) Het가 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리다지닐, 피라지닐, 및 퀴놀일로 부터 선정되는 하나 또는 두개의 질소원자를 포함하는 방향족 형질의 헤테로환식 라디칼을 나타내는 라디칼 Het1, 이며, X는 황원자이며 Y는 원자가 결합 또는 메틸렌 라디칼, 즉 하기 일반 구조식 Ⅵ 또는 Ⅶ의 화합물이거나,
Figure kpo00004
또는, (ⅱ) Het는 피리드-2-일 라디칼이며, X는 황 원자를 나타내고 Y는 메틸렌 라디칼 즉, 하기구조식 Ⅷ의 화합물
Figure kpo00005
을 나타내는 구조식 Ⅳ의 화합물은 하기 구조식 Ⅸ의 헤테로환식 유도체의 알카리 금속 알콕사이드 또는 아마이드와 같은 유기염기에 의해서 -80°내지 +25℃에서 테트라하이드로푸란 또는 헥사메틸포스 포로트리아마이드와 같은 무수 유기용매 또는 이들 용매의 혼합물에서 실시되는 환화에 의해서 제조될 수 있다.
Het2-CH2S(CH2)3-Y-Z° (Ⅸ)
상기식에서, Het2는 상기 규정한 라디칼 Het1, 또는 피리드-2-일 라디칼이며 X와 Y는 상기 규정한 바와 같고 Z°는 할로겐원자(염소 또는 브롬원자가 바람직함) 또는 반응성 에스테르 라디칼(메실록시 또는 토실록시 라디칼이 바람직함)을 나타낸다.
칼륨 3차-부톡사이드, 리튬 디에틸아마이드 또는 리튬 디이소프로필 아마이드는 유기 염료로서 유리하게 사용된다.
일반 구조식 Ⅸ의 헤테로환식 유도체는 하기 일반 구조식 X이 이소티오우레아의 산부가염을 50℃ 내지 반응 혼합물의 비점사이에서 알카리 가수분해(수산화나트륨과 같은 알카리금속 수산화물의 수용액이 바람직함)한 다음 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 존재하에서 20℃에서 하기 일반 구조식 XI화합물과 반응시킴으로서 얻어질 수 있다.
Figure kpo00006
상기 구조식 Ⅹ에서, Het2는 상기 규정한 바와 같고 상기 구조식 XI에서, Y는 상기 규정한 것과 같고 서로 같거나 다를 수 있는 Z'는 할로겐원자(염소 또는 브롬원자가 바람직함) 또는 반응성 에스테르라디칼(메실옥시 또는 토실옥시 라디칼이 바람직함)이다.
일반 구조식 X의 이소티오우레아의 알카리 가수분해로부터 발생하는 하기 구조식 XII의 헤테로환식 유도체를 중간체로서 분리한 다음 티올을 수산화나트륨과 같은 알카리 금속 수산화물 존재하에서 구조식 XI의 화합물과 반응시키는 것이 가능하다.
Het2-CH2-SH (XII)
상기식에서 Het2는 상기 규정한 바와 같다.
염산염과 같은 산부가염의 형태로 일반 구조식 X의 이소티오우레아는 선택적으로는 하이드로할라이드와 같은 산부가염의 형태로 티오우레아를 하기 일반 구조식 XIII의 헤테로환식 유도체와 반응시킴으로서 얻어질 수 있으며 이 반응은 반응 혼합물의 환류온도에서 알콜(예를들면, 에탄올)과 같은 유기용매에서 실시된다.
Het2-CH2-Z" (XII)
상기식에서 Z"는 할로겐원자(염소 또는 브롬원자가 바람직함)이다.
일반구조식 XIII의 헤테로환식 유도체는 선정된 헤테로환식 화합물에 따라 더블유, 메트스와 에이취. 슐리의 Angew. Chem. Intern. 2판, 144 (1963)의 방법 또는 에이취. 에스. 모셔와 제이. 이. 테시리의 J. Amer. Chem. Soc., 73, 4925(1959)의 방법, 또는 케이. 와이. 노보트스키 일행이 지은 Khim. Geterotsikl. Soedin., (3), 412 (1970) ; C.A., 73, 25385 Z(1970), 또는 에이. 허쉬버그와 피. 이. 스포리가 지은 J. Org. Chem., 26 2356 (1961)의 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
(b) Het가 상기 규정한 바와 같고, X는 황 또는 산소 원자를 나타내며 Y는 황 또는 산소 원자를 나타내며 Y는 황 또는 산소 원자를 나타내는 구조식 Ⅳ의 화합물은 반응시 생성된 물을 공비 증류에 의해서 제거할 수 있는 용매내에서 하기 구조식 XⅣ의 화합물을 하기 구조식 XⅤ의 알테하이드와 반응시킴으로서 제조돌 수 있다.
HX-(CH2)3-Y-H Het-CHO
(XⅣ) (XⅤ)
상기식에서, X, Y 및 Het는 상기 규정한 바와 같다.
사실상, 용매로서 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 1, 2-디클로로에탄을 사용하는 것이 바람직하다.
(c) Het가 상기 규정한 바와 같고, X는 산소원자를 나타내며 Y는 원자가 결합 또는 메틸렌 라디칼을 나타내는 일반 구조식, Ⅳ의 화합물은, 하기 구조식의 화합물을 환화시킴으로써 제조될 수 있다.
Het-CHOH(CH2)nO-R" (XⅥ)
상기식에서, Het는 상기 규정한 바와 같고, R"는 t-부틸, t-펜틸 또는 베트라하이드로피라닐 라디칼과 같이 알콜 관능기를 보호하는 라디칼을 나타내며 n은 3 또는 4를 나타낸다.
반응은 파라-톨루엔 술폰산의 존재하에서 톨루엔과 같은 유기 용매에서 환류하에 가열함으로서 실시된다 ; 이 처리는 50°내지 120℃에서 폴리인산내에 선택적으로 가열한다.
일반구조식 XⅥ의 화합물은 하기 구조식 XⅦ의 마그네슘 유도체를 일반 구조식 XV의 알데하이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Z" : Mg-(CH2)nO-R" (XⅦ)
상기식에서 R" 및 n은 상기 규정한 바와 같고, Z"는 브롬 또는 요오드원자와 같은 할로겐원자를 나타낸다. 이 반응은 더불유. 비. 렌프로우의 J. Org. Chem. 26,935(1961)에 기술된 방법에 따라 실시된다.
본 발명의 또 다른 실시예 따라, Het, X와 Y가 상기 규정한 바와 같고 R은 탄소수가 1-4인 측쇄 또는 직쇄 알킬 라디칼을 나타내는 일반 구조식 Ⅰ의 티오포름아마이드 유도체는 유기-리튬 유도체를 구조식 Ⅳ의 헤테로환식 화합물과 반응시킨 다음 결과 형성된 화합물을 하기 구조식의 이소티오시아네이트와 반응시키는 공정에 의하여 제조된다.
R"'-N=C=S (XⅧ)
상기식에서, R"'는 탄소수 1-4인 측쇄 또는 직쇄 알킬 라디칼을 나타낸다.
특히 적당한 유기-리튬 유도체는 헥산과 같은 불활성 유기 용매에 용해된 부틸리튬 및 이소프로필리튬 또는 페닐리튬과 같은 알킬리튬 화합물, 또는 리튬 디에틸아마이드 또는 리튬 디이소프로필 아마이드와 같은 리튬 아마이드이다.
상기(a)에서 나타낸 바와 같이, 구조식 Ⅳ의 헤테로환식 화합물은 구조식 Ⅸ의 화합물과 알카리금속 아마이드로부터 얻어질지라도, 구조식 XⅧ의 이소티오시아네이트와 반응하기 전에 구조식 Ⅳ의 생성물을 분리시킬 필요가 없다. 아마이드 2당량을 이용하면 충분하다.
반응은 -80°내지 -40℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 에테르가 첨가되는 헥사메틸포스포로트리아마이드와 같은 무수 유기용매에서 일반적으로 실시된다.
상기 공정에 의하여 얻어진 일반 구조식 Ⅰ의 티오포름 아마이드 유도체는 보통 물리적 방법, 특히, 결정화 및 크로마토그라피에 의하여 정제될 수 있다.
본 발명의 티오포름아마이드 유도체는 독성이 적고 특히 유용한 약리적 특성을 갖고 있다. 이 유도체는 항-궤양 작용과 항-분비 작용을 갖는다. 이러한 성질들은 로시 일행이 지은 C.R. Soc. Biol., 150, 2124 (1956)의 기술과 쉐이 일행이 지은 Gastroenterology 5, 43 (1945)의 기술을 이용하여 동물체중 ㎏당 1 내지 100㎎의 양으로 쥐에게 경구 투여하여 입증될 수 있다. 쥐에게 경구 투여될때 치사량(LD50)는 동물체중 ㎏당 300㎎이상이다.
항-궤양 특성을 갖는 구조식 Ⅰ의 티오포름아마이드 유도체는, Het가 α-위치에서 질소원자에 부착되거나 피리다진-3-일, 피라지닐, 피리미딘-2-일 또는-4-일, 퀴놀-2-일, 이미다졸-2-일 또는 4-일, 1, 8-나프티리딘-2-일, 퀴녹살-2-일 또는 퀴나졸-2-피라지닐 또는 퀴놀-2-일로 부터 선정되는 하나 또는 두개의 질소원자를 함유하는 방향족 형질의 헤테르환식 라디카를 나타내고 ; X는 황 또는 산소원자를 나타내며 Y는 황 또는 산소원자, 원자가 결합 또는 메틸렌 라디칼을 나타내는 것들이나, 또는 Het가 피리드-2-일 라디칼을 나타내고, X는 황 또는 산소원자를 나타내며 Y는 황 또는 산소원자 또는 메틸렌 라디칼을 나타내는 것들이나, 또는 Het가 피리드-2-일 라디칼을 나타내고 X는 산소원자를 나타내고 Y는 원자가 결합을 나타내는 것들이다.
항-궤양제로서 특히 가치가 있는 구조식 Ⅰ의 티오포름아마이드 유도체는, 상기 규정한 바와 같이 Het가 피리드-2-일, 퀴놀-2-일 또는 피리다진-3-일 라디칼을 나타내는 것들이다.
다음 화합물들은 특히 가치가 있는 것이다.
N-메틸-2-(퀴놀-2-일)-테트라하이드로티오펜-2-카르보티오아마이드, N-메틸-2-(피리드-2-일)-테트라하이드로티오피란-2-카르보티오아마이드, N-메틸-2-(피리드-2-일)-1, 3-디티안-2-카르보티오마이드, N-메틸-2-(피리드-2-일)-테트라하이드로푸란-2-카르보티오아마이드, 2-(피리드-2-일)-1, 3-디티안-2-카르보티오아마이드와 N-메틸-2-(피리다진-3-일)-테트라하이드로티오펜-2-카르보티오아마이드가 있다. 더우기, Het가, β-위치에서 질소원자에 부착되고 피리드-3-일, 피리다진-4-일, 퀴놀-3-일로 부터 선정되는 한개 또는 두개의 질소 원자를 갖는 방향족 형질의 헤테로환식 라디칼을 나타내고 X가 황 또는 산소 원자를 나타내며 Y는 황 또는 산소원자, 원자가 결합 또는 메틸렌라디칼을 나타내는 구조식 Ⅰ의 티오포름아마이드 유도체는 심장계통의 조절제로서, 특히, 혈압 강하제로서 특히 유용하다. 동물체중 ㎏당 0.1 내지 100㎎으로 경구 투여할때, 오까모또-아오끼(Okamoto-Aoki)의 자발적으로 고혈압인 쥐(SHR)의 혈압이 낮아졌다. 혈압 강하제를 연구하기 위해 자발적으로 고혈압인 쥐를 이용하는 것은 제이. 엘. 로바의 Lab. Anim. Sci., -26, 305 (1976)에 기술되어 있다.
혈압 강하제로서 특히 가치있는 일반 구조식 Ⅰ의 티오포름 아마이드 유도체는 Het가 피리드-3-일 또는 퀴놀-3-일 라디칼을 나타내는 것들이다.
다음 화합물들은 혈압 강하제로서 특히 유용하다.
N-메틸-2-(피리드-3-일)-테트라하이드로티오펜-2-카르보티오아마이드, N-메틸-2(피리드-3-일)-테트라하이드로티오피란-2-카르보티오아마이드, N-메틸-2-(피리드-3-일)-1, 3-디옥소티안-2-카르보티오아마이드와 N-메틸-2-(퀴놀-3-일)-테트라하이드로티오펜-2-카르보티오아마이드
다음 실시예들에서는 본 발명의 티오포름아마이드 유도체의 제조를 예증하고 있다.
실시예들에서, 0.063-0.20㎜의 입자 크기를 갖는 실리카 또는 0.125-0.15㎜의 입자크기를 갖는 알루미나로 크로마토그라피를 실시하였다.
[실시예 1]
에탄올(11cc)과 메틸아민의 33%(중량/부피)용액을 약 20℃로 유지되는 에탄올(50cc)과 메틸 2-(피리드-3-일)-테트라하이드로티오펜-2-카보디티오에이트(14.3g)의 용액에 5분간에 걸쳐 몇 방울씩 첨가하였다. 이 용액을 같은 온도에서 5시간동안 연속 교반한 다음 0℃로 냉각시켰다.
생성된 결정질을 여취하여 에탄올(8cc)로 세척한다음 디이소프로필 에테르(총 20)로 2번 세척한 후 감압(20mmHg ; 2.7kpa) 및 20℃에서 건조시켰다. 이와같이 해서 얻어진 생성물(7.2g)을 끓는 에탄올(35cc)에 용해시키고, 탈색 숯(0.4g)을 용액에 첨가하여 여과한 여액을 1시간 동안 약 5℃에서 냉각 시켰다. 결과 생성된 결정질을 여취하여 에탄올(5cc)로 세척한 다음 다시 디이소프로필 에테르(총 14cc) 두번 세척한후 40℃ 및 감압하에서 건조시켰다. 이와같이 해서 융점이 133℃인 N-메틸-2-(피리드-3-일)-테트라하이드로티오펜-2-카르보티오아마이드(5.8g)을 얻었다.
메틸 2-(피리드-3-일)-테트라하이드로티오펜-2-카르보디티오 에이트는 다음 방법에 의해서 제조될 수 있다.
무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로 푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 125cc)을 아르곤 대기하에 유지되고 -50℃로 냉각된 헥산(170cc)에 n-부틸리튬을 용해시킨 1.6몰 용액에 15분에 걸쳐 첨가한다. 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 125cc)에 2-(피리드-3-일)-테트라하이드로티오펜(30g)을 용해시킨 용액을 -60℃에서 10분 동안에 걸쳐 첨가한다. -65℃에서 15분동안 교반한 후에, 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 16.5cc)에 이황화 탄소(20.7g)을 용해시킨 용액을 15분에 걸쳐 첨가한다. -65℃에서 5분동안 교반한후에, 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 125cc)과 요오드화 메틸(38.6)의 혼합용액을 65℃에서 15분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 45분동안 연속 교반한다음 0℃로 서서히 가열하면서 1시간동안 다시 교반한다. 증류수(1000cc)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(총 950cc)로 두번 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고 증류수(총 3000cc)로 3번 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후 60℃에서 감압(20mmHg : 2.7kpa)하에서 건조하기 위하여 여과 및 농축하여 얻어진 갈색 기름(56.9g)을 직경이 5.4㎝의 컬럼에 포함된 중성 시리카겔(550g)에 크로마토그라피한다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(부피비 95/5 ; 18ℓ)로 용리시켜 1000cc유분을 얻는다. 8-18유분을 혼합하여 70℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조하였다. 이와같이 해서 메틸 2-(피리드-3-일)-테트라하이드로티오펜-2-카르보디티오에이트(19.6g)이 림피드 오렌지 기름 형태로 얻어진다.
[Rf-0.50 ; 실리카겔의 얇은 층에 크로마토그라피 ; 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트(부피비 50/50)]
2-(피리드-3-일)-테트라하이드로티오펜은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
무수 테트라하이드로푸란(75cc)와 피리드-3-일-메틸 3-클로로프로필 황화물(59g)의 용액을, 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드(77cc)와 무수 테트라하이드로 푸란(410cc)와 혼합액에 3차 부톡시화 칼륨(50.8g)을 용해시킨 용액에 32℃이하로 유지하면서 15분에 걸쳐 몇 방울씩 첨가한다. 약 20℃에서 1시간동안 교반한 후에, 반응 혼합액을 증류수(750cc)와 디에틸 에테르(420cc)의 혼합액에 첨가한다. 경사분리 후, 수용성 상을 디에틸에테르(200cc)로 다시 추출한다. 혼합된 에테르상을 증류수 (총 2100cc)로 3번 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다음 여과한다음 여액을 45℃, 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 이와같이해서 2-(피리드-3-일)-테트라하이드로티오펜(30g)을 갈색기름 형태로 얻는다. (Rf=0.36 ; 실리카겔의 얇은 층으로 크로마토그라피 ; 용매 : 에틸 아세테이트/시클로헥산(부피비 50/50)].
피리드-3-일-메틸 3-클로로프로필 황화물은 다음 방법에 의해서 제조될 수 있다.
수산화 나트륨의 10N 수용액(50cc)을 14℃로 가열하면서 10분에 걸쳐 12℃로 냉각된 증류수(250cc)에 용해된 2-(피리드-3-일-메틸)-이소티오우레아 모노하이드로클로라이드(100g)의 용액에 첨가 한다. 100℃에서 30분동안 가열한 후 12℃로 냉각한 다음 수산화 나트륨의 10N 수용액(60cc)를 10분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 1-브로모-3-클로로프로판(82g)을 교반과 동시 첨가하고 약 20℃에서 20시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌(총 430cc)으로 3번 추출한다. 유기 추출물을 혼합하여 증류수(250cc)로 세정한다음 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과후, 얻어진 용액을 직경 3㎝ 컬럼에 포함된 중성 실리카겔(100g)에 첨가한다. 컬럼은 염화메틸렌(2300cc)로 융리된다. 첫번째 유분(700cc)를 버리고, 두번째 유분(1600cc)은 수집하여 35℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 이와같이하여 피리드-3-일-메틸 3-클로로프로필 황화물(59g)을 황색 기름 형태로 얻는다.
[Rf=0.33 ; 실리카겔의 얇은 층으로 크로마토그라피 ; 용매 : 에틸 아세테이트/시클로헥산(부피비 50/50)]
2-(피리드-3-일-메틸)-이소티오우레아 모노하이드로클로라이드는 다음 방법으로 제조될 수 있다.
60℃에서 에탄올(310cc)에 3-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드(100g)을 용해시킨 용액을, 끓는 에탄올(310cc)에 티오우레아(55g)를 현탁시킨 현탁액에 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 경사분리후, 상층액을 버린다. 에탄올(400cc0를 잔류 고무질의 고체에 첨가하고 그 혼합물을 약 20℃에서 63시간동안 교반한다. 결과 생성된 결정질을 여취하여 에탄올(총 60cc)로 두번 세척한후 약 20℃에서 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조한다. 이렇게하여 융점이 220℃인 2-(피리드-3-일-메틸)이소티오우레아 모노하이드로클로라이드(100g)를 얻는다.
[실시예 2]
에탄올(12cc)과 메틸아민의 33%(중량/부피)용액을 20℃로 유지되는 에탄올(35cc)과 메틸 2-(피리드-4-일)-테트라하이드로티오펜-2-카르보디티오에이트(16g)의 용액에 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 약 20℃에서 1시간동안 이용액을 계속 교반한다음 0℃로 냉각시킨다. 결과 생성된 결정체를 여취하여 에탄올(총 30cc)로 2번 세척한후 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다. 이렇게하여 얻어진 결정질 생성물(11g)을 끓는 에탄올(100cc)에 다시 용해시킨후 탈색숯(0.3g)을 얻어진 용액에 첨가하고 뜨겁게 여과하여 얻어진 여액을 0℃에서 1시간동안 냉각한다. 생성된 결정질을 여취하여 에탄올(총 20cc)로 2번 세척한 다음 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다. 이렇게하여 얻어진 생성물(9g)을 직경 1.7㎝의 컬럼에 함유된 중성 실리카겔(20g)에 크로마토그라피 한다. 염화 메틸렌(1000cc)로 융리시킨다음 다시 염화메틸렌/에탄올 혼합물(부피비 90/10; 250cc)로 다시 융리시키고 250cc를 취한다. 유분 1-5를 혼합하고 50℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7 kpa)하에서 농축 건조시킨다. 이렇게하여 얻어진 생성물(8g)을 끓는 에탄올(94cc)에 용해시킨후 탈색 숯(0.4g)을 용액에 첨가한 후 뜨겁게 여과한 다음 여액을 약 5에서 15시간동안 냉각시킨다. 생성된 결정질을 여취하여 에탄올(총 14cc)로 2번 세척한다음 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조한다. 이렇게하여 얻어진 생성물(6.9g)을 끓는 아세토니트릴(75cc)에 용해시킨다음 이 용액에 탈색 숯(0.2g)을 첨가한후 뜨겁게 여과하여 얻은 여액을 0℃ 에서 1시간동안 냉각시킨다. 결과 생성된 결정질을 여취하여 아세토니트릴(7cc)로 세척한 다음 60℃ 및 감압(1mmHg ; 0.13kpa)하에서 건조시킨다. 이렇게해서 융점이 178℃ 인 N-메틸-2-(피리드-4-일)-테트라하이드로티오펜-2-카르보티오아마이드(5.9g)을 얻는다.
메틸-2-(피리드-4-일)-테트라하이드로티오펜-2-카르보디티오에이트는 다음 방법에 의해서 제조될 수 있다.
무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 192cc)을, 약-60℃ 에서 질소 대기하에 유지되는 헥산(265cc)내의 n-부틸리튬 1.6몰 용액에 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 무수 헥사메틸 포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 192cc)에 2-(피리드-4-일)-테트타하이드로티오펜(46.7g)이 용해된 용액을 20분에 걸쳐 첨가한다. 같은 온도에서 20분동안 교반한후에, 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 192cc)에 이황화 탄소(32g)를 용해시킨 용액을 20분에 걸쳐 첨가한다. 같은 온도에서 5분동안 교반한 후에, 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란(부피비 47/53 ; 192cc)의 혼합물에 요오드화 메틸(60.5g)이 용해된 용액을 15분에 걸쳐 첨가한다.
반응 혼합물을 -60℃ 에서 45분동안 연속 교반하는 동안 5℃ 로 서서히 가열한다. 이 용액을 증류수(1500cc)와 에틸 아세테이트(900cc)의 혼합물에 첨가한다. 경사분리후, 수용액을 에틸 아세테이트(500cc)로 추출한다. 유기상을 혼합한 후 증류수(총 4500cc)로 세번 세정한 다음 2N 염산 용액(총 250cc)으로 2번 세정한다. 유기 추출물은 버리고 수용성 추출물은 에틸 아세테이트(총 300cc)로 두번 세정시킨후 중탄산 나트륨을 첨가하여 pH 8로 중화시킨 다음 엘틸 아세테이트(총 600cc)로 3번 추출한다. 이러한 새로운 유기 추출물을 혼합한후 증류수(총 600cc)로 3번 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하여 그 여액을 50℃ 및 감압(20mmaHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 얻어진 생성물(58g)을 직경 5cm의 컬럼에 포함된 중성 실리카겔(450g)에 크로마토그라피한다. 다시 컬럼에 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(부피비 95/5 ; 1500cc), 시클로헥산/ 에틸 아세테이트 혼합물(부피비 80/20 ; 2500cc)로 용리시킨다음 500cc 유분을 수집한다. 유분 10-12를 혼합한후 50℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시키고 이렇게 하여 얻어진 일부 결정질인 생성물(10g)을 여취하여 디이소프로필 에테르(총 30cc)로 2번 세정한 다음 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시켜 첫번째 생성물(6g)을 얻는다. 유분 13-20을 혼합하고 50℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조 시킨다. 얻어진 두번째 생성물(34g)을 첫번째 생성물(6g)과 혼합하고 그 혼합물을 끓는 디이소프로필 에테르(180cc)용해시틴후 탈색 숯(0.4g)을 그 용액에 첨가한 다음 뜨겁게 여과하고 그 여액을 0℃ 에서 1시간 동안 냉각한다. 형성된 결정질을 여취하여 디이소프로필 에테르(총 52cc)로 세척한 다음 35℃ 및 감압(1mmHg ; 0.13kpa)하에서 건조시킨다. 이와 같이 해서 융점이 64℃ 인 메틸-2(피리드-4-일)-테트라하이드로티오펜-2-카르보디티오에이트(28.3g)를 얻는다.
2-(피리드-4-일)-테트라하이드로티오펜은 다음 방법에 의해서 제조될 수 있다;
무수 테트라하이드로푸란(100cc)과 피리드-4-일-메틸-3-클로로프로필 황화물(81g)의 용액을 33℃ 로 유지하면서 20분에 걸쳐 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드(108cc)와 무수 테트라하이드로푸란(560cc)의 혼합물에 칼륨 3차-부톡시화물(69.5g)이 용해된 용액에 몇방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 약 20℃ 에서 1시간 30분동안 교반한다음 증류수(1000cc)와 디에틸 에테르(600cc)의 혼합액에 첨가한다. 경사 분리후, 수용성상은 디에틸 에테르(총 400cc)로 두번 추출한다. 에테르 추출물을 혼합하고 증류수(총 3000cc)로 세정한다음 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과한 다음 그 여액을 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다.
이와같이 해서 갈색 기름 형태로서 2-(피리드-4-일)-테트라하이드로티오펜(46.7g)을 얻는다.
[Rf=0.35 ;실리카겔의 얇은 층에 크로마토그라피 ; 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트(부피비 50/50)]
피리드-4-일 -메틸-3-클로로프로필 황환물은 다음 방법으로 얻어질 수 있다.
10N 짜리 수산화나트륨 수용액(97cc)은 증류수(240cc)와 2-(피리드-4-일-메틸)-이소티오우레아 디하이드로클로라이드(116.5g)의 용액에 14℃ 이하로 유지하면서 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가된다. 83℃ 에서 20분동안 가열한 다음 12℃ 로 냉각한후, 10N 수산화나트륨 수용액(60cc)와 1-브로모-3-클로로프로판(81.5g)을 교반하면서 첨가하고 약 20℃ 에서 15시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(총 430cc)으로 3번 추출한후 유기 추출물을 혼합한다음 증류수(250cc)로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 여과후, 얻어진 용액을 직경 3.2cm의 컬럼에 함유된 중성 실리카겔(125g)에 첨가하고 컬럼은 염화 메틸렌(1600cc)으로 용리된다. 첫번째 유분(400cc)는 버리고 두번째 유분(1200cc)는 수집하여 40℃ 및 감압 (20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 이와같이 해서 갈색 기름형태로서 피리드-4-일-메틸-3-클로로프로필 황화물(81g)을 얻는다.
[Rf =0.3 ; 실리카겔의 얇은 층에 크로마토그라피 ; 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트(부피비 50/50)].
2-피리드-4-일-메틸)-이소티오우레아 디하이드로클로라이드는 다음 방법으로 제조될 수 있다.
약하게 끓는 에탄올(260cc)에 4-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드(82g)가 현탁된 현탁액을 끓는 에탄올(260gg)과 티오우레아(45.5g)의 현탁액에 30분에 걸쳐 몇 방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 끓이면서 1시간 30분동안 교반한다음 50℃ 로 냉각한다. 생성된 결정체를 여취하여 에탄올(총 60cc)로 두번 세정한후 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다. 이와같이 해서 융점이 260℃ 인 2-(피리드-4-일-메틸)-이소티오우레아 디하이드로클로라이드(116g)을 얻는다.
[실시예 3]
에틸아민(13.5cc)에 메틸아민이 용해된 33%(중량/부피)를 약 20℃ 로 유지되는 에탄올(42cc)에 현탁된 메틸 2-(퀴놀-2-일)-테트라하이드로티오펜-2-카르보디티오에이트(20g)의 현탁액에 10분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 약 20℃ 에서 15시간 동안 교반한다. 생성된 결정질을 여취하여 에탄올(총 24cc)로 2번 세척한후 약 20℃ 및 감압하에서 건조한다. 이와같이하여 결정질 생성물(12.1g)이 얻어진다. 이 생성물을 끓는 에탄올(75cc)에 다시 용해시킨 후 탈색 숯(0.6g)을 뜨겁게 여과된 용액에 첨가하고 여액을 약 5℃ 에서 3시간 동안 냉각시킨다/ 생성된 결정질을 여취한 후 에탄오(총 24cc)로 2번 세척한다음 60℃ 및 감압(1mmHg ; 0.13kpa)하에서 건조시킨다.이와같이해서 융점이 124℃ 인 N-메틸-2-(퀴놀-2-일)-테트라하이드로티오펜-2-카르보티오아마이드(11g)을 얻는다.
메틸 2-(퀴놀-2-일)-테트라하이드로티오펜-2-카르보디티오에이트는 다음 방법으로 얻어질 수 있다.
무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로 푸란과의 혼합물(부피비 47/53 ; 100cc)을 약-60℃ 에서 유지되고 아르곤대기하에 있는 헥산(138cc)에 용해된 n-부틸리튬의 1.6몰 용액에 10분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 100cc)에 2-퀴놀-2-일)-테트라하이드로티오펜(31g)이 용해된 용액을 15분에 걸쳐 다시 첨가한다. 5분동안 교반한수, 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 100cc)에 용해된 이황화 탄소(17g)의 용액을 같은 온도에서 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 5분동안 교반한후에, 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로 푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 100cc)에 용해된 요오드화 메틸(32g)의 용액을 25분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 -65℃ 에서 45분동안 연속 교반하면서 약 20℃ 로 서서히 가열한다. 다시 증류수(750cc)와 에틸 아세테이트(450cc)의 혼합액에 첨가한다. 경사분리후, 수용성상은 메틸 아세테이트(250cc)로 추출한다. 유기 추출물을 혼합한후 증류수(총 2250c)로 3번 세정하고 무수 황산 나트룸으로 건조시킨 다음 여과한 후 그 여액으로 70℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 얻어진 생성물(57g)을 직경 5.2cm의 컬럼에 함유된 중성 실리카겔(550g)에 크로마토그라피한다. 컬럼을 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(부피비 95/5 ; 1000cc)와 시클로헥산 에틸 아세테이트 혼합물(부피비 90/10 ; 1000cc)로 용리시킨후 500cc를 수집한다. 유분 1-3을 혼합하고 50℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 이와같이해서 생성물(36.6g)을 얻는다. 그중 14℃ 을 끓는 디이소프로필 에테르(70cc)에 용해시킨 다음 탈색 숯(0.3g)을 용액에 첨가한다음 여과하고 그 여액을 약 5℃ 에서 2시간동안 냉각한다. 생성된 결정질을 여취하여 디이소프로필 에테르(7)로 세척한 다음 다시 석유에테르(총 30cc) 로 2번 세척한다. 45℃ 및 감압 (1mmHg ; 0.13kpa)하에서 건조한 후에, 융점이 72℃ 인 메틸 2-(퀴놀-2-일)-테트라하이드로티오펜-2-카르보디티오에이트(8.9g)을 얻는다.
2-(퀴놀-2-일)-테트라하이드로티오펜은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
무수 테트라하이드로푸란(100cc)과 퀴놀-2-일-메틸 3-클로로프로필 황화물(82g)의 용액을 33℃ 이하로 유지하면서 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드(85cc)와 무수 테트라하이드로푸란(455cc)의 혼합물에 용해된 칼륨 3차-부턱시화물(56.5g)의 혼합액에 35분에 걸쳐 벼ㅊ방울씩 첨가한다. 반응 혼합물은 같은 온도에서 1시간 15분 동안 연속 교반한다음 증류수(800cc)와 디에틸 에테르(500cc)와의 혼합물에 첨가된다. 경사분리후, 수용성 상은 디에틸 에테르(총 320cc)로 두번 추출한다. 에테르 추출액을 혼합하고 증류수(총 2400c)로 3번 세정한후 무수 황산 나트륨으로 건조한 다음 여과하고 그 여액을 35℃ 및 감압 (20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축한다. 얻어진 생성물(50g)을 직경 5cm의 컬럼에 함유된 중성 실리카겔에 크로마토그라피한다. 컬럼을 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(부피비 95/5 ; 2000cc)과 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(부피비 90/10 ; 1000cc)로 용리시킨다음 유분 500cc를 취하였다. 유분 3과 4를 혼합한다음 40℃및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다.
이와같이해서 결정질 생성물(31g)을 얻으며 이 생성물은 상기 반응에서와같이 사용된다. 순수 상태에서 확인할 목적으로 이 생성물(0.3g)을 끓는 디이소프로필 에테르(1.5cc)에 다시 용해시키고 이 용액을 약 0℃에서 30분동안 냉각시킨다. 생성된 결정질을 여취하여 디이소프로필 에테르(0.5cc)로 세척한다음 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조한다. 이렇게 해서 융점이 63℃ 인 2-(퀴놀-2-일)-테트라하이드로티오펜(0.2g)을 얻는다. 퀴놀-2-일-메틸 3-클로로프로필 황화물은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
10N 수산화나트륨 수용액(97cc)을 증류수(240cc)와 2-(퀴놀-2-일-메틸)-이소티오우레아 디하이드로클로라이드(141cc)의 용액에 15℃ 에서 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 73℃ 에서 20분동안 가열한다음 10℃ 로 냉각한 후, 10N 수산화나트륨 수용액(60cc)와 1-브로모-3-클로로프로판(81.5g)을 각각 교반과 동시 첨가하고 약 20℃ 에서 15시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(총 430cc)으로 3번 추출하고 유기 추출물을 혼합하고 증류수(250cc)로 세정한 다음 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과후 얻어진 용액을 직경 4.3cm의 컬럼에 함유된 중성 실리카겔(250g)에 첨가하고 컬럼을 염화 메틸렌(1180cc)로 용리시킨다. 첫번째 유분(700cc)는 버리고 두번째 유분(480cc)는 수집하여 35℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 이와 같이하여 오렌지색 기름형태로서 퀴놀-2-일-메틸 3-클로로프로필 황화물(82g)을 얻는다.
[Rf =0.3 ; 실리카겔의 얇은 층에 크로마토그라피 ; 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트(부피비 50/50)].
2-(퀴놀-2-일-메틸)-이소티오우레아 디하이드로 클로라이드는 다음 방법으로 제조될 수 있다.
70℃ 에서 유지되는 에탄올(450cc)과 2-클로로메틸퀴놀린 하이드로클로라이드(107g)의 현탁액을 끓는 에탄올(260cc)과 티오우레아(45.5g)의 현탁액에 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 끓이면서 1시간 30분 동안 교반한 다음 20℃ 로 냉각한다. 생성된 결정질을 여취하여 에탄올(총 100cc)로 두번 세척하고 약 20℃ 및 감압 (20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조한다. 이렇게하여 융점이 250℃인 2-(퀴놀-2-일-메틸)-이소티오우레아 디하이드로클로라이드(141g)를 얻는다.
[실시예 4]
에탄올(7.5cc)과 메틸아민의 33%(중량/부피)용액을 약 20℃ 로 유지되는 에탄올(60cc)와 메틸 2-(피리드-2-일)-테트라하이드로티오피란-2-카르보디티오에이트(9g)의 용액에 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다 용액을 약 20℃ 에서 16시간 동안 교반한다. 생성된 결정질을 여취하여 에탄올( 총 20cc)로 두번 세척한 다음 약 45℃ 및 감압(1mmHg ; 0.13kpa)하에서 건조시킨다. 이렇게해서 얻은 결정빌 생성물(7.8g)을 끓는 에탄올(96cc)에 다시 용해시틴 다음 탈색 숯(0.4g)을 얻어진 용액에 첨가한 후 뜨겁게 여과하고 그 여액을 0℃ 에서 30분동안 냉각한다. 생성된 결정질을 여취하여 에탄올(총 20cc)을 2번 세척하고 420℃ 및 감압(1mmHg ; 0.13kpa)하에서 건조시킨다. 이와같이해서 융점이 153℃인 N-메틸-2-(피리드-2-일)-테트라하이드로티오피란-2-카르보티오아마이드(6.3g)을 얻는다.
메틸 2-(피리드-2-일)-테트라하이드로티오피란-2-카르보디티오에이트는 다음 방법으로 제조될 수 있다.
무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 192cc)을 약 -60℃ 및 아르곤 대기하에서 유지되는 헥산(265cc)에 용해된 n-부틸리튬 1.6몰 용액에 10분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 191cc)에 2-(피리드-2-일)-테트라하이드로티오피란(50.6g)을 용해시킨 용액을 같은 온도에서 15분에 걸쳐 첨가한다. 5분동안 교반한 후에, 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 192cc)과 이황화탄소 용액을 13분에 걸쳐 첨가한다.
무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 192cc)과 요오드화 메틸(60.5cc)의 용액을 15분에 결쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 -65℃ 에서 45분 동안 연속 교반한다음 다시 2시간동안 교반하면서 서서히 5℃ 로 증가시킨다. 증류수(1500cc)와 에틸아세테이트(900cc)의 혼합물에 첨가한다. 경사분리후 수용성 상은 에틸아세테이트(500cc)로 추출한다. 유기 추출액을 혼합한다음 증류수(총 4500cc)로 3번 세정한다음 무수 황산나트륨으로 건조 시킨다음 여과하고 그 여액을 70℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 얻어진 생성물(87g)을 직경 6cm의 컬럼에 함유된 중성 실리카겔(800g)에 크로마토그라피한다. 컬럼을 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(부피비 95/5 ; 5700cc)로 용리시킨다음, 1000cc, 800cc, 900cc와 3000cc를 각각 취한다. 나중 3000cc를 50℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 얻어진 생성물(24g)을 끓는 디이소프로필에 용해시킨다음 탈색 숯(0.4g)을 이 용액에 첨가한후 뜨겁게 여과하고 그 여액을 0℃ 에서 1시간동안 냉각시킨다. 생성된 결정질을 여취하여 디이소프로필 에테르(총 30cc)로 두번 세정한 다음 35℃ 및 감압(1mmHg ; a13kpa)하에서 건조시킨다. 이렇게해서 융점이 79℃ 인 메틸 2-(피리드-2-일)-테트라하이드로티오피란-2-카르보디티오에이트(14.5g)을 얻는다.
2-피리드-2-일)-테트라하이드로티오피란은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
무수 테트라하이드로푸란(100cc)와 피리드-2-일 메틸 4-클로로부틸 황화물(82g)의 용액을 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드(100cc)와 무수 테트라하이드로푸란(530cc)의 혼합물에 칼륨 3차-부톡시화물(66g)이 용해된 용액에 30℃ 이하로 유지시키면서 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 약 20℃ 에서 1시간동안 교반한후에, 칼륨 3차-부톡시화물(20g)을 첨가하고 같은 온도에서 45분동안 교반한다. 반응 혼합물을 증류수(1000cc)와 디에틸 에테르(600cc)의 혼합물이 첨가한다. 경사분리후, 수용성 상은 디에틸 에테르(총 400cc)로 2번 추출한다. 에테르 추출액을 혼합한후 증류수(총 3000cc)로 3번 세정한 다음 무수 황산 나트륨으로 건조시킨후 여과하고 그 여액을 35℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축시킨다. 이와같이하여 2-(피리드-2-일)-테트라하이드로티오피란(50.6g)이 갈색 기름 형태로 얻어진다.
[Rf =0.7 ; 실리카겔의 얇은 층으로 크로마토그라피 ; 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트(부피비 50/50)].
피리드-2-일 메틸 4-클로로부틸 황화물은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
10N 수산화나트륨 수용액(100cc)를 증류수(250cc)와 2-(피리드-2-일 메틸)-이소티오우레아 디하이드로클로라이드(120g)의 13℃ 로 냉각된 용액에 15℃ 로 유지하면서 20분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 73℃ 에서 20분동안 가열한 다음 13로 냉각시킨후, 10N 수산화나트륨 수용액(60cc)과 1-브로모-4-클로로부탄(85g)을 교반과 동시 첨가하고 약 20℃ 에서 15시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(총 430cc)으로 3번 추출한다. 유기 추출액을 혼합한다음 증류수(300cc)로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨후 여과한다. 용액을 직경 3의 컬럼에 함유된 중성 실리카겔(100g)에 첨가 한다. 컬럼을 염화메틸렌(3700cc)으로 용리시킨다. 첫번째 부분(700cc)은 버리고 두번째 2000cc는 35℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)라에서 농축건조시킨다. 이와 같이해서 피리드-2-일 메틸 4-클로로부틸 황화물(82g)을 얻는다.
[Rf =0.60 ; 실리카겔의 얇은 층으로 크로마토그라피 ; 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트(부피비 50/50)].
2-(피리드-2-일 메틸)-이소티오우레아 디하이드로클로라이드는 다음 방법으로 제조될 수 있다.
2-클로로메틸 피리딘 하이드로클로라이드(30cc)과 에탄올(100cc)의 용액을 끓는 에탄올(100cc)와 티오우레아(17.6g)의 현탁액에 15분에 걸쳐 60℃ 에서 몇방울씩 첨가한다. 90분동안 계속 끓인다음 냉각시킨 후 생성된 결정질을 여취하여 에탄올(총 100cc)로 2번 세정한 다음 수산화칼륨의 존재하에서 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다. 이와같이 해서 융점이 220℃인 2-(피리드-2-일-메틸)-이소티오우아 디하이드로클로라이드(41.7g)을 얻는다.
2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드는 독일특허출원 제 1204231호에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
[실시예 5]
무수 디에틸 에테르와 무수 에탄올의 혼합물(부피비 75/25 ; 690cc)에 메틸 2-(피리드-2-일)-1,3-디티안-2-카르보디티오에이트(10.4g)가 용해된 용액을 약 20℃ 에서 45분동안 무수 암모니아 가스유체로 포화시킨다. 같은 온도에서 16시간동안 교반한 후에, 포화가 이루어질때까지 1시간 동안 암모니아가스를 더 도입 한다. 생성된 결정질을 여취한후 무수 디에틸 에테르(총 30cc)로 두번 세척한다음 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다. 첫번째 생성물(6.2g)을 얻는다. 여액은 50℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축시킨다. 냉각후, 무수 디에틸 에테르(총 30cc)로 두번 세척한다음 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다,얻어진 생성물(0.5g)을 끓는 아세트니트릴(30cc)에 용해시킨다. 용액을 뜨겁게 여과하고 여액을 약0℃ 까지 냉각시킨다. 생성된 결정질을 여취하여 아세토니트릴(3cc)로 세척한다음 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다. 이와같이 두번째 유분(0.4g)은 얻어진다.
두 유분(6.2g과 0.4g)을 혼합하여 끓는 아세토니트릴(400cc)에 용해시키고 이 용액에 탈색 숯(0.1g)을 첨가한 다음 뜨겁게 여과하고 그 여액을 약 0℃ 에서 30분동안 냉각시킨다. 생성된 결정질을 여취하여 아세토니트릴(총 40cc)로 두번 세척하고 55℃와 감압(1mmHg ; 0.13kpa)하에서 건조시킨다. 이와같이해서 융점이 214℃ 인 2-(피리드-2-일)-1,3-디티안-2-카르보티오아마이드(5.5g)을 얻는다.
메틸 2-(피리드-2-일)-1,3-디티안-2-카르보티오에이트는 다음 방법으로 제조될 수 있다.
무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란(부피비 47/53 ; 140)의 혼합물을 질소대기하에 유지되고 -60℃ 로 냉각된 헥산(140cc)과 n-부틸리튬 의 1.6몰 용액에 10분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 140cc)에 2-(피리드-2-일)-1,3-디티안(36cc)이 용해된 용액을 같은 온도에서 20분에 걸쳐 첨가한다. 15분 동안 교반한 후, 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 70cc)에 이황화탄소(17g)가 용해된 용액을 10분에 걸쳐 첨가한다. -60℃ 에서 5분동안 교반한 후에, 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란(70)에 요오드화 메틸(32)이 용해된 용액을 10분에 걸쳐 첨가한다. 약 -40에서 1시간 30분 동안 교반한 후에, 증류수(500)를 첨가하고 그 혼합물을 에틸아세테이트(총 1100cc)로 4번 추출한다. 유기 추출액을 혼합하고 증류수(총 1200cc)로 3번 세척한다음 무수 황산나트륨으로 건조시킨후 여과하고 그 여액을 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 얻어진 생성물(15)을 끓는 에탄올(30cc)에 용해시키고 그 용액을 0℃ 에서 1시간동안 냉각시킨다. 생성된 결정질을 여취하여 에탄올(총 20cc)로 두번 세척한다음 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다. 이와 같이해거 융점이 90℃인 메틸 2-(피리드-2-일)-1,3-디티안-2-카르보디티오에이트(7.7g)을 얻는다.
2-(피리드-2-일)-1,3-디티안은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
피티딘-2-카르복살데히드(26.7g), 프로판-1,3-디티올(94.4g), 파라-톨루엔술폰 산(3.7g)과 1,2-디클로로에탄(2500cc)의 혼합용액을 20시간동안 끓여서 형성된 물이 공비 증류에 의하여 제거될 수 있게 한다. 5℃ 로 냉각시킨후, 반응 혼합물을 약 7N 수산화칼륨 수용액(총 540cc)으로 두번 세정한다음 증류수(총 1400cc)로 4번 세정한다. 유기 용액을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과하고 그 여액을 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축시킨다. 이렇게해서 2-(피리드-2-일)-1,3-디티안(41.9g)을 얻는다.
[Rf =0.6 ; 실리카겔의 얇은층에 크로마토그라피 ; 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트(부피비 50/50)].
[실시예 6]
에탄올(6.5cc)에 메틸아민이 용해된 33%(중량/부피)용액을, 34℃ 내지 37℃ 에서 10분에 걸쳐, 메틸 2-(피리드-2-일)-1,3-옥사티안-2-카르보티오에이트(17.5g)와 에탄올(60cc)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 2℃ 에서 30분동안 교반한다. 생성된 결정질을 여취하여 석유 에테르(총 40cc)로 2번 세척한다음 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다. 얻어진 생성물(13.4g)을 끓는 에탄올(80cc)에 용해시킨후 탈색숯(0.2g)을 첨가한 다음 뜨겁게 여과하고 그 여액을 약 0℃ 에서 1시간동안 냉각시킨다. 생성된 결정체를 여취하여 에탄올(총 20cc)로 두번 세척하고 50℃ 및 감압(1mmHg ; 0.13kpa)하에서 건조시킨다. 이와같이해서 융점이 157℃인 N-메틸 2-(피리드-2-일)-1,3-옥사티안-2-카르보티오아마이드(12)를 얻는다.
메틸 2-(피리드-2-일)-1,3-옥사티안-2-카르보티오에이트는 다음 방법으로 제조될 수 있다.
무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 153cc)을 약 -60℃ 에서 냉각하고 질소 대기하에서 유지되는 헥산(212cc)에 n-부틸리튬이 용해된 1.6몰 용액에 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 153cc)에 2-(피리드-2-일)-1,3-옥사티안(34.4g)이 용해된 용액을 같은 온도에서 25분에 걸쳐 첨가한다. 15분동안 교반한후에, 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 153cc)에 이황화탄소(23.3g)가 용해된 용액을 15분에 걸쳐 첨가한다. -70℃ 에서 5분동안 교반한후에, 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 100cc) 에 요오드화메틸(43.3g)이 용해된 용액을 10분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 -70℃ 에서 45분동안 교반한후 1시간동안 다시 교반하면서 온도를 약 20℃ 로 서서히 증가시킨다. 반응 혼합물을 증류수(1200cc)와 에틸아세테이트(800cc)의 혼합물에 첨가한다. 경사분리후, 수용성상을 에틸 아세테이트(총 1200cc)로 두번 추출하고 유기상은 혼합하여 증류수(총 1500cc)로 3번 세정한 다음 무수 황산 나트륨으로 건조시킨후 여과하고 여액을 45℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농출시킨다. 얻어진 생성물(69.3g)을 직경 5.4cm의 컬럼에 함유된 중성실리카겔(700cc)에 크로마토그라피한다. 시클로헥산(2300cc), 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(부피비 98/2 ; 4000cc), 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(부피비 95/5 ; 7000cc)과 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(부피비 90/10 ; 3000cc)로 연속 용리시킨 다음 첫번째 유분 2300cc와 1000cc씩 14유분을 위한다. 유분 11-15를 혼합한 다음 45℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)에서 농축 건조시킨다. 이렇게 해서 융점이 116℃인 메틸 2-(피리드-2-일)-1,3-옥사티안-2-카르보디티오에이트(17.5g)을 얻는다.
2-(피리드-2-일)-1,3-옥사티안은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
피리딘-2-카르복살데하이드(26.7g), 3-메트캅토프로판-1-올(81.1g)과 파라-톨루엔술폰산(3.7g)과 1,2-디클로로 에탄(2500cc)의 용액을 15시간동안 끓여서 생성된 물을 공비증류에 의하여 제거시킨다. 약 20로 냉각시킨후, 반응 혼합물을 5N 수산화나트륨(총 1200cc)용액으로 3번 세정한다음 증류수(총 2400cc)로 3번 세정한다. 유기상은 무수 황산 나트륨으로 건조한후 여과하고 그 여액을 50℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축시킨다. 이와같이하여 명갈색 기름형태로서 2-(피리드-2-일-1,3-옥사티안(36.6g)을 얻는다.
[Rf=0.45 ; 실리카겔의 얇은 층으로 크로마토그라피 ; 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트(부피비 50/50)].
3-메르캅토프로판-1-올은 문헌 (알. 오. 클링톤 일행이 지은 J. Amer. Chem. Soc., 67, 594 (1945)]에 기술된대로 제조될 수 있다.
[실시예 7]
무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 225cc)을 아르곤 대기하와 약 -60℃에서 유지되는 헥산(300cc)과 n-부틸리튬의 1.6몰 용액에 22분간 걸쳐 몇방물씩 첨가한다. 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 225cc)에 2-(피리드-2-일)-1,3-디티안(56g)이 용해된 용액을 30분에 걸쳐 첨가한다. 15분동안 교반한후에, 무수헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 225cc)에 메틸 이소티오시아네이트(31g)가 용해된 용액을 15분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 계속 교반한다음 다시 1시간동안 계속하면서 약 20℃로 온도를 증가시킨다. 증류수(1500cc)와 에틸 아세테이트(1500cc)의 혼합물에 다시 첨가한다. 경사분리후, 에틸 아세테이트(총 2500cc)로 수용액을 2번 추출한다. 유기추출액을 혼합한다음 증류수(총 4500cc)로 3번 세척한다음 무수 황상나트륨으로 건조시킨후 여과하고 그 여액을 50℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 얻어진 생성물(90g)을 끓는 에탄올(600cc)에 용해시키고 그 용액을 약 5℃에서 30분동안 냉각한다. 생성된 결정질을 여취하여 에탄올(20cc)로 세척한 다음 다시 디이소프로필에테르(총 40cc)로 2번 세척한후 20℃와 감압(200mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시시킨다. 얻어진 생성물(23.7g)을 또다른 유사한 방법으로 같은 조건하에서 제조된 생성물(0.7g)과 혼합하고 혼합된 생성물을 끓는 에탄올(780cc)에 용해시킨후 탈색 숯(2.5g)을 용액에 첨가한 다음 뜨겁게 여과하고 그 여액을 약 5℃에서 1시간동안 냉각시킨다. 생성된 걸정질을 여취하여 에탄올(총 50cc)로 2번 세척한다음 다시 디이소프로필 에테르(25cc)로 세척한후 약 20℃와 감압 (200mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다. 이와같이 해서 얻어진 생성물(19g)을 끓는 에탄올(600c)에 용해시키고 탈색숯(5g)을 용액에 첨가한후 뜨겁게 여과하고 그 여액을 약 5℃및 15시간동안 냉각시킨다. 생성된 결정질을 여취하고 에탄올(총 50cc)로 2번 세척한 후 디이소프로필 에테르로 다시 세척한 다음 55℃와 감압(1mmHg ; 0.13kpa)하에서 건조시킨다. 이와같이 하여 융점이 159℃인 N-메틸-2-(피리드-2-일)-1,3-디티안-2-카르보티오아마이드(15.9g)을 얻는다.
[실시예 8]
무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란(부피비 47/53 ; 70cc)의 혼합물을 질소 대기하와 약 -60℃로 유지되는 헥산과 n-부틸리튬의 1.6몰 용액에 15분에 결쳐 몇방울식 첨가한다. 무수헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란(부피비 47/53 ; 70cc)의 혼합물에 2-피라지닐테트라하이드로티오펜(19.5g)이 용해된 용액을 15분에 결쳐 첨가한다. 15분동안 교반한후에, 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 70cc)에 메틸 이소티오시아네이트(127g)이 용해된 용액을 15분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 -65℃에서 45분동안 계속 교반한다음 1시간동안 더 교반하면서 약 20℃로 서서히 온도를 증가시킨다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300cc)와 증류수(500cc)의 혼합물에 첨가한다. 경사분리후, 수용액을 에틸 아세테이트(총 400cc)로 2번 추출한다. 유기추출액을 혼합한 후 증류수(총 1500cc)로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시킨후 여과하고 그 여액을 70℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축시킨다. 얻어진 생성물(33.3g)을 직경 4.2cm의 컬럼에 함유된 중성 실리카겔(330g)에 크로마토그라피한다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(부피비 90/10 ; 4000cc)과 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(부피비 30/20 ; 7000cc)로 연속 용리시킨 다음 유분 500cc를 취한다. 유분 13-22를 혼합하고 60℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 얻어진 생성물(11g)을 프로판올과 디이소프로필 에테르의 끓는 혼합물(부피비 75/25 ; 48cc)에 용해시킨다음 탈색 숯(0.2g)을 용액에 첨가한후 뜨겁게 여과하고 그 여액을 5℃에서 18시간동안 냉각시킨다. 생성된 결정질을 여취하고 프로판올/디이소프로필 에테르혼합물(부피비 75/25 ; 10cc)로 세척한 다음 45℃와 감압(부피비 75/25 ; 10cc)하에서 건조시킨다. 이와 같이해서 융점이 127℃인 N-메틸-2-피라지닐테트라하이드로티오펜-2-카르보티오아마이드(4.9g)을 얻는다.
2-피라지닐테트라하이드로티오펜은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
피라지닐메틸 3-클로로프로필 황화물(59g)과 무수 테트라하이드로푸란(75cc)의 용액을 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드(75cc)와 무수 테트라하이드로푸한(400cc)의 혼합물에 칼륨 3차-부톡시화물(51g)이 용해된 용액에 30℃이하로 유지시키면서 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 같은 온도에서 30분동안 교반한후에, 칼륨 3차-부톡시화물(10g)을 참가하고 30분동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 증류수(800cc)와 디에틸에테르(400c)의 혼합물에 첨가한다. 경사분리후, 수용성 상을 디에틸 에테르(총 300cc)로 2번 추출한다. 유기 추출액을 혼합한다음 증류수 (총 2400cc)로 3번 세정한후 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다음 여과하고 그 여액을 35℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 얻어진 생성물(30g)을 직경 3cm의 컬럼에 함유된 중설 실리카겔(100g)에 크로마토그라피 한다. 컬럼을 시클로헥산(750cc), 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(부피비 90/10 ; 2500cc)와 에틸 아세테이트(500cc)로 용리시킨다음 유분 250cc를 취한다. 유분 4-15를 혼합하고 35℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 이와같이, 갈색기름 형태로서 2-피라지닐테트라하이드로티오펜(19.5g)을 얻는다.
[Rf=0.52 ; 실리카겔의 얇은 층에 크로마토그라피 ; 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트)(부피비 50/50)]
피라지닐메틸 3-클로로프로필 황화물은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
10N 수산화 나트륨 수용액을 2-(피리지닐케틸)-이소티오우레아 모노하이드로클로라이드(77.6g)과 증류수(250cc)의 용액에 약 10℃에서 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 70℃에서 30분동안 가열한다음 15℃로 냉각시킨후, 10N 수산화나트륨 수용액(47cc)과 1-브로모-3-클로로프로판(66.5g)을 첨가한다음 약 20℃에서 15시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(총 280cc)으로 3번 추출한다. 유기 추출액을 혼합한 다음 증류수(총 200cc)로 두번 세정한 다음 무수 황산 나트륨으로 건조시킨후 여과한다. 얻어진 용액을 직경 2.7cm의 컬럼에 함유된 중성 실리카겔(80g)에 통과시킨다. 컬럼을 염화메틸렌(900cc)으로 용리시킨다. 첫번째 유분(300cc)는 버리고 두번째 유분(600cc)는 취하여 35℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축시킨다. 이와 같이 해서 피라지닐 메틸 3-클로로프로필 황화물(59g)을 황색-오렌지색 기름 형태로서 얻는다.
[Rf=0.47 ; 실리카겔의 얇은 층에 크로마토그라피 ; 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트(부피비 50/50)].
2-(피라지닐메틸)-2-이소티오우레아 하이드로클로라이드는 다음 방법으로 제조될 수 잇다.
클로로메틸피라진(88g)과 에탄올(200cc)의 용액을 티오우레아(68g)과 끓는 에탄올(370cc)의 현탁액에 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 1시간 30분 동안 끓이면서 교반한 후에, 반응 혼합물을 약5℃에서 15분간동안 냉각시킨다. 생성된 결정질을 여취하여 에탄올(120cc)로 두번 세척한다음 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다. 이렇게 해서 융점이 183℃인 2-(피라지닐 메틸)-이소티오우레아 하이드로클로라이드(74g)를 얻는다.
클로로메틸피라진은 문헌[A. Hirschbert and P. Spoerri, Org. Chem., 26, 2356(1961)]에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
[실시예 9]
무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 80cc)를 약 -60℃와 질소대기하에서 유지되는 헥산과 n-부틸리튬의 1.6몰 용액에 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 80cc)에 2-(피리드-2-일)-테트로하이드로푸란(15g)이 용해된 용액을 20분에 걸쳐 첨가한다. 같은 온도에서 30분동안 교반한 후에, 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 80cc)에 메틸이소티오시아네이트(8.8g)이 용해된 용액을 20분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 약 -60℃에서 45분동안 계속 교반한 다음 1시간 동안 다시 교반하면서 약 20℃로 서서히 온도를 증가시킨다. 반응 혼합물을 증류수(600cc)와 에틸아세테이트(400cc)의 혼합액에 첨가한다. 경사분리후, 수용성을 에틸아세테이트(총 800cc)로 두번 추출한다. 유기 추출액을 혼합하고 증류수(총 1500cc)로 3번 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 그 여액을 45℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축한다. 얻어진 생성물(6.6g)을 끓는 디이소프로필 에테르(350cc)에 용해하고 탈색숯(0.2g)을 그 용액에 첨가하여 뜨겁게 여과하고 그 여액을 0℃에서 1시간동안 냉각시킨다. 생성된 결정질을 여취하고 에탄올(총 10cc)로 두번 세척한다음 45℃ 및 감압(1mmHg ; 0.13kpa)하에서 건조시킨다. 이와같이하여 융점이 115℃인 N-메틸-2-(피리드-2-일)-테트라하이드로푸란-2-카르보티오아마이드(6g)를 얻는다.
2-(피리드-2-일)-테트라하이드로푸란은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
4-(1,1-디메틸프로폭시)-1-(피리드-2-일)-부탄-1-올 (122g)과 파라-톨루엔술폰 산(107.4g)과 톨루엔(1000cc)의 용액을 28시간 동안 끓이므로서 생성된 물을 공비증류에 의하여 제기되게 한다. 약 20℃로 냉각한 후에 증류수(250cc)를 첨가한다. 유기상을 경사분리한후 증류수(50cc)로 세정 한다. 수용상은 중탄산 나트륨(49g)을 첨가함으로서 중성화된다. 혼합물을 에틸아세테이트(총 1500cc)로 3번 추출한다. 유기 추출액을 혼합한 후 여과하고 그 여액을 40℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축시킨다. 이와 같이하여 첫번째 기름질 유분(30.8g)을 얻는다. 이렇게하여 미리 얻어진 수용성상을 염화메틸렌(총 2500cc)으로 5번추출한다. 유기추출액을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과 하고 그 여액을 35℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 이렇게 하여 두번째 기름질 유분(11.2g)을 얻는다. 두 유분들(30.8g과 11.2g)을 혼합한후 80℃에서 폴리인산(200g)에 30분에 걸쳐 첨가한다. 같은 온도에서 10분 동안 교반하고 약 20℃로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 증류수(400cc)에 첨가한다. 10N 수산화나트륨 수용액(450cc)를 20℃이하로 유지하면서 첨가한다. 생성된 결정질을 여취한 후 에틸아세테이트(500cc)로 세척한다. 경사분리에 의하여 여액을 분리한 후에, 수용성상을 에틸 아세테이트(총 1500cc)로 3번 추출한다. 유기 추출액을 혼합한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 그 여액을 40℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축시킨다. 이렇게하여 2-(피리드-2-일)-테트라하이드로푸한(26g)을 얻는다.
[Rf=0.57 ; 실리카겔의 얇은 층으로 크로마토그라피 ; 용매 : 에틸 아세테이트)
4-(1,1-디메틸프로폭시)-1-(피리드-2-일)-부탄-1-올은 4-(1,1-디메틸프로폭시)-1-페닐-부탄-1-올을 위해서 문헌 더불유. 비. 렌프로우 일행이 지은 J. Org. Chem., 26, 935(1961)에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
[실시예 10]
무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 36cc)를 약-60℃와 질소대기하에 헥산(55cc)에 용해된 n-부틸리튬 1.6몰 용액에 15분에 결쳐 몇방울씩 첨가한다. 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 36cc)에 2-(피리디진-3-일)-테트라하이드로티오펜(9.7g)이 용해된 용액을 20분에 걸쳐 첨가한다. 같은 온도에서 15분동안 교반한 후에, 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 36cc)에 메틸 이소티오시아네이트(6.4g)이 용해된 용액을 15분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 -65℃에서 1시간동안 연속 교반한다음 1시간동안 다시 교반하면서 -10℃로 서서히 온도를 증가시킨다. 이 혼합물을 증류수(350cc)와 에틸 아세테이트(300cc)의 혼합액을 첨가한다. 경사분리후, 수용액을 에틸 아세테이트(200cc)로 추출한다. 유기 추출액을 혼합하고 (총(900cc)로 3번 세정한 다음 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 그 여액을 55°와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 얻어진 생성물(12.4g)을 같은 조건하에서 제조된 생성물(1g)과 혼합하고 혼합된 생성물을 직경 3.2cm의 컬럼에 함유된 중성 실리카겔(154g)에 크로마토그라피한다. 컬럼을 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(부피비 90/10 ; 500cc), 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(부피비 70/30 ; 2250cc)와 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(부피비 50/50 ; 2500cc)로 용리시킨다음 250cc의 유분을 취한다. 유분 19-25를 혼합하고 55℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 얻어진 생성물(2.4g)을 끓는 에탄올(50cc)에 용해시키고 탈색숯(0.15g)을 다시 첨가한후 뜨겁게 여과하고 그 여액을 0℃에서 30분동안 냉각시킨다. 생성된 결정질을 여취하여 에탄올(2cc)로 세척한다음 디이소프로필 에테르(총 6cc)로 2번 다시 세척한 후 60℃와 감압(1mHg ; 0.13kpa)하에서 건조시킨다. 이렇게하여 융점이 199℃인 N-메틸-2-2-(피리디진-3-일)-테트라하이드로티오펜-2-카르보티오마이드(0.8g)을 얻는다.
2-(피리다진-3-일)-테트라하이드로티오펜은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
피리다진-3-일 메틸 3-클로로프로필 황화물(28.2g)과 무수 테트라하이드로푸란(35cc)의 용액을 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드(35cc)와 무수 테트라하이드로푸란(190cc)의 혼합물에 칼륨 3차-부톡시화물(24g)이 용해된 용액에 몇방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 30분 동안 연속 교반한다음 증류수(500cc)와 디에틸 에테르(500cc)에 0℃에서(첨가한다. 경사분리후, 수용성 상을 디에틸 에티르(250cc)로 추출한다. 에테르 추출액을 혼합한후 증류수(총 1500cc)로 3번 세정한후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다음 여과하고 그 여액을 30℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 이와같이하여 갈색기름 형태로서 2-(피리다진-3-일)-테트라하이드로티오펜(10.5g)을 얻는다.
[Rf=0.4 ; 실리카겔의 얇은 층으로 크로마토그라피 용매 : 에틸 아세테이드].
피리다진-3-일메틸 3-클로로프로필 황화물은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
10N 수산화물나트륨 수용액(84cc)을 증류수(220cc)와 2-(피리다진-3-일메틸)-이소티오우레아 디하이드로클로라이드(106g)의 용액에 18℃이하로 유지하면서 10분에 걸쳐 몇방울식 첨가한다. 75℃에서 20분동안 가열한 다음 10℃로 냉각한 후에, 10N 수산화 나트륨 수용액(50cc)와 1-브로모-3-클로로프로판(69g)을 교반과 동시 첨가하고 약 20℃에서 15시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌(총 340cc)로 3번 추출한다. 유리 추출액을 혼합한 후 증류수(250cc)로 세정한 다음 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다.
여과후 얻어진 용액을 직경 2.7cm의 컬럼에 함유된 중성 실리카겔(80g)에 첨가한다. 컬럼을 염화메틸렌(700cc)으로 용리시킨다. 첫번째 유분(200cc)는 버리고 두번째 유분(500cc)는 취하여 35℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 이와같이 하여 적색기름 형태로서 피리다진-3-일메틸 3-클로로프로필 황화물(60g)을 얻는다.
[Rf=0.1 ; 실리카겔의 얇은 층으로 크로마토그라피 ; 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트(부피비 50/50) 2-(피리다진-3-일메틸)-이소티오우레아 디하이드로클로라이드는 문헌 [케이. 유. 노비츠키 일행이 지은 Khim. Geterotsikl Soedin., (3) 412(1970) ; C.A., 73, 253852 (1970)에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
[실시예 11]
무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 50cc)을 -70℃로 냉각되고 질소대기하에서 유지되는 헥산(44cc)과 n-부틸리튬의 1.6몰 용액에 10분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 50cc)에 2-(피리드-3-일)-1,3-옥사티안(8.5g)이 용해된 용액을 같은 온도에서 25분에 걸쳐 첨가한다. 15분동안 교반한 후에, 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 50cc)에 메틸이소티오시아네이트(5.4g)가 용해된 용액을 15분에 결쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 -70℃에서 45분동안 교반한다음 1시간동안 더 교반하면서 약 20℃로 온도를 서서히 증가시킨다. 이 혼합물을 증류수(300cc)와 에틸아세테이트(240cc)의 교반된 혼합액에 첨가한다. 경사분리후, 수용성상을 이 에틸아세테이트(총 400cc)로 두번 추출한다. 유기상을 혼합하고 증류수(600cc)로 3번 세정한다음 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후 여과하고 그 여액을 50℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 얻어진 생성물에 디이소프로필 에테르와 에틸 아세테이트(부피비 90/10 ; 70cc)의 혼합물을 첨가한 다음 20℃에서 10분동안 교반한다. 생성된 결정질을 여취하여 디이소프로필 에테르(총 20cc)로 두번 세척하고 약 20℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다. 얻어진 생성물(4.4g)을 직경 2.6cm의 컬럼에 함유된 중성 실리카겔(40g)에 크로마토그라피한다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(부피비 40/60 ; 2000cc)와 에틸 아세테이트(800cc)로 용리시킨다음 200cc 유분을 얻는다. 유분 4-14를 혼합하고 50℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 얻어진 생성물(3.9 g)을 끓는 아세토니트릴(45cc)에 용해시킨다. 이 용액에 탈색 숯(0.2g)을 첨가한 다음 뜨겁게 여과하고 그 여액을 냉각한후에 0℃에서 1시간동안 유지시킨다. 생성된 결정질을 여취한후 아세토니트릴(총 10cc)로 2번 세척한다음 60℃와 감압(1mmHg ; 0.13kpa)하에서 건조시킨다. 이렇게하여 융점인 194℃인 N-메틸-2-(피리드-3-일)-1,3-옥사티안-2-카르보티오아마이드(2.9g)을 얻는다.
2-(피리드-3-일)-1,3-옥사티안은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
피리딘-3-카르복살데히드(16g), 3-메르캅토프로판-1-올(48g), 파라-톨루엔술폰산(2.25g)과 1,2-디클로로에탄(1500cc)의 용액을 15시간동안 끓이므로서 생성된 물을 공비 증류에 의해 제거하게 한다. 약 20℃로 냉각시킨후 반응 혼합물을 5N 수산화 나트륨(총 750cc)용액으로 3번 세척한후 증류수(총 1500cc)로 다시 3번 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨후 여과하고 그 여액을 50℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 얻어진 생성물(15.6g)을 직경 3.7cm의 컬럼에 함유된 중성 실리카겔(200g)에 크로마토그라피한다. 시클로헥산/에틸 아세테이트혼합물(부피비 80/20 ; 600cc)과 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(부피비 70/30 ; 2700cc)로 용리시킨다음 300cc의 유분을 취한다. 유분 5-11을 혼합한 다음 50℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 이렇게 하여 황색 기름형태로서 2-(피리드-3-일)-1,3-옥사티안(8.6g)을 얻는다.
(Rf=0.6 ; 실리카겔의 얇은 층으로 크로마토그라피 ; 용매 : 에틸 아세테이트).
3-메르캅토프로판-1-올을 문헌[알. 오. 클링톤 일행이 지은 J. Amer. Chem. Soc., 67 594(1945)]에 기술된 방법대로 제조될 수 있다.
[실시예 12]
무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 225cc)에 디이소프로필 아민(101g)이 용해된 용액을 -60℃로 냉각되고 질소대기하에서 유지된 헥산(625cc)에 용해된 n-부틸리튬의 1.6몰 용액에 10분간에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 10분동안 교반한 후, 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 300cc)에 피리드-3-일 메틸 4-클로로부틸황화물(84g)이 용해된 용액을 같은 온도에서 30분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 약 -65℃에서 1시간동안 교반한다음 무수 헥사메틸 포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53)을 같은 온도에서 20분에 걸쳐 첨가한다. 이 혼합물을 -60℃에서 30분동안 계속 교반한 다음 1시간 동안 교반하면서 10℃로 서서히 온도를 증가시킨다. 증류수를 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(총 5ℓ)로 6번 추출한다. 유기 추출액을 혼합하고 증류수(총 5ℓ)로 5번 세정하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨후 여과하고 여액을 40℃와 감압(30mmHg ; 4kpa)하에서 농축건조시킨다. 얻어진 생성물(167g)을 직경 7.4cm의 컬럼에 함유된 중성 실리카겔(1500g)에 크로마토그라피한다.
불순물은 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합액(약 50ℓ)으로 용리시킴으로서 제조된다. 불순물중 에틸 아세테이트 성분 0으로부터 30%로 점진적으로 변한다. 순수 에틸 아세테이트로 용리시킨다음 1l유분 3개, 0.7l 유분 8개를 취한다. 나중 8개유분을 혼합하고 60℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 얻어진 생성물(20g)을 디이소프로필 에테르(80cc)와 에탄올(40cc)의 끓는 혼합액에 용해시킨다. 0℃에서 1시간동안 냉각시킨후, 생성된 결정질을 여취하고 디이소프로필 에테르(25cc)로 세척한후 약 20℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다. 생성물(14.2g)을 끓는 아세토니트릴(43cc)에 용해시키고 이 용액을 탈샐 숯(0.8g)을 첨가한 다음 뜨겁게 여과하여 그 여액을 냉각한후 약 5℃에서 45분 동안 유지시킨다. 생성된 결정질을 여취하여 아세토니트릴(4cc)로 세척한다음 다시 디이소프로필 에테르(총 8cc)로 두번 세번 세척한다. 60℃ 및 감압(1mmHg ; 0.13kpa)하에서 건조시킨후에 융점이 131℃인 N-메틸-2-(피리드-3-일)-테트라하이드로티오피란-2-카르보티오아마이드(10.6g)을 얻는다.
피리드-3-일메틸-4-클로로부틸 황화물은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
10N 수산화나트륨 수용액(144cc)를 4℃로 냉각된 증류수(330cc)에 2-(피리드-3-일메틸)-이소티오우레아 디하이드로클로라이드(173g)가 용해된 용액에 12℃이하고 유지시키면서 25분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 70℃에서 25분동안 가열한 다음 11℃로 냉각한후에, 10N 수산화나트륨 수용액(89cc)과 1-브로모-4-클로로부탄(123.5g)을 교반과 동시 첨가한후 약 20℃에서 15시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합액을 염화 메틸렌 (총 560cc)으로 4번 추출하고 추출액을 혼합한 다음 증류수 (총 800cc)로 두번 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 여과한다. 용액을 직경 3.7cm의 컬럼에 함유된 중성 실리카겔(150g)에 첨가하고 컬럼은 염화메틸렌(2500cc)으로 용리된다. 첫번째 유뷴(600cc)는 버리고 두번째 유분(2500cc)은 30℃를 초과하지 않고 감압(25mmHg ; 3.4kpa)하에서 농축 건조시킨다. 이와 같이해서 피리드-3-일메틸 4-클로로부틸 황화물(110g)을 얻는다.
[Rf=0.31 ; 실리카겔의 얇은 층에 크로마토그라피 ; 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트(부피비 50/50)].
2-(피리드-3-일메틸)-이소티오우레아 디하이드로클로라이드는 다음 방법으로 제조될 수 있다.
3-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드(164g)과 에탄올(510cc)의 용액을 끓는 에탄올(510cc)과 티오우레아(91g)의 용액에 20분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 반응 혼합액을 3시간 50동안 교반하면서 끓인후 26℃로 냉각시킨다. 생성된 결정질을 여취하여 에탄올(총 400cc)로 2번 세척한다음 약 20℃와 감압(25mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다. 이와 같이해서 융점이 212℃인 2-피리드-3-일메틸)-이소티오우레아 다히이드로클로라이드(173g)을 얻는다.
[실시예 13]
무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물(부피비 47/53 ; 28cc)에 퀴놀-3-일메틸 3-클로로프로필 황화물(9.2g)이 용해된 용액을 -60℃에서 20분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 30분동안 교반한다음 무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란의 혼합액(부피비 47/53 ; 22cc)에 메틸 이소티오시아네이트(11.1g)가 용해된 용액을 15분에 걸쳐 첨가한다. 혼합액을 -65℃에서 25분동안 교반한다음 30분 동안 더 교반하면서 10℃로 서서히 온도를 증가시킨다. 증류수(100cc)를 첨가한후, 혼합액을 메틸 아세테이트(총 300cc)로 3번 추출한다. 유기 추출액을 혼합하여 증류수(총 500cc)로 5번 세척한다음 무수 황산나트륨으로 건조시킨후 60℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 얻어진 생성물920g)을 직경 3.8cm의 컬럼에 함유된 중성 실리카겔(30g)에 크로마토그라피한다. 시클로헥산과 에틸아세테이트(1200cc)의 혼합액(이중 에틸아세테이트의 함량을 0에서 10%까지 변화시킴), 시클로헥산/ 에틸 아세테이트 혼합액(부피비 90/10 ; 2400cc), 시클로헥산/ 에틸 아세테이트 혼합액(부피비 85/15 ; 1080cc), 시클로헥산/에틸아세테이트 혼합액(부피비 80/20 ; 1080cc)와 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합액(부피비 70/30 ; 1440cc)으로 용리시킨 다음 유분 120cc를 취한다. 유분 51, 52 및 53을 혼합하고 55℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 얻어진 생성물(1.3g)을 끓는 에탄올(17cc)에 용해시킨 다음 탈색숯(0.4g)을 다시 첨가한다음 뜨겁게 여과하고 그 여액을 냉각한후 약 5℃에서 3시간 동안 유지시킨다. 생성된 결정질을 여취하여 에탄올(1cc)로 세척한다음 다시 디이소프로필 에테르(총 2cc)로 2번 세척한다. 40℃와 감압(1mmHg ; 0.13kpa)하에서 건조시킨 후 융점이 159℃인 N-메틸-2-(퀴놀-3-일)-테트라하이드로티오펜-2-카르보티오아마이드(0.8g)을 얻는다.
퀴놀-3-일 메틸 3-클로로프로필 황화물은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
10N 수산화 나트륨 수용액(40.8cc)을 1℃로 냉각된 증류수(100cc)와 2-(퀴놀-3-일메틸)-이소티오우레아 디하이드로클로라이드(59.2g)의 용액에 10℃로 서서히 온도를 증가시키면서 9분에 걸쳐 첨가한다. 약 70℃에서 20분동안 가열한다음 12℃로 냉각한 후에, 10N 수산화나트륨 수용액(25cc)를 5분에 결쳐 몇방울씩 첨가한다. 1-브로모-3-클로로프로판(33.6g을 첨가한 다음 약 20℃에서 20분동안 계속 교반한다. 반응 혼합액을 염화메틸렌(총 400cc)으로 3번 추출한다. 유기 추출액을 혼합한 다음 증류수(100cc)로 세척한후 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다음 35℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 약 100cc로 농축시킨다. 이와같이해서 얻어진 용액을 직경 3.8cm의 컬럼에 함유된 중성 실리카겔(250g)에 크로마토그라피한다. 염화메틸렌(1500cc)으로 용리시킨후 유분 600cc와 900cc를 취한다. 유분 900cc를 35℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 이와같이하여 황색기름형태로서 퀴놀-3-일메틸 3-클로로프로필 황화물을 얻는다.
(Rf=0.6 ; 실리카겔의 얇은 층에 크로마토그라피 ; 용매 : 에틸 아세테이트).
2-(퀴놀-3-일메틸)-이소티오우레아 디하이드로 클로라이드는 다음 방법으로 제조될 수 있다.
3-클로로메틸퀴놀린 하이드로클로라이드(46.4g)과 에탄올(160cc)의 용액을 끓는 에탄올(110cc)에 티오우레아(19.7g)가 현탁된 현탄액에 70℃에서 10분간에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 반응 혼합액을 1시간 30분동안 끓이면서 교반한 다음 10℃로 냉각시킨다. 생성된 결정질을 여취하고 에탄올(총 100cc)로 두번 세척한 다음 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다. 이렇게하여 융점이 226-228℃인 2-(퀴놀-3-일메틸)-이소티오우레아 디하이드로클로라이드(59.3g)를 얻는다.
3-클로로메틸퀴놀린 하이드로클로라이드는 제이. 코틀러-브라쯔버그가 지은 Acta. Pol. Pharm., 25(4), 383(1968) ; C.A., 70 87518S에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.

Claims (1)

  1. 암모니아 또는 하기 구조식 II 의 아민을 하기구조식 III의 디티오에스테르와 반응시킨다음 얻어진 생성물을 분리시켜 하기구조식 I의 티오포름아마이드 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기 구조식 들중에서, R은 수소원자 또는 탄소수 1-4를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이며, Het는, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리다지닐, 피라지닐, 또는 퀴놀일로 부터 선정되고 하나 또는 두개의 질소원자를 갖는 방향족 형질의 복소환식 라디칼을 나타내며, X는 황 또는 산소원자를 나타내며 Y는 황 또는 산소원자, 원자가 결합 또는 메틸렌 라디칼을 나타내고(단,Het가 피리드-2-일 이고 X가 황일때는 Y가 원자가 결합을 나타낼 수 없다), R'는 탄소수 1-4를 갖는 직쇄 또는 알킬 라디칼이다.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2511371A1 (fr) * 1981-08-11 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante Nouveaux nitriles heterocycliques, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments
FR2528849B1 (fr) * 1982-06-17 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2573428B1 (fr) * 1984-11-20 1987-01-30 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GB8907306D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 May & Baker Ltd New compositions of matter
FR2653770B1 (fr) * 1989-10-31 1992-01-03 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r), les (pyridyl-3)-2 tetrhydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r) ainsi obtenus et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH04211048A (ja) * 1990-03-05 1992-08-03 Mitsubishi Kasei Corp チオカルバモイルアセトニトリル誘導体
HUT66229A (en) * 1991-10-14 1994-10-28 Eisai Co Ltd Thioformamide derivatives and process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US5625068A (en) * 1995-06-05 1997-04-29 American Cyanamid Company Substituted quinoline herbicide intermediates and process

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1056205B (it) * 1970-07-30 1982-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Composto a paste di derivati tioa cetammidici e loro sali procedimento per il suo ottenimento e composizioni che lo contengono
DK627174A (ko) * 1974-01-17 1975-09-08 Ciba Geigy Ag
IE49570B1 (en) * 1979-03-30 1985-10-30 Rhone Poulenc Ind 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives
FR2452488A1 (fr) * 1979-03-30 1980-10-24 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
JPS6134433A (ja) * 1984-08-31 1986-02-18 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> ｘｙ平面位置決め用アクチユエ−タ装置

Also Published As

Publication number Publication date
US4379154A (en) 1983-04-05
FR2488609A1 (fr) 1982-02-19
DK158735B (da) 1990-07-09
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PT72718A (fr) 1981-04-01
IE811036L (en) 1982-02-18

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