CZ292499A3 - Způsob přípravy substituovaných thiazolidindionů - Google Patents
Způsob přípravy substituovaných thiazolidindionů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292499A3 CZ292499A3 CZ19992924A CZ292499A CZ292499A3 CZ 292499 A3 CZ292499 A3 CZ 292499A3 CZ 19992924 A CZ19992924 A CZ 19992924A CZ 292499 A CZ292499 A CZ 292499A CZ 292499 A3 CZ292499 A3 CZ 292499A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- borohydride
- reducing agent
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových způsobů a zvláště způsobů přípravy určitých substituovaných thiazolidindionových derivátů a určitých meziproduktů substituovaných thiazolidindionových derivátů.
Dosavadní- s tav -techniky.. .
Evropská patentová přihláška 0 306 228 popisuje určité thiazolidindionové deriváty vzorce A:
nebo jejich tautomerní formy nebo jejich farmaceuticky . přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelné solváty, kde:
A představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklylovou skupinu;
Rs představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, acylovou skupinu a aralkylovou skupinu, kde arylová části může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu;
• 9 9 9 ξ ' 9 9 9 9
2__ · · · · e « · »· β ee» • · 9 . · . 9 · 9 9 •9 999 999 999 99 99
Rb a Rc každá představuje vodík nebo Rb a Rc spolu představují vazbu;
A1: představuje benzenový kruh mající celkově až pět substituentů; a n' představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6.
EP 0 306 228 také popisuje způsob redukce sloučenin vzorce (A), kde Rb a Rc spolu představují vazbu ( „benzylidenthiazolidin-2,4-diony„) na odpovídající sloučeniny vzorce (A), kde Rb a Rc jsou každá vodík („benzythiazolidin-2,4-diony„) . Způsoby částečné redukce popsané v EP 0306 228 jsou způsoby katalytické hydrogenace a způsoby redukce kovy.
Selektivní redukce exocyklické dvojné vazby v benzylidenthiazolidin-2,4-dionové části redukčními činidly na bázi komplexních hydridů není považována za základ komerčního způsobu díky obecnému přesvědčení, že by nebylo dosahováno požadované selektivity, zvláště ve vztahu k aluminiumhydridům a/nebo že reakce dává slabé výtěžky. Nyní bylo překvapivě zjištěno, že benzylidenthiazoíidin2,4-dionová skupina je selektivně redukována na' odpovídající benzylthiazolidin-2, 4-dion použitím komplexního hydridového redukčního činidla ve vysokých výtěžcích a komerčně výhodným způsobem.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) ' 1 ·· ,· * · ·· ·· e * s e · ř e 9 ee e • 9 · 9 o · · *
J (I) nebo její tautomerní formy nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu, kde:
J představuje 0 nebo S; ·
-T— pře ds t a vu-j e- sub s t i tuo vanou- nebo- ne s ub s t i tuovanou ~ a rylo vou---skupinu a T1 je 0 nebo S;
přičemž tento způsob zahrnuje redukci sloučeniny vzorce II:
nebo její tautomerní formy nebo její soli nebo jejího solvátu, kde T a T1 jsou stejné jako u vzorce (T) , komplexním hydridovým redukčním činidlem nebo zdrojem komplexního hydridového.redukčního činidla a poté, pokud je to žádoucí, přípravu farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelného solvátu sloučeniny vzorce (I) nebo její tautomerní formy.
Vhodná komplexní hydridová redukční činidla zahrnují borohydridová redukční činidla a aluminiumhydridová redukční činidla.
* · • · • » β « · β · • · · · ·
Ó Ο β Οβ 99β
Vhodná borohydridová redukční činidla zahrnují diboran 3. ιτοίπγόΓ’iύv kovů.
Vhodný borohydrid kovu je borohydrid alkalického kovu, jako je borohydrid lithný, sodný nebo draselný, zvláště lithný nebo draselný.
Borohydridy zahrnují nesubstituované a substituované borohydridy.
Vhodné substituovaného borohydridy zahrnují borohydridy s až třemi substituenty na boru, které jsou vybrané ze skupin jako jsou alkylová. a fenylová skupina.
— ,-„Vhodné-aikyiové„skupiny jsou Ci-s alkylové skupiny,_______ jako.je ethylová a zvláště butylová skupina.
Zvláště výhodné butylové skupiny jsou sekundární a terciární butylové skupiny.
Výhodná borohydridová redukční činidla jsou ta, která obsahují trihydroboranovou, třiethylboranovou,. tributylboranovou nebo trifenylboranovou část.
Zvláště výhodná borohdydridová redukční činidla . j zahrnují tri-sek.butylborohydrid lithný, tri-sek.butylborohydrid draselný/chlorid lithný, tri-sek.butylborohydrid sodný, trifenylborohydrid draselný, triethylborohydrid lithný, borohydrid lithný (tetrahydridoboritan lithný) a borohydrid sodný (tetrahydridoboritan sodný).
Jedním z výhodných borohydridových redukčních činidel je borohydrid lithný.
Dalším z výhodných borohydridových redukčních činidel je tri-sek.butylborohydrid lithný.
| • | 9 - | 9 | • · | |||
| • | 9 | • | 9 | 9 | 9 9 | |
| • | 9- | • 4» | « | • | • 9 9 | 9 |
| • | 9 | • | • | 9 | 9 | |
| 9 | • | 9 · 9 | • 99 | 9 9 9 | '9 9 |
• ·
9 4
9
Když je jako redukčního činidla použito >Ά z—k f~« 1 Ί ¢-» 4— 4 -I— Λ l Z—\ r » —> *V-> zb V\ Z—< t-k z-k -V* z. I— » Tz-J v* -» zJ ·» ·· 1 z> —k -4 Z*k »»»Z-»l»k z—k zJ ·*— zb v> Z—k lz, 1 z>] —i z-k liCO U.XJO L.-L L.UV V GliCilU OUi Uliy U1 ±UU AUVli, J vyilUUilC/ •pkJTkU.VX JC redukce prováděna v přítomnosti bází, jako je pyridin, substituovaný pyridin, chinolin, substituovaný chinolin, sekundární nebo terciární amin, jako je piperidin nebo triethylamin, nebo fosfin, jako je trifenylfosfin.
Obvykle je uvedená báze použita v reakci jako rozpouštědlo nebo pomocné rozpouštědlo.
Výhodná báze je pyridin.
Vhodné aluminiumhydridové redukční činidlo je aluminiumhydrid lithný (tetrahydridohlinitan lithný).
Redukční podmínky pro redukční .reakce jsou odpovídající podmínky dané podstatou vybraných komplexních hydridových redukčních činidel.
Pokud je reagentem borohydridové redukční činidlo, vhodná rozpouštědla zahrnují alkanoly, jako je methanol a ethanol, tetrahydrofuran a pyridin nebo jejich^směsi.
Když je redukčním činidlem borohydrid alkalického kovu, je výhodným rozpouštědlem pyridin/tetrahydrofuran.
Když je redukčním činidlem trialkyl alkalického kovu nebo trifenylborohydrid, výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
Redukce s borohydridem je prováděna při teplotě, která poskytuje vhodnou rychlost tvorby požadovaného produktu, obvykle při teplotě okolí nebo při zvýšené teplotě, výhodně při zvýšené teplotě, výhodně více než 50 °C, například 65 °C a obvykle za teploty refluxu (varu pod zpětným chladičem) použitého rozpouštědla. Obvykle jsou reaktanty smíchány při teplotě okolí a reakční směs se zahřívá na teplotu refluxu rozpouštědla.
<4 • ' e e · · β . 4 · · • · » ,· « « · ······ '·. , · ·,. . 9 ., 9 ..9 · · 9 9 • · 4 4 4 444 #♦· 44 ·4
Pokud je reagentem aluminiumhydridové reakční činidlo, vhodná rozpouštědla zahrnuji aprotrcka rozpouštědla, . jako je tetrahydrofuran.
Redukce s aluminiumhydridem je prováděna při teplotě, která poskytuje vhodnou rychlost tvorby požadovaného produktu, obvykle při nízké teplotě až teplotě okolí, například v rozmezí teplot od -10 do 10 °C, výhodně v rozmezí od -5 do 0 °C.
Předpokládá se, že redukce sloučenin vzorce (II), kde T1 j.ě S, zvláště když redukční činidlo je borohydridové redukční.činidlo, probíhá·přes meziprodukt vzorce (III): .
nebo jeho. tautomerní formu, nebo jeho.sůl, nebo jeho soivát, kde J. a T jsou definovány v souvislosti se vzorcem (I).
Meziprodukt vzorce (III) se získává v lepším výtěžku, pokud se reakce provádí při nízké teplotě. V dalším aspektu tento vynález tak poskytuje způsob výroby sloučeniny výše uvedeného vzorce (III), který zahrnuje redukci sloučeniny výše uvedeného vzorce.(II) hydřídokovovým redukčním činidlem, výhodně borohydridovým redukčním činidlem, kdy je výhodně reakce prováděna’za nízké teploty, vhodně pod teplotou okolí, například mezi 0 °C a 5 °C; a poté, pokud je to žádoucí, přípravu soli nebo solvátu sloučeniny vzorce / T T T \ “ \ X X X / .
Výhodné redukční činidlo* pro.přípravu sloučeniny vzorce (III) je tri-sek.butylborohydrid. lithný nebo draselný (také známé jako „L-selektrid„ nebo ,,K-selektrid„) , výhodně tri-sek.butylborohydrid lithný.
Tento vynález dále poskytuje sloučeninu výše uvedeného vzorce (III) nebo její tautomerní formu nebo její sůl nebo její solvát, přičemž tato sloučenina je vhodná jako meziprodukt.
Tento vynález dále zahrnuje způsob konverze výše uvedené sloučeniny vzorce (III) na výše uvedenou sloučeninu vzorce (I), který zahrnuje.zahřívání sloučeniny vzorce (III), výhodně v rozpouštědle, a poté podle/potřeby :
přípravu farmaceuticky přijatelné soli.nebo farmaceuticky přijatelného solvátu sloučeniny vzorce. (Ij . . ;
Vhodná rozpouštědla pro uvedenou konverzi sloučeniny vzorce (III) na sloučeninu vzorce (I) zahrnují ta, která? · byla uvedena výše u.přípravy sloučeniny vzorce (III).
Z dříve uvedeného popisu je patrné, že redukce sloučeniny vzorce (II) k získání sloučeniny vzorce (I), zvláště pokud se použijí borohydridová redukční činidla, je výhodně:prováděna při teplotě dostatečně vysoké k zajištění konverze meziproduktu vzorce (III) na sloučeninu vzorce (I) , · výhodně při teplotě vyšší než 50. °C,. například 65 °C, a obvykle při teplotě refluxu rozpouštědla, ve kterém se reakce provádí.
Vhodné obecné podmínky reakce pro redukce borohydridy a aluminiumh.yd.ridy jsou také popsány v.publikaci „Reductions by the Alumino- and Borohydřides in Organic • · ··
Synthesis,,, Lavoiseier odkazech.
J.
rp
Seyden-Penne (VCH Publishers, o r T*\x-, <-· -r-J -> X 1 ΓΐΛ1 \ _ ____ ' ot , f vyuaiiC X^^x) a. v xix lne. / uvedených
Sloučeniny vzorce (I) (nebo (III)) jsou izolovány z reakční směsi a následně přečištěny/použitím obvyklých způsobů izolace a purifikace, jako jsou chromatografie a krystalizace/rékrystalizace.
v.
Komplexní hydridová redukční činidla pro tento způsob jsou komerčně dostupná a mohou být připravena obvyklými způsoby, například borohydridová a -aluminiumhydridová činidla mohou být připravena za použití způsobů, které jsou popsány v publikaci „Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Orgánic Synthesis,, (viz výše) a zvláště ve zde uvedených odkazech.
Některá z těchto borohydridových redukčních činidel jsou obvykle připravována in šitu. Například tri-sek.butylborohydrid lithný se obvykle připravuje z tri-sek.butylboranu a aluminiumhydridu lithného.
ι\
Také borohydrid lithný se obvykle připravuje z borohydridu. sodného a lithiové soli známými způsoby, jako je například popsáno v Inorg. Chem., 1981, 20, 4454; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 209; Nátuře 1954, 173, 125 a J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 6209.
Vhodná část T představuje část vybranou ze skupiny sestávající z (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), (Ik), (II), (Im), (In), (Io), (Ip) a (Iq) :
(la) kde A1, A , R1 a n jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem (I) z EP 0306 228;
kde R', Ir, L ’a ’ 1/ jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem (I) z EP 0 008 203;
kde R1, R-, R-’, R4, R3, W a n jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem (I) z EP 0 139 421;
(Id) kde R\ R a RJ jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti
Λ!
O O TT *7 z~\ Τ' r
de) kde A, R, R1 a X jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem (I) z EP 0 428 312;
. (If) kde A, B, R a R1 jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem (II) z EP 0.428 312;
(lg) kde R1 je stejná, jako je uvedena v souvislosti se vzorcem (I) z EP 0 489 663;
| 44 | ·. 4' | 4 | .44 44. | ||
| e | 4 | 4 | 4 . 4 4 4 | ||
| • | • | 4 4 | 4 | 4 | 4 <4· 4 4 4 4 |
| • | 4 | 4 | ·.· 4 | ||
| • 4 | ' 4 4 4 | 4 4· | 4 4 4 | 44 44 |
kde R1, R-, R a n jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem (I) z EP 0 155 845;
kde Rx je stejná, jako je uvedena v souvislosti se vzorcem (I) z EP 0 257 781;
kde Ar, R1, R-, RJ, r“, r5, n., U a W jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem (I) US patentu č. 5 104, 888; - ' : .
(Ik) kde A, R, R a X jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem (I) z EP 0 208 420;
kde R1, R, X a Z, m a n jsou'stejné, jako jsou, uvedeny v souvislosti se vzorcem (I) z EP 0-177,353;
(Im) jako vzorec (I) z EP 0 319 189;
(In)
kde A, Β, X, X1, X‘, n a Z jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem (I) z EP 0 332 331;
(Io) kde V, W, X, Y, ,Z, Z1 a n jsou stejné, jako jsou uvedeny v EP 0 332 3 32; a · '
··..·.·/· ' dp) kde Q a X jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem (I) mezinárodní přihlášky WO 92/18501.
Výhodně T představuje, část výše uvedeného vzorce (Ia), (lc), (le), (lf.) , (li), (Ik) nebo (Io) . ' * T představuje zvláště část vybranou ze skupiny sestávající z (a)’, (b), (c),. (d), (e) , (f), (g), (h), (i) a (j):
a (b)
Výhodně představuje T část odpovídající výše uvedenému vzorci (laj .
Výhodně T1 představuje S.
Výhodně J představuje 0.
Ve výhodném provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce (I), jak je definována v EP 0 306 228: tedy způsob přípravy sloučeniny vzorce (IA):
R1 · ·· H O
L ..... Cx //
-N- (CH2) n-0—(—AčCH2
S NH
(IA) nebo její tautomerní formy nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu, kde:
A1 představuje substituovanou.nebo nesubstituovanou --------iaromatickoU'-h.éte-rOcykiylovou’~skupŤnu;~^ ~ '...........
. R1 představuje'atom vodíku/ alylovou skupinu, acylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kde arylová část může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu;
A“ představuje benzenový kruh mající celkově až pět substituentů; a
n.představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6;
. 1 ' přičemž způsob zahrnuje zpracování sloučeniny vzorce (IIB):
nebo její tautomerní formy, nebo jejího solvátu, kde A1, A', R1 a n jsou definovány u vzorce (IA), komplexním hydridovým redukčním činidlem nebo zdrojem komplexního
- 16 to · to ··· ··to hybridového redukčního činidla, jako je borohydridové redukční činidlo nebo^zdroj borohydridového redukčního činidla; a poté, pokud je to žádoucí, přípravu farmaceuticky přijatelné soli, nebo farmaceuticky přijatelného solvátu sloučeniny vzorce (IA) nebo její tautomerní formy.
Ve výhodném provedení je sloučenina vzorce (III) sloučenina vzorce (IIIA) :
(IIIA) kde AL, A2, R2 a n jsou definovány výše u vzorce (IA) .
' Pokud zde není uvedeno jinak, 'vhodné' a* výhodné hodnoty každé proměnné výše uvedené části vzorce (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (lg), (Ih), (li), (Ij), (Ik) , (II), (Im), (In), (Io) nebo (Ip) jsou uvedeny ve výše uvedených evropských a mezinárodních patentových přihláškách a amerických patentech ve vztahu ke každému tomuto vzorci.
Konkrétně vhodné a výhodné hodnoty proměnných A1, A2,
R2 a n ve vzorcích (ΙΑ), (IIB) a (IIIA) jsou definovány ve vztahu ke vzorci (I) EP 0 306 228.
Nej výhodnější hodnota A1 ve vzorci (IA), (IIB) a (IIIA) je 2-pyridylová skupina.
- i 7 - · · · · . · Χ ' .99 999 999 999
Nejvýhodnější hodnota A2 ve vzorci (ΙΑ), (IIB) a (IIIA) je část vzorce:
Nej výhodněj ší· hodnota R1 ve vzorci (ΙΑ) , (IIB) a (IIIA.) je methylová skupina.
Nejvýhodnější.hodnota n ve vzorci (ΙΑ), (IIB) a.(IIIA)
Nejvýhodněji T· představuje část výše uvedeného vzorce (a) , (c) nebo (d).
Výhodné provedení T představuje část výše uvedeného vzorce (a).
Nejvýhodněji je sloučenina vzorce (IA) 5—{4—[2—(N— methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl}-2,4thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma nebo jeho sůl, nebo jeho solvát.
Nej výhodnější, provedení sloučeniny vzorce (IIB) je 5- {4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyliden}2, 4-thiazolidindion nebo jeho tautomerní forma nebo jeho sůl nebo jeho solvát.
Pokud reakce zahrnuje jako substrát sloučeninu vzorce (IIB), je výhodné, když se reakce provádí při zvýšené teplotě, výhodně nad 50 °C, například při 65 °C.
Příklad výhodné sloučeniny vzorce (IIIB) je 5—{4—[2— (N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl}-5-{1-[2, 4• ·
- 18 • · 9 » · · · · • 9 »
dioxothiazolidin-5-yl]-1-'[4-(2-(N-methyl-N-(2,-]ττΊ \ _L ,-, \ - J- TTTT\ 4^--___T___-L.T_-_T Λ Λ J_ ___Ί 2 _1 2___1 2 _ __ x ±uy χ / cu.ilxííu / c uiikjAy / ieny x j me myj. ; “X , Lxixctzuxxuxíldxon .
Vhodné soli představují farmaceuticky přijatelné soli
Vhodné solváty představují farmaceuticky přijatelné solváty.
Pokud zde není uvedeno jinak, vhodné a výhodné farmaceuticky přijatelné soli, farmaceuticky přijatelné solváty a tautomerní formy každé ze sloučenin ve výše uvedených částech vzorců (la), (lb), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig)·, (Ih), (li), (Ij), (Ik), (II), (Im), (In), (Io) nebo (Ip) jsou uvedeny ve výše uvedených evropských, a____ mezinárodních patentových přihláškách a amerických patentech ve vztahu ke každému tomuto vzorci.
Je třeba zvláště poznamenat, že vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují kovové soli, jako jsou soli hliníku, soli alkalických kovů, jako je sodík nebo draslík, soli kovů alkalických. zemin, jako je vápník nebo hořčík,, a amonné nebo substituované amonné soli, například ty s nižšími alkylaminy, jako je triethylamin, hydroxyalkylaminy, jako je 2-hydroxyethylamin, bis-(2-hvdroxyethyl)amin nebo tri-(2-hydroxyethyl)amin, cykloalkylaminy, jako je bicyklohexylamin, nebo s prokainem, dibenzylpiperidinem, N-benzyl-b-fenehylaminem, dehydroabiethyiaminem, N, N' -bisdehydroabiethylaminem, glukaminem, N-methylglukaminem nebo bázemi pyridinového typu, jako je pyridin, kollidin nebo: chinolin.
Kromě toho je třeba uvést farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami zahrnujícími minerální kyseliny, například sloučeniny.vzorce (I), kde T představuje část vzorce (la) jejichž vhodné soli jsou popsány ve WO 94/05659 včetně solí poskytovaných ·
4 4
- 19 «> 4 4 4 • · · » β β e »', · · • 4 4 4 4 je kyselina bromovodíková, rganických kyselin, jako je minerálními kyselinami', jako .-.1-. Ί K- ▼ τ z-s ,—4 4 Ιλ,λ tt-ι —> e· ί v“ o tt ϋ o uííxulu vuur nu v a cx px>JVu, a íJ kyselina methansulřonová,' vinná a jablečná, zvláště kyselina vinná a jablečná.
Sloučeniny vzorce (III) mohou být připraveny známými způsoby, například použitím vhodného způsobu popsaného ve výše uvedených evropských a mezinárodních patentových přihláškách nebo patentech Spojených států. Na obsah výše uvedených evropských a mezinárodních patentových přihlášek a patentů Spojených států se zde tímto odkazuje.
Konkrétně:sloučeniny vzorce (IIB) mohou být připraveny způsoby, popsanými v EP 0 306 228. ......,
Následující příklady provedení ilustrují vynález, aniž by ho jakkoli omezovaly.
Příklady provedení vynálezu ‘
Příklad 1
Příprava 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyi}-2,4-thiazolidindionu (IA) redukcí 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2pyridvl)amino)ethoxy]benzylideh}-2,4-thiazolidindionu (IIB)
a) Použití tri-sek.butylborohydridu lithného
K suspenzi sloučeniny (IIB) (35,5 g, 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (310 ml) při 25 ’C během 30 minut byl přidán 1 M roztok tri-sek.butylborohydridu lithného (220 ml, 0,22 mol). Výsledná směs byla zahřáta a ponechána při teplotě refluxu dvě a půl hodiny a poté byla ochlazena na 5 °C. Byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (10 % hmotn./obj., 100 ml, 0,25 mol), poté byl přidán 27% vodný roztok peroxidu vodíku (50 ml, 0,4 mol). Výsledný ^9 99 • 9 9' 9 *
9 9 9
-999' 999 • ·» ··
- 20 roztok byl· míchán při 25 °C tři.hodiny, zředěn vodou (100 mi) a poté byl odpařován vakuovou destilací dokud nebylo dosaženo výsledného objemu 300.ml. Do rychle míchané směsi při 20 až 25 °C byla přidána kyselina chlorovodíková (2,5 M, přibližně 200 ml) a výsledná sraženina byla odfiltrována, promyta vodou, vysušena při 50 °C za vakua, čímž byla získána sloučenina (IA) (34,4 g). Surový produkt byl rekrystalizován z 99% IMS (20 ml na g surové sloučeniny (IA) při dosažení celkového výtěžku 79 %.
b) Použití borohydridu lithného (tetrahydridoboritanu JLithnéhoh .. ______________________—-------------- .-------------—? - ·· ;
Roztok borohydridu lithného. (67,5 g,. 3,1 mol) v tetrahydrofuranu (1,54 1) byl přidán kanylou k míchané suspenzi sloučeniny (IIB) (500 g, 1,4 mol) v tetrahydrofuranu (950 ml) a pyridinu (1,13 1) při pokojové teplotě pod dusíkem během 1,5 hodiny. Směs byla zahřívána k varu pod.zpětným chladičem, míchána po dobu 3 hodin a ochlazena na pokojovou teplotu. Míchaná reakční směs byla nalita do kyseliny chlorovodíkové (670 ml) a vody (4,4 1) při 8 °C během 0,67 hodiny za použití tetrahydrofuranu (250 ml) k vypláchnutí zbylého materiálu. Směs byla míchána při 26 °C 0,25 hodiny, vařena pod zpětným chladičem a míchána po dobu 0,75 hodiny. Horká směs byla. ponechána stát 0,17 hodiny, přefiltrována přes celit, zbytek byl vymačkán do sucha a promyt vodou (500 ml) Vodné proplachy byly přidány k filtrátu a míchány při pokojové, teplotě 14 hodin. Vysrážený produkt byl shromážděn filtrací za vakua, vymačkán do sucha,-promyt vodou (2,8 1) a vymačkán do' sucha. Vlhká pevná látka byla promyta technickým methylalkoholem (2 x 500 ml) a vysušena při «· ·· • · · • · · «ββ β β β
- 21 ·· ·· °C po dobu 72 hodin, čímž byla získána sloučenina (IA) / 7 Q C tZ ~ O. \
O U / sj U / II Ό ) ·
c) Použití borohydridu sodného (tetrahydridoboritanu sodného) a chloridu lithného (příprava borohydridu lithného in šitu)
Roztok borohydridu sodného (0,24 g, 6,34 mmol) v pyridinu (5 ml) byl míchán při 25 °C pod dusíkem po dobu 0,25 hodiny, poté byl zahříván na 65 °C pod zpětným chladičem. K míchanému roztoku při 65 eC byl přidán kanylou po kapkách roztok chloridu lithného (0,40 g, 9,44 mmol) v pyridinu__(.5_ml). a směs .byla vařena ...pod zpětným chladičem další 0,5 hodiny... Směs byla ochlazena na 30 °C, k reakční směsi byla přidána po dávkách sloučenina (IIB) (1,0 g,
2,82 mmol) a reakční směs byla vařena-pod zpětným chladičem, po dobu 4 hodin. K reakční směsi byl při 5 °Č přidán po kapkách roztok kyseliny chlorovodíkové (1 ml) a vody (10 ml). Reakční směs byla odpařena za vakua, byl přidán pyridin (4 ml) a voda (6 ml) a směs byla míchána při 5 °C, přičemž pH bylo udržováno na hodnotě 6 za-použití kyseliny chlorovodíkové. Byla přidána voda (10 ml), a směs byla míchána 15 hodin. Suspenze byla přefiltrována, zbytek byl promyt vodou (10 ml), vymačkán do sucha a sušen při 50 °C 24 hodin, čímž byla získána sloučenina (IA), (0,88 g,
%).,
Příklad 2
Příprava 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindionu (IA) redukcí 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden}-2,4-thiazolidindionu (IIB) • · použitím aiuminiumhydridu lithného (tetrahydridohl.initanu lithného)
K roztoku aiuminiumhydridu lithného (1,13 g, 1 mol) , v tetrahydrofuranu (200 ml) byla přidána při 0 °C po dávkách během 15 minut sloučenina (IIB) (10 g, 1 mol ekv.). Teplota byla udržována během přídavku pod 5 °C. Směs byla míchána při 0 °C po dobu 30 minut, poté při 10 °C do té doby, dokud nebylo HPLC zjištěno, že reakce proběhla do konce (1,75 hodiny)·. Výtěžek roztoku sloučeniny (IA) byl 69
Příklad 3 ,
Příprava 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2- . ' pyridyl)amino)ethoxy]benzyi}-5-{1-[2,4-dioxothiazolidin-5yl]-1-[4-(2-(N-methyl-N-(2- pyridyl) amino)ethoxy)fenyl]methyl}-2,4-thiazolidindionu (IIIA) z 5-'{ 4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden}-2,4-thiazolidindionu (IIB)
K roztoku sloučeniny (IIB) (3,56 g) v tetrahydrofuranu (THF, 120 ml) při -5 ’C až 0 °C byl přidán 1 M roztok tri-sek.butylborohydridu lithného (L-selektrid) v THF ;
(22 ml) . Výsledná směs'bylá.míchána 40 minut a poté ochlazena na -10 °C k zastavení reakce. Opatrně byl přidán roztok hydroxidu sodného (10 % hmotn., 40 ml), poté vodný peroxid vodíku (27 % hmotn., 10 ml) k odstranění borohydridového činidla. THF byl odstraněn za vakua a vodná směs byla neutralizována na pH 7 použitím 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná pevná látka byla odfiltrována a odstraněna a filtrát byl ochlazen na 4 °C.
Po stání přes noc byl získán druhý díl pevné látky a ten
9 9 9
999 999 byl dvakrát přečištěn rychlou kolonovou chromatograf i.í za použití směsi dichlormethan/methanol jako elučního činidla.
Byla izolována sloučenina (HIC), jako bílé krystaly (109 mg, výtěžek 3 %).
Příklad 4
Příprava 5-{4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}—2,4thiazolidin-2,4-dionu (ID) redukcí 5—{4—[2-(5-ethyl-2pyridyl) ethoxy] benzyliden}—2, 4-thiazolidin-2, 4-dionu (IID)
K míchané suspenzi 5-{4-[2-(5-ethýl-2pyridyl.) ethoxy·] benzyliden}— 2,4-thiazolidin-2, 4-dionu----------(10,0 g, 28,22 mmol) v tetrahydrofuranu (19 ml) a pyridinu (23 ml) při 30 °C pod dusíkem byl přidán po kapkách 2,0 M roztok borohvdridu lithného v tetrahydrofuranu (31 ml,
62,0 mmol) . Výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin (reakce byla monitorována HPLC) a poté byla ochlazena na teplotu okolí a po kapkách přidána k účinně míchanému roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové (13,5 ml) ve vodě (88,7 ml) při teplotě mezi 10 a 20 °C. Výsledná oranžová suspenze byla zahřívána na teplotu refluxu a při ní udržována 30 minut a poté ochlazena na teplotu okolí. Výsledná suspenze byla míchána 30 minut a produkt byl shromážděn filtrací a promyt vodou (20 ml x 3)'. Surový produkt byl vařen pod zpětným chladičem v kyselině octové (50 ml), k výslednému roztoku bylo přidáno aktivní uhlí (1,5 g) a výsledný roztok, který byl poté zředěn ethanolem (50 ml), přefiltrován přes celit a celitové lože bylo promyto horkým ethanolem (50 ml).
Filtrát a proplachy byly spojeny a ponechány ochladit na 5 °C, což mělo za následek krystalizaci bílé pevné látky, která byla izolována filtrací, čímž byla získána sloučenina '0 0 0 0 0' «
0 0 • 0·0 4 • 0 4
IID) (5,29 g, 53 %) . Druhý podíl látky byl získán částečnou nnpdnhrppi m a Ή ořn Ab/Λ 1ζ-\ηΉπ / Γ\ Q1 <*· Ο Ί Q- \
..... - — — X* -IUXX >_ ·_ J- UXXXt-X \ V f \J -L vj f υ,χ. o )
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I)J (I) .nebo její tautomerní.formy ,nebo, její “'farmaceuticky -při j aceiné sc-livnebo- j ejího· farmaceuticky pf fjaťelněho solvátu, ...kde:.. ______ . ' . ... ...........J představuje 0 nebo S; 'T představuje substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu a T1 je O nebo S; ' 'vyznačující se tím, že zahrnuje redukci sloučeniny· vzorce .(II):nebo její tautomerní formy nebo její soli.nebo jejího solvátu, kde T a T1 jsou stejné jako u-vzorce (I), komplexním hydridovým redukčním činidlem nebo zdrojem komplexního hydridového redukčního činidla a poté, pokud je to žádoucí, přípravu farmaceuticky přijatelné soli nebo '•iV*· · • · farmaceuticky přijatelného solvátu sloučeniny vzorce (I) nebo její tautomerní formy.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že komplexní hydridové redukční činidlo je.borohydridové redukční činidlo nebo aluminiumhydridové redukční.činidlo.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že borohydridové redukční činidlo je diboran nebo borohydrid kovu.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že borohydrid kovu je borohydrid alkalického'kovu.
- 5. Způsob podle nároku 3 nebo nároku 4, vyznačující se tím, že borohydrid kovu je borohydrid lithný, sodný nebo draselný.
- 6. Způsob podle některého z nároků 3 až 5, vyznačující se tím., že borohydrid kovu je nesubstituovaný nebo je to borohydrid, ve kterém je bor substituovaný až třemi substituenty vybranými z alkylu a fenylu.
- 7. Způsob podle některého z, nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že borohydrid kovu je vybraný ze skupiny sestávající z: tri-sek.butylborohydridu lithného, tri-sek.butylborohydridu draselného, ·· ·· • · · · • β β © •· · tri-sek.butylborohydridu sodného, trifenylborohydridu draselného, triethylborohydridu lithného, borohydridu lithného a borohydridu sodného.
- 8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že komplexní hydridové redukční činidlo je nesubstituovaný borohydrid a reakce se provádí v přítomnosti.báze.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že báze je pyridin, substituovaný pyridin, chinolin, substituovaný chinolin, sekundární nebo terciární'amin, nebo fosfin.IQ.. Způsob podle., nároku . 8 nebo...nároku 9, -vyznačující se tím, že báze se používá v reakci jako rozpouštědlo nebo pomocné rozpouštědlo.
- 11. Způsob podle některého z nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že báze je pyridin. .
- 12. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že aluminiumhydridové· redukční činidlo je aluminiumhydrid lithný.
- 13. Způsob podle nároku 1 až 12, vyznačující se tím, že T představuje část vybranou ze skupiny sestávající z (a), (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) , (h) , (i) a (j) :
- 14. Způsob podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že Ť1 představuje S a J představuje 0.• · ·.• . · · · • · ·- ? 9 — · · · —7 · · · · ·
- 15. Způsob podle nároku 1 pro přípravu sloučeniny vzorce (IA) nebo její tautomerní formy nebo její farmaceuticky: přijatelné soli, nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu, kde: ’ ' .A1 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklylovou skupinu;R1 představuje atom vodíku, alylovou skupinu, acylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kde arylová část může být substituovaná nebo nesubstituované, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu;A představuje benzenový kruh.mající celkově až pět substituentů; a ' n představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6;vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování sloučeniny vzorce (IIB) :R' O nebo její tautomerní formy, nebo jejího solvátu, kde A1,Ař, R a n jsou definovány u vzorce (ΙΑ) , komplexním hydridovým redukčním činidlem nebo zdrojem komplexního hydridového redukčního činidla, a poté, pokud je to žádoucí, přípravu.farmaceuticky přijatelné soli, nebo farmaceutický přijatelného solvátu sloučeniny vzorce (IA) nebo její tautomerní- formy.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce (IA) je 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindion, nebo jeho tautomerní forma nebo jeho sůl, nebo jeho solvát, a sloučenina vzorce (IIB) je 5-(4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden}-2,4-thiazolidindion nebo jeho tautomerní forma nebo jeho sůl nebo jeho solvát.
- 17. Sloučenina vzorce (III):(III) ί- 31 nebo její tautomerní forma, nebo její sůl, nebo její solvát, kde J a T jsou stejné, jako u vzorce (I) v nároku1.
- 18. Sloučenina podle nároku 17, kterou je 5-{4-[2-(Nmethyl-N- (2-pyridyl) amino) ethoxy]benzyl }-—5—{1— [2,4 — dioxothiazoiidin-5-yl]-1-[4-(2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy)fenyl]methyl]-2, 4-thiazolidindion.
- 19. Sloučenina 'podle nároku 17 nebo 18 pro použití jako meziprodukt. · ....... ' ....../ '
- 20. Způsob'přípravy sloučeniny vzorce (I)' podle nároku 1,. vyznačující se tím, že zahrnuje:a) redukci sloučeniny vzorce (II), jak je definována v nároku 2, redukčním činidlem, kterým je hydrid kovu, při nízké teplotě, případně izolaci sloučeniny vzorce (III);a/nebob) zahřívání sloučeniny vzorce (III) k získání sloučeniny vzorce (I); a poté, pokud je to požadováno, přípravu farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelného solvátu sloučeniny vzorce (I).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9703334.4A GB9703334D0 (en) | 1997-02-18 | 1997-02-18 | Novel compounds |
| GBGB9703338.5A GB9703338D0 (en) | 1997-02-18 | 1997-02-18 | Novel process |
| GBGB9703310.4A GB9703310D0 (en) | 1997-02-18 | 1997-02-18 | Novel process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ292499A3 true CZ292499A3 (cs) | 2000-02-16 |
| CZ296272B6 CZ296272B6 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=27268725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0292499A CZ296272B6 (cs) | 1997-02-18 | 1998-02-13 | Zpusob prípravy 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindionu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1770092A1 (cs) |
| JP (2) | JP2001514619A (cs) |
| KR (1) | KR20000071138A (cs) |
| CN (1) | CN1252065A (cs) |
| AP (1) | AP1359A (cs) |
| AR (1) | AR011447A1 (cs) |
| AU (1) | AU6622398A (cs) |
| BG (1) | BG64311B1 (cs) |
| BR (1) | BR9807395A (cs) |
| CA (1) | CA2281695C (cs) |
| CZ (1) | CZ296272B6 (cs) |
| DZ (1) | DZ2430A1 (cs) |
| EA (1) | EA199900754A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0001459A3 (cs) |
| ID (1) | ID22222A (cs) |
| IL (1) | IL131392A (cs) |
| IN (1) | IN188379B (cs) |
| MA (1) | MA24475A1 (cs) |
| MY (1) | MY129475A (cs) |
| NO (2) | NO313290B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ337179A (cs) |
| OA (1) | OA11148A (cs) |
| PE (1) | PE71899A1 (cs) |
| PL (1) | PL195482B1 (cs) |
| SK (2) | SK287512B6 (cs) |
| TR (1) | TR199902019T2 (cs) |
| TW (1) | TWI222446B (cs) |
| UY (1) | UY24886A1 (cs) |
| WO (1) | WO1998037073A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7091359B2 (en) | 1997-11-04 | 2006-08-15 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives |
| GB9723295D0 (en) | 1997-11-04 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| PL351684A1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt |
| FR2820741A1 (fr) * | 2001-02-14 | 2002-08-16 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine |
| FR2820742B1 (fr) * | 2001-02-14 | 2005-03-11 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine |
| KR20050085115A (ko) | 2002-11-22 | 2005-08-29 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 신규 화합물 |
| AR047541A1 (es) * | 2004-02-13 | 2006-01-25 | Sandoz Ag | Fosfato de 5-[[4-[2-metil-2-piridinil-amino-etoxi]fenil]metil]-2,4 tiazolidinadiona (rosiglitazona) y sus formas polimorficas |
| CA2566352A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-17 | Medichem S.A. | Process for the preparation of rosiglitazone |
| CZ297266B6 (cs) * | 2004-09-10 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy rosiglitazonu |
| CZ297347B6 (cs) * | 2004-09-21 | 2006-11-15 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy rosiglitazonu |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| DE3856378T2 (de) * | 1987-09-04 | 2000-05-11 | Beecham Group Plc | Substituierte Thiazolidindionderivate |
| JPH0377875A (ja) * | 1989-08-18 | 1991-04-03 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | チアゾリジン‐２，４‐ジオン誘導体およびその製造法 |
| EP0454501B1 (en) * | 1990-04-27 | 2001-09-05 | Sankyo Company Limited | Benzylidenethiazolidine derivatives, their preparation and their use for the inhibition of lipid peroxides |
| US5585495A (en) * | 1991-12-20 | 1996-12-17 | The Upjohn Company | Reduction method for substituted 5-methylene-thiazolidinediones |
| JPH08157473A (ja) * | 1994-10-06 | 1996-06-18 | Nissan Chem Ind Ltd | ピラゾール系チアゾリジン類 |
| JPH08217717A (ja) * | 1995-02-10 | 1996-08-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | 環状ケトン系化合物、その製造法およびそれを有効成分とするゴキブリ誘引剤 |
| CN1065243C (zh) * | 1995-05-31 | 2001-05-02 | 住友制药株式会社 | 新的二氮杂萘衍生物 |
-
1998
- 1998-02-11 UY UY24886A patent/UY24886A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 KR KR1019997007427A patent/KR20000071138A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 SK SK63-2007A patent/SK287512B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 IL IL13139298A patent/IL131392A/xx unknown
- 1998-02-13 NZ NZ337179A patent/NZ337179A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 BR BR9807395-8A patent/BR9807395A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 AU AU66223/98A patent/AU6622398A/en not_active Abandoned
- 1998-02-13 EP EP06002536A patent/EP1770092A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-13 WO PCT/EP1998/000818 patent/WO1998037073A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 AP APAP/P/1999/001626A patent/AP1359A/en active
- 1998-02-13 ID IDW990876A patent/ID22222A/id unknown
- 1998-02-13 SK SK1120-99A patent/SK285979B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 EA EA199900754A patent/EA199900754A1/ru unknown
- 1998-02-13 CN CN98804121A patent/CN1252065A/zh active Pending
- 1998-02-13 PL PL98335163A patent/PL195482B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 EP EP98908093A patent/EP0970063A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-13 CA CA002281695A patent/CA2281695C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 TR TR1999/02019T patent/TR199902019T2/xx unknown
- 1998-02-13 HU HU0001459A patent/HUP0001459A3/hu unknown
- 1998-02-13 JP JP53622998A patent/JP2001514619A/ja not_active Withdrawn
- 1998-02-13 CZ CZ0292499A patent/CZ296272B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 MY MYPI98000629A patent/MY129475A/en unknown
- 1998-02-16 PE PE1998000107A patent/PE71899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-16 AR ARP980100684A patent/AR011447A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-16 MA MA24966A patent/MA24475A1/fr unknown
- 1998-02-17 DZ DZ980040A patent/DZ2430A1/xx active
- 1998-02-18 IN IN417DE1998 patent/IN188379B/en unknown
- 1998-03-11 TW TW087103522A patent/TWI222446B/zh active
-
1999
- 1999-08-17 NO NO19993949A patent/NO313290B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-18 OA OA9900183A patent/OA11148A/en unknown
- 1999-09-15 BG BG103735A patent/BG64311B1/bg unknown
-
2002
- 2002-08-19 NO NO20023937A patent/NO20023937D0/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-11-20 JP JP2008296785A patent/JP2009149616A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009149616A (ja) | 置換チアゾリジンジオンの製造方法 | |
| WO1992007838A1 (en) | Thiazolidine dione derivatives | |
| JPH0784470B2 (ja) | 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| AU658905B2 (en) | Methanoanthracenes having antidopaminergic activity | |
| PT751944E (pt) | Tiazolidinas e oxazolidinas substituidas por um anel piridina e sua utilizacao como agentes hipoglicemicos | |
| Martinez et al. | Synthesis and Potential Muscarinic Receptor Binding and Antioxidant Properties of 3‐(Thiadiazolyl) pyridine 1‐Oxide Compounds | |
| JP3723448B2 (ja) | チアゾリジンジオン誘導体の製造方法 | |
| CZ283485B6 (cs) | Způsob výroby látek, antagonisujících receptory fibrinogenu | |
| JPH0471072B2 (cs) | ||
| US6632947B2 (en) | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione | |
| KR850001043B1 (ko) | 티오포름 아마이드 유도체의 제조방법 | |
| AU774839B2 (en) | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione | |
| MXPA99007656A (en) | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione | |
| EP1523490B1 (de) | Verfahren zur einfuehrung einer 1,2-doppelbindung bei 3-oxo-4 -azasteroidverbindungen | |
| KR20020067580A (ko) | 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| AP521A (en) | Piperidinyl compounds | |
| SA98190168B1 (ar) | عملية لتحضيرمشتقات thiazolidinedion مستبدلة | |
| JP2003335757A (ja) | エーテル化合物の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120213 |