PL195482B1 - Sposób otrzymywania 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)-benzylo}-2,4-tiazolidynodionu lubjego soli oraz pochodna 2,4-tiazolidynodionu - Google Patents
Sposób otrzymywania 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)-benzylo}-2,4-tiazolidynodionu lubjego soli oraz pochodna 2,4-tiazolidynodionuInfo
- Publication number
- PL195482B1 PL195482B1 PL98335163A PL33516398A PL195482B1 PL 195482 B1 PL195482 B1 PL 195482B1 PL 98335163 A PL98335163 A PL 98335163A PL 33516398 A PL33516398 A PL 33516398A PL 195482 B1 PL195482 B1 PL 195482B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- borohydride
- methyl
- ethoxy
- pyridyl
- lithium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- -1 lithium tri-sec-butylborohydride Chemical compound 0.000 claims description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 17
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IFRVMXOAXYIDDH-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)-[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-5-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1(C(C2C(NC(=O)S2)=O)C=2C=CC(OCCN(C)C=3N=CC=CC=3)=CC=2)SC(=O)NC1=O IFRVMXOAXYIDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical class O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYTJRMRETHPZAC-UHFFFAOYSA-N 4,4-dibenzylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 IYTJRMRETHPZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- MOFPNEADTSBYFQ-UHFFFAOYSA-N tributan-2-yl borate Chemical compound CCC(C)OB(OC(C)CC)OC(C)CC MOFPNEADTSBYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
1. Sposób otrzymywania 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)-benzylo}-2,4-tiazolidyno- dionu lub jego soli dopuszczonej do stosowania w farmacji, znamienny tym, ze 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2- -pirydylo)amino)etoksy)benzylideno}-2,4-tiazolidynodion lub jego sól, poddaje sie redukcji w reakcji z kompleksowym reduktorem wodorkowym w obecnosci rozpuszczalnika i/lub ewentualnie w obecnosci zasady, przy czym kompleksowym reduktorem wodorkowym jest reduktor borowodorkowy albo reduktor na bazie wodorku glinu, i nastepnie, w razie potrzeby, otrzymuje sie dopuszczona do stosowania w farmacji sól 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)-benzylo}-2,4-tiazolidynodionu. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)-benzylo}-2,4-tiazolidynodionu lub jego soli oraz pochodna 2,4-tiazolidynodionu.
W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0306228 ujawniono pewne pochodne tiazolidynodionu o wzorze (A),
albo ich odmiany tautomeryczne lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji albo ich solwaty dopuszczone do stosowania w farmacji, w którym to wzorze:
Aa oznacza podstawioną lub niepodstawioną aromatyczną grupę heterocykliczną;
Ra oznacza atom wodoru, alkil, acyl, aryloalkil, przy czym aryl może być podstawiony lub niepodstawiony albo podstawiony lub niepodstawiony arylem;
Rbi Rc oznaczają oddzielnie atom wodoru albo Rbi Rc wzięte razem oznaczają wiązanie;
Ab oznacza pierścień benzenowy zawierający ogółem aż do pięciu podstawników; oraz n' oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6.
W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0306228 ujawniono także sposób redukcji związków o wzorze (A), w którym Rb i Rc wzięte razem oznaczają wiązanie (to jest benzylidenotiazolino-2,4-dionów), do odpowiednich związków o wzorze (A), w którym każdy z podstawników Rb i Rc oznacza atom wodoru (to jest benzylotiazolino-2,4-dionów). Szczególnymi metodami redukcji ujawnionymi w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0306228, są metody uwodornienia katalitycznego oraz metody redukcji metalami w stanie rozpuszczonym.
Selektywna redukcja egzocyklicznego wiązania podwójnego w cząsteczce benzylidenotiazolino-2,4-dionu przez kompleksowe reduktory wodorkowe, nie może być traktowana jako podstawa nadającego się do stosowania procesu przemysłowego, ponieważ należy się spodziewać że nie osiągnie się oczekiwanej selektywności, szczególnie w przypadku wodorków glinu i/lub że reakcja będzie zachodzić z niską wydajnością. Obecnie, nieoczekiwanie odkryto, że grupę benzylidenotiazolino-2,4-dionową redukuje się selektywnie do benzylotiazolino-2,4-dionu przy użyciu kompleksowego reduktora wodorkowego, z wysoką wydajnością i w procesie nadającym się do zastosowania przemysłowego.
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)-benzylo}-2,4-tiazolidynodionu lub jego soli dopuszczonej do stosowania w farmacji, charakteryzujący się tym, że 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)benzylideno}-2,4-tiazolidynodion lub jego sól, poddaje się redukcji w reakcji z kompleksowym reduktorem wodorkowym w obecności rozpuszczalnika i/lub ewentualnie w obecności zasady, przy czym kompleksowym reduktorem wodorkowym jest reduktor borowodorkowy albo reduktor na bazie wodorku glinu, i następnie, w razie potrzeby, otrzymuje się dopuszczoną do stosowania w farmacji sól 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)-benzylo}-2,4-tiazolidynodionu.
Korzystnie reduktorem borowodorkowym jest diboran albo borowodorek metalu.
Korzystnie borowodorkiem metalu jest borowodorek metalu alkalicznego.
Korzystnie borowodorkiem metalu jest borowodorek litu, sodu lub potasu.
Korzystnie borowodorek metalu jest niepodstawiony albo jest borowodorkiem, w którym atom boru jest podstawiony i posiada do trzech podstawników wybranych spośród C1-5 alkilu i fenylu.
Korzystnie borowodorek metalu wybrany jest z grupy obejmującej tri-sec-butyloborowodorek litu, tri-sec-butyloborowodorek potasu, tri-sec-butyloborowodorek sodu, trifenyloborowodorek potasu, trietyloborowodorek litu, borowodorek litu i borowodorek sodu.
PL 195 482 B1
Korzystnie kompleksowym reduktorem borowodorkowym jest niepodstawiony borowodorek metalu, jeszcze korzystniej wybrany z grupy obejmującej borowodorek sodu, borowodorek litu i borowodorek potasu i reakcja przebiega w obecności zasady.
Korzystnie zasadą jest pirydyna, chinolina, piperydyna, trietyloamina albo trifenylofosfina.
Korzystnie zasadą jest pirydyna.
Korzystnie reduktorem na bazie wodorku glinu jest wodorek glinowo-litowy.
Przedmiotem wynalazku jest również związek 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]benzylo}-5-{1-[2,4-dioksotiazolidyn-5-ylo]-1-[4-(2-(N-metylo-N-(2-irydylo)amino)-etoksy)fenylo]-metylo}-2,4-tiazolidynodion.
Gdy w opisanym powyżej procesie jako reduktora używa się niepodstawionego borowodorku metalu, korzystnie jest przeprowadzać redukcję w obecności takiej zasady jak pirydyna, podstawiona pirydyna, chinolina, podstawiona chinolina, drugorzędowa lub trzeciorzędowa amina, taka jak piperydyna lub trietyloamina albo fosfina, taka jak trifenylofosfina.
Dla wygody zasadę tę stosuje się w reakcji jako rozpuszczalnik lub wspólny rozpuszczalnik.
Warunki reakcji redukcji są dostosowane odpowiednio do rodzaju wybranego kompleksowego reduktora wodorkowego.
W przypadku, gdy reagentem jest reduktor borowodorkowy, do odpowiednich rozpuszczalników zalicza się takie alkanole jak metanol i etanol, tetrahydrofuran i pirydynę lub ich mieszaniny.
Gdy reduktorem jest borowodorek metalu alkalicznego korzystnym rozpuszczalnikiem jest mieszanina pirydyna/tetrahydrofuran.
Gdy reduktorem jest trialkilowy lub trifenylowy borowodorek metalu alkalicznego, korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran.
Redukcję z użyciem borowodorku przeprowadza się w temperaturze pozwalającej na uzyskanie odpowiedniej szybkości tworzenia się żądanego produktu, zwykle w temperaturze otoczenia albo w temperaturze podwyższonej, przy czym odpowiednia jest temperatura podwyższona, korzystnie powyżej 50°C, na przykład temperatura 65°C i dogodnie temperatura wrzenia pod chłodnicą zwrotną wymaganego rozpuszczalnika. Zwykle, reagenty miesza się w temperaturze otoczenia i następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną.
Zgodnie z dodatkowym aspektem, gdy reagentem jest reduktor na bazie wodorku glinu, do odpowiednich rozpuszczalników zalicza się takie rozpuszczalniki aprotonowe jak tetrahydrofuran.
Redukcję z użyciem reduktora na bazie wodorku glinu przeprowadza się w temperaturze pozwalającej na uzyskanie odpowiedniej szybkości tworzenia się żądanego produktu, zwykle w temperaturze niższej od temperatury otoczenia, na przykład w temperaturze od -10°C do 10°C, odpowiednio w zakresie od -5°C do 0°C.
Uważa się, że redukcja 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)benzylideno}-2,4-tiazolidynodion lub jego soli, szczególnie wtedy, gdy reduktorem jest reduktor borowodorkowy, zachodzi poprzez półprodukt 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]benzylo}-5-{1-[2,4-dioksotiazolidyn-5-ylo]-1-[4-(2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)-etoksy)fenylo]-metylo}-2,4-tiazolidynodion.
Półprodukt ten otrzymuje się z lepszą wydajnością, gdy redukcja zachodzi w obniżonej temperaturze.
Otrzymanie tego półproduktu obejmuje redukcję 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)benzylideno}-2,4-tiazolidynodionu przy użyciu reduktora w postaci wodorku metalu, korzystnie reduktora w postaci borowodorku, przy czym reakcja zachodzi korzystnie w niskiej temperaturze, dogodnie poniżej temperatury otoczenia, na przykład w zakresie od 0°C do 5°C i następnie, w razie potrzeby, otrzymanie soli lub solwatu wspomnianego półproduktu. Przy otrzymywaniu półproduktu korzystnym reduktorem jest tri-sec-butyloborowodorek potasu (znany także jako L-selectride lub K-selectride), korzystnie tri-sec-butyloborowodorek litu.
Półprodukt można przekształcić w 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)-benzylo}-2,4-tiazolidynodion, poprzez ogrzewanie półproduktu, odpowiednio w rozpuszczalniku i następnie, w razie potrzeby sporządzenia soli dopuszczonej do stosowania w farmacji lub solwatu dopuszczonego do stosowania w farmacji wspomnianego 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)-benzylo}-2,4-tiazolidynodionu.
Do odpowiednich rozpuszczalników dla tego przekształcenia półproduktu w produkt finalny, zalicza się te rozpuszczalniki, które zostały wymienione powyżej dla otrzymywania półproduktu.
Na podstawie powyższego omówienia jest oczywiste, że redukcja 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)benzylideno}-2,4-tiazolidynodionu prowadząca do otrzymania 5-{4-[2-(N-metylo-N4
PL 195 482 B1
-(2-pirydylo)amino)etoksy)-benzylo}-2,4-tiazolidynodionu, szczególnie gdy stosuje się reduktory borowodorkowe, zachodzi korzystnie w temperaturze wystarczająco wysokiej dla zapewnienia przekształcenia półproduktu w produkt finalny, stosownie w temperaturze powyżej 50°C, na przykład w temperaturze 65°C i wygodnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną rozpuszczalnika reakcji.
Odpowiednie, ogólne warunki reakcji dla redukcji przy użyciu borowodorku i wodorku glinu są także opisane w pracy J. Seyden-Penne'a Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis (VCH Publishers, Inc./Lavoisier -Tec & Doc, opublikowanej w 1991 r.)
Produkt końcowy oraz półprodukt wydziela się z mieszaniny reakcyjnej i następnie oczyszcza, stosując tradycyjne metody wydzielania i oczyszczania, takie jak chromatografia i krystalizacja/rekrystalizacja.
Stosowane w procesie, kompleksowe reduktory wodorkowe są zwykle dostępne w handlu albo można je wytworzyć stosując tradycyjne procedury. Na przykład takie reagenty jak borowodorek i wodorek glinu można otrzymać stosując metody opisane w Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis.
Pewne reduktory borowodorkowe otrzymuje się łatwo in situ. Na przykład, tri-sec-butyloborowodorek litu otrzymuje się z łatwością z tri-sec-butyloboranu i wodorku glinowo-litowego.
Borowodorek litu z łatwością otrzymuje się także z borowodorku sodu i soli litu, zgodnie ze znanymi procedurami, takimi jakie opisano w Inorg. Chem., 1981, 20, strona 4454; J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 209; Nature, 1954, 173, strona 125 oraz J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, strona 6209.
Powyżej opisane związki mogą występować w postaci solwatów. Odpowiednimi solwatami są solwaty dopuszczone do stosowania w farmacji.
Odpowiednimi, trafnymi, pożądanymi i korzystnymi solami dopuszczonymi do stosowania w farmacji, solwatami dopuszczonymi do stosowania w farmacji i odmianami tautomerycznymi są związki znane i ujawnione np. w cytowanych publikacjach.
Należy szczególnie nadmienić, że do soli dopuszczonych do stosowania w farmacji zalicza się sole metali, takich jak na przykład glin, sole metali alkalicznych, takich jak na przykład sód lub potas, sole metali ziem alkalicznych, takich jak na przykład wapń lub magnez oraz sole amonowe lub podstawione sole amonowe, do których zalicza się niższe alkiloaminy, takie jak trietyloamina, hydroksyalkiloaminy, takie jak 2-hydroksyetyloamina, bis-(2-hydroksyetylo)amina lub tri-2-hydroksyetylo)amina, cykloalkiloaminy takie jak bicykloheksyloamina albo sole z prokainą, dibenzylopiperydyną, N-benzylo-b-fenetyloaminą, dehydroabietyloaminą, N,N'-bisdehydroabietyloaminą, glukaminą, N-metyloglukaminą lub sole z zasadami typu pirydyny, takimi jak pirydyna, kolidyna lub chinolina.
Ponadto, należy wymienić te sole dopuszczone do stosowania w farmacji, które otrzymuje się z kwasów dopuszczonych do stosowania w farmacji, wliczając w to kwasy mineralne, na przykład odpowiednimi solami są takie, które ujawniono w zgłoszeniu międzynarodowym numer WO 94/05659, wliczając w to sole tworzone przez kwasy mineralne, takie jak kwas bromowodorowy, kwas chlorowodorowy i kwas siarkowy oraz przez kwasy organiczne, takie jak kwas metanosulfonowy, kwas winowy ikwas maleinowy, szczególnie kwas winowy i kwas maleinowy.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)-benzylo}-2,4-tiazolidynodionu (IA) przez redukcję 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo) amino)etoksy)benzylideno}-2,4-tiazolidynodionu (IIB) (a) Zastosowanie tri-sec-butyloborowodorku litu
Do zawiesiny związku (IIB) (35,5 g, 0,1 mola) w tetrahydrofuranie (310 ml) dodawano przez 25 minut, w temperaturze 25°C 1M roztwór tri-sec-butyloborowodorku litu w tetrahydrofuranie (220 ml, 0,22 mola). Otrzymaną mieszaninę ogrzano i utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dwie i pół godziny i następnie schłodzono do 5°C. Dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (10% stężenia wagowego, 100 ml, 0,25 mola) i następnie 27% wodny roztwór nadtlenku wodoru (50 ml, 0,4 mola). Otrzymany roztwór mieszano przez trzy godziny w temperaturze 25°C, rozcieńczono wodą (100 ml) i następnie zatężano na drodze destylacji próżniowej aż uzyskano pozostałość o objętości 300 ml. Do energicznie mieszanej mieszaniny dodano w temperaturze od 20°C do 25°C kwas chlorowodorowy (2,5 M, około 200 ml) i wytrącony osad przefiltrowano, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C, otrzymując związek (IA) (34,4 g). Surowy produkt rekrystalizowano z 99% przemysłowego spirytusu skażonego (20 ml na gram związku (IA)), uzyskując 79% wydajności ogólnej.
PL 195 482 B1 (b) Zastosowanie borowodorku litu
Do zawiesiny związku (IIB) (500 g, 1,4 mola) w tetrahydrofuranie (950 ml) i pirydynie (1,13 l) dodawano przez 1,5 godziny poprzez zanurzoną rurkę roztwór borowodorku litu (67,5 g, 3,1 mola) w tetrahydrofuranie (1,54 l), w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu. Mieszaninę ogrzano i utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszając przez dwie i pół godziny i następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zgaszono, wlewając przez 0,67 godziny, w trakcie mieszania i w temperaturze 5°C, do kwasu chlorowodorowego (670 ml) i wody (4,4 l), używając tetrahydrofuran (250 ml) do przemycia resztek materiału. Całość mieszano przez 15 minut w temperaturze 26°C, ogrzano do stanu wrzenia pod chłodnicą zwrotną i mieszano przez 45 minut. Gorącą mieszaninę pozostawiono do odstania na 0,17 godziny, przefiltrowano przez celit, pozostałość odciągnięto do sucha i przemyto wodą (500 ml). Pozostałości wodne po przemyciu dodano do filtratu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Wytrącony produkt wydzielono na drodze filtracji próżniowej, odciągnięto do sucha, przemyto wodą (2,8 l) i odciągnięto do sucha. Wilgotny osad przemyto przemysłowym spirytusem skażonym (2 x 500 ml) i suszono przez 72 godziny w temperaturze 45°C, otrzymując związek (IA) (386,5 g, 77%).
(c) Zastosowanie borowodorku sodu i chlorku litu (otrzymywanie in situ borowodorku litu)
Roztwór borowodorku sodu (0,24 g, 6,34 mmola) w pirydynie (5 ml), mieszano przez 15 minut w atmosferze azotu, w temperaturze 25°C i następnie ogrzano do temperatury 65°C, utrzymując stan wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Do tej mieszaniny wkroplono w trakcie mieszania w temperaturze 65°C, poprzez zanurzoną rurkę, roztwór chlorku litu (0,40 g, 9,44 mmola) w pirydynie (5 ml) i następnie utrzymywano tę temperaturę przez 2 godziny, po czym mieszaninę rozcieńczono tetrahydrofuranem (20 ml) i ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 30 minut. Mieszaninę schłodzono do temperatury 30°C, dodano porcjami związek (IIB) (1,0 g, 2,82 mmola) i następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono w temperaturze 5°C roztwór kwasu chlorowodorowego (1 ml) i wodę (1 ml). Mieszaninę zatężono pod próżnią, dodano pirydynę (4 ml) i wodę (6 ml) i całość mieszano w temperaturze 5°C, regulując pH do wartości 6 przy użyciu kwasu chlorowodorowego. Dodano wodę (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 godzin. Zawiesinę przefiltrowano, osad na filtrze przemyto wodą (10 ml), odciągnięto do sucha i suszono przez 24 godziny w temperaturze 50°C, otrzymując związek (IA) (0,88 g, 88%).
P r z y k ł a d 2
Otrzymywanie 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)-benzylo}-2,4-tiazolidynodionu (IA) przez redukcję 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)benzylideno}-2,4-tiazolidynodionu (IIB), z użyciem wodorku glinowo-litowego
Do zawiesiny wodorku glinowo-litowego (1,13 g, 1 równoważnik molowy) w tetrahydrofuranie (200 ml) o temperaturze 0°C, dodano porcjami przez 15 minut związek (IIB) (10 g, 1 równoważnik molowy). Podczas dodawania utrzymywano temperaturę poniżej 5°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut i następnie w temperaturze 10°C do momentu aż sprawdzono metodą HPLC, że reakcja dobiegła końca (105 minut). Wydajność związku (IA) w roztworze wynosiła 69%.
P r z y k ł a d 3
Otrzymywanie 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]-benzylo}-5-{1-[2,4-dioksotiazolidyn-5-ylo]-1-[4-(2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)fenylo]metylo}-2,4-tiazolidynodionu (IIIA) z 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)-amino)etoksy)benzylideno}-2,4-tiazolidynodionu (IIB)
Do roztworu związku (IIB) (3,56 g) w tetrahydrofuranie (THF, 120 ml) dodano w temperaturze od -5°C do 0°C 1M roztwór tri-sec-butyloborowodorku litu (L-selectride) w THF (22 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 40 minut i następnie schłodzono do temperatury -10°C dla zatrzymania reakcji. Dodano ostrożnie roztwór wodorotlenku sodu (10% wagowych, 40 ml) i następnie wodny roztwór nadtlenku wodoru (27% wagowych, 10 ml) dla zapewnienia rozkładu reagenta borowodorkowego. THF usunięto pod próżnią i wodną mieszaninę zobojętniono do pH 7, przy użyciu 2 M roztworu kwasu chlorowodorowego. Utworzony osad odfiltrowano i odrzucono, a filtrat schłodzono do temperatury 4°C. Po odstaniu przez okres nocy, otrzymano drugi rzut osadu, który oczyszczano dwa razy metodą kolumnowej chromatografii impulsowej, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/metanol. Związek (IIIA) wyizolowano w postaci substancji krystalicznej koloru białego (109 mg, 3% wydajności wyizolowanego związku).
PL 195 482 B1
P r z y k ł a d 4
Otrzymywanie 5-{4-[2-(5-etylo-2-pirydylo)etoksy]benzylo}-2,4-tiazolidyno-2,4-dionu (ID) przez redukcję 5-{4-[2-(5-etylo-2-pirydylo)etoksy]benzylideno}-2,4-tiazolidyno-2,4-dionu (IID)
Do zawiesiny 5-{4-[2-(5-etylo-2-pirydylo)etoksy]-benzylideno}-2,4-tiazolidyno-2,4-dionu (10,0 g, 28,22 mmoli) w tetrahydrofuranie (19 ml) i pirydynie (23 ml), wkroplono w trakcie mieszania 2,0 M roztwór borowodorku litu w tetrahydrofuranie (31 ml, 62,0 mmole), w temperaturze 30°C i w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano przez 4 godziny w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną (reakcję kontrolowano metodą HPLC), następnie schłodzono do temperatury otoczenia i w trakcie skutecznego mieszania wkroplono roztwór stężonego kwasu chlorowodorowego (13,5 ml) w wodzie (88,7 ml), w temperaturze od 10°C do 20°C. Otrzymaną zawiesinę koloru pomarańczowego ogrzano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, utrzymywano w tym stanie przez 30 minut i następnie schłodzono do temperatury otoczenia. Utworzoną zawiesinę mieszano przez 30 minut, produkt wydzielono na drodze filtracji i przemyto wodą (3 x 20 ml). Surowy produkt ogrzano w kwasie octowym (50 ml) do stanu wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Do tak otrzymanego roztworu dodano węgiel drzewny (1,5 g), następnie roztwór rozcieńczono etanolem (50 ml), przefiltrowano przez celit i złoże celitu przemyto gorącym etanolem (50 ml). Filtrat i przemywki połączono i pozostawiono do schłodzenia do temperatury 5°C i w wyniku krystalizacji otrzymano substancję stałą koloru białego, którą wydzielono poprzez filtrację, otrzymując związek (ID) (5,29 g, 53%). Po częściowym zatężeniu ługów macierzystych, otrzymano drugi rzut substancji (0,81 g, 8,1%).
Claims (11)
1. Sposób otrzymywania 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)-benzylo}-2,4-tiazolidynodionu lub jego soli dopuszczonej do stosowania w farmacji, znamienny tym, że 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)benzylideno}-2,4-tiazolidynodion lub jego sól, poddaje się redukcji w reakcji z kompleksowym reduktorem wodorkowym w obecności rozpuszczalnika i/lub ewentualnie w obecności zasady, przy czym kompleksowym reduktorem wodorkowym jest reduktor borowodorkowy albo reduktor na bazie wodorku glinu, i następnie, w razie potrzeby, otrzymuje się dopuszczoną do stosowania w farmacji sól 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)-benzylo}-2,4-tiazolidynodionu.
2. Sposób według zastrz. 1, w którym reduktorem borowodorkowym jest diboran albo borowodorek metalu.
3. Sposób według zastrz. 2, w którym borowodorkiem metalu jest borowodorek metalu alkalicznego.
4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, w którym borowodorkiem metalu jest borowodorek litu, sodu lub potasu.
5. Sposób według zastrz. 2 albo 3 albo 4, w którym borowodorek metalu jest niepodstawiony albo jest borowodorkiem, w którym atom boru jest podstawiony i posiada do trzech podstawników wybranych spośród C1-5 alkilu i fenylu.
6. Sposób według zastrz. 2 albo 3 albo 4 albo 5, w którym borowodorek metalu wybrany jest z grupy obejmującej tri-sec-butyloborowodorek litu, tri-sec-butyloborowodorek potasu, tri-sec-butyloborowodorek sodu, trifenyloborowodorek potasu, trietyloborowodorek litu, borowodorek litu i borowodorek sodu.
7. Sposób według zastrz. 1, w którym kompleksowym reduktorem borowodorkowym jest niepodstawiony borowodorek metalu, korzystnie wybrany z grupy obejmującej borowodorek sodu, borowodorek litu i borowodorek potasu i reakcja przebiega w obecności zasady.
8. Sposób według zastrz. 1, w którym zasadą jest pirydyna, chinolina, piperydyna, trietyloamina albo trifenylofosfina.
9. Sposób według zastrz. 1, w którym zasadą jest pirydyna.
10. Sposób według zastrz. 1, w którym reduktorem na bazie wodorku glinu jest wodorek glinowo-litowy.
11. Związek 5-{4-[2-(N-metylo-N-2-pirydylo)amino)etoksy]benzylo}-5-{1-[2,4-dioksotiazolidyn-5-ylo]-1-[4-(2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)-etoksy)fenylo]-metylo}-2,4-tiazolidynodion.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9703334.4A GB9703334D0 (en) | 1997-02-18 | 1997-02-18 | Novel compounds |
| GBGB9703338.5A GB9703338D0 (en) | 1997-02-18 | 1997-02-18 | Novel process |
| GBGB9703310.4A GB9703310D0 (en) | 1997-02-18 | 1997-02-18 | Novel process |
| PCT/EP1998/000818 WO1998037073A1 (en) | 1997-02-18 | 1998-02-13 | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335163A1 PL335163A1 (en) | 2000-04-10 |
| PL195482B1 true PL195482B1 (pl) | 2007-09-28 |
Family
ID=27268725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98335163A PL195482B1 (pl) | 1997-02-18 | 1998-02-13 | Sposób otrzymywania 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)-benzylo}-2,4-tiazolidynodionu lubjego soli oraz pochodna 2,4-tiazolidynodionu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1770092A1 (pl) |
| JP (2) | JP2001514619A (pl) |
| KR (1) | KR20000071138A (pl) |
| CN (1) | CN1252065A (pl) |
| AP (1) | AP1359A (pl) |
| AR (1) | AR011447A1 (pl) |
| AU (1) | AU6622398A (pl) |
| BG (1) | BG64311B1 (pl) |
| BR (1) | BR9807395A (pl) |
| CA (1) | CA2281695C (pl) |
| CZ (1) | CZ296272B6 (pl) |
| DZ (1) | DZ2430A1 (pl) |
| EA (1) | EA199900754A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0001459A3 (pl) |
| ID (1) | ID22222A (pl) |
| IL (1) | IL131392A (pl) |
| IN (1) | IN188379B (pl) |
| MA (1) | MA24475A1 (pl) |
| MY (1) | MY129475A (pl) |
| NO (2) | NO313290B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ337179A (pl) |
| OA (1) | OA11148A (pl) |
| PE (1) | PE71899A1 (pl) |
| PL (1) | PL195482B1 (pl) |
| SK (2) | SK287512B6 (pl) |
| TR (1) | TR199902019T2 (pl) |
| TW (1) | TWI222446B (pl) |
| UY (1) | UY24886A1 (pl) |
| WO (1) | WO1998037073A1 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7091359B2 (en) | 1997-11-04 | 2006-08-15 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives |
| GB9723295D0 (en) | 1997-11-04 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| PL351684A1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt |
| FR2820741A1 (fr) * | 2001-02-14 | 2002-08-16 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine |
| FR2820742B1 (fr) * | 2001-02-14 | 2005-03-11 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine |
| KR20050085115A (ko) | 2002-11-22 | 2005-08-29 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 신규 화합물 |
| AR047541A1 (es) * | 2004-02-13 | 2006-01-25 | Sandoz Ag | Fosfato de 5-[[4-[2-metil-2-piridinil-amino-etoxi]fenil]metil]-2,4 tiazolidinadiona (rosiglitazona) y sus formas polimorficas |
| CA2566352A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-17 | Medichem S.A. | Process for the preparation of rosiglitazone |
| CZ297266B6 (cs) * | 2004-09-10 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy rosiglitazonu |
| CZ297347B6 (cs) * | 2004-09-21 | 2006-11-15 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy rosiglitazonu |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| DE3856378T2 (de) * | 1987-09-04 | 2000-05-11 | Beecham Group Plc | Substituierte Thiazolidindionderivate |
| JPH0377875A (ja) * | 1989-08-18 | 1991-04-03 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | チアゾリジン‐２，４‐ジオン誘導体およびその製造法 |
| EP0454501B1 (en) * | 1990-04-27 | 2001-09-05 | Sankyo Company Limited | Benzylidenethiazolidine derivatives, their preparation and their use for the inhibition of lipid peroxides |
| US5585495A (en) * | 1991-12-20 | 1996-12-17 | The Upjohn Company | Reduction method for substituted 5-methylene-thiazolidinediones |
| JPH08157473A (ja) * | 1994-10-06 | 1996-06-18 | Nissan Chem Ind Ltd | ピラゾール系チアゾリジン類 |
| JPH08217717A (ja) * | 1995-02-10 | 1996-08-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | 環状ケトン系化合物、その製造法およびそれを有効成分とするゴキブリ誘引剤 |
| CN1065243C (zh) * | 1995-05-31 | 2001-05-02 | 住友制药株式会社 | 新的二氮杂萘衍生物 |
-
1998
- 1998-02-11 UY UY24886A patent/UY24886A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 KR KR1019997007427A patent/KR20000071138A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 SK SK63-2007A patent/SK287512B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 IL IL13139298A patent/IL131392A/xx unknown
- 1998-02-13 NZ NZ337179A patent/NZ337179A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 BR BR9807395-8A patent/BR9807395A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 AU AU66223/98A patent/AU6622398A/en not_active Abandoned
- 1998-02-13 EP EP06002536A patent/EP1770092A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-13 WO PCT/EP1998/000818 patent/WO1998037073A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 AP APAP/P/1999/001626A patent/AP1359A/en active
- 1998-02-13 ID IDW990876A patent/ID22222A/id unknown
- 1998-02-13 SK SK1120-99A patent/SK285979B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 EA EA199900754A patent/EA199900754A1/ru unknown
- 1998-02-13 CN CN98804121A patent/CN1252065A/zh active Pending
- 1998-02-13 PL PL98335163A patent/PL195482B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 EP EP98908093A patent/EP0970063A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-13 CA CA002281695A patent/CA2281695C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 TR TR1999/02019T patent/TR199902019T2/xx unknown
- 1998-02-13 HU HU0001459A patent/HUP0001459A3/hu unknown
- 1998-02-13 JP JP53622998A patent/JP2001514619A/ja not_active Withdrawn
- 1998-02-13 CZ CZ0292499A patent/CZ296272B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 MY MYPI98000629A patent/MY129475A/en unknown
- 1998-02-16 PE PE1998000107A patent/PE71899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-16 AR ARP980100684A patent/AR011447A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-16 MA MA24966A patent/MA24475A1/fr unknown
- 1998-02-17 DZ DZ980040A patent/DZ2430A1/xx active
- 1998-02-18 IN IN417DE1998 patent/IN188379B/en unknown
- 1998-03-11 TW TW087103522A patent/TWI222446B/zh active
-
1999
- 1999-08-17 NO NO19993949A patent/NO313290B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-18 OA OA9900183A patent/OA11148A/en unknown
- 1999-09-15 BG BG103735A patent/BG64311B1/bg unknown
-
2002
- 2002-08-19 NO NO20023937A patent/NO20023937D0/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-11-20 JP JP2008296785A patent/JP2009149616A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009149616A (ja) | 置換チアゾリジンジオンの製造方法 | |
| US7351832B2 (en) | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives | |
| US6632947B2 (en) | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione | |
| KR890001147B1 (ko) | 2-치환 또는 비치환된 아미노카르보닐 옥시알킬-1,4-디히드로피리딘류의 제조방법 | |
| US7091359B2 (en) | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives | |
| EP1694646A1 (en) | Process for the synthesis of pioglitazone hydrogen chloride | |
| WO2008037783A1 (en) | Process for preparing 2-oxo-2,5-dihydro-1h-pyrido[3,2-b]indole-3-carbonitriles | |
| AU774839B2 (en) | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione | |
| KR950009827B1 (ko) | 벤조티아진 유도체 | |
| MXPA99007656A (en) | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione | |
| JPH0273055A (ja) | 置換グアニルチオ尿素の製造方法 | |
| JPH0368546A (ja) | 置換グリシン誘導体の製造方法 | |
| JP2001278864A (ja) | ４−メトキシキノリン類の製造方法 | |
| IE41691B1 (en) | The preparation of benzothiazine-1,1-dioxide derivatives | |
| JPH0374663B2 (pl) | ||
| EP0269991A1 (en) | Process for the synthesis of 4-cyanoquinuclidine or a salt thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120213 |