CZ296272B6 - Zpusob prípravy 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindionu - Google Patents
Zpusob prípravy 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindionu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296272B6 CZ296272B6 CZ0292499A CZ292499A CZ296272B6 CZ 296272 B6 CZ296272 B6 CZ 296272B6 CZ 0292499 A CZ0292499 A CZ 0292499A CZ 292499 A CZ292499 A CZ 292499A CZ 296272 B6 CZ296272 B6 CZ 296272B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- borohydride
- reducing agent
- formula
- pyridyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindionu nebo jeho tautomerní formy nebo jeho soli nebo jeho solvátu spocívá v tom, ze zahrnuje zpracování 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden}-2,4-thiazolidindionu nebo jeho tautomerní formy nebo jeho soli nebo jeho solvátu, s komplexním hydridovým redukcním cinidlem nebo zdrojem komplexního hydridového redukcního cinidla a poté, pokud je to zádoucí, prípravu farmaceuticky prijatelné soli nebo farmaceuticky prijatelného solvátu 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindionu nebo jeho tautomerní formy.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu, kterým je způsob přípravy určitého substituovaného thiazolidindionového derivátu, konkrétně způsob přípravy 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindionu nebo jeho tautomemí formy nebo jeho soli nebo jeho solvátu.
Dosavadní stav techniky
Evropská patentová přihláška EP 0 306 228 popisuje určité thiazolidindionové deriváty vzorce A:
nebo jejich tautomerní formy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelné solváty, kde:
Aa představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklylovou skupinu;
Ra představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, acylovou skupinu a arylalkylovou skupinu, kde arylová část může být substituovaná nebo nesubstituovaný, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu;
Rb a Rc každá představuje vodík nebo Rb a Rc spolu představují vazbu;
Ab představuje benzenový kruh mající celkově až pět substituentů; a n' představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6.
Uvedený EP 0 306 228 také popisuje způsob redukce sloučenin vzorce A, kde Rb a Rc spolu představují vazbu („benzylidenthiazolidin-2,4-diony“) na odpovídající sloučeniny vzorce A, kde Rb a Rc jsou každá vodík („benzylthiazolidin-2,4-diony“). Způsoby částečné redukce popsané v EP 0 306 228 jsou způsoby katalytické hydrogenace a způsoby redukce kovy.
Selektivní redukce oxycyklické dvojné vazby v benzylidenthiazolidin-2,4-dionové části redukčními činidly na bázi komplexních hydridů není považována za základ komerčního způsobu v důsledku obecného přesvědčení, že by nebylo dosahováno požadované selektivity, zvláště ve vztahu k aluminiumhydridům a/nebo že reakce dává slabé výtěžky.
JP 3 077 875 popisuje redukci exocyklické dvojné vazby v poloze 5 2,4-thiazolidindionového kruhu, kde exocyklická dvojná vazba je substituována alkylovou nebo cykloalkylovou skupinou.
-1 CZ 296272 B6
Dokument WO 93/13095 uvádí redukci exocyklické dvojné vazby v poloze 5 2,4-thiazolidmdionového kruhu za použití iontu kobaltu, ligandu a redukčního činidla. V tomto dokumentu je popsán kombinovaný redukční systém, který zahrnuje jakékoli redukční činidlo s podmínkou, že obsahuje také ion kobaltu a ligand. Jako ionty kobaltu jsou jmenovitě uvedeny ionty CO24 a CO3+ s kovem a mezi vhodné ligandy je zahrnut dimethylglyoxin-2,2'-bipyridyl a 1,10-fenanthion.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že benzylidenthiazolidin-2,4-dionové skupina je selektivně redukována na odpovídající benzylthiazolidin-2,4-dion za použití komplexního hydroxidového redukčního činidla ve vysokých výtěžcích a komerčně výhodným způsobem.
Podstata vynálezu
Podstatou tohoto vynálezu je způsob přípravy 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindionu nebo jeho tautomemí formy nebo jeho soli nebo jeho solvátu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje zpracování 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden}-2,4-thiazolidindionu nebo jeho tautomemí formy nebo jeho soli nebo jeho solvátů, s komplexním hydridovým redukčním činidlem nebo zdrojem komplexního hydridového redukčního činidla a poté, pokud je to žádoucí, přípravu farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelného solvátů 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindionu nebo jeho tautomemí formy.
Dále se popisuje výhodná provedení tohoto vynálezu. Přitom popis je podán v širších souvislostech a tak vyjadřuje také hledisko zobecnění nárokovaného řešení.
Předmětný vynález umožňuje přípravu sloučeniny vzorce I
O
nebo její tautomemí formy nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátů, kde:
J představuje O nebo S;
T představuje substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu a T1 je O nebo S;
a zahrnuje redukci sloučeniny vzorce II:
O (II)
-2CZ 296272 B6 nebo její tautomemí formy nebo její soli nebo jejího solvátu, kde T a T1 jsou stejné jako u vzorce I, komplexním hydridovým redukčním činidlem nebo zdrojem komplexního hydridového redukčního činidla a poté, pokud je to žádoucí, přípravu farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelného solvátu sloučeniny vzorce I nebo její tautomemí formy.
Vhodná komplexní hydridová redukční činidla zahrnují borohydridová redukční činidla a aluminiumhydridová redukční činidla.
Vhodná borohydridová redukční činidla zahrnují diboran a borohydridy kovů.
Vhodný borohydrid kovu je borohydrid alkalického kovu, jako je borohydrid lithný, sodný nebo draselný, zvláště lithný nebo draselný.
Borohydridy zahrnují nesubstituované a substituované borohydridy.
Vhodné substituované borohydridy zahrnují borohydridy s až třemi substituenty na boru, které jsou vybrané ze skupin jako jsou alkylové a fenylová skupina.
Vhodné alkylové skupiny jsou C]_6 alkylové skupiny, jako je ethylová a zvláště butylová skupina.
Zvláště výhodné butylové skupiny jsou sekundární a terciární butylové skupiny.
Výhodná borohydridová redukční činidla jsou ta, která obsahují trihydroboranovou, triethylboranovou, tributylboranovou nebo trifenylboranovou část.
Zvláště výhodná borohydridová redukční činidla zahrnují tri-se/c-butylborohydnd lithný, tri— xe/c-butylborohydrid draselný/chlorid lithný, tri-ve£-butylborohydrid sodný, trifenylborohydrid draselný, triethylborohydrid lithný, borohydrid lithný (tetrahybridoboritan lithný) a borohydrid sodný (tetrahybridoboritan sodný).
Jedním z výhodných borohydridových reakčních činidel je borohydrid lithný.
Dalším z výhodných borohydridových redukčních činidle je tri-se&-butylborohydrid lithný.
Když je jako redukčního činidla použito nesubstituováného borohydridu kovu, je výhodné, pokud je redukce prováděna v přítomnosti bází, jako je pyridin, substituovaný pyridin, chinolin, substituovaný chinolin, sekundární nebo terciární amin, jako je piperidin nebo triethylamin, nebo fosfín, jako je trifenylfosfin.
Obvykle je uvedená báze použita v reakci jako rozpouštědla nebo pomocné rozpouštědlo.
Výhodná báze je pyridin.
Vhodné aluminiumhydridové redukční činidlo je aluminiumhydrid lithný (tetrahydridohlinitan lithný).
Redukční podmínky pro redukční reakce jsou odpovídající podmínky dané podstatou vybraných komplexních hydridových redukčních činidel.
Pokud je reagentem borohydridové redukční činidlo, vhodná rozpouštědla zahrnují alkanoly jako je methanol a ethanol, tetrahydrofuran a pyridin nebo jejich směsi.
Když je redukčním činidlem borohydrid alkalického kovu, je výhodným rozpouštědlem pyridin/tetrahydrofuran.
-3CZ 296272 B6
Když je redukčním činidlem trialkyl alkalického kovu nebo trifenylborohydrid, výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
Redukce s borohydridem je prováděna při teplotě, která poskytuje vhodnou rychlost tvorby požadovaného produktu, obvykle při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, výhodně při zvýšené teplotě, výhodně více než 50 °C, například 65 °C a obvykle za teploty refluxu (varu pod zpětným chladičem) použitého rozpouštědla. Obvykle jsou reaktanty smíchány při teplotě místnosti a reakční směs se zahřívá na teplotu refluxu rozpouštědla.
Pokud je reagentem aluminiumhydridové reakční činidlo, vhodná rozpouštědla zahrnují aprotická rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran.
Redukce s aluminiumhydridem je prováděna při teplotě, která poskytuje vhodnou rychlost tvorby požadovaného produktu, obvykle při nízké teplotě až teplotě místnosti, například v rozmezí teplot od -10 do 10 °C, výhodně v rozmezí od -5 do 0 °C.
Předpokládá se, že redukce sloučenin vzorce II, kde T1 je S, zvláště když redukční činidlo je borohydridové redukční činidlo, probíhá přes meziprodukt vzorce III:
nebo jeho tautomerní formu, nebo jeho sůl, nebo jeho solvát, kde J a T jsou definovány v souvislosti se vzorcem I.
Meziprodukt vzorce III se získává v lepším výtěžku, pokud se reakce provádí při nízké teplotě. V dalším aspektu tento vynálezu tak poskytuje způsob výroby sloučeniny výše uvedeného vzorce III, který zahrnuje redukci sloučeniny výše uvedeného vzorce II hydridokovovým redukčním činidlem, výhodně borohydridovým redukčním činidlem, kdy je výhodně reakce prováděna za nízké teploty, vhodně pod teplotou místnosti, například mezi 0 °C a 5 °C; a poté, pokud je to žádoucí, přípravu soli nebo solvátu sloučeniny vzorce III.
Výhodné redukční činidlo pro přípravu sloučeniny vzorce III je tri-ye/c-butylborohydrid lithný nebo draselný (také známé jako „L-selektrid“ nebo „K-selektrid“), výhodně tri-$'e/€-butylborohydrid lithný.
Tento vynález dále poskytuje sloučeninu výše uvedeného vzorce III nebo její tautomerní formu nebo její sůl nebo její solvát, přičemž tato sloučenina je vhodná jako meziprodukt.
Tento vynález dále zahrnuje způsob konverze výše uvedené sloučeniny vzorce III na výše uvedenou sloučeninu vzorce I, kteiý zahrnuje zahřívání sloučeniny vzorce III, výhodně v rozpouštědle, a poté podle potřeby přípravu farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelného solvátu sloučeniny vzorce I.
Vhodná rozpouštědla pro uvedenou konverzi sloučeniny vzorce III na sloučeninu vzorce I zahrnují ta, která byla uvedena výše u přípravy sloučeniny vzorce III.
-4CZ 296272 B6
Z dříve uvedeného popisu je patrné, že redukce sloučeniny vzorce II k získání sloučeniny vzorce I, zvláště pokud se použijí borohydridová redukční činidla, je výhodně prováděna při teplotě dostatečně vysoké k zajištění konverze meziproduktu vzorce III na sloučeninu vzorce I, výhodně při teplotě vyšší než 50 °C, například 65 °C, a obvykle při teplotě refluxu rozpouštědla, ve kterém se reakce provádí.
Vhodné obecné podmínky reakce pro redukce borohydridu a aluminiumhydridy jsou také popsány v publikaci „Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis“, J. SeidenPenne (VCH Publishers, Inc./Lavoiseier - Tex & Doc., vydané 1991) a v ní uvedených odkazech.
Sloučeniny vzorce I (nebo III) jsou izolovány z reakční směsi a následně přečištěny použitím obvyklých způsobů izolace a purifíkace, jako jsou chromatografie a krystalizace/rekrystalizace.
Komplexní hydridová redukční činidla pro tento způsob jsou komerčně dostupná a mohou být připravena obvyklými způsoby, například borohydridová a aluminiumhydridová činidla mohou být připravena za použití způsobů, které jsou popsány v publikaci „Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis“ (vi výše) a zvláště ve zde uvedených odkazech.
Některá z těchto borohydridových redukčních činidel jsou obvykle připravována in šitu. Například tri-xe/c-butylborohydrid lithný se obvykle připravuje z tri -seA-butylboranu a aluminiumhydridu lithného.
Také borohydrid lithný se obvykle připravuje z borohydridu sodného a lithiové soli známými způsoby, jako je například popsáno v Inorg. Chem. 1981, 20, 4454; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 209; Nátuře 1954, 173, 125 a J. Am. Chemn. Soc. 1955, 77, 6209.
Vhodná část T představuje část vybranou ze skupiny sestávající z la, lb, lc, Id, Ie, If, Ig, Ih, li, Ij, Ik, II, Im, In, Io, Ip a Iq:
(la), kde A1, A2, R1 a n jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem I z EP 0306 228;
db},
-5CZ 296272 B6 kde R2, L1, L2 a I? jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem I z EP 0 008 203;
R“
R kde R1, R2, R3, R4, R5, W a n jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem I z EP 0 139 421;
<Ie)ř kde A, R, R1 a X jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem I z EP 0 428 312;
(lf ), kde A, B, R a R1 jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem II z EP 0 428 312;
(ig)z
-6CZ 296272 B6 kde R1 je stejná, jako je uvedena v souvislosti se vzorcem I z EP 0 489 663;
(Ih), kde R1, R2, R3 a n jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem I z EP 0 155 845;
(li), kde R1 je stejná, jako je uvedena v souvislosti se vzorcem I z EP 0 257 781;
kde Ar, R1, R2, R3, R4, R5, n, U a W jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem I patentu US 5 104 888;
(Ik), ío kde A, R1, R2 a X jsou stejné, jak jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem I z EP 0 208 420;
(ID, kde R1, R2, X a Z, m a n jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem I zEP
(Im) jako vzorec I z EP 0 319 189;
(In) f kde A, B, X, X1, X2, n a Z jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem I zEP 0 332 331;
(Io)z kde V, W, X, Y, Z, Z1 a n jsou stejné, jako jsou uvedeny v EP 0 332 332; a
kde Q a X jsou stejné, jako jsou uvedeny v souvislosti se vzorcem I mezinárodní přihlášky WO 92/18501.
Výhodně T představuje část výše uvedeného vzorce Ia, Ic, Ie, If, li, Ik nebo Io.
T představuje zvláště část vybranou ze skupiny sestávající z a, b, c, d, e, f, g, h, i a j:
-8CZ 296272 B6
Výhodně představuje T část odpovídající výše uvedenému vzorci la.
Výhodně T1 představuje S.
Výhodně J představuje O.
Ve výhodném provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce I, jak je definována v EP 0 306 228: tedy způsob přípravy sloučeniny vzorce IA:
(IA)
-9CZ 296272 B6 nebo její tautomemí formy nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu, kde:
A1 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklylovou skupinu;
R1 představuje atom vodíku, alylovou skupinu, acylovou skupinu, arylkylovou skupinu, kde arylová část může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu;
A2 představuje benzenový kruh mající celkově až pět substituentů; a n představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6;
přičemž způsob zahrnuje zpracování sloučeniny vzorce IIB:
(IIB) nebo její tautomemí formy, nebo jejího solvátu, kde A1, A2, R1 a n jsou definovány u vzorce IA, komplexním hydridovým redukčním činidlem nebo zdrojem komplexního hydridového redukčního činidla, jako je borohydridové redukční činidlo nebo zdroj borohydridového redukčního činidla; a poté, pokud je to žádoucí, přípravu farmaceuticky přijatelné soli, nebo farmaceuticky přijatelného solvátu sloučeniny vzorce IA nebo její tautomemí formy.
Ve výhodném provedení je sloučenina vzorce III sloučenina vzorce IIIA:
kde A1, A2, R1 a n jsou definovány výše u vzorce IA.
Pokud zde není uvedeno jinak, vhodné a výhodné hodnoty každé proměnné výše uvedené části vzorce la, Ib, Ic, Id, Ie, lf, Ig, Ih, li, Ij, Ik, II, Im, In, Io nebo Ip jsou uvedeny ve výše uvedených evropských a mezinárodních patentových přihláškách a amerických patentech ve vztahu ke každému tomuto vzorci.
Konkrétně vhodné a výhodné hodnoty proměnných A1, A2, R1, a n ve vzorcích IA, IIB a IIIA jsou definovány ve vztahu ke vzorci I EP 0 306 228.
- 10CZ 296272 B6
Nejvýhodnější hodnota A1 ve vzorci LA, IIB a IIIA je 2-pyridylová skupina.
Nejvýhodnější hodnota A2 ve vzorci IA, IIB a IIIA je část vzorce:
Nejvýhodnější hodnota R1 ve vzorci IA, IIB a IIIA je methylová skupina.
Nejvýhodnější hodnota n ve vzorci IA, IIB a IIIA je 2.
Nejvýhodněji T představuje část výše uvedeného vzorce a, c nebo d.
Výhodné provedení T představuje část výše uvedeného vzorce a.
Nejvýhodněji je sloučenina vzorce (IA) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindionu, nebo jeho tautomerní forma nebo jeho sůl, nebo jeho solvát.
Nejvýhodnější provedení sloučeniny vzorce IIB je 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden}-2,4—thiazolidindion nebo jeho tautomerní forma nebo jeho sůl nebo jeho solvát.
Pokud reakce zahrnuje jako substrát sloučeninu vzorce IIB, je výhodné, když se reakce provádí při zvýšené teplotě, výhodně nad 50 °C, například při 65 °C.
Příklad výhodné sloučeniny vzorce IIIB je 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-5-{l-[2,4-dioxothiazolidin-5-yl]-l-[4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)fenyl]methyl}-2,4-thiazolidindion.
Vhodné soli představují farmaceuticky přijatelné soli.
Vhodné solváty představují farmaceuticky přijatelné solváty.
Pokud zde není uvedeno jinak, vhodné a výhodné farmaceuticky přijatelné soli, farmaceuticky přijatelné solváty a tautomerní formy každé ze sloučenin ve výše uvedených částech vzorců la, lb, lc, Id, Ie, If, Ig, Ih, li, Ij, Ik, II, Im, In, Io nebo Ip jsou uvedeny ve výše uvedených evropských a mezinárodních patentových přihláškách a amerických patentech ve vztahu ke každému tomuto vzorci.
Je třeba zvláště poznamenat, že vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují kovové soli, jako jsou soli hliníku, soli alkalických koků, jak oje sodík nebo draslík, soli kovů alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík, a amonné nebo substituované amonné soli, například ty s nižšími alkylaminy, jako je triethylamin, hydroxyalkylaminy, jako je 2-hydroxyethylamin, bis-(2hydroxyethyl)amin nebo tri-(2-hydroxyethyl)amin, cykloalkylaminy, jako je bicyklohexylamin, nebo s prokainem, dibenzylpipieridinem, N-benzyl-b-fenethylaminem, dehydroabiethylaminem, Ν,Ν'-bisdehydroabiethylaminem, glukaminem, N-methylglukaminem nebo bázemi pyridinového typu, jako je pyridin, kollidin nebo chinolin.
Kromě toho je třeba uvést farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami zahrnujícími minerální kyseliny, například sloučeniny vzorce I, kde T představuje část vzorce la jejichž vhodné soli jsou popsány ve WO 94/05659 včetně solí poskytovaných minerálními kyseli-11 CZ 296272 B6 námi, jako je kyselina bromovodíková, chlorovodíková a sírová, a organických kyselin, jako je kyselina methansulfonová, vinná a jablečná, zvláště kyselina vinná a jablečná.
Sloučeniny vzorce III mohou být připraveny známými způsoby, například použitím vhodného způsobu popsaného ve výše uvedených evropských a mezinárodních patentových přihláškách nebo patentech Spojených států. Na obsah výše uvedených evropských a mezinárodních patentových přihlášek a patentů Spojených států se zde tímto odkazuje.
Konkrétně sloučeniny vzorce IIB mohou být připraveny způsoby popsanými vEP 0 306 228.
Následující příklady provedení ilustrují vynález, aniž by ho jakkoli omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindionu (IA) redukcí 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden}-2,4-thiazolidindionu (I®)
a) Použití tri-seŘ-butylborohydridu lithného
K suspenzi sloučeniny IIB (35,5 g, 0,01 mol) v tetrahydrofuranu (310 ml) při 25 °C během 30 minut byl přidán 1 M roztok trweA-butylborohydridu lithného (220 ml, 0,22 mol). Výsledná směs byla zahřáta a ponechána při teplotě refluxu dvě a půl hodiny a poté byla ochlazena na 5 °C. Byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (10% hmotn./obj., 100 ml, 0,25 mol), poté byl přidán 27% vodný roztok peroxidu vodíku (50 ml, 0,4 mol). Výsledný roztok byl míchán při 25 °C tři hodiny, zředěn vodou (100 ml) a poté byl odpařován vakuovou destilací dokud nebylo dosaženo výsledného objemu 300 ml. Do rychle míchané směsi při 20 až 25 °C byla přidána kyselina chlorovodíková (2,5 M, přibližně 200 ml) a výsledná sraženina byla odfiltrována, promyta vodou, vysušena při 50 °C za vakua, čímž byla získána sloučenina IA (34,4 g). Surový produkt byl rekrystalizován z 99% IMS 20 ml na g surové sloučeniny IA při dosažení celkového výtěžku 79%.
b) Použití borohydridu lithného (tetrahydridoboritanu lithného)
Roztok borohydridu lithného (67,5 g, 3,1 mol) v tetrahydrofuranu (1,541) byl přidá kanylou k míchané suspenzi sloučeniny IIB (500 g, 1,4 mol) v tetrahydrofuranu (950 ml) a pyridinu (1,13 1) při teplotě místnosti pod dusíkem během 1,5 hodiny. Směs byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem, míchána po dobu 3 hodin a ochlazena a teplotu místnosti. Míchaná reakční směs byla nalita do kyseliny chlorovodíkové (670 ml) a vody (4,4 1) při 8 °C během 0,67 hodiny za použití tetrahydrofuranu (250 ml) k vypláchnutí zbylého materiálu. Směs byla míchána při 26 °C 0,25 hodiny, vařena pod zpětným chladičem a míchána po dobu 0,75 hodiny. Horká směs byla ponechána stát 0,17 hodiny, přefiltrována přes celit, zbytek byl vymačkán do sucha a promyt vodou (500 ml). Vodné proplachy byly přidány k filtrátu a míchány při teplotě místnosti 14 hodin. Vysrážený produkt byl shromážděn filtrací za vakua, vymačkán do sucha, promyt vodou (2,8 1) a vymačkán do sucha. Vlhká pevná látka byla promyta technickým methylalkoholem (2 x 500 ml) a vysušena při 45 °C po dobu 72 hodin, čímž byla získána sloučenina IA (386,5 g, 77 %).
-12CZ 296272 B6
c) Použití borohydridu sodného (tetrahydridoboritanu sodného) a chloridu lithného (příprava borohydridu lithného in šitu)
Roztok borohydridu sodného (0,24 g, 6,34 mmol) v pyridinu (5 ml) byl míchán při 25 °C pod dusíkem po dobu 0,25 hodiny, poté byl zahříván na 65 C pod zpětným chladičem. K míchanému roztoku při 65 °C byl přidán kanylou po kapkách roztoku chloridu lithného (0,40 g, 9,44 mmol) v pyridinu (5 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem další 0,5 hodiny. Směs byla ochlazena na 30 °C, k reakční směsi byla přidána po dávkách sloučenina IIB (1,0 g, 2,82 mmol) a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. K reakční směsi byl při 5 °C přidán po kapkách roztok kyseliny chlorovodíkové (1 ml) a vody (10 ml). Reakční směs byla odpařena za vakua, byl přidán pyridin (4 ml) a voda (6 ml) a směs byla míchána při 5 °C, přičemž pH bylo udržováno na hodnotě 6 za použití kyseliny chlorovodíkové. Byla přidána voda (10 ml) a směs byla míchána 15 hodin. Suspenze byla přefiltrována, zbytek byl promyt vodou (10 ml), vymačkán do sucha a sušen při 50 °C 24 hodin, čímž byla získána sloučenina IA, (0,88 g, 88 %).
Příklad 2
Příprava 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-triazolidindionu (IA) redukcí 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden}-2,4—triazolidindionu (IIB) použití aluminiumhydridu lithného (tetrahydridohlinitanu lithného)
K roztoku aluminiumhydridu lithného (1,13 g, 1 mol) v tetrahydrofuranu (200 ml) byla přidána při 0 °C po dávkách během 15 minut sloučenina IIB (10 g, 1 mol ekv.). Teplota byla udržována během přídavku pod 5 °C. Směs byla míchána při 0 °C po dobu 30 minut, poté při 10 °C do té doby, dokud nebylo HPLC zjištěno, že reakce proběhla do konce (1,75 hodiny). Výtěžek roztoku sloučeniny IA byl 69 %.
Příklad 3
Příprava 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-5-{l-[2,4-dioxothiazolidin-5-yl]-l-[4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)fenyl]methyl}-2,4-triazolidindionu (IIIA) z 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden}-2,4-thiazolidindionu (IIB)
K roztoku sloučeniny (IIB) (3,56 g) v tetrahydrofuranu (THF, 120 ml) při -5 °C až 0 °C byl přidán 1 M roztok tri-se/í-butylborohydridu lithného (L-selektid) v THF (22 ml). Výsledná směs byla míchána 40 minut a poté ochlazena na -10 °C k zastavení reakce. Opatrně byl přidán roztok hydroxidu sodného (10% hmotn., 40 ml), poté volný peroxid vodíku (27% hmotn., 10 ml) k odstranění borohydridového činidla. THF byl odstraněn za vakua a vodná směs byla neutralizována na pH 7 použitím 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná pevná látka byla odfiltrována a odstraněna a filtrát byl ochlazen na 4 °C. Po stání přes noc byl získán druhý díl pevné látky a ten byl dvakrát přečištěn rychlou kolonovou chromatografíí za použití směsi dichlormethan/methanol jako elučního činidla. Byla izolována sloučenina IIIC jako bílé krystaly (109 mg, výtěžek 3 %).
-13CZ 296272 B6
Příklad 4
Příprava 5-{4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidin-2,4-dionu (ID) redukcí 5-{4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyliden}-2,4-thiazolidin-2,4-dionu (IID)
K míchané suspenzi 5-{4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyliden}-2,4-thiazolidin-2,4-dionu (10,0 g, 28,22 mmol) v tetrahydrofuranu (19 ml) a pyridinu (23 ml) při 30 °C pod dusíkem byl přidán po kapkách 2,0 M roztok borohydridu lithného v tetrahydrofuranu (31 ml, 62,0 mmol). Výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin (reakce byla monitorována HPLC) a poté byla ochlazena na teplotu místnosti a po kapkách přidána k účinně míchanému roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové (13,5 ml) ve vodě (88,7 ml) při teplotě mezi 10 a 20 °C. Výsledná oranžová suspenze byla zahřívána na teplotu refluxu a při ní udržována 30 minut a poté ochlazena na teplotu místnosti. Výsledná suspenze byla míchána 30 minut a produkt byl shromážděn filtrací a promyt vodou (20 ml x 3). Surový produkt byl vařen pod zpětným chladičem v kyselině octové (50 ml), k výslednému roztoku bylo přidáno aktivní uhlí (1,5 g) a výsledný roztok, který byl poté zředěn ethanolem (50 ml), přefiltrován přes celit a celitové lože bylo promyto horkým ethanolem (50 ml). Filtrát a proplachy byly spojeny a ponechány ochladit na 5 °C, což mělo za následek krystalizaci bílé pevné látky, která byla izolována filtrací, čímž byla získána sloučenina ID (5,29 g, 53 %). Druhý podíl látky byl získán částečnou koncentrací matečného louhu (0,81 g, 8,1 %).
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindionu nebo jeho tautomemí formy nebo jeho soli nebo jeho solvátu, vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden}2,4—thiazolidindionu nebo jeho tautomemí formy nebo jeho soli nebo jeho solvátu, s komplexním hydridovým redukčním činidlem nebo zdrojem komplexního hydridového redukčního činidla a poté, pokud je to žádoucí, přípravu farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelného solvátu 5-{ 4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl }-2,4-thiazolidindionu nebo jeho tautomemí formy.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že komplexním hydridovým redukčním činidlem je borohydridové redukční činidlo nebo aluminiumhydridové redukční činidlo.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že borohydridovým redukčním činidlem je diboran nebo borohydrid kovu.
- 4. Způsob podle nároku 3, vy z n a č u j í c í se t í m , že borohydridem kovu je borohydrid alkalického kovu.
- 5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že borohydridem kovu je borohydrid lithný, sodný nebo draselný.
- 6. Způsob podle jakéhokoli z nároků 3 až 5, vyznačující se t í m , že borohydrid kovu je nesubstituovaný nebo je to borohydrid, ve kterém je bor substituovaný až třemi substituenty vybranými z alkylu a fenylu.- 14CZ 296272 B6
- 7. Způsob podle jakéhokoli z nároků 3 až 6, v y z n a č u j í c í se t í m , že borohydrid kovu je vybrán ze souboru sestávajícího z tri-seŘ-butylborohydridu lithného, tri-ye/í-butylborohydridu draselného, tri-seŘ-butylborohydridu sodného, trifenylborohydridu draselného, triethylborohydridu lithného, borohydridu lithného a borohydridu sodného.
- 8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že komplexním hydridovým redukčním činidlem je nesubstituovaný borohydrid a reakce se provádí v přítomnosti báze.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že bází je pyridin, substituovaný pyridin, chinolin, substituovaný chinolin, sekundární nebo terciární amin nebo fosfin.
- 10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že báze se používá v reakci jako rozpouštědlo nebo pomocné rozpouštědlo.
- 11. Způsob podle jakéhokoli znároků 8 až 10, vy z n a č uj í c í se t í m , že bází je pyridin.
- 12. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že aluminiumhydridovým redukčním činidlem je aluminiumhydrid lithný.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9703310.4A GB9703310D0 (en) | 1997-02-18 | 1997-02-18 | Novel process |
| GBGB9703338.5A GB9703338D0 (en) | 1997-02-18 | 1997-02-18 | Novel process |
| GBGB9703334.4A GB9703334D0 (en) | 1997-02-18 | 1997-02-18 | Novel compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ292499A3 CZ292499A3 (cs) | 2000-02-16 |
| CZ296272B6 true CZ296272B6 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=27268725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0292499A CZ296272B6 (cs) | 1997-02-18 | 1998-02-13 | Zpusob prípravy 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindionu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0970063A1 (cs) |
| JP (2) | JP2001514619A (cs) |
| KR (1) | KR20000071138A (cs) |
| CN (1) | CN1252065A (cs) |
| AP (1) | AP1359A (cs) |
| AR (1) | AR011447A1 (cs) |
| AU (1) | AU6622398A (cs) |
| BG (1) | BG64311B1 (cs) |
| BR (1) | BR9807395A (cs) |
| CA (1) | CA2281695C (cs) |
| CZ (1) | CZ296272B6 (cs) |
| DZ (1) | DZ2430A1 (cs) |
| EA (1) | EA199900754A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0001459A3 (cs) |
| ID (1) | ID22222A (cs) |
| IL (1) | IL131392A (cs) |
| IN (1) | IN188379B (cs) |
| MA (1) | MA24475A1 (cs) |
| MY (1) | MY129475A (cs) |
| NO (2) | NO313290B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ337179A (cs) |
| OA (1) | OA11148A (cs) |
| PE (1) | PE71899A1 (cs) |
| PL (1) | PL195482B1 (cs) |
| SK (2) | SK285979B6 (cs) |
| TR (1) | TR199902019T2 (cs) |
| TW (1) | TWI222446B (cs) |
| UY (1) | UY24886A1 (cs) |
| WO (1) | WO1998037073A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7091359B2 (en) | 1997-11-04 | 2006-08-15 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives |
| GB9723295D0 (en) | 1997-11-04 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| ES2203453T3 (es) * | 1999-04-23 | 2004-04-16 | Smithkline Beecham Plc | Polimorfo de sal del acido maleico de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bentil)tiazolidina-2,4-diona. |
| FR2820741A1 (fr) * | 2001-02-14 | 2002-08-16 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine |
| FR2820742B1 (fr) * | 2001-02-14 | 2005-03-11 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine |
| OA12963A (en) | 2002-11-22 | 2006-10-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel chemical compounds. |
| AR047541A1 (es) * | 2004-02-13 | 2006-01-25 | Sandoz Ag | Fosfato de 5-[[4-[2-metil-2-piridinil-amino-etoxi]fenil]metil]-2,4 tiazolidinadiona (rosiglitazona) y sus formas polimorficas |
| CA2566352A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-17 | Medichem S.A. | Process for the preparation of rosiglitazone |
| CZ297266B6 (cs) * | 2004-09-10 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy rosiglitazonu |
| CZ297347B6 (cs) * | 2004-09-21 | 2006-11-15 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy rosiglitazonu |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| EP0842925A1 (en) * | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| JPH0377875A (ja) * | 1989-08-18 | 1991-04-03 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | チアゾリジン‐２，４‐ジオン誘導体およびその製造法 |
| EP0454501B1 (en) * | 1990-04-27 | 2001-09-05 | Sankyo Company Limited | Benzylidenethiazolidine derivatives, their preparation and their use for the inhibition of lipid peroxides |
| US5585495A (en) * | 1991-12-20 | 1996-12-17 | The Upjohn Company | Reduction method for substituted 5-methylene-thiazolidinediones |
| JPH08157473A (ja) * | 1994-10-06 | 1996-06-18 | Nissan Chem Ind Ltd | ピラゾール系チアゾリジン類 |
| JPH08217717A (ja) * | 1995-02-10 | 1996-08-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | 環状ケトン系化合物、その製造法およびそれを有効成分とするゴキブリ誘引剤 |
| NZ308228A (en) * | 1995-05-31 | 1999-11-29 | Sumitomo Pharma | Substituted 1,8-naphthyridine derivatives |
-
1998
- 1998-02-11 UY UY24886A patent/UY24886A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 AP APAP/P/1999/001626A patent/AP1359A/en active
- 1998-02-13 TR TR1999/02019T patent/TR199902019T2/xx unknown
- 1998-02-13 ID IDW990876A patent/ID22222A/id unknown
- 1998-02-13 BR BR9807395-8A patent/BR9807395A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 CN CN98804121A patent/CN1252065A/zh active Pending
- 1998-02-13 AU AU66223/98A patent/AU6622398A/en not_active Abandoned
- 1998-02-13 EP EP98908093A patent/EP0970063A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-13 WO PCT/EP1998/000818 patent/WO1998037073A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 CA CA002281695A patent/CA2281695C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 NZ NZ337179A patent/NZ337179A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 EP EP06002536A patent/EP1770092A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-13 CZ CZ0292499A patent/CZ296272B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 PL PL98335163A patent/PL195482B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 SK SK1120-99A patent/SK285979B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 JP JP53622998A patent/JP2001514619A/ja not_active Withdrawn
- 1998-02-13 EA EA199900754A patent/EA199900754A1/ru unknown
- 1998-02-13 SK SK63-2007A patent/SK287512B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 IL IL13139298A patent/IL131392A/xx unknown
- 1998-02-13 KR KR1019997007427A patent/KR20000071138A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 HU HU0001459A patent/HUP0001459A3/hu unknown
- 1998-02-14 MY MYPI98000629A patent/MY129475A/en unknown
- 1998-02-16 PE PE1998000107A patent/PE71899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-16 AR ARP980100684A patent/AR011447A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-16 MA MA24966A patent/MA24475A1/fr unknown
- 1998-02-17 DZ DZ980040A patent/DZ2430A1/xx active
- 1998-02-18 IN IN417DE1998 patent/IN188379B/en unknown
- 1998-03-11 TW TW087103522A patent/TWI222446B/zh active
-
1999
- 1999-08-17 NO NO19993949A patent/NO313290B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-18 OA OA9900183A patent/OA11148A/en unknown
- 1999-09-15 BG BG103735A patent/BG64311B1/bg unknown
-
2002
- 2002-08-19 NO NO20023937A patent/NO20023937D0/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-11-20 JP JP2008296785A patent/JP2009149616A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009149616A (ja) | 置換チアゾリジンジオンの製造方法 | |
| AU658905B2 (en) | Methanoanthracenes having antidopaminergic activity | |
| PT751944E (pt) | Tiazolidinas e oxazolidinas substituidas por um anel piridina e sua utilizacao como agentes hipoglicemicos | |
| JP3723448B2 (ja) | チアゾリジンジオン誘導体の製造方法 | |
| CZ283485B6 (cs) | Způsob výroby látek, antagonisujících receptory fibrinogenu | |
| US6632947B2 (en) | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione | |
| CZ295206B6 (cs) | Způsob výroby halogenidů heteroarylzinku | |
| WO2005058827A1 (en) | Process for the synthesis of pioglitazone hydrogen chloride | |
| AU774839B2 (en) | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione | |
| MXPA99007656A (en) | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione | |
| US20020120150A1 (en) | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives | |
| KR20010090193A (ko) | 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법 | |
| KR20020067580A (ko) | 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| KR880000154B1 (ko) | 아미노니트로피리딘의 제조방법 | |
| SA98190168B1 (ar) | عملية لتحضيرمشتقات thiazolidinedion مستبدلة | |
| US4459407A (en) | 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivatives and salts thereof | |
| AP521A (en) | Piperidinyl compounds | |
| CZ296191B6 (cs) | Zlepsený zpusob výroby thiazolidindionu a nové thiazolidindiony | |
| CZ11999A3 (cs) | Způsob výroby naftyridonů a meziprodukty | |
| JPH0959274A (ja) | ピリダジン系チアゾリジン類 | |
| JPH08104674A (ja) | ピリジン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120213 |