CZ296191B6 - Zlepsený zpusob výroby thiazolidindionu a nové thiazolidindiony - Google Patents
Zlepsený zpusob výroby thiazolidindionu a nové thiazolidindiony Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296191B6 CZ296191B6 CZ0333999A CZ333999A CZ296191B6 CZ 296191 B6 CZ296191 B6 CZ 296191B6 CZ 0333999 A CZ0333999 A CZ 0333999A CZ 333999 A CZ333999 A CZ 333999A CZ 296191 B6 CZ296191 B6 CZ 296191B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dione
- ethoxy
- methyl
- thiophen
- benzo
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 title claims description 10
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZCDDEIZEZFBDLR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-oxazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1=NC=CO1 ZCDDEIZEZFBDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VIWONCNRYPUJLL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NC=CO1 VIWONCNRYPUJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NITGRSXVWGEDCP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC=CO1 NITGRSXVWGEDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MZRQLASUMBMPRS-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2SC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O MZRQLASUMBMPRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 claims description 2
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001398 aluminium Chemical class 0.000 abstract 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSZGWLKZJBFPKY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NC=CO1 DSZGWLKZJBFPKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRAUBSJACIACBZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GRAUBSJACIACBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MULZWPFQTUDZPD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=CN=C1C1=CC=CC=C1 MULZWPFQTUDZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- -1 acrylic ester Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Zlepsený zpusob výroby sloucenin vzorce III, kde A predstavuje CH=CH nebo S; W predstavuje O, X predstavuje S, O nebo NR.sup.2.n., pricemz zbytek R.sup.2.n. je vodík nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl, Y predstavuje CH nebo N, R predstavuje naftyl, thienyl nebo fenyl, poprípade mono- nebo disubstituovaný C.sub.1.n.-C.sub.3.n.alkylem, CF.sub.3.n., C.sub.1.n.-C.sub.3.n.alkoxyskupinou, fluorem, chloremnebo bromem, R.sup.1.n. predstavuje vodík nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl, a n je 1 az 3, reakcí sloucenin vzorce IV, kde A, W, X, R, R.sup.1.n. a n mají význam uvedený výse, s aktivovaným hliníkem vprotická rozpoustedla. Predmetem vynálezu jsou také nové slouceniny vzorce III, léciva tyto slouceniny obsahující a jejích pouzití pro lécbu diabetesmellitus.
Description
Zlepšený způsob výroby thiazolidindionů a nové thiazolidindiony
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby thiazolidindionů a nových thiazolidindionů.
Dosavadní stav techniky
V patentové přihlášce WO 97/27995 jsou popsány deriváty thiazolidindionů obecného vzorce I,
kde představuje
A znamená karbocyklický kruh s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo heterocyklický kruh s nejvýše 4 heteroatomy, přičemž heteroatomy jsou stejné nebo různé, a to kyslík, dusík nebo síra, a heterocyklus může nést na jednom nebo více atomech dusíku anebo kyslíku,
B znamená -CH=CH-, -N=N-, CH=N_, O nebo S
W znamená CH2, O, CH(OH), CO nebo -CH=CH-,
X znamená S, O nebo NR2, kde zbytek R2 je vodík nebo Ci_C6alkyl,
Y CHneboN,
R znamená naftyl, pyridyl, furyl, thienyl nebo fenyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný C]-C3alkylem, skupinou CF3, Ci-C3alkoxyskupinou, fluorem, chlorem nebo bromem,
R1 znamená vodík nebo C|-C6alkyl a n znamená 1 až 3, jakož i jejich tautomery, enantiomery, diastereomery a fyziologicky snášenlivé soli.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou se zásadami tvořit soli, neboť mají kyselou NH-skupinu. Vhodné farmaceutické soli jsou například alkalické soli jako soli lithia, sodíku nebo draslíku, soli alkalických zemin jako soli vápníku nebo hořčíku, soli jiných kovů jako například soli hliníku, amoniové soli nebo soli s organickými zásadami jako například diethanolaminem, ethylendiaminem, diizopropylaminem a jiné. Zvláště výhodná je sodná sůl. Výroba soli se provádí například zpracováním sloučenin obecného vzorce I stechiometrickým množstvím příslušné zásady o sobě známým způsobem.
Výroba těchto sloučenin se provádí obvykle dodatečným nastavováním thizolidindionových kruhových systémů způsobem o sobě známým prostřednictvím alfa-halogenovaných karboxylových
-1 CZ 296191 B6 kyselin. Pro výrobu těchto karboxylových kyselin se aromatická aminoskupina diazotizuje a diazoniová sůl se nechá reagovat s ethylesterem kyseliny akrylové v přítomnosti halogenvodíkové kyseliny a solí mědi. Tento způsob má pro výrobu v měřítku mnoha kilogramů několik nevýhod ve vztahu k bezpečnosti, přenesení do většího měřítka, manipulace a nákladů na syntézu. Kromě jiného se musí při přeměně aromatického aminu na alfa-halogenovanou karboxylovou kyselinu provádět diazotace a reakce s jedovatým esterem kyseliny akrylové, přičemž tato reakce probíhá s nepříznivým výtěžkem. Kromě toho je přenesení této reakce do většího měřítka mimořádně problematické z bezpečnostních důvodů a z důvodů ochrany životního prostředí.
Další způsob výroby podle tohoto vynálezu spočívá v katalytické hydrogenaci sloučenin obecného vzorce II kde A, B, W, X, Y, R, R1 a n mají význam uvedený výše.
Katalytická hydrogenace je však velmi náročná. Zejména u sloučenin, které kromě síry obsažení v thiazolidindionovém kruhu mají v molekule další atom síry, je třeba počítat s otrávením katalyzátoru sírou, která vede k příliš dlouhým reakčním dobám a způsobu nutnosti časté obnovy katalyzátoru.
Z literatury je znám další způsob redukce sloučenin obecného vzorce II, který spočívá v tom, že jak redukční činidlo se použije hořčík (např. C.C. Cantello a j., J. Med. Chem. 37, 3977 (1994)).
Pomocí této metody je možné obejít problémy nastávající při katalytickém způsobu v důsledku přítomnosti síry v molekule, avšak v případě výše uvedených sloučenin obecného vzorce II dochází k částečné redukci pětičlenného nenasyceného heterocyklu, která vede k těžko oddělitelnému znečištění požadovaného produktu.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce lije možné podle posledně uvedené metody redukovat úplně a s vysokou čistotou, aniž by nastávala částečná redukce dvojných vazeb pětičlenného heterocyklického kruhu, když se místo hořčíku použije jako redukční činidlo kovový hliník, přičemž hliník se s výhodou aktivuje zpracováním povrchu solemi ušlechtilých kovů.
Způsob nachází použití zejména pro výběr zvláště cenných podskupin obecného vzorce I, které spadají do následujícího obecného vzorce III.
Předmětem vynálezu je tedy nový způsob výroby sloučenin obecného vzorce III
-2CZ 296191 B6
kde představuje
A -CH=CH-nebo S,
W O
X S, O nebo NR2, kde zbytek R2 je vodík nebo Ci-C6alkyl,
Y CH nebo N
R naftyl, thienyl nebo fenyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný Ci-C3alkylem, skupinou CF3, C]-C3alkoxyskupinou, fluorem, chlorem nebo bromem,
R1 vodík nebo C!-C6alkyl, a n je 1 až 3, při kterém se sloučenina obecného vzorce IV,
kde A, W, X, Y, R, R1 a n mají význam uvedený výše, redukuje aktivovaným hliníkem v protickém rozpouštědle. Aktivace povrchu hliníku se může provádět zpracováním se solemi kovů, které stojí v potenciálové radě za hliníkem. Zvláště vhodný je zředěný roztok chloridu rtuťnatého. Hliník se může použít ve formě pilin, krupice nebo prášku. Jako protické rozpouštědlo přicházejí v úvahu nižší alkoholy, zejména methanol ale také voda. Pro zlepšení rozpustnosti se mohou přidávat nebo se mohou větším dílem použít aprotická organická rozpouštědla, mísitelná s alkoholy nebo vodou. Reakce se provádí při 0 až 80 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo při mírně zvýšené teplotě až 40 °C.
Vynález se týká také nových sloučenin obecného vzorce I, které nejsou v přihlášce WO 94/27995 popsány a které v porovnání se sloučeninami popsanými v této přihlášce vykazují překvapivě lepší profil účinku při léčení diabetes mellitus. To jsou následující sloučeniny:
5-{4-[2-(5-methyl-2-(thien-2-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion
5-{4—[2-(5-methyl-2-(4-fluorfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion
5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-chlorfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo [b] thiofen-7-ylmethyl} thiazolidin-2,4-dion
5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl} thiazolidin-2,4-dion
5-{4-[2-(5-methyl-2-(2,4-difluorfenyloxazol)^l-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion jejich tautomery, enantiomery, diastereomery a fyziologicky snášenlivé soli.
Dále jsou předmětem vynálezu léčiva, která obsahují výše uvedené sloučeniny jako účinnou látku, pro léčení diabetes mellitus. Výroba léčiv a jejich použití se provádí podle obvyklých metod, popsaných ve WO 94/27995.
Příklady provedení
Následující příklady mají objasnit nový způsob výroby sloučenin vzorce III, aniž by způsob byl omezen na uvedené speciální případy. Výroba sloučenin podle obecného vzorce IV se provádí způsobem uvedeným ve WO 94/27995.
Příklad 1
5-{4—[(5-Methyl-2-fenyloxazol^l-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion
a) Výroba aktivního hliníku ml nasyceného roztoku chloridu rtuťnatého v ethanolu se zředí ethanolem na 50 ml a krátce se třepe s 10 g jehliček hliníku. Poté se roztok odlije a jehličky se properou 2 krát s ethanolem, jednou s diethyleterem a jednou s tetrahydrofuranem.
b) Výše uvedená sloučenina
Do roztoku 2,03 g (4,3 mmol) 5-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]ťhiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dionu (t.t. 204 až 207 °C) ve 130 ml tetrahydrofuranu se uvede 10 g aktivovaných hliníkových jehliček a 1 ml vody. Potom se zahřívá 50 minut za míchání na 50 °C a odfiltrují se pevné podíly. Filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu se směsí 88 obj. dílů 2-butanonu a 2 obj. díly ledové kyseliny octové. Výtěžek: 1,65 g (83 %), t.t. 204 až 206 °C.
Příklad 2
Analogicky byl získán
a) 5-{4-[2-(5-methyl-2-(thien-2-yl)oxazol--4“)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4—dion s výtěžkem 57 %, t.t. 115 až 117 °C, z 5-{4-[2-(5-methyl-2-(thien-2-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl} thiazolidin-2,4-dion
-4CZ 296191 B6
b) 5-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol^4-yl)ethoxy]naft-l-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion s výtěžkem 76 %, t.t. 187 až 191 °C, z 5-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naft-1 -ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion (t.t. 252 až 254 °C),
c) 5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-fluorfenyloxazol)-4—yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion s výtěžkem 81 %, t.t. 205 °C, z 5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-fluorfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyliden}thiazolidin-2,4—dionu (t.t. 240 °C),
d) 5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-chlorfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidm-2,4—dion s výtěžkem 60 %, t.t. 208 °C, z 5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-chlorfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyliden}thiazolidin-2,4-dionu (t.t. 270 °C),
e) 5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl} thiazolidin-2,4-dion s výtěžkem 60 %, t.t. 191 °C, z 5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyliden} thiazolidin-2,4-dionu (t.t. 260 °C),
f) 5-{4-[2-(5-methyl-2-(2,4-difluorfenyloxazol)-4--yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion s výtěžkem 78 %, t.t. 189 °C, z 5-{4-[2-(5-methyl-2-(2,4-difluorfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyliden}thiazolidin-2,4-dion (amorfní prášek, t.t. od 255 °C).
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby thiazolidindionů obecného vzorce III, kdeA znamená -CH=CH- nebo S,W je OX znamená S, O nebo NR2, kde zbytek R2 je vodík nebo Ci-C6alkyl,Y je CH nebo N,R je naftyl, thienyl nebo fenyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný Q-Csalkylem, skupinou CF3, C]-C3alkoxyskupinou, fluorem, chlorem nebo bromem,R1 znamená vodík nebo Ci-C6alkyl a n znamená 1 až 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, kde A, W, X, Y, R, R1 a n mají význam uvedený výše, redukuje kovovým hliníkem v protickém rozpouštědle.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že používaný kovový hliník se aktivuje zpracováním povrchu pomocí solí ušlechtilých kovů.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že aktivace hliníku se provádí roztokem chloridu rtuťnatého.
- 4. Thiazolidindiony zvolené ze skupiny
- 5-{4-[2-(5-methyl-2-(thien-2-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion,-6CZ 296191 B65-{4-[2-(5-methyl-2-(4-fluorfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion,5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-chlorfenyloxazolfy4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion,5-{4-[2-(5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyloxazol)^4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl} thiazolidin-2,4-dion,5-{ 4-[2-(5-methyl-2-(2,4-difluorfenyloxazol)-4-yl)ethoxy]benzo[b]thiofen-7-ylmethyl} thiazolidin-2,4-dion, jakož i jejich tautomery, enantiomery, diastereomery a fyziologicky snášenlivé soli.5. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje kromě obvyklých nosičů a pomocných látek thiazolidindiony podle nároku 4.
- 6. Použití thiazolidindionů podle nároku 4 pro výrobu léčiv pro léčení diabetes mellitus.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ0333999A CZ296191B6 (cs) | 1998-03-17 | 1998-03-17 | Zlepsený zpusob výroby thiazolidindionu a nové thiazolidindiony |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ0333999A CZ296191B6 (cs) | 1998-03-17 | 1998-03-17 | Zlepsený zpusob výroby thiazolidindionu a nové thiazolidindiony |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ333999A3 CZ333999A3 (cs) | 2000-01-12 |
| CZ296191B6 true CZ296191B6 (cs) | 2006-01-11 |
Family
ID=5466576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0333999A CZ296191B6 (cs) | 1998-03-17 | 1998-03-17 | Zlepsený zpusob výroby thiazolidindionu a nové thiazolidindiony |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ296191B6 (cs) |
-
1998
- 1998-03-17 CZ CZ0333999A patent/CZ296191B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ333999A3 (cs) | 2000-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2817840B2 (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体の製造方法 | |
| US5391565A (en) | Oxazolidine dione derivatives | |
| WO1995017394A1 (en) | Heterocyclic derivatives and their use in pharmaceuticals | |
| CA2383836A1 (fr) | Derives de la quinolyl propyl piperidine et leur utilisation en tant que antibacteriens | |
| EP2393809A2 (fr) | Dérivés d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'hétérocycles à 5 chaînons, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP1641765A1 (fr) | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation | |
| JP2000515133A (ja) | 血糖降下性および脂質低下性の化合物 | |
| JP3484200B2 (ja) | チアゾリジンジオンの改良製造方法及び新規なチアゾリジンジオン | |
| JP2004067697A6 (ja) | 新規なチアゾリジンジオン及びその使用 | |
| JP3723448B2 (ja) | チアゾリジンジオン誘導体の製造方法 | |
| CA2743558A1 (fr) | Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| AU660701B2 (en) | Process for the preparation of intermediates in the synthesis of chiral thiazolidine-2,4-dione derivatives | |
| WO2012038904A1 (fr) | Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CZ296272B6 (cs) | Zpusob prípravy 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindionu | |
| CZ296191B6 (cs) | Zlepsený zpusob výroby thiazolidindionu a nové thiazolidindiony | |
| MXPA99008496A (en) | Improved method for producing thiazolidinediones, and new thiazolidinediones | |
| HK1025965B (en) | Improved method for producing thiazolidinediones, and new thiazolidinediones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090317 |