CZ333999A3

CZ333999A3 - Zlepšený způsob výroby thiazolidindionů a nové thiazolidindiony

Info

Publication number: CZ333999A3
Application number: CZ19993339A
Authority: CZ
Inventors: Hans-Peter Wolff; Ernst-Christian Witte; Hans-Frieder Kühnle
Original assignee: Roche Diagnostics Gmbh
Priority date: 1998-03-17
Filing date: 1998-03-17
Publication date: 2000-01-12
Also published as: CZ296191B6

Description

Dosavadní stav techniky a nové

V patentové přihlášce WO 97/27995 jsou deriváty thiazolidindionů obecného vzorce I, popsaný

kde představuje

A karbocyklický kruh s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo heterocyklický kruh s nejvýše 4 heteroatomy, přičemž heteroatomy jsou stejné nebo různé, a to kyslík, dusík nebo síra, a heteroryklus může nést na jednom nebo více atomech dusíku atom kyslíku,

B -CH=CH-_Z -N=N-, -CH=N-, 0 nebo S,

W CH₂, 0, CH(OH), CO nebo -CH=CH-,

X S, O nebo NR², kde zbytek R² je vodík nebo C-^-Cgalkyl,

Y CH nebo N

R naftyl, pyridyl, furyl, thienyl nebo fenyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný C-^-Csalkylem, skupinou ^CF3' C₁-C₃alkoxyskupinou, fluorem, chlorem nebo bromem,

R¹ vodík nebo C-^-Cgalkyl, a n je 1 až 3, jakož i jejich tautomery, enantiomery, diastereomery ··· « a fyziologicky snášenlivé soli.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou se zásadami tvořit soli, neboť, mají kyselou NH-skupinu. Vhodné farmaceutické soli jsou například alkalické soli jako soli lithia, sodíku nebo draslíku, soli alkalických zemin jako soli vápníku nebo hořčíku, soli jiných kovů jako například soli hliníku, amoniové soli nebo soli s organickými zásadami jako například dietanolaminem, etylendiaminem, diizopropylaminem a jiné. Zvláště výhodná je sodná sůl. Výroba soli se provádí například zpracováním sloučenin obecného vzorce I stechiometrickým množstvím příslušné zásady o sobě známým způsobem.

Výroba těchto sloučenin se provádí obvykle dodatečným nastavováním thiazolidindionových kruhových systémů způsobem o sobě známým prostřednictvím alfa-halogenovaných karboxylových kyselin. Pro výrobu těchto karboxylových kyselin se aromatická aminoskupina diazotizuje a diazoniová sůl se nechá reagovat s etylesterém kyseliny akrylové v přítomnosti halogenvodíkové kyseliny a solí mědi. Tento způsob má pro výrobu v měřítku mnoha kilogramů několik nevýhod ve vztahu k bezpečnosti, přenesení do většího měřítka, manipulace a nákladů na syntézu. Kromě jiného se musí při přeměně aromatického aminu na alfa-halogenovanou karboxylovou kyselinu provádět diazotace a reakce s jedovatým esterem kyseliny akrylové, přičemž tato reakce probíhá s nepříznivým výtěžkem. Kromě toho je přenesení této reakce do většího měřítka mimořádně problematické z bezpečnostních důvodů a z důvodů ochrany životního prostředí.

Další způsob výroby podle tohoto . vynálezu spočívá • · · · · · · · · · · « • · · ···· ···· 9 9 · · · ··· · ··· ··· ·*··» · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· v katalytické hydrogenaci sloučenin obecného vzorce II,

kde A, B, W, X, Y, R, R¹ a n mají význam uvedený výše.

Katylytická hydrogenace je však velmi náročná. Zejména u sloučenin, které kromě síry obsažení v thiazolidindionovém kruhu mají v molekule další atom síry, je třeba počítat s otrávením katalyzátoru sírou, která vede k příliš dlouhým reakčním dobám a způsobuje nutnost časté obnovy katalyzátoru.

Z literatury je znám další způsob redukce sloučenin obecného vzorce II, který spočívá v tom, že jako redukční činidlo se použije hořčík (např. C.C.Cantello a j.,

J.Med.Chem. 37, 3977 (1994)).

Pomocí této metody je možné obejí problémy nastávající při katalytickém způsobu v důsledku přítomnosti síry v molekule, avšak v případě výše uvedených sloučenin obecného vzorce II dochází k částečné redukci pětičlenného nenasyceného heterocyklu, která vede k těžko oddělitelnému znečištění požadovaného produktu.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo nyní zjištěno, že sloučeniny obecného '·· ·· ·* ·· ·· ·· • φ · · * · φ · φ . φ φ · • · « · φ φ · φ φ · · φ · φφφ φ ··· · ··· ··· φ φ φ φ φ · · φ • ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ·Φ ΦΦ vzorce II je možné podle posledně uvedené metody redukovat úplně as vysokou čistotou, aniž by nastávala částečná redukce dvojných vazeb pětičlenného heterocyklického kruhu, když se místo hořčíku použije jako redukční činidlo kovový hliník, přičemž hliník se s výhodou aktivuje zpracováním povrchu solemi ušlechtilých kovů.

Způsob nachází použití zejména pro výběr zvláště cenných podskupin obecného vzorce I, které spadají do následujícího obecného vzorce III.

Předmětem vynálezu je sloučenin obecného vzorce III, tedy nový způsob výroby

(lil) kde představuje

A -CH=CH- nebo S,

W 0

X S, 0 nebo NR², kde zbytek R² je vodík nebo C-^-Cgalkyl,

Y CH nebo N

R naftyl, thienyl nebo fenyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný C₁-C₃alkylem, skupinou CF₃,

C^-C₃alkoxyskupinou, fluorem, chlorem nebo bromem,

R¹ vodík nebo C-^-Cgalkyl, a n je 1 až 3, při kterém se sloučenina obecného vzorce IV,

kde A, W, X, Y, R, R₁ a n mají význam uvedený výše, redukuje aktivovaným hliníkem v protickém rozpouštědle. Aktivace povrchu hliníku se může provádět zpracováním se solemi kovů, které stojí v potenciálové řadě za hliníkem. Zvláště vhodný je zředěný roztok chloridu rtuúnatého. Hliník se může použít ve formě pilin, krupice nebo prášku. Jako protické rozpouštědlo přicházejí v úvahu nižší alkoholy, zejména metanol ale také voda. Pro zlepšení rozpustnosti se mohou přidávat nebo se mohou větším dílem použít aprotická organická rozpouštědla, mísitelná s alkoholy nebo vodou. Reakce se provádí při 0 až 80 °C, s výhodou při teplotě okolí nebo při mírně zvýšené teplotě až 40 °C.

Vynález se týká také nových sloučenin obecného vzorce I, které nejsou v přihlášce WO 94/27995 popsány a které v porovnání se sloučeninami popsanými v této přihlášce vykazují překvapivě lepší profil účinku při léčení diabetes mellitus. To jsou následující sloučeniny:

5-{4-[2-(5-metyl-2-(thien-2-yl)-oxazol-4-yl)-etoxy]-benzo[b]thiofen-7-ylmetyl}-thiazolidin-2,4-dion

5-{4-[2-(5-metyl-2-(4-fluorfenyloxazol)-4-yl)-etoxy]-benzo[b]thiofen-7-ylmetyl}-thiazolidin-2,4-dion

5-{4-[2-(5-metyl-2-(4-chlorfenyloxazol)-4-yl) -etoxy] -benzo[b]thiofen-7-ylmetyl}-thiazolidin-2,4-dion

5-{4-[2-(5-metyl-2-(4-trifluormetylfenyloxazol)-4-yl) -etoxy]-benzo[b]thiofen-7-ylmetyl}-thiazolidin-2,4-dion

5-{4-[2-(5-metyl-2-(2,4-difluorfenyloxazol)-4-yl)-etoxy] -benzo[b]thiofen-7-ylmetyl}-thiazolidin-2,4-dion jejich tautomery, enantiomery, diastereomery a fyziologicky snášenlivé soli.

Dále jsou předmětem vynálezu léčiva, která obsahují výše uvedené sloučeniny jako účinnou látku, pro léčení diabetes mellitus. Výroba léčiv a jejich použití se provádí podle obvyklých metod, popsaných ve WO 94/27995.

Příklady provedení

Následující příklady mají objasnit nový způsob výroby sloučenin vzorce III, aniž by způsob byl Omezen na uvedené speciální případy. Výroba sloučenin podle obecného vzorce IV se provádí způsobem uvedeným ve WO 94/27995.

Příklad 1

5-{4-[(5-metyl-2-fenvloxazol-4-yl)-etoxy]-benzo[b]thiofen-7-ylmetyl}-thiazolidin-2,-dion

a) Výroba aktivovaného hliníku ml nasyceného roztoku chloridu rtufnatého v etanolu se zředí etanolem na 50 ml a krátce se třepe s 10 g jehliček 'Φ^νφ 'φφ φφ Φ ·φ . . 'Φφ: <φφ .

Φ · Φ · · ·Φ · '♦ i- ·> φ i·· • · Φ φ · · :· « · '· » • · » · · · φφφ · ·'·· *·'· φφφ · · · φ · φφ·· ·· φ· ,*· ·· φφ hliníku. Podé se roztok odlije a jehličky se properou 2 krát s etanolem, jednou s dietyleterem a jednou s tetrahydrofuranem.

fc>) Výše uvedená sloučenina

Do roztoku 2,03 g (4,3 mmol) 5-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol) -4-yl) -etoxy] -benzo [b] thiofen-7-ylmetyliden}-thiazolidin-2,4-dionu (b.t. 204-207 °C) ve 130 ml tetrahydrofuranu se uvede 10 g aktivovaných hliníkových jehliček a 1 ml vody. Potom se zahřívá 50 min za míchání na 50 °C a odfiltrují se pevné podíly. Filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu se směsí 88 obj. dílů 2-butanonu a 2 obj. díly ledové kyseliny octové, výtěžek: 1,65 g (83 %), b.t. 204-206 °C.

Příklad 2

Analogicky byl získán

a) 5- {4- [2- (5-metyl-2- (thien-2-yl) -oxazol-4-yl) -etoxy] -benzo[b]thiofen-7-ylmetyl}-thiazolidin-2,-dion s výtěžkem 57 %, b.t. 115-117 °C, z 5-{4-[2-(5-metyl-2-(thien-2-yl)-oxazol-4-yl)-etoxy]-benzo [b] thiofen-7-ylmetyliden} -thiazolidin-2,4-dionu (b.t. 229-234 °C) ,

b) 5 - (4- Í2- (5-metvl-2-fenyloxazol-4-yl) -etoxy] -naft-l-ylmetyl}-thiazolidin-2,-dion

S výtěžkem 76 %, b.t. 187-191 °C,

·· ·· z 5-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-naft-l-ylmetyliden}-thiazolidin-2,4-dionu (b.t. 252-254 °C),

c) 5-{4-(2-(5-metyl-2-(4-fluorfenyloxazol·)-4-yl)-etoxy]-benzo[b]thiofen-7-ylmetyl}-thiazolidin-2,4-dion s výtěžkem 81 %, b.t. 205 °C, z 5-{4-[2-(5-métyl-2-(4-fluorfenyloxazol)-4-yl)-etoxy]-benzo[b]thiofen-7-ylmetyliden}-thiazolidin-2,4-dionu (b.t. 240 °C),

d) 5- {4-[2-(5-metyl-2-(4-chlorfenyloxazol)-4-yl)-etoxy]-benzo[b]thiofen-7-vímetyl}-thiazolidin-2,4-dion s výtěžkem 60 %, b.t. 208 °C, z 5-{4-[2-(5-metyl-2-(4-chlorfenyloxazol)-4-yl)-etoxy]-benzo[b]thiofen-7-ylmetyliden}-thiazolidin-2,4-dionu (b.t. 270 °C),

e) 5-Í4-Γ2-(5-metyl-2-(4-trifluormetylfenyloxazol)-4-yl)-etoxy]-benzo[b]thiofen-7-ylmetyl}-thiazolidin-2,4-dion s výtěžkem 60 %, b.t. 191 °C, z 5-{4-[2-(5-metyl-2-(4-trifluormetylfenyloxazol)-4-yl)-etoxy]-benzo[b]thiofen-7-ylmetyliden}-thiazolidin-2,4-dionu (b.t. 260 °C),

f) 5-(4-f2- (5-metvl-2-(2,4-difluorfenyloxazol)-4-yl)-etoxy]9 «9 99 99 99 99 ·· • · · · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · Φ 9 9

9 9 · 9 · »·· 9 9«f ·♦·

99999 9 /9 9 «9 9« 99 9· «9 «9 9 9

-benzo íblthiofen-7-ylmetyl}-thiazolidin-2,4-dion s výtěžkem 78 %, b.t. 189 °C, z 5-{4 -[2 -(5-metyl-2 -(2,4-difluorfenyloxazol)-4-yl)-etoxy]-benzo[b]thiofen-7-ylmetyliden}-thiazolidin-2,4-dionu (amorfní prášek, b.t. od 255 °C).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce III,

R (III) kde představuje A -CH=GH- nebo S,

O

R^J n

S, O nebo NR², kde zbytek R² je vodík nebo Cý-Cgalkyl, CH nebo N naftyl, thienyl nebo fenyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný C₁-C₃alkylem, skupinou CF-j,

C₁-C₃alkoxyskupinou, fluorem, chlorem nebo bromem, vodík nebo C-^-Cgalkyl, a je 1 až 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, (IV) a n maj í význam uvedený výše, ♦ ·. ·» ·· *0, *0 « · · · 9 · 0 0 * • 0 · · '· :· . ♦ · . · 0 '0 < · · .9 0 · ··· * ··· ·ι· ♦ ·

9 '0 0 · 0 0 - 0 0

9,999 ·· 0· ·0 99 0« redukuje kovovým hliníkem v protickém rozpouštědle.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že používaný kovový hliník se aktivuje zpracováním povrchu pomocí solí ušlechtilých kovů.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že aktivace hliníku se provádí roztokem chloridu rtuúňatého.
4. Nové sloučeniny zvolené ze skupiny
5- {4-[2-(5-metyl-2-(thien-2-yl)-oxazol-4-yl)-etoxy]-benzo[b]thiofen-7-ylmetyl}-thiazolidin-2,4-dion,

5-{4-[2-(5-metyl-2-(4-fluorfenyloxazol)-4-yl)-etoxy] -benzo[b]thiofen-7-ylmetyl}-thiazolidin-2,4-dion,

5-{4-[2-(5-metyl-2-(4-chlorfenyloxazol)-4-yl)-etoxy] -benzo[b]thiofen-7-ylmetyl}-thiazolidin-2,4-dion,

5- {4-[2-(5-metyl-2-(4-trifluormetylfenyloxazol)-4-yl) -etoxy] -benzo [b] thiofen-7-ylmetyl}-thiazolidin-2,4-dion,

5-{4-[2-(5-metyl-2-(2,4-difluorfenyloxazol)-4-yl)-etoxy] -benzo[b]thiofen-7-ylmetyl}-thiazolidin-2,4-dion, jakož i jejich tautomery, enantiomery, diastereomery a fyziologicky snášenlivé soli.

5. Léčiva obsahující kromě obvyklých nosičů a pomocných látek sloučeninu podle nároku 4.

»· « 99·. 9 9 9 9 9 9, • ' · · · · 9 9 9 9' '9 · 9

9 9 9 »· 9 · 9 9'· · • 99 ·!ι'9 · · ··· « ·· 9 <9'9'·

9 9 '9 9 · 9 ί⁽· · • ·9· 99 9·' ’9'9 9 9' 99
6. Použití sloučenin podle nároku 4 pro výrobu léčiv pro léčení diabetes mellitus.