JP2001514619A - 置換チアゾリジンジオンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ，Ｉ）［式中、ＪはＯまたはＳであり；Ｔは置換または未置換アリール基であり、Ｔ¹はＯまたはＳである］で示される化合物またはその互変異性体またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ，ＩＩ）［式中、ＴおよびＴ¹は式（Ｉ）に関する定義と同じ］で示される化合物またはその互変異性体またはその塩またはその溶媒和物を水素化錯体還元剤で還元し、ついで、必要ならば、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体の医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物を得ることを含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】 置換チアゾリジンジオンの製造方法 本発明は、新規方法、詳細にはある種の置換チアゾリジンジオン誘導体の製造 方法ならびに置換チアゾリジンジオン誘導体となるべきある種の中間体に関する 。 欧州特許出願公開第０３０６２２８号には、式（Ａ）： ［式中、Ａ^aは置換または未置換芳香族ヘテロサイクリル基であり； Ｒ^aは水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基(アリール部分は置換さ れていても置換されていなくてもよい)であるか、あるいは置換または未置換ア リール基であり； Ｒ^bおよびＲ^cはそれぞれ水素であるか、あるいはＲ^bおよびＲ^cは一緒になって 結合となり； Ａ^bは合計５個までの置換基を有するベンゼン環であり； ｎ'は２ないし６の範囲の整数である］で示されるある種のチアゾリジンイオ ン誘導体またはその互変異性体またはその医薬上許容される塩、あるいはその医 薬上許容される溶媒和物が開示されている。 またＥＰ ０３０６２２８には、Ｒ^bおよびＲ^Cが一緒になって結合となってい る式（Ａ）の化合物（「ベンジリデンチアゾリジン−２,４−ジオン」）を、Ｒ^b およびＲ^cがそれぞれ水素である対応する式（Ａ）の化合物（「ベンジルチアゾ リジン−２,４−ジオン」）へと還元する方法が開示されている。ＥＰ ０３０６ ２２８に開示された特定の還元方法は触媒を用いる水素添加法および溶解 金属還元法（dissolving metal reduction method）である。 水素化錯体還元剤によるベンジリデンチアゾリジン−２,４−ジオン部分の環 外二重結合の選択的還元では、特に水素化アルミニウムでは必要な選択性が得ら れない、そして／あるいは反応収率が低いという一般的観測により、実際の商業 的プロセスの基礎を提供するとは考えられていない。驚くべきことに、今回我々 は、高収率かつ商業的なプロセスにおいて、水素化錯体還元剤を用いることによ り、ベンジリデンチアゾリジン−２,４−ジオン基が選択的に還元されて、対応 ベンジルチアゾリジン−２,４−ジオンとなることを見出した。 したがって、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、ＪはＯまたはＳであり； Ｔは置換または未置換アリール基であり、Ｔ¹はＯまたはＳである］で示され る化合物またはその互変異性体またはその医薬上許容される塩またはその医薬上 許容される溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）： ［式中、ＴおよびＴ¹は式（Ｉ）に関する定義と同じ］で示される化合物または その互変異性体またはその塩またはその溶媒和物を還元し、ついで、必要ならば 、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体の医薬上許容される塩または医薬上許 容される溶媒和物を得ることを含む方法を提供する。 適当な水素化錯体還元剤は、水素化ホウ素還元剤および水素化アルミニウム還 元剤を包含する。 適当な水素化ホウ素還元剤は、ジボランおよび水素化ホウ素金属、例えば水素 化ホウ素リチウム、ナトリウムまたはカリウム、特に水素化ホウ素リチウムまた はカリウムを包含する。 水素化ホウ素化合物は未置換および置換水素化ホウ素化合物である。 適当な置換水素化ホウ素化合物は、例えばアルキルおよびフェニル基から選択 される、ホウ素上の３個までの置換基を有する水素化ホウ素化合物を包含する。 適当なアルキル基は、エチル、特にブチル基のごときＣ_{1 〜6}アルキル基である 。 詳細には、ブチル基はｓｅｃおよびｔｅｒｔブチル基である。 特別な水素化ホウ素還元剤は、トリヒドロボラン、トリエチルボラン、トリブ チルボランまたはトリフェニルボラン部分を含むものである。 好ましい水素化ホウ素還元剤は、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウム 、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素カリウム／塩化リチウム、水素化トリ−ｓ ｅｃ−ブチルナトリウム、水素化トリフェニルホウ素カリウム、水素化トリエチ ルホウ素リチウム、水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素ナトリウムを包含 する。 １の好ましい水素化ホウ素還元剤は水素化ホウ素リチウムである。 １の好ましい水素化ホウ素還元剤は水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウ ムである。 未置換水素化ホウ素金属を還元剤として用いる場合、ピリジン、置換ピリジン 、キノリン、置換キノリン、ピペリジンもしくはトリエチルアミンのごとき第２ 級もしくは第３級アミン、またはトリフェニルホスフィンのごときホスフィンの 存在下で還元を行うのが好ましい。 便利には、上記塩基を反応の溶媒または共溶媒として使用する。 好ましい塩基はピリジンである。 適当な水素化アルミニウム還元剤は水素化リチウムアルミニウムである。 還元反応のための反応条件は、選択された水素化錯体還元剤の性質により決定 される適当な条件である。 １の態様において、試薬が水素化ホウ素還元剤である場合、適当な溶媒はメタ ノー ルおよびエタノールのごときアルカノール、テトラヒドロフランおよびピリジン またはそれらの混合物を包含する。 還元剤が水素化ホウ素アルカリ金属である場合、好ましい溶媒はピリジン／テ トラヒドロフランである。 還元剤が水素化トリアルキルまたはトリフェニルホウ素アルカリ金属である場 合、好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。 適当な所望生成物生成速度が得られる温度、通常には周囲温度または昇温して 、適当には昇温して、好ましくは約５０℃、例えば６５℃において、便利には所 望溶媒の還流温度において、水素化ホウ素還元剤による還元を行う。通常には、 反応物を周囲温度で混合し、ついで、反応混合物を溶媒の還流温度で加熱する。 さらなる態様において、試薬は水素化アルミニウム還元剤であり、適当な溶媒 はテトラヒドロフランのごとき非プロトン性溶媒を包含する。 適当な所望生成物生成速度が得られる温度、通常には低温ないし周囲温度で、 例えば−１０℃ないし１０℃の範囲の温度で、適当には−５℃ないし０℃の範囲 において、水素化アルミニウム還元剤による還元を行う。 Ｔ¹がＳである式（ＩＩ）の化合物の還元は、特に還元剤が水素化ホウ素還元 剤にある場合には、式（ＩＩＩ）： ［式中、ＪおよびＴは式（Ｉ）に関する定義と同じ］で示される中間体またはそ の互変異性体、またはその塩、またはその溶媒和物を経て進行する。 還元反応を低温で行う場合に、式（ＩＩＩ）の中間体がより高収率で得られる 。よって、さらなる態様において、本発明は、上記の式（１１Ｉ）の化合物の製 造方法であって、上記の式（ＩＩ）の化合物を水素化金属還元剤、好ましくは水 素化ホ ウ素還元剤を用いて、低温で、例えば０ないし５℃の間で還元を行い、ついで、 必要ならば式（ＩＩＩ）の化合物の塩または溶媒和物を得ることを含む方法を提 供する。 式（ＩＩＩ）の化合物の製造に好ましい還元剤は水素化トリ−ｓｅｃ−ブチル ホウ素リチウムまたはカリウム（「Ｌ−セレクトリド（L-selectride）」または 「Ｋ−セレクトリド（K-selectride）」としても知られる）、好ましくは水素化 トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウムである。 さらに本発明は、上記の式（ＩＩＩ）の化合物またはその互変異性体、または その塩、またはその溶媒和物を提供し、それらの化合物は中間体として有用であ る。 さらに本発明は、上記の式（ＩＩＩ）の化合物を上記の式（Ｉ）の化合物への 変換方法であって、適当には溶媒中で式（ＩＩＩ）の化合物を加熱し、ついで、 必要ならば式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒 和物を得ることを含む方法を包含する。 上記の式（ＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換に適する溶媒は、式 （ＩＩＩ）の化合物の製造に関して上記した溶媒を包含する。 上記より、特に水素化ホウ素還元剤を用い、好ましくは式（ＩＩＩ）の中間体 の式（Ｉ）の化合物への変換を確実ならしめるに十分高い温度において、適当に は約５０℃において、例えば６５℃において、便利には反応溶媒の還流温度にお いて、式（ＩＩ）の化合物を還元することにより式（Ｉ）の化合物が得られるこ とが理解できよう。 水素化ホウ素還元剤および水素化アルミニウム還元剤による還元に適した一般 的反応条件は、J．Seyden-Penneによる“Reductions by the Alumino-and Boroh ydrides in Organic Synthesis"（VCHPublishers，Inc./Lavoisier-Tec & Doc， １９９１年出版）およびその中の引用文献にも記載されている。 クロマトグラフィーおよび結晶化／再結晶化のごとき慣用的な単離および精製 法を用いることにより反応物から式（Ｉ）（または（ＩＩＩ））の化合物を単離 し、ついで、精製する。 本発明方法における水素化錯体還元剤は、通常には市販されており、あるいは 慣 用的手順を用いて調製できる。例えば、上記"Reductions by the Alumino-and B orohydrides in Organic Synthesis"および特にその中の引用文献に記載のごと き方法により水素化ホウ素還元剤および水素化ウミニウム還元剤を調製すること ができる。 便利には、ある種の水素化ホウ素還元剤をin situにおいて調製する。例えば 、便利には、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウムをトリ−ｓｅｃ−ブチ ルボランおよび水素化リチウムアルミニウムから調製する。 また、便利には、Inorg．Chem．1981，20，4454;J．Am．Chem．Soc．1953，75 ，209;Nature 1954，173，125およびJ．Am．Chem．Soc．1955，77，6209に開示 されたような既知の手順に従って、水素化ホウ素リチウムを水素化ホウ素ナトリ ウムおよびリチウム塩から調製する。 適当には、Ｔは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉ ｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）および（Ｉｑ）： ［式中、Ａ¹、Ａ²、Ｒ¹およびｎはＥＰ第０３０６２２８号の式（Ｉ）に関する 定義と同じ］；［式中、Ｒ²、Ｌ¹、Ｌ²およびＬ³はＥＰ第０００８２０３号の式（Ｉ）に関する 定義と同じ］； ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ＷおよびｎはＥＰ第０１３９４２１号の式 （Ｉ）に関する定義と同じ］； ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はＥＰ第００３２１２８号の式（Ｉ）に関する定義 と同じ］；［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ¹およびＸはＥＰ第０４２８３１２号の式（Ｉ）に関する定 義と同じ］； [Ａ，Ｂ，ＲおよびＲ¹はＥＰ第０４２８３１２号の式(ＩＩ)に関する定義と同じ ]； ［式中、Ｒ¹はＥＰ第０４８９６６３号の式（Ｉ）に関する定義と同じ］； ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびｎはＥＰ第０１５５８４５号の式（Ｉ）に関する 定義と同じ］； ［式中、Ｒ¹はＥＰ第０２５７７８１号の式（Ｉ）に関する定義と同じ］ ［式中、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｎ、ＵおよびＷは米国特許第５１０ ４８８８号の式（Ｉ）に関する定義と同じ］； ［式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＸはＥＰ第０２０８４２０号の式（Ｉ）に関する定 義と同じ］；［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｚ、ｍおよびｎはＥＰ第０１７７３５３号の式（Ｉ）に 関する定義と同じ］； ［ＥＰ第０３１９１８９号の式（Ｉ）である］； ［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｘ¹、Ｘ²、ｎおよびＺはＥＰ０３３２３３１号の式（Ｉ） に関する定義と同じ］； ［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ¹およびｎはＥＰ第０３３２３３２号における 定義と同じ］；および［式中、ＱおよびＸは国際特許出願公開ＷＯ９２／１８５０１の式（Ｉ）に関す る定義と同じ］ からなるリストから選択される部分である。 好ましくは、Ｔは上記定義の式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ Ｉｉ）、（Ｉｋ）また（Ｉｏ）で示される部分である。 詳細には、Ｔは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、 （ｈ）、（ｉ）および（ｊ）： からなるリストから選択される部分である。 好ましくは、Ｔは上記の式（Ｉａ）で示される部分である。 好ましくは、Ｔ¹はＳである。 好ましくは、ＪはＯである。 よって、好ましい態様において、本発明は、ＥＰ第０３０６２２８において定 義された式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。したがって、本発明は、 式（ＩＡ）： ［式中、Ａ¹は置換または未置換芳香族ヘテロサイクリル基であり； Ｒ¹は水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基(アリール部分は置換さ れていても置換されていなくてもよい)であるか、あるいは置換または未置換ア リール基であり； Ａ²は合計５個までの置換基を有するベンゼン環であり； ｎは２ないし６の範囲の整数である］で示される化合物またはその互変異性体 またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物の製造方 法であって、式（ＩＩＢ）： ［式中、Ａ¹、Ａ²、Ｒ¹およびｎは式（ＩＡ）に関する定義と同じ］で示される 化合物またはその互変異性体またはその塩、またはその溶媒和物を水素化錯体還 元剤または水素化錯体還元剤の源、例えば水素化ホウ素還元剤または水素化ホウ 素還元剤の源で処理し、ついで、必要ならば式（ＩＡ）の化合物またはその互変 異性体の 医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物を得ることを含む方法を提 供する。 好ましい態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩＡ）： ［式中、Ａ¹、Ａ²、Ｒ¹およびｎは式（ＩＡ）に関する定義と同じ］で示される 化合物である。 特記しないかぎり、上記の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ ｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）または（Ｉｐ）で示される部分における適当 、適切、かつ好ましい基は、上記のそれぞれの式について上記の欧州特許出願、 国際特許出願または米国特許出願において定義されているものである。 詳細には、式（ＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＩＡ）中の適当、適切、かつ 好ましいＡ¹、Ａ²、Ｒ¹およびｎは、ＥＰ第０３０６２２８号の式（Ｉ）に関し て定義されているものである。 式（ＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＩＡ）における最も好ましいＡ¹は２− ピリジル基である。 式（ＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＩＡ）における最も好ましいＡ²は、式 ： で示される部分である。 式（ＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＩＡ）における最も好ましいＲ¹はメチ ル基である。 式（ＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＩＡ）における最も好ましいｎの値は２ で ある。 最も好ましくは、Ｔは上記の式（ａ）、（ｃ）または（ｄ）で示される部分で ある。 好ましいＴは、上記の式（ａ）で示される部分である。 最も好ましい式（ＩＡ）は、５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリ ジル）アミノ）エトキシ］ベンジル｝−２,４−チアゾリジンジオンまたはその 互変異性体またはその塩、またはその溶媒和物である。 最も好ましい式（ＩＩＢ）は、５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピ リジル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン｝−２,４−チアゾリジンジオンまた はその互変異性体またはその塩、またはその溶媒和物である。 反応物が式（ＩＩＢ）の化合物を基質として含む場合、昇温して、好ましくは 約５０℃、例えば６５℃において反応を行うのが好ましい。 最も好ましい式（ＩＩＩＢ）は、５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２− ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル｝−５−｛１−［２,４−ジオキソチア ゾリジン−５−イル］−１−［４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル） アミノ）エトキシ）フェニル］メチル｝−２,４−チアゾリジンジオンである。 適当な塩は医薬上許容される塩である。 適当な溶媒和物は医薬上許容される溶媒和物である。 特記しないかぎり、上記の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ ｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）または（Ｉｐ）で示される部分における各化 合物の適当、適切かつ好ましい医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物 ならびに互変異性体は、上記のそれぞれの式について上記の欧州特許出願、国際 特許出願または米国特許出願において定義されているものである。 詳細には、適当な医薬上許容される塩は、アルミニウム塩、ナトリウムまたは カリウムのごときアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのごときアル カリ土類金属塩およびアンモニウム塩または置換アンモニウム塩、例えばトリエ チルアミンのごとき低級アルキルアミン塩、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス −（２− ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンの ごときヒドロキシアミン塩のごときヒドロキシアミン塩、あるいはプロカイン、 ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−ｂ−フェネチルアミン、デヒドロアビエ チルアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチル グルカミンの塩、あるいはピリジン、コリジンまたはキノリンのごときピリジン タイプの塩基の塩を包含することを述べなければならない。 さらに、無機酸を包含する医薬上許容される酸により提供される医薬上許容さ れる塩、例えば、Ｔが式（Ｉａ）で示される部分である式（Ｉ）の化合物につい ては、適当な塩はＷＯ９４／０５６５９に開示されたものであり、臭化水素酸、 塩酸および硫酸のごとき無機酸、ならびにメタンスルホン酸、酒石酸およびマレ イン酸のごとき有機酸、特に酒石酸およびマレイン酸により提供される塩等が挙 げられる。 式（ＩＩ）の化合物を既知方法に従って、例えば上記欧州特許出願および国際 特許出願または米国特許に開示された適当な方法を用いることにより調製しても よい。上記欧州特許出願および国際特許出願および米国特許の内容を参照により 本明細書に記載されているものとみなす。 詳細には、式(ＩＩＢ)の化合物をＥＰ ０３０６２２８に開示された方法に従 って調製してもよい。 下記実施例は本発明を説明するが、本発明を限定するものではない。 実施例１：５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エト キシ］ベンジリデン｝−２,４−チアゾリジンジオン（ＩＩＢ）の還元による５ −｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジ ル｝−２,４−チアゾリジンジオン（ＩＡ）の調製（ａ）水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウムの使用 テトラヒドロフラン中の水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウム１Ｍ溶液 (２２０ｍｌ,０.２２ｍｏｌｅs)を、２５℃においてテトラヒドロフラン（３１ ０ｍｌ）中のＩＩＢ（３５.５g,０．１ｍｏｌｅｓ）の溶液に３０分かけて添加 した。得られた混合物を加熱し、還流温度に２時間半保ち、ついで、５℃まで 冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ,１００ｍｌ，０.２５ｍｏｌ ｅｓ）を添加し、ついで、２７％過酸化水素水溶液（５０ｍｌ,０.４ｍｏｌｅｓ ）を添加した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌し、水（１００ｍｌ）で希釈 し、ついで、減圧蒸留により濃縮して、３００ｍｌの残渣を得た。塩酸（約２. ５Ｍ,２００ｍｌ）を、２０ないし２５℃において撹拌混合物に素早く添加し、 生じた沈殿を濾過し、水洗し、５０℃において減圧乾燥して（ＩＡ）を得た（３ ４.４ｇ）。粗生成物を９９％ＩＭＳ（粗（ＩＡ）１ｇあたり２０ｍｌ）から再 結晶させて、全工程を通して７９％の収率で得た。（ｂ）水素化ホウ素リチウムの使用 テトラヒドロフラン（１.５４Ｌ）中の水素化ホウ素リチウム（６７.５ｇ,３. １ｍｏｌｅ）の溶液を、室温において、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン （９５０ｍｌ）およびピリジン（１.１３Ｌ）中の（ＩＩＢ）（５００ｇ,１.４ ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、カニューレを通して１.５時問かけて添加した。混合 物を加熱還流させ、３時間撹拌し、ついで、室温まで冷却した。撹拌反応混合物 を８℃において塩酸（６７０ｍｌ）および水（４.４Ｌ）中に添加して０.６７時 間不活性化させ、テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）を用いて残存物を洗浄した 。不活性化混合物を２６℃で０.２５時間撹拌し、加熱して還流させ、０.７５時 間撹拌した。熱混合物を０.１７時間放置し、セライトで濾過し、残渣を減圧乾 燥させ、水（５００ｍｌ）で洗浄した。水性洗液を濾液に添加し、室温で１４時 間撹拌した。沈殿生成物を減圧濾過により集め、乾燥させ、水（２.８Ｌ）で洗 浄し、減圧乾燥させた。水分を含んだ固体を工業用メチルアルコール（２ｘ５０ ０ｍｌ）で洗浄し、４５℃で７２時間乾燥させて（ＩＡ）を得た（３８６.５g, ７７％）。（ｃ）水素化ホウ素ナトリウムおよび塩化リチウムの使用（水素化ホウ素リチウ ムのin situ調製） ピリジン（５mｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０.２４ｇ,６.３４ｍｍｏｌ ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、２５℃において０.２５時間撹拌し、ついで、 還流させながら６５℃で加熱した。ピリジン（５ｍｌ）中の塩化リチウム（０. ４０ｇ, ９.４４ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃において、カニューレを通して滴下し、つ いで、この温度に２時間保ち、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で希釈し、さら に０.５時問加熱して還流させた。混合物を３０℃まで冷却し、（ＩＩＢ）（１. ０ｇ,２.８２ｍｍｏ１ｅ）を少しずつ添加し、反応混合物を４時間加熱し還流さ せた。塩酸（１ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の溶液を５℃において反応混合物に 滴下した。混合物を減圧濃縮し、ピリジン（４ｍｌ）および水（６ｍｌ）を添加 し、混合物を５℃で撹拌し、塩酸を用いてｐＨを６に合わせた。水（１０ｍｌ） を添加し、混合物を１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣を水（１０ｍｌ） で洗浄し、減圧乾燥させ、ついで、５０℃で２４時間乾燥させて（ＩＡ）を得た （０.８８ｇ,８８％）。 実施例２:水素化リチウムアルミニウムを用いる、５−｛４−［２−（Ｎ−メチ ル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン｝−２,４−チアゾ リジンジオン（ＩＩＢ）の還元による５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２ −ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル｝−２,４−チアゾリジンジオン（Ｉ Ａ）の調製 ０℃において、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の水素化リチウムアルミ ニウム（１.１３ｇ,１モル当量）の懸濁液に、（ＩＩＢ）（１０ｇ,１モル当量 ）を１５分かけて少しずつ添加した。添加中、温度を５℃未満に保った。混合物 を０℃で３０分撹拌し、ついで、ＨＰＬＣにより反応完了が判定されるまで（１ .７５時間）１０℃で撹拌した。（ＩＡ）の溶液収率は６９％であった。 実施例３：５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エト キシ］ベンジリデン｝−２,４−チアゾリジンジオン（ＩＩＢ）からの５−｛４ −［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル｝− ５−｛１−［２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル］−１−［４−（２−Ｎ −メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ）フェニル］メチル｝−２, ４−チアゾリジンジオン（ＩＩＩＡ）の調製 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ,１２０ｍｌ）中の化合物（ＩＩＢ）（３.５６ｇ ）の溶液に、−５ないし０℃において、ＴＨＦ（２２ｍｌ）中の水素化トリ−ｓ ｅｃ−ブチルホウ素リチウム（Ｌ−セレクトリド）の１Ｍ溶液を添加した。得ら れた混合物を４０分撹拌し、ついで、−１０℃まで冷却して反応を停止させた。 水酸化ナトリウム溶液（１０％ｗ／ｗ,４０ｍｌ）を注意深く添加し、ついで、 過酸化水素水溶液（２７％ｗ／ｗ,１０ｍｌ）を添加して水素化ホウ素試薬の分 解を確実にした。ＴＨＦを減圧除去し、２Ｍ塩酸を用いて水性混合物を中和して ｐＨ７とした。生じた固体を濾過して捨て、濾液を４℃まで冷却した。一晩放置 後、第２クロップの固体を得て、ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用 いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製した。化合物（ＩＩＩ Ｃ）を白色結晶として単離した（１０９ｍｇ,単離収率３％）。 実施例４：５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリ デン｝−２,４−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＩＩＤ）の還元による５−｛４ −［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２,４−チアゾ リジン−２,４−ジオン（ＩＤ）の調製 テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムの２.０Ｍ溶液（３１ｍｌ,６２ .０ｍｍｏｌ）を、３０℃、アルゴン雰囲気下において、テトラヒドロフラン（ １９ｍｌ）およびピリジン（２３ｍｌ）中の５−｛４−［２−（５−エチル−２ −ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２,４−チアゾリジン−２,４−ジオン （１０.０ｇ,２８.２２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下した。得られた混合物を 還流させながら４時間加熱し（反応をＨＰＬＣによりモニター）、ついで、周囲 温度まで冷却し、１０℃ないし２０℃において、水（８８.７ｍｌ）中の濃塩酸 （１３.５ｍｌ）の十分に撹拌されている溶液に滴下した。得られたオレンジ色 懸濁液を還流温度にまで加熱し、３０分維持し、ついで、周囲温度にまで冷却し た。得られた懸濁液を３０分撹拌し、生成物を濾過により集め、水（２０ｍｌｘ ３）で洗浄した。粗生成物を酢酸中で加熱して還流させ、得られた溶液に活性炭 （１.５ｇ）を添加し、ついで、エタノール（５０ｍｌ）で希釈し、セライトで 濾 過し、セライトのベッドを熱エタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗 液を一緒にし、５℃に冷却し、白色固体を結晶化させ、これを濾過により単離し て化合物（ＩＤ）を得た（５.２９ｇ,５３％）。母液を部分濃縮することにより 第２クロップの物質を得た（０.８１ｇ,８.１％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 417/14 417/14 //(Ｃ０７Ｄ 417/12 (Ｃ０７Ｄ 417/12 213:74 213:74 277:34） 277:34） (31)優先権主張番号 ９７０３３３８．５ (32)優先日 平成９年２月18日(1997．2．18) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ルイス，ノーマン・ジョン イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ムーア，スティーブン イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 プール，コリン・リプリー イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 クィック，ジョン・カービー イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 アークハート，マイケル イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、ＪはＯまたはＳであり； Ｔは置換または未置換アリール基であり、Ｔ¹はＯまたはＳである］で示され る化合物またはその互変異性体またはその医薬上許容される塩またはその医薬上 許容される溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）： ［式中、ＴおよびＴ¹は式（Ｉ）に関する定義と同じ］で示される化合物または その互変異性体またはその塩またはその溶媒和物を還元し、ついで、必要ならば 、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体の医薬上許容される塩または医薬上許 容される溶媒和物を得ることを含む方法。 ２．水素化錯体還元剤が水素化ホウ素還元剤または水素化アルミニウム還元剤 である請求項１記載の方法。 ３．水素化ホウ素還元剤がジボランまたは水素化ホウ素金属である請求項２記 載の方法。 ４．水素化ホウ素金属が水素化ホウ素アルカリ金属である請求項３記載の方法 。 ５．水素化ホウ素金属が水素化ホウ素リチウム、ナトリウムまたはカリウムで ある請求項３または４記載の方法。 ６．水素化ホウ素金属が未置換であるか、あるいはアルキルおよびフェニルか ら 選択される３個までの置換基でホウ素が置換されている水素化ホウ素化合物であ る請求項３ないし５のいずれか１項に記載の方法。 ７．水素化ホウ素金属が、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウム、水素 化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素カリウム、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素ナ トリウム、水素化トリフェニルホウ素カリウム、水素化トリエチルホウ素リチウ ム、水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素ナトリウムからなるリストから選 択される請求項３ないし６のいずれか１項に記載の方法。 ８．水素化錯体還元剤が未置換水素化ホウ素化合物であり、塩基の存在下で反 応が行われる請求項２記載の方法。 ９．塩基がピリジン、置換ピリジン、キノリン、置換キノリン、第２級もしく は第３級アミンまたはホスフィンである請求項８記載の方法。 １０．塩基が反応のための溶媒または共溶媒として用いられる請求項８または ９記載の方法。 １１．塩基がピリジンである請求項８ないし１１のいずれか１項に記載の方法 。 １２．水素化アルミニウム還元剤が水素化リチウムアルミニウムである請求項 ２記載の方法。 １３．Ｔが（ａ）（ｂ）（ｃ）（ｄ）（ｅ）（ｆ）（ｇ）（ｈ）（ｉ）および （ｊ）： からなるリストから選択される部分である請求項１ないし１２のいずれか１項に 記載の方法。 １４．Ｔ¹がＳであり、ＪがＯである請求項１ないし１３のいずれか１項に記 載の方法。 １５．式（ＩＡ）：［式中、Ａ¹は置換または未置換芳香族ヘテロサイクリル基であり； Ｒ¹は水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基(アリール部分は置換さ れていても置換されていなくてもよい)であるか、あるいは置換または未置換ア リール基であり； Ａ²は合計５個までの置換基を有するベンゼン環であり； ｎは２ないし６の範囲の整数である］で示される化合物またはその互変異性体 またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物の製造方 法であって、式（ＩＩＢ）： ［式中、Ａ¹、Ａ²、Ｒ¹およびｎは式（ＩＡ）に関する定義と同じ］で示される 化合物またはその互変異性体またはその塩、またはその溶媒和物を水素化錯体還 元剤または水素化錯体還元剤の源、例えば水素化ホウ素還元剤または水素化ホウ 素還元剤の源で処理し、ついで、必要ならば式（ＩＡ）の化合物またはその互変 異性体の医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物を得ることを含む 方法。 １６．（ＩＡ）が５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミ ノ）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン、またはその互変異性 体またはその塩、またはその溶媒和物であり、（ＩＩＢ）が５−｛４−［２− （Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン｝−２, ４−チアゾリジンジオンまたはその互変異性体またはその塩、またはその溶媒和 物である請求項１５記載の方法。 １７．式（ＩＩＩ）： ［ＪおよびＴは請求項１の式（Ｉ）に関する定義と同じ］で示される化合物また はその互変異性体、またはその塩、またはその溶媒和物。 １８．５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキ シ］ベンジル｝−５−｛１−［２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル］−１ −［４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ）フェニ ル］メチル｝−２,４−チアゾリジンジオンである請求項１７記載の化合物。 １９．中間体として使用される請求項１７または１８記載の化合物。 ２０．請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 （ａ）低温において水素化金属還元剤を用いて請求項２記載の式（ＩＩ）の化 合物を還元し、ついで、所望により式（ＩＩＩ）の化合物を単離すること； および／または （ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を加熱して式（Ｉ）の化合物を得て、ついで、必 要ならば式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和 物を得ること を含む方法。