JP2003081971A - ５−ピリジルメチルヒダントイン化合物及びｎ−カルバモイル−３−（ピリジル）アラニン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬品、農薬等の製造原料として有用である
２−アミノ−３−（ピリジル）プロピオン酸化合物の前
駆体として好適な、５−（３−又は４−ピリジル）メチ
ルヒダントイン化合物及びＮ−カルバモイル−３−（３
−又は４−ピリジル）−アラニン化合物を提供する。 【解決手段】 下記一般式［１］ 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハ
ロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アル
キルチオ基、アルキルスルホニル基又はアルコキシカル
ボニル基であり、ピリジン環とヒダントインメチル部分
との結合位置は、該ピリジン環の３又は４位である。）
で表される５−ピリジルメチルヒダントイン化合物及び
そのハロゲン化水素塩、並びにこれを化学分解又は微生
物分解により開環して得られるＮ−カルバモイル−３−
（３−又は４−ピリジル）−アラニン化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品、農薬等の
製造原料として有用な、５−ピリジルメチルヒダントイ
ン化合物及びＮ−カルバモイル−３−（ピリジル）アラ
ニン化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−アミノ−３−（ピリジル）プロピオ
ン酸［β−ピリジルアラニン］誘導体は、黄体形成ホル
モン放出ホルモン拮抗薬（ＬＨＲＨ）に代表される医薬
品の構成原料として近年その重要性が高まりつつある化
合物である（WO92/08733号公開パンフレット）。特に、
２−アミノ−３−(３−ピリジル)プロピオン酸［β−
（３−ピリジル）アラニン］を原料に用いたＬＨＲＨ
は、２−ピリジル体と比較して、抗排卵活性が約３倍強
力であり(米国特許第4,504,414号明細書)、注目されて
いる。上記２−アミノ−３−（ピリジル）プロピオン酸
誘導体の合成法は多数知られているが、５−ピリジルメ
チレンヒダントイン又は５−ピリジルメチルヒダントイ
ンを加水分解あるいは微生物分解する方法が有力な合成
法である。例えば、Archiv der Pharmazie, 291. 436.
(1958) には、５−ピリジルメチレンヒダントインを硫
化アンモニウム水溶液中で１００℃に加熱することによ
り、直接、２−アミノ−３−ピリジルプロピオン酸［β
−ピリジルアラニン］を合成する方法が記載されている
が、工業的に実施するのに好適な方法ではない。また、
５−ピリジルメチルヒダントインを用いる合成法につい
ては、まずこの化合物を合成する必要があり、例えば、
５−ピリジルメチレンヒダントインを還元して５−ピリ
ジルメチルヒダントインを合成する方法が挙げられる。
しかし、この還元反応は、原料化合物が各種有機溶媒に
不溶なため、これまで例えば水素による還元には問題が
あった。そこで、従来より２−アミノ−３−（ピリジ
ル）プロピオン酸化合物の合成について、製造ルートの
開発及びそこで前駆体として用いる新規化合物が求めら
れていた。なお、前記文献中には５−（３−ピリジル）
メチルヒダントインが挙げられているが、ここでは理論
上存在しうる反応中間体として化合物名が記載されてい
るだけであり、単離されておらずその物性も含め全く知
られていない新規化合物である。また、５−（４−ピリ
ジル）メチルヒダントインについてはその出発化合物で
ある５−（４−ピリジル）メチレンヒダントインが５−
（３−ピリジル）メチレンヒダントインと同様の方法で
は合成できないと記載されており、全く開示はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、医薬品、農
薬等の製造原料として有用である２−アミノ−３−（ピ
リジル）プロピオン酸化合物の前駆体として好適な、５
−（３−又は４−ピリジル）メチルヒダントイン化合物
及びＮ−カルバモイル−３−（３−又は４−ピリジル）
−アラニン化合物を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこのような
状況に鑑み種々検討した結果、５−ピリジルメチレンヒ
ダントイン化合物及びそのハロゲン化水素塩中の炭素−
炭素二重結合が、金属触媒の存在下、水素で容易に還元
されて、新規な５−ピリジルメチルヒダントイン化合物
及びそのハロゲン化水素塩を与え、さらに、得られる５
−ピリジルメチルヒダントイン化合物は、容易に微生物
分解あるいは加水分解によりＮ−カルバモイル−３−
（ピリジル）アラニン化合物、あるいは２−アミノ−３
−（ピリジル）プロピオン酸［β−ピリジルアラニン］
化合物を与えることを見出し、これらの知見に基づき本
発明をなすに至った。すなわち本発明は、（１）下記一
般式［１］

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコ
キシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基又はア
ルコキシカルボニル基であり、ピリジン環とヒダントイ
ンメチル部分との結合位置は、該ピリジン環の３又は４
位である。）で表される５−ピリジルメチルヒダントイ
ン化合物及びそのハロゲン化水素塩、並びに（２）下記
一般式［２］

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコ
キシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基又はア
ルコキシカルボニル基であり、ピリジン環とＮ−カルバ
モイルアラニン部分との結合位置は、該ピリジン環の３
又は４位である。）で表されるＮ−カルバモイル−３−
（ピリジル）アラニン化合物を提供するものである。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の、一般式［１］で表され
る５−ピリジルメチルヒダントイン化合物及び一般式
［２］で表されるＮ−カルバモイル−３−ピリジルアラ
ニン化合物は、いずれも後述する分解反応を行うことに
より、医薬品、農薬等の製造原料として有用な２−アミ
ノ−３−（ピリジル）プロピオン酸化合物に変換できる
ため、その前駆体として好適に用いられる。本明細書に
おいて、ハロゲン化水素とは塩化水素、臭化水素、ヨウ
化水素等を示す。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原
子等を示す。アルキル基とは、特に限定しない限り、炭
素数１〜６の、直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル等を挙げることができる。ハロアルキル基とは、
特に限定しない限り、同一又は相異なるハロゲン原子１
〜９個で置換されている、炭素数が１〜４の、直鎖又は
分岐鎖のアルキル基を示し、例えばトリフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル等を挙げることが
できる。ハロアルコキシ基とは、ハロアルキル部分が上
記の意味である（ハロアルキル）−Ｏ−基を示し、例え
ばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，
２，２−トリフルオロエトキシ等を挙げることができ
る。アルコキシ基とは、アルキル部分が上記の意味であ
る（アルキル）−Ｏ−基を示し、例えばメトキシ、エト
キシ等を挙げることができる。アルコキシカルボニル基
とは、アルコキシ部分が上記の意味である（アルコキ
シ）−ＣＯ−基を示し、例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル等を挙げることができる。アルキルチ
オ基、アルキルスルホニル基とは、アルキル部分が上記
の意味である（アルキル）−Ｓ−基、(アルキル)−ＳＯ
_２−基を示し、例えばメチルチオ、エチルチオ、メチル
スルホニル、エチルスルホニル等を挙げることができ
る。

【００１０】まず、本発明の一般式［１］で表される５
−ピリジルメチルヒダントイン化合物及びそのハロゲン
化水素塩についてさらに詳細に説明する。本発明の一般
式［１］で表される化合物におけるＲは、後述するこの
化合物の製造方法における還元反応及び縮合反応に直接
影響を及ぼさないような基を表し、具体的には前記
（１）項の基である。Ｒとして好ましくは水素原子、ア
ルキル基である。Ｒのピリジン環上の置換位置は、ヒダ
ントインメチル部分が置換している位置以外であればい
ずれでも可能であり特に制限するものではない。ピリジ
ン環とヒダントインメチレン部分との結合位置として
は、ピリジン環の３位が好ましい。本発明の一般式
［１］の５−ピリジルメチルヒダントイン化合物及びそ
のハロゲン化水素塩は、例えば、出発化合物として下記
一般式［Ａ］

【００１１】

【化５】

【００１２】（式中、Ｒ、及びピリジン環とヒダントイ
ンメチレン部分との結合位置は、それぞれ前記一般式
［１］に対応する。）で表される５−ピリジルメチレン
ヒダントイン化合物（好ましくはハロゲン化水素塩）の
ハロゲン化水素塩を、金属触媒の存在下、水素添加によ
り還元反応を行うことなどにより製造することができ
る。

【００１３】一般式［１］の化合物の製造に使用する金
属触媒としては、水素添加による還元反応に通常使用さ
れるものを用いることができ、例えば、パラジウム、白
金、ロジウム又はニッケル等が挙げられる。また、これ
らは炭素等に担持されていてもよく、また水を含んでい
てもよい。金属触媒の使用量は特に限定されないが、５
−ピリジルメチレンヒダントイン化合物のハロゲン化水
素塩に対して、通常０．０１〜１０モル％、好ましくは
０．１〜５モル％である。

【００１４】一般式［１］の化合物の製造における還元
反応は、特に制限するものではないが、５−ピリジルメ
チレンヒダントイン化合物のハロゲン化水素塩、金属触
媒及び溶媒を反応器に加え、これを反応が完結するま
で、水素雰囲気などの水素存在下で撹拌等を行うだけで
よい。水素圧は特に限定されないが、通常０．１〜１０
ＭＰａ、好ましくは０．１〜５ＭＰａである。また、反
応温度は、特に限定されるものではないが、通常０〜１
００℃、好ましくは１０〜５０℃である。上記還元反応
により生成する、一般式［１］の化合物のハロゲン化水
素塩は、通常の方法、例えば塩基による処理などによ
り、本発明の一般式［１］で表される化合物に変換する
ことができる。この変換は、そのまま反応系内で行って
もよいし、塩として単離した後に行ってもよい。

【００１５】一般式［１］の化合物の製造に用いられる
溶媒は、出発化合物を反応に必要な程度に溶解させるこ
とができる溶媒を適宜選ぶことができ、特に限定するも
のではないが、例えば、水、又は水と有機溶媒とを含有
する溶媒を用いることができる。上記有機溶媒として
は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
アミド類、又はそれらの混合物が挙げられる。一般式
［１］の化合物の製造において、溶媒の使用量は特に限
定されないが、５−ピリジルメチレンヒダントイン化合
物のハロゲン化水素塩の重量に対し、好ましくは１〜２
０倍、より好ましくは２〜１０倍である。

【００１６】なお、前記一般式［Ａ］で表される５−ピ
リジルメチレンヒダントイン化合物は、例えば下記一般
式［Ｂ］で表されるピリジンアルデヒド化合物と、下記
一般式［Ｃ］で表されるヒダントインとを、塩基存在下
縮合反応させることなどにより製造することができる。

【００１７】

【化６】

【００１８】（式中、Ｒ、及び−ＣＨＯとピリジン環と
の結合位置は、それぞれ前記一般式［１］に対応す
る。）

【００１９】

【化７】

【００２０】ここで、上記一般式［Ｂ］のピリジンアル
デヒド化合物及び一般式［Ｃ］のヒダントインは、常法
により合成して用いることもできるし、または市販のも
のを用いてもよい。一般式［Ｂ］のＲの好ましい基及び
そのピリジン環上の置換位置は、前記一般式［１］のＲ
と同様の範囲であり、−ＣＨＯとピリジン環との結合位
置も、一般式［１］と対応し、ピリジン環の３位が好ま
しい。

【００２１】一般式［Ａ］の化合物の製造方法に用いら
れる塩基としては、有機塩基類、例えばモノエタノール
アミン、ジエタノールアミン等のアルカノールアミン類
が好ましく、この他にエチルアミン、ｎ−ブチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等のアルキルア
ミン類、エチレンジアミン等のアルキルジアミン類、ピ
ペリジン、モルホリン等の環状アミン類も挙げることが
できる。また無機塩基類としては、例えば水酸化ナトリ
ウム等のアルカリ水酸化物、炭酸ナトリウム等の炭酸ア
ルカリ類が挙げられる。一般式［Ａ］の化合物の製造方
法における塩基の使用量は特に限定されないが、一般式
［Ｂ］のピリジンアルデヒド化合物１モルに対して、通
常０．１〜２モル、好ましくは０．１〜１モルである。

【００２２】一般式［Ａ］の化合物の製造に用いられる
溶媒は、特に制限するものではないが、水、又は水と有
機溶媒とを含有する溶媒が好ましい。水と混合させる有
機溶媒の例は、前記本発明の一般式［１］の化合物の製
造に用いられる溶媒として挙げたものと同様である。好
ましくはアルコール類、より好ましくはイソプロパノー
ルである。一般式［Ａ］の化合物の製造において、溶媒
の使用量は特に限定されないが、ヒダントインの重量に
対して、通常１〜２０倍、好ましくは２〜１０倍であ
る。

【００２３】一般式［Ａ］の化合物の製造における縮合
反応は、特に制限するものではないが、一般式［Ｂ］の
ピリジンアルデヒド化合物、一般式［Ｃ］のヒダントイ
ン、塩基及び溶媒を反応器に加え、還流などの操作によ
り行うことができる。反応温度は、特に限定されるもの
ではないが、通常０〜１２０℃、好ましくは２０〜８０
℃である。このようにして得られる一般式［Ａ］で表さ
れる化合物は、ハロゲン化水素を反応させることによ
り、容易にそのハロゲン化水素塩とすることができる。

【００２４】以上のようにして得られる、本発明の一般
式［１］の５−ピリジルメチルヒダントイン化合物は、
さらに微生物分解あるいは化学分解を行うことにより、
医薬品、農薬等の中間体として有用な下記一般式［３］
で表される２−アミノ−３−ピリジルプロピオン酸［β
−ピリジルアラニン］化合物に容易に変換することがで
きる。上記微生物分解又は化学分解は通常用いられる方
法によることができ特に制限するものではないが、例え
ば、Agric.Biol.Chem.,51,721,(1987)に記載の微生物分
解によれば、本発明の一般式［２］のＮ−カルバモイル
−３−（ピリジル）アラニン化合物を得ることができ、
さらに微生物分解又は化学分解することにより２−アミ
ノ−３−(ピリジル)プロピオン酸化合物に変換できる。
また、化学分解としては加水分解などが挙げられるが、
例えばJ.Am.Chem.Soc.,70,1451(1948)に記載の化学的加
水分解法により２−アミノ−３−（ピリジル）プロピオ
ン酸化合物を与えることができる。一般式［３］

【００２５】

【化８】

【００２６】（式中、Ｒ、及びピリジン環とアラニン部
分との結合位置は、それぞれ前記一般式［１］に対応す
る。）

【００２７】本発明の一般式［２］で表されるＮ−カル
バモイル−３−（ピリジル）アラニン化合物は、例えば
上記のように、一般式[１]の化合物から常法により製造
することができ、さらに２−アミノ−３−(ピリジル)プ
ロピオン酸化合物に変換することができる。この一般式
[２]におけるＲの好ましい基及びそのピリジン環上の置
換位置は、前記一般式［１］のＲと同様の範囲である。
ピリジン環とＮ−カルバモイルアラニン部分との結合位
置も、前記一般式［１］と同様、ピリジン環の３位が好
ましい。

【００２８】前記一般式［１］の化合物及び一般式
［２］の化合物は、不斉炭素を有しているため、光学異
性体が存在するが、このようなＲ、Ｓ両異性体はともに
本発明化合物として含まれる。なお、前記一般式［３］
の化合物も同様に不斉炭素を有しているため、光学異性
体が存在する。これら異性体の分離は常法により行うこ
とができる。

【００２９】

【実施例】以下に本発明を実施例に基づきさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００３０】製造例 （１） ５−（３−ピリジル）メチレンヒダントインの
合成 ヒダントイン22.5g(0.1mol)、ピリジン−３−アルデヒ
ド22.5g(0.1mol)、水酸化ナトリウム22.5g(O.1mol)、水
100g、イソプロパノール50gの混合物を12時間還流し
た。室温まで冷却した後、酢酸6g(0.1mol)を加え生成物
を濾過し、水50g、メタノール50gで洗浄した。よく乾燥
して５−（３−ピリジル）メチレンヒダントインを微黄
色結晶性粉末として、25g(収率75%)得た。得られた化合
物は以下の測定値を示した。 融点308℃¹ HNMR(300MHz,DMSO-d₆,δ): 6.41(s,1H,-CH=), 7.41(d
d,1H,Py-5),8.02(tt,1H,Py-4), 8.47(dd,1H,Py-2),8.76
(d,1H,Py-6) , 12.03(brs,2H,NH） ESIMS: m/z 190([M+1]⁺,100) 上記ピリジン−３−アルデヒドに代えて等モル量のピリ
ジン−４−アルデヒドを用いた以外は上記と同様にし
て、５−（４−ピリジル）メチレンヒダントイン化合物
を得た。 （２） ５−（３−ピリジル）メチレンヒダントイン塩
酸塩の合成 ５−（３−ピリジル）メチレンヒダントイン25g(O.1mo
l)、水100gの混合物に濃塩酸22.5g(O.1mol)を加え、70
℃で1時間加熱して溶解させた。減圧下、水を大部分留
去し、残留物にアセトン200gを加え生成物を濾過した。
アセトン100gで洗浄して、５−（３−ピリジル）メチレ
ンヒダントイン塩酸塩30g(収率90%、融点296℃(分解))
を得た。上記５−（３−ピリジル）メチレンヒダントイ
ンに代えて等モル量の５−（４−ピリジル）メチレンヒ
ダントインを用いた以外は上記と同様にして、５−（４
−ピリジル）メチレンヒダントイン化合物の塩酸塩を得
た。

【００３１】実施例１ （１） ５−(３−ピリジル)メチルヒダントイン塩酸塩
の合成 500mlのオートクレーブに、水200g、メタノール40g、５
−(３−ピリジル)メチレンヒダントイン塩酸塩 22.5g
(0.1mol)、10%Pd-C 0.5gを入れ、45℃にて、0.45MPaの
水素圧で攪拌下還元を行った。24時間後、Pd-Cを濾別
し、濾液を濃縮した。残留物にアセトン100ｇを加え、
得られた結晶を濾過しアセトンで洗浄して５−(３−ピ
リジル)メチルヒダントイン塩酸塩21.9g(収率96.5%、融
点232℃)を得た。 （２） ５−(３−ピリジル)メチルヒダントインの合成 ５−(３−ピリジル)メチルヒダントイン塩酸塩 22.5g
(0.1mol)を水30gに溶解し、10℃で、10%NaOH 溶液 40g
(0.1mol)を滴下した。10℃で1時間攪拌後、結晶を濾過
し、冷水30gで洗って、５−(３−ピリジル)メチルヒダ
ントイン16.9g(収率88.7%)を得た。得られた化合物は以
下の測定値を示した。 融点200℃¹ HNMR(60MHz,DMS0-d₆,δ): 2.99(d,2H,-CH₂-),4.39(t,1
H,Hydantoin-5),7.30(dd,1H,Py-5),7.61(dd,1H,Py-4),
7.98(d,1H,Py-2), 8.48(m,3H,Py-6,NH) ESIMS:m/z 192([M+1]⁺,100)

【００３２】実施例２ （１） ５−(４−ピリジル)メチルヒダントイン塩酸塩
の合成 ５−(３−ピリジル)メチレンヒダントイン塩酸塩に代え
て、５−(４−ピリジル)メチレンヒダントイン塩酸塩 2
2.5g(0.1mol)を用いた以外は実施例１の（１）と同様に
して、５−(４−ピリジル)メチルヒダントイン塩酸塩 2
1.9g(収率89.4%、融点226℃)を得た。 （２） ５−(４−ピリジル)メチルヒダントインの合成 ５−(３−ピリジル)メチルヒダントイン塩酸塩に代え
て、５−(４−ピリジル)メチルヒダントイン塩酸塩 22.
5g(0.1mol)を用いた以外は実施例１の（２）と同様にし
て５−(４−ピリジル)メチルヒダントイン15.3g(収率8
0.3%)を得た。得られた化合物は以下の測定値を示し
た。 融点283℃¹ HNMR(60MHz,DMS0-d₆,δ): 2.97(d,2H,-CH₂-),4.43(t,1
H,Hydantoin-5),7.21〜7.60(m,2H,Py-3,5),7.98(s,1H,N
H),8.52(d,2H,Py-2,6),1O.57(brs,1H,NH) ESIMS: m/z 192([M+1]⁺,100)

【００３３】実施例３ Ｎ−カルバモイル−β−(３−又は４−ピリジル)−アラ
ニンの合成 肉エキス1.5%、ペプトンO.5%、酵母エキス0.5%、グリセ
リン1.0%、NaCl 0.3%を含有するpH7.Oの培地を500ml容
フラスコ10本に100mlずつ分注して120℃で20分間滅菌
し、別に滅菌したヒダントイン100mgを加えた後、ブイ
ヨンスラント上で生育させたシュウドモナス・プチダ(P
sudomonas putida)IF012966を植菌し、27℃で2日間振蘯
培養した。このようにして得た培養液より遠心分離によ
り菌体を採取し、培養液の同量の生理食塩水で洗浄後再
度遠心分離して集菌し、250mlの生理食塩水に懸濁して
菌体懸濁液を得た。５−（３−ピリジル）メチルヒダン
トイン2.5ｇを蒸留水150mlに懸濁後、2M NaOH水溶液でp
H8.5とし、これに菌体懸濁液25mlを加え、40℃で48時間
微生物反応を行った。反応中は2M NaOH水溶液を用いてp
Hを8.5に保持した。反応液から遠心分離により菌体を除
去した上清に濃塩酸を加えpHを2.5とし、析出した不溶
解物を再度遠心分離で除去後、活性炭及び弱塩基性陰イ
オン交換樹脂(三菱化学社製、商品名ダイヤイオンWA-3
0）を用いて精製を行い、凍結乾燥により乾燥物0.7gを
得た。この乾燥物を質量分析等した結果Ｎ−カルバモイ
ル−β−(３−ピリジル)−アラニンであることを確認し
た。 融点207℃ ESIMS: m/z 210([M+1]⁺,100) また、上記５−（３−ピリジル）メチルヒダントインに
代えて等モル量の５−（４−ピリジル）メチルヒダント
インを用いた以外は上記と同様にして、Ｎ−カルバモイ
ル−β−(４−ピリジル)−アラニンを得た。

【００３４】参考例１ ２−アミノ−３−(３−ピリジル)プロピオン酸[β−(３
−ピリジル)アラニン]の合成１ ５−(３−ピリジル)メチルヒダントイン塩酸塩 22.5g
(0.1mol)を水50gに溶解し、水酸化ナトリウム13.2g(0.3
3mol)を加え12時間還流した。室温に放冷後、水50g、濃
硫酸12.3g(0.11mol)を加えた。この反応液を強酸性陽イ
オン交換樹脂(IR-120B(H))を用いて、アミノ酸を吸着
後、1.5Mアンモニア水で溶出させ、溶出液を濃縮乾固し
て２−アミノ−３−(３−ピリジル)プロピオン酸[β−
(３−ピリジル)アラニン]4.1g（融点252℃）を得た。

【００３５】参考例２ ２−アミノ−３−(３−ピリジル)プロピオン酸[β−(３
−ピリジル)−Ｄ−アラニン]の合成２ Ｎ−カルバモイル−β−(３−ピリジル)−アラニン5.0g
(23.8mmol)を1M硫酸30mlに溶解し、10℃以下で亜硝酸ナ
トリウム1.7g(24mmol)の水(5ml)溶液を滴下した。滴下
後10℃で４時間攪拌した後、強酸性陽イオン交換樹脂
(オルガノ社製、商品名IR-120B(H))を充填したカラムに
通してピリジルアラニンを吸着させた。1.5M NH₄0Hで溶
出した後、減圧濃縮・乾燥し乾燥物3.8gを得た。これを
水で再結晶し白色粉末3.1g(収率77.9%)を得た。この白
色粉末は分析の結果、β−(３−ピリジル)−Ｄ−アラニ
ンであることを確認した。 [α]_D ²⁵−26.6(c 1.O, 1N HCl) ESIMS : m/z 167([M+1]⁺,100)¹ H NMR(400MHz,D₂O,δ):2.97,3.00(dd,H,β-CH₂ A,B),
3.76(dd,1H,α-CH),7.20(ddd,1H,Py-5),7.54(dt,1H,Py-
4),8.18(d,1H,Py-2),8.21(dd,1H,Py-6)

【００３６】参考例３ ２−アミノ−３−(３−ピリジル)プロピオン酸[β−(３
−ピリジル)−Ｄ−アラニン]の合成３ 実施例３と同様に調製したクラビバクター ミキガネー
ス サブスピーシーズセペドニカム IFO 13763(Claviba
cter michiganense subsp. sepedonicum IFO13763)の菌
体懸濁液、及び５−(３−ピリジル)メチルヒダントイン
1.5gを用い、実施例３と同様の微生物反応後、参考例２
と同様の脱カルバモイル化を行い、β−(３−ピリジル)
−アラニンの白色粉末を得た。 ESIMS:m/z 167([M+1]⁺,100) これを光学異性体分取用 HPLCで分取し、β−(３−ピリ
ジル)−Ｄ−アラニン0.41g（[α]_D ²⁵-26.4(c 1.0, 1N H
Cl)）、β−(３−ピリジル)−Ｌ−アラニン 0.11g
（[α]_D ²⁵＋21.5(c 1.0, 1N HCl)）を得た。

【００３７】

【発明の効果】本発明の５−（３−又は４−ピリジル）
メチルヒダントイン化合物及びＮ−カルバモイル−３−
（ピリジル）アラニン化合物はいずれも、医薬品、農薬
等の製造原料として有用な２−アミノ−３−（３−又は
４−ピリジル）プロピオン酸［β−（３−又は４−ピリ
ジル）アラニン］化合物に容易に変換することができる
ため、その前駆体として好適に用いることができる。ま
た、本発明の化合物のうち３−ピリジル体は、この化合
物を製造中間体として得られるＬＨＲＨが高い薬理活性
を有する点で特に優れる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式［１］ 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハ
   ロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アル
   キルチオ基、アルキルスルホニル基又はアルコキシカル
   ボニル基であり、ピリジン環とヒダントインメチル部分
   との結合位置は、該ピリジン環の３又は４位である。）
   で表される５−ピリジルメチルヒダントイン化合物及び
   そのハロゲン化水素塩。
2. 【請求項２】 下記一般式［２］ 【化２】 （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハ
   ロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アル
   キルチオ基、アルキルスルホニル基又はアルコキシカル
   ボニル基であり、ピリジン環とＮ−カルバモイルアラニ
   ン部分との結合位置は、該ピリジン環の３又は４位であ
   る。）で表されるＮ−カルバモイル−３−（ピリジル）
   アラニン化合物。