NO313290B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av substituert tiazolidindion - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av substituert tiazolidindion Download PDF

Info

Publication number
NO313290B1
NO313290B1 NO19993949A NO993949A NO313290B1 NO 313290 B1 NO313290 B1 NO 313290B1 NO 19993949 A NO19993949 A NO 19993949A NO 993949 A NO993949 A NO 993949A NO 313290 B1 NO313290 B1 NO 313290B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
borohydride
formula
compound
methyl
reducing agent
Prior art date
Application number
NO19993949A
Other languages
English (en)
Other versions
NO993949D0 (no
NO993949L (no
Inventor
Robert Gordon Giles
Norman John Lewis
Stephen Moore
Colin Ripley Pool
John Kirby Quick
Michael Urquhart
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27268725&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO313290(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9703334.4A external-priority patent/GB9703334D0/en
Priority claimed from GBGB9703338.5A external-priority patent/GB9703338D0/en
Priority claimed from GBGB9703310.4A external-priority patent/GB9703310D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of NO993949D0 publication Critical patent/NO993949D0/no
Publication of NO993949L publication Critical patent/NO993949L/no
Publication of NO313290B1 publication Critical patent/NO313290B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte, og spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av bestemte substituerte tiazolidindion-derivater og visse mellomprodukter for de substituerte tiazolidindion-derivatene.
Europeisk patentsøknad, publ.nr. 0306228, beskriver visse tiazolidindion-derivater med formel (A):
eller en tautomer form derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, hvor: Aa representerer en substituert eller usubstituert aromatisk heterocyklyl-gruppe;
Ra representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe, en acylgruppe, en aralkylgruppe, hvor arylgruppen kan være substituert eller usubstituert, eller en substituert eller usubstituert arylgruppe;
R<b> og R<c> hver representerer hydrogen, eller R<b> og R<c> sammen representerer en binding;
Ab representerer en benzenring som har totalt opptil fem substituenter; og n' representerer et helt tall i området fra 2 til 6.
EP 0306228 beskriver også en fremgangsmåte for å redusere forbindelsene med formel (A), hvor R<b> og R<c> sammen representerer en binding ('benzylidentiazolidin-2, 4-dionene') til de tilsvarende forbindelser med formel (A), hvor R<b> og R<c> hver representerer hydrogen ('benzyltiazolidin-2, 4-dionene'). De spesielle reduksjonsmetoder beskrevet i EP 0306228 er katalytiske hydrogeneringsmetoder og reduksjonsmetoder med oppløsning av metall.
Selektiv reduksjon av den eksocykliske dobbeltbinding i
benzylidentiazolidin-2, 4-dion-gruppen med komplekshydrid-reduksjonsmidler er ikke ansett å gi basis for en levedyktig kommersiell fremgangsmåte, på grunn av en generell forventning om at den nødvendige selektivitet ikke ville oppnås, med spesiell referanse til aluminiumhydridene, og/eller at reaksjonen ville gi dårlige
utbytter. Vi har nå overraskende oppdaget at en benzylidentiazolidin-2,4-dion-gruppe selektivt reduseres til det tilsvarende benzyltiazolidin-2,4-dion, ved anvendelse av et komplekshydrid-reduksjonsmiddel i en kommersielt levedyktig fremgangsmåte med høyt utbytte.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (IA): eller en tautomer form derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav: idet fremgangsmåten omfatter behandling av en forbindelse med formel (IIA):
eller en tautomer form derav, eller et salt derav, eller et solvat derav, med et komplekshydrid-reduksjonsmiddel eller en kilde til et komplekshydrid-reduksjonsmiddel, så som et borhydrid-reduksjonsmiddel eller en kilde til et borhydrid-reduksjonsmiddel; og deretter, om nødvendig, fremstilling av et
farmasøytisk akseptabelt salt, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat, av forbindelsen med formel (IA), eller en tautomer form derav.
Egnede komplekshydrid-reduksjonsmidler omfatter borhydrid-reduksjonsmidler og aluminiumhydrid-reduksjonsmidler.
Egnede borhydrid-reduksjonsmidler omfatter diboran og metallborhydrider.
Et egnet metallborhydrid er et alkalimetallborhydrid, så som et litium-, natrium- eller kaliumborhydrid, spesielt litium eller kalium.
Borhydrider omfatter usubstituerte og substituerte borhydrider.
Egnede substituerte borhydrider omfatter borhydrider med opptil tre substituenter på bor, valgt blant alkyl- og fenylgrupper.
Egnede alkylgrupper er C-|_6-alkylgrupper, så som etyl- og, spesielt, butylgrupper.
Spesielle butylgrupper er sek.- og tert.butylgrupper.
Spesielle borhydrid-reduksjonsmidler er slike som omfatter trihydroboran-, trietylboran-, tributylboran- eller trifenylborangruppen.
Foretrukne borhydrid-reduksjonsmidler omfatter litium-tri-sek.butylborhydrid, kalium-tri-sek.butylborhydrid/litiumklorid, natrium-tri-sek.butylborhydrid, kalium-trifenylborhydrid, litium-trietylborhydrid, litiumborhydrid og natriumborhydrid.
Ett foretrukket borhydrid-reduksjonsmiddel er litiumborhydrid.
Ett foretrukket borhydrid-reduksjonsmiddel er litium-tri-sek.butylborhydrid.
Når et usubstituert metallborhydrid blir anvendt som reduksjonsmidlet, er det foretrukket, hvis reduksjonen blir utført i nærvær av en base så som pyridin, et substituert pyridin, kinolin, et substituert kinolin, et sekundært eller tertiært amin, så som piperidin eller trietylamin, eller et fosfin så som trifenylfosfin.
Hensiktsmessig blir nevnte base anvendt som et oppløsningsmiddel eller ko-oppløsningsmiddel for reaksjonen.
En foretrukket base er pyridin.
Et egnet aluminiumhydrid-reduksjonsmiddel er litiumaluminiumhydrid.
Reaksjonsbetinge|sene for reduksjonsreaksjonen er de passende betingelser diktert av naturen til det valgte komplekshydrid-reduksjonsmidlet: I ett aspekt, når reagenset er et borhydrid-reduserende reagens, omfatter egnede oppløsningsmidler alkanoler, så som metanol og etanol, tetrahydrofuran og pyridin, eller blandinger derav.
Når det reduserende reagens er et alkalimetallborhydrid, er et foretrukket
oppløsningsmiddel pyridin/tetrahydrofuran.
Når det reduserende reagens er et alkalimetall-trialkyl eller trifenylborhydrid, er et foretrukket oppløsningsmiddel tetrahydrofuran.
Borhydrid-reduksjonen blir utført ved en temperatur som tilveiebringer en egnet hastighet på dannelsen av det nødvendige produkt, vanligvis ved omgivelsestemperatur eller en forhøyet temperatur, hensiktsmessig ved en forhøyet temperatur, fortrinnsvis over 50°C, for eksempel 65°C, og hensiktsmessig ved tilbakeløpstemperaturen til det nødvendige oppløsningsmiddel. Vanligvis blir reaktantene blandet ved omgivelsestemperatur, og reaksjonsblandingen blir oppvarmet ved tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet.
I et ytterligere aspekt, når reagenset er et aluminiumhydrid-reduserende reagens, omfatter egnede oppløsningsmidler aprotiske oppløsningsmidler så som tetrahydrofuran.
Aluminiumhydrid-reduksjonen blir utført ved en temperatur som tilveiebringer en egnet hastighet på danneJsen av det nødvendige produkt, vanligvis ved lav temperatur til omgivelsestemperatur, for eksempel en temperatur i området fra -10 til 10°C, hensiktsmessig i området fra -5 til 0°C.
Det anses at reduksjonen av forbindelsene med formel (HA), spesielt når reduksjonsmidlet er et borhydrid-reduksjonsmiddel, går via et mellomprodukt med formel (MIA):
eller en tautomer form derav, eller salt derav eller et solvat derav, hvor J og T er som definert i forhold til formel (IA).
Mellomproduktet med formel (IMA) blir oppnådd i bedre utbytte når reduksjonen blir utført ved lav temperatur. Således, i et ytterligere aspekt, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den ovenfor definerte formel (MIA), idet fremgangsmåten omfatter reduksjon av en forbindelse med den ovenfor definerte formel (MA) med et metallhydrid-reduksjonsmiddel, fortrinnsvis et borhydrid-reduksjonsmiddel, fortrinnsvis når reaksjonen utføres ved lav temperatur, hensiktsmessig under omgivelsestemperatur, for eksempel mellom 0° og 5°C; og deretter, om nødvendig, fremstilling av et salt eller et solvat av forbindelsen med formel (MIA).
Et foretrukket reduksjonsmiddel for fremstilling av en forbindelse med formel (IMA), er litium- eller kalium-tri-sek.butylborhydrid (også kjent som "L-selectrid" eller "K-selectrid"), fortrinnsvis litium-tri-sek.butylborhydrid.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en forbindelse med den ovenfor definerte formel (MIA), eller en tautomer form derav, eller salt derav, eller et solvat derav, idet forbindelsen er nyttig som et mellomprodukt.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en fremgangsmåte for omdannelse av den ovenfor definerte forbindelse med formel (IMA), til den ovenfor definerte forbindelse med formel (IA), idet fremgangsmåten omfatter oppvarmning av forbindelsen med formel (HIA), hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, og deretter, om nødvendig, fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat, av forbindelsen med formel (IA).
Egnede oppløsningsmidler for den nevnte omdannelse av forbindelsen med formel (MIA) til forbindelse (IA), omfatter dem nevnt ovenfor for fremstilling av forbindelsen med formel (IMA).
Det vil forstås fra foregående omtalen at reduksjonen av forbindelsen med formel (HA), hvilket gir en forbindelse med formel (IA), spesielt ved anvendelse av borhydrid-reduksjonsmidler, fortrinnsvis er utført ved en temperatur som er høy nok til å sikre omdannelse av mellomproduktet med formel (HIA), til forbindelsen med formel (IA), idet temperaturen hensiktsmessig er over 50°C , for eksempel 65°C, og hensiktsmessig tilbakeløpstemperaturen til reaksjonsoppløsningsmidlet.
Egnede generelle reaksjonsbetingelser for borhydrid- og aluminiumhydrid-reduksjonene er også som beskrevet i «Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis» av J. Seyden-Penne (VCH Publishers, Inc. / Lavoisier - Tee & Doc, publisert 1991), og de referanser som er beskrevet der.
Forbindelsene med formel (IA) (eller (HIA)) blir isolert fra reaksjonen og blir deretter renset ved anvendelse av konvensjonelle isolerings- og rensningsmetoder så som kromatografi og krystallisering/omkrystallisering.
Komplekshydrid-reduksjonsmidlene ifølge fremgangsmåten er vanligvis kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved anvendelse av konvensjonelle prosedyrer, for eksempel kan borhydrid- og aluminiumhydrid-reagensene fremstilles ved anvendelse av metoder så som dem beskrevet i. «Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis» (ibid), og spesielt i referansene angitt der.
Visse av borhydrid-reduksjonsmidlene er hensiktsmessig fremstilt in situ. For eksempel er litium-tri-sek.butylborhydrid hensiktsmessig fremstilt av tri-sek.butylboran og litium-aluminiumhydrid.
Også litiumborhydrid er hensiktsmessig fremstilt av natrium-borhydrid og et litiumsalt i henhold til kjente prosedyrer, så som dem beskrevet i Inorg. Chem. 1981, 20, 4454; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 209; Nature 1954, 173, 125 og J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 6209.
Det foretrekkes at reaksjonen blir utført ved en forhøyet temperatur, fortrinnsvis over 50°C, for eksempel ved 65°C.
Egnede salter er farmasøytisk akseptable salter.
Egnede solvater er farmasøytisk akseptable solvater.
Spesielt bør det nevnes at egnede farmasøytisk akseptable salter omfatter metallsalter, så som for eksempel aluminium, alkalimetallsalter så som natrium eller kalium, jordalkalimetallsalter så som kalsium eller magnesium og ammonium eller substituerte ammoniumsalter, for eksempel dem med lavere alkylaminer så som trietylamin, hydroksyalkylaminer så som 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)amin eller tri-(2-hydroksyetyl)amin, cykloalkylaminer så som bicykloheksylamin eller med procain, dibenzylpiperidin, N-benzyl-b-fenetylamin, dehydroabietylamin, N,N'-bis-dehydroabietylamin, glucamin, N-metylglucamin eller baser av pyridintypen, så som pyridin, collidin eller kinolin.
I tillegg bør det nevnes at de farmasøytisk akseptable salter tilveiebragt fra
farmasøytisk akseptable syrer omfattende mineralsyrer for forbindelser med formel (IA), er egnede salter dem beskrevet i WO 94/05659, omfattende salter tilveiebragt fra mineralsyrer, så som bromhydrogensyre, saltsyre og svovelsyrer, og organiske
syrer, så som metansulfonsyre, vinsyrer og maleinsyrer, spesielt vinsyre og maleinsyre.
Forbindelsene med formel (KA) kan fremstilles i henhold til kjente metoder, for eksempel ved anvendelse av den passende metode beskrevet i ovennevnte europeiske og internasjonale patentsøknader eller US-patenter. Innholdet i de ovennevnte europeiske og internasjonale patentsøknader og US-patenter er inntatt her ved referanse.
Spesielt forbindelser med formel (MA) kan fremstilles i henhold til metodene beskrevet i EP 0306228.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den ikke på noen som helst måte.
Eksempel 1: Fremstilling av 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl}-2,4-tiazolidindion (IA), via reduksjon av 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyliden}2,4-tiazolidindion (IIB).
( a) Ved anvendelse av litium- tri- sek. butylborhydrid.
En 1M løsning av litium-tri-sek.butylborhydrid i tetrahydrofuran (220 ml, 0,22 mol) ble satt til en suspensjon av IIB (35,5 g, 0,1 mol) i tetrahydrofuran (310 ml) ved 25°C i løpet av 30 minutter. Den resulterende blanding ble oppvarmet og
holdt ved tilbakeløpstemperatur i to og en halv time og deretter avkjølt til 5°C. En vandig løsning av natriumhydroksyd (10% vekt/volum, 100 ml, 0,25 mol) ble tilsatt, fulgt av 27% vandig hydrogenperoksydløsning (50 ml, 0,4 mol). Den resulterende løsning ble omrørt ved 25°C i tre timer, fortynnet med vann (100 ml) og deretter inndampet via vakuumdestillering, inntil et gjenværende volum på 300 ml ble oppnådd. Saltsyre (2,5 M, ca. 200 ml) ble satt til den raskt omrørte blanding ved 20 til 25°C og det resulterende utfelte stoff ble filtrert, vasket med vann og tørket ved 50°C / vakuum, hvilket gir (IA) (34,4 g). Råproduktet ble omkrystallisert fra 99% IMS (20 ml pr. g rå (IA), hvilket gir et 79% totalt utbytte.
( b) Ved anvendelse av litiumborhydrid.
En oppløsning av litiumborhydrid (67,5 g, 3,1 mol) i tetrahydrofuran (1,54 I) ble tilsatt via kanyler til en omrørt suspensjon av (IIB) (500 g, 1,4 mol) i tetrahydrofuran (950 ml) og pyridin (1,13 I) ved romtemperatur under nitrogen, i løpet av 1,5 time. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp, omrørt i 3 timer og avkjølt til romtemperatur. Den omrørte reaksjonsblanding ble bråavkjølt i saltsyre (670 ml) og vann (4,4 I) ved 8°C i løpet av 0,67 timer, ved anvendelse av tetrahydrofuran (250 ml), for å vaske ut gjenværende materiale. Den bråavkjølte blanding ble omrørt ved 26°C i 0,25 time, oppvarmet til tilbakeløp og omrørt i 0,75 time. Den varme blandingen fikk stå i 0,17 time, ble filtrert gjennom celitt, resten ble sugd til tørrhet og vasket med vann (500 ml). De vandige vaskevæsker ble satt til filtratet og omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering i vakuum, sugd til tørrhet, vasket med vann (2,8 I) og sugd tørt. Det fuktige faststoff ble vasket med industrielt metylert sprit (2 x 500 ml) og tørket ved 45°C i 72 timer, hvilket gir (IA) (386,5 g, 77%).
c) Ved anvendelse av natrium- borhvdrid og litiumklorid, ( in situ fremstilling av litiumborh<y>drid)
En oppløsning av natriumborhydrid (0,24 g, 6,34 mmol) i pyridin (5 ml) ble omrørt ved 25°C under nitrogen i 0,25 time, deretter oppvarmet til 65°C under tilbakeløp. En oppløsning av litiumklorid (0,40 g, 9,44 mmol) i pyridin (5 ml) ble tilsatt dråpevis via kanyle til den omrørte blandingen ved 65°C, som deretter ble holdt ved denne temperatur i 2 timer, fortynnet med tetrahydrofuran (20 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i ytterligere 0,5 time. Blandingen ble avkjølt til 30°C,.
(IIB) (1,0 g, 2,82 mmol) ble tilsatt i porsjoner og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. En oppløsning av saltsyre (1 ml) og vann (10 ml) ble satt dråpevis til reaksjonsblandingen ved 5°C . Blandingen ble inndampet i vakuum, pyridin (4 ml) og vann (6 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 5°C, idet pH ble regulert til 6 ved anvendelse av saltsyre. Vann (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 timer. Suspensjonen ble filtrert, resten ble vasket med vann (10 ml), sugd tørr og tørket ved 50°C i 24 timer, hvilket gir (IA), (0,88 g, 88%).
Eksempel 2: Fremstilling av 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl}-2,4-tiazolidindion (IA), via reduksjon av 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoksy]benzyliden}-2,4-tiazolidindion (IIB), ved anvendelse av litium-aluminium-
hydrid.
Til en suspensjon av litium-aluminiumhydrid (1,13 g, 1 mol ekvivalent) i tetrahydrofuran (200 ml) ved 0°C, ble det tilsatt (IIB) (10 g, 1 mol ekvivalent) i porsjoner i løpet av 15 minutter. Temperaturen ble holdt under 5°C under tilsetningen. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter ved 10°C, inntil reaksjonen ble vurdert å være fullstendig med HPLC (1,75 time). Løsningsutbyttet av (IA) ble 69%.
Eksempel 3: Fremstilling av 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl}-5-{1-[2,4-dioksotiazolidin-5-yl]-1-[4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy)fenyl]-metyl}-2,4-tiazolidindion (MIA), av 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyliden}-2,4-tiazolidindion (IIB).
Til en oppløsning av forbindelse (IIB) (3,56 g) i tetrahydrofuran (THF, 120 ml) ved -5 til 0°C, ble det tilsatt en 1M løsning av litium-tri-sek.butylborhydrid (L-selectrid) i THF (22 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 40 minutter og deretter avkjølt til -10°C for å stoppe reaksjonen. Natriumhydroksyd-løsning (10 vekt%, 40 ml) ble forsiktig tilsatt, fulgt av vandig hydrogenperoksyd (27 vekt%, 10 ml), for å sikre ødeleggelse av borhydrid-réagenset. THF ble fjernet i vakuum og den vandige blanding ble nøytralisert til pH 7 ved anvendelse av 2M saltsyre. Det resulterende faste stoffet ble filtrert og slått ut og filtratet ble avkjølt til 4°C. Etter å ha stått natten over ble et andre utbytte av fast stoff oppnådd, og dette ble renset to ganger ved flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av diklormetan/metanol som elueringsmiddel. Forbindelse (MIC) ble isolert som hvite krystaller (109 mg, 3% isolert utbytte).
Eksempel 4. Fremstilling av 5-{4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzyl}-2,4-tiazolidin-2,4-dion (ID), via reduksjon av 5-{4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benziliden}-2,4-ti-azolidin-2,4-dion (MD).
En 2,0 M løsning av litiumborhydrid i tetrahydrofuran (31 ml, 62,0 mmol) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av 5-{4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzili-den}-2,4-tiazolidin-2,4-dion (10,0 g, 28,22 mmol) i tetrahydrofuran (19 ml) og pyridin (23 ml) ved 30°C under nitrogen. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer (reaksjonen overvåket med HPLC), og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og satt dråpevis til en effektivt omrørt løsning av konsentrert saltsyre (13,5 ml) i vann (88,7 ml) mellom 10°C og 20°C.
Den resulterende oransje suspensjon ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og holdt i 30 minutter og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Den resulterende suspensjonen ble omrørt i 30 minutter og produktet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann (20 ml x 3). Råproduktet ble oppvarmet til tilbakeløp i eddiksyre (50 ml) og trekull ble tilsatt (1,5 g) til den resulterende løsning, som deretter ble fortynnet med etanol (50 ml), filtrert gjennom celitt og celittsjiktet vasket gjennom med varm etanol (50 ml). Filtratet og vaskevæskene ble samlet og fikk avkjøles til 5°C, hvilket resulterer i krystallisasjon av et hvitt, fast stoff som ble isolert ved filtrering, hvilket gir forbindelse (ID) (5,29 g, 53%). Et andre utbytte av materiale ble oppnådd ved delvis konsentrasjon av moderluten (0,81 g, 8,1%).

Claims (14)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl}-2,4-tiazolidindion med formel (1A), eller en tautomer form derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter behandling av en forbindelse med formel (MA): eller en tautomer form derav eller et salt derav, eller et solvat derav, med et komplekst hydridreduksjonsmiddel, og deretter om nødvendig, fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av forbindelsen med formel (IA) eller en tautomer form derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det komplekse hydridreduksjonsmiddel er et borhydridreduksjonsmiddel eller et aluminiumhydrid-reduksjonsmiddel.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at borhydrid-reduksjonsmidlet er diboran eller et metallborhydrid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at metall-borhydridet er et alkalimetallborhydrid.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3 eller 4, karakterisert ved at metall-borhydridet er litium-, natrium- eller kaliumborhydrid.
6. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 3-5, karakterisert ved at metallborhydridet er usubstituert eller et borhydrid hvori bor er substituert med opptil tre substituenter valgt fra alkyl og fenyl.
7. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 3-6, karakterisert ved at metallborhydridet er valgt fra listen bestående av litium-tri-sek-butyl-borhydrid, kalium-tri-sek-butyl-borhydrid, natrium-trisec-butyl-borhydrid, kalium-trifenylborhydrid, litiumtrietylborhydrid, litiumborhydrid og natriumborhydrid.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det komplekse hydridreduksjonsmiddel er et usubstituert borhydrid og reaksjonen utføres i nærvær av en base.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at basen er pyridin, et substituert pyridin, kinolin, et substituert kinolin, et sekundært eller tertiært amin eller et fosfin.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 8 eller 9, karakterisert ved at basen anvendes som et løsningsmiddel eller koløsningsmiddel for reaksjonen.
11. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 8 til 10, karakterisert ved at basen er pyridin.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at aluminium-hydridreduksjonsmidlet er litiumaluminiumhydrid.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (IA) ifølge krav (1), karakterisert ved: (a) reduksjon av en forbindelse med formel (I IA) som definert i krav 1 med et metallhydridreduksjonsmiddel, isolering av 5-{4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoksy]benzyl}-5-{1-[2,4-dioksotiazolidin-5-yl]-1-[4-(2-N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy)fenyl]metyl}-2,4-tiasolidindion; og (b) oppvarming av 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl}-5-{1-[2,4-dioksotiazolidin-5-yl]-1-[4-(2-N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy)fenyl]metyl}-2,4-tiazolidindion, hvilket gir forbindelsen med formel (IA); og deretter om nødvendig, fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av forbindelsen med formel (IA).
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (IA) ifølge krav 1, karakterisert ved oppvarming av 5-{4-[2-(N-metyl-N-)2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl}-5-{1-[2,4-dioksotiazolidin-5-yl]-1-[4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy)fenyl]metyl}-2,4-tiazolidindoin, for å oppnå forbindelsen med formel (IA); og deretter om nødvendig, fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av forbindelsen med formel (IA)
NO19993949A 1997-02-18 1999-08-17 Fremgangsmåte for fremstilling av substituert tiazolidindion NO313290B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9703334.4A GB9703334D0 (en) 1997-02-18 1997-02-18 Novel compounds
GBGB9703338.5A GB9703338D0 (en) 1997-02-18 1997-02-18 Novel process
GBGB9703310.4A GB9703310D0 (en) 1997-02-18 1997-02-18 Novel process
PCT/EP1998/000818 WO1998037073A1 (en) 1997-02-18 1998-02-13 Process for the preparation of substituted thiazolidinedione

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO993949D0 NO993949D0 (no) 1999-08-17
NO993949L NO993949L (no) 1999-09-07
NO313290B1 true NO313290B1 (no) 2002-09-09

Family

ID=27268725

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19993949A NO313290B1 (no) 1997-02-18 1999-08-17 Fremgangsmåte for fremstilling av substituert tiazolidindion
NO20023937A NO20023937D0 (no) 1997-02-18 2002-08-19 Fremgangsmåte for fremstilling av substituert tiazolidindion

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023937A NO20023937D0 (no) 1997-02-18 2002-08-19 Fremgangsmåte for fremstilling av substituert tiazolidindion

Country Status (29)

Country Link
EP (2) EP1770092A1 (no)
JP (2) JP2001514619A (no)
KR (1) KR20000071138A (no)
CN (1) CN1252065A (no)
AP (1) AP1359A (no)
AR (1) AR011447A1 (no)
AU (1) AU6622398A (no)
BG (1) BG64311B1 (no)
BR (1) BR9807395A (no)
CA (1) CA2281695C (no)
CZ (1) CZ296272B6 (no)
DZ (1) DZ2430A1 (no)
EA (1) EA199900754A1 (no)
HU (1) HUP0001459A3 (no)
ID (1) ID22222A (no)
IL (1) IL131392A (no)
IN (1) IN188379B (no)
MA (1) MA24475A1 (no)
MY (1) MY129475A (no)
NO (2) NO313290B1 (no)
NZ (1) NZ337179A (no)
OA (1) OA11148A (no)
PE (1) PE71899A1 (no)
PL (1) PL195482B1 (no)
SK (2) SK287512B6 (no)
TR (1) TR199902019T2 (no)
TW (1) TWI222446B (no)
UY (1) UY24886A1 (no)
WO (1) WO1998037073A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7091359B2 (en) 1997-11-04 2006-08-15 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives
GB9723295D0 (en) 1997-11-04 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Novel process
PL351684A1 (en) * 1999-04-23 2003-06-02 Smithkline Beecham Plc Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt
FR2820741A1 (fr) * 2001-02-14 2002-08-16 Ppg Sipsy Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine
FR2820742B1 (fr) * 2001-02-14 2005-03-11 Ppg Sipsy Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine
KR20050085115A (ko) 2002-11-22 2005-08-29 스미스클라인 비참 코포레이션 신규 화합물
AR047541A1 (es) * 2004-02-13 2006-01-25 Sandoz Ag Fosfato de 5-[[4-[2-metil-2-piridinil-amino-etoxi]fenil]metil]-2,4 tiazolidinadiona (rosiglitazona) y sus formas polimorficas
CA2566352A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-17 Medichem S.A. Process for the preparation of rosiglitazone
CZ297266B6 (cs) * 2004-09-10 2006-10-11 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy rosiglitazonu
CZ297347B6 (cs) * 2004-09-21 2006-11-15 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy rosiglitazonu
CZ298424B6 (cs) * 2005-05-24 2007-09-26 Zentiva, A. S. Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
DE3856378T2 (de) * 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group Plc Substituierte Thiazolidindionderivate
JPH0377875A (ja) * 1989-08-18 1991-04-03 Kaken Pharmaceut Co Ltd チアゾリジン‐２，４‐ジオン誘導体およびその製造法
EP0454501B1 (en) * 1990-04-27 2001-09-05 Sankyo Company Limited Benzylidenethiazolidine derivatives, their preparation and their use for the inhibition of lipid peroxides
US5585495A (en) * 1991-12-20 1996-12-17 The Upjohn Company Reduction method for substituted 5-methylene-thiazolidinediones
JPH08157473A (ja) * 1994-10-06 1996-06-18 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾール系チアゾリジン類
JPH08217717A (ja) * 1995-02-10 1996-08-27 Sumitomo Chem Co Ltd 環状ケトン系化合物、その製造法およびそれを有効成分とするゴキブリ誘引剤
CN1065243C (zh) * 1995-05-31 2001-05-02 住友制药株式会社 新的二氮杂萘衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
DZ2430A1 (fr) 2003-01-11
HUP0001459A3 (en) 2002-11-28
NO20023937L (no) 1999-09-07
IL131392A0 (en) 2001-01-28
CA2281695C (en) 2006-12-12
PL335163A1 (en) 2000-04-10
NZ337179A (en) 2001-07-27
CA2281695A1 (en) 1998-08-27
JP2001514619A (ja) 2001-09-11
MY129475A (en) 2007-04-30
JP2009149616A (ja) 2009-07-09
PE71899A1 (es) 1999-09-15
SK285979B6 (sk) 2007-12-06
MA24475A1 (fr) 1998-10-01
HUP0001459A2 (hu) 2000-10-28
AP9901626A0 (en) 1999-09-30
AP1359A (en) 2004-12-02
CZ296272B6 (cs) 2006-02-15
UY24886A1 (es) 2001-08-27
OA11148A (en) 2003-04-16
NO993949D0 (no) 1999-08-17
NO20023937D0 (no) 2002-08-19
PL195482B1 (pl) 2007-09-28
BG103735A (en) 2000-06-30
TR199902019T2 (xx) 1999-12-21
EP0970063A1 (en) 2000-01-12
WO1998037073A1 (en) 1998-08-27
BR9807395A (pt) 2000-03-14
CZ292499A3 (cs) 2000-02-16
NO993949L (no) 1999-09-07
SK112099A3 (en) 2000-05-16
IN188379B (no) 2002-09-14
EA199900754A1 (ru) 2000-04-24
BG64311B1 (bg) 2004-09-30
IL131392A (en) 2005-07-25
ID22222A (id) 1999-09-16
KR20000071138A (ko) 2000-11-25
AU6622398A (en) 1998-09-09
EP1770092A1 (en) 2007-04-04
TWI222446B (en) 2004-10-21
AR011447A1 (es) 2000-08-16
CN1252065A (zh) 2000-05-03
SK287512B6 (sk) 2010-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009149616A (ja) 置換チアゾリジンジオンの製造方法
SK14593A3 (en) Sulfonylbenzyl substituted pyridones
EP0760812A1 (en) Pharmaceutical diketopiperazine compounds
WO1997012866A1 (en) Bis-heteroarylylmethoxyphenylketone derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
IL108636A (en) Multi-Transformed History of 2-Amino-Thiazole, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
CZ251992A3 (en) Methanoanthracene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
EP1028960B1 (en) Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives
CZ283485B6 (cs) Způsob výroby látek, antagonisujících receptory fibrinogenu
US6632947B2 (en) Process for the preparation of substituted thiazolidinedione
KR920003927B1 (ko) 헤테로사이클릭구아니딘 5ht_3 길항물질
FR2758329A1 (fr) Derives d&#39;imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
WO1988001270A1 (en) Pyridopyrimidinediones
NO781051L (no) Kinazolinderivater.
AU774839B2 (en) Process for the preparation of substituted thiazolidinedione
CZ301422B6 (cs) Zpusob prípravy alfa´-chlorketonu
EP1694646A1 (en) Process for the synthesis of pioglitazone hydrogen chloride
JPS6045577A (ja) ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン誘導体
MXPA99007656A (en) Process for the preparation of substituted thiazolidinedione
RU2123000C1 (ru) О-арильные эфиры морфинанов, фармацевтическая композиция
SA98190168B1 (ar) عملية لتحضيرمشتقات thiazolidinedion مستبدلة
JPS5951534B2 (ja) ２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン誘導体の製造法
CA2077238A1 (en) N-phenyl-n&#39;-alkyl-n&#39;-pyridylmethyl- bis-diamino-5-methylene-1,3-dioxane- 4,6-dione inhibitors of acyl-coa: cholesterol-acyl transferase
CZ11999A3 (cs) Způsob výroby naftyridonů a meziprodukty

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees