CZ301422B6 - Zpusob prípravy alfa´-chlorketonu - Google Patents
Zpusob prípravy alfa´-chlorketonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301422B6 CZ301422B6 CZ20030419A CZ2003419A CZ301422B6 CZ 301422 B6 CZ301422 B6 CZ 301422B6 CZ 20030419 A CZ20030419 A CZ 20030419A CZ 2003419 A CZ2003419 A CZ 2003419A CZ 301422 B6 CZ301422 B6 CZ 301422B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- substituted
- formula
- alkyl
- aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Control Of Motors That Do Not Use Commutators (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy .alfa.´-chlorketonu, jako je 4-fenyl-3-(terc-butyloxy-karbonylamino)-2-keto-1-chlorobutan, podrobením urcitých esteru aryl-aminokyselin, napr. 4-nitrofenylester-N-(2-terc-butoxykarbonyl)-L-fenylalaninu reakcí se slouceninou ylidu síry k vytvorení odpovídající slouceniny keto-ylidu, který se potom zpracuje se zdrojem chloridu a organickou kyselinou.
Description
Způsob přípravy ď~ch lorketonů
Oblast techniky
S
Vynález se týká nového způsobu přípravy a'~N-acyl-ď-eh lorketonů. ď-chlorketony vyrobené způsobem podle tohoto vynálezu jsou prekurzory hydroxyethylaminových ísostemích podjednotek přítomných v mnoha molekulách, terapeuticky užitečných jako inhibitory angiotenzin-konvertuj ícího enzymu, reninu a HlV-proteázy.
io
Dosavadní stav techniky
Způsob přípravy a'-halogenketonů je popsán Kónigem a Mezgerem v Chem. Ber., Sv. 98, 3733—
3747 (1965). Popsaný způsob zahrnuje reakci dimethyloxosulfonium-methylidu s isokyanáty a keteny k vytvoření β-keto-sulfoniummethylidů. Na str. 3768 v tabulce 3 se popisuje podrobení β-keto-sulťonium-methylidů reakci s kyselinou chlorovodíkovou nebo bromem k vytvoření achlorketonu nebo a,a-dibromketonu.
Degraw a Cory, Tetrahedron Letters, č. 20, 2501-2501 (1968), popisují přípravu a-acetoxymethylketonů a α-halomethylketonů z acyloxosulfoniumylidů působením kyselin. Tato práce také učí, že selektivní příprava α-halogenmethylketonů a α-acetoxy methyl ketonů reakcí halogenkyselin nebo organických kyselin s α-diazoketony je dobře známá. Vzhledem k tomu, že diazoketony se většinou obdrží reakcí diazomethanu s odpovídajícím chloridem kyseliny, se způ25 sob, kterému učí tato práce, nepovažuje za vhodný pro použití ve velkém měřítku.
Powers a Wilcox, J. Am. Chem. Soc,, 92, 1782 (1970), popisují klasický způsob přípravy cích lorketonů zahrnující konverzi N-acyl-a-aminokyseliny na α-diazoketon a následný rozklad kyseliny pomocí HX. Použití diazomethanu v tomto způsobu ho činí nepraktickým pro provoz ve velkém měřítku, a také si vynucuje bezpečnostní ohledy.
Kovalsky a kol., J. Org. Chem., sv. 50, 5140 (1985) a J. Org. Chem., Sv. 57, 7194 (1992) popisuje homologaci esterů na a-bromketony použitím systému reagencií CLLBri/LDA/n-BuLi,
Baldwin a kol., Synlett, 51-53 (1993) popisuje způsob, ve kterém je nukleofilní cyklická sloučenina, aktivovaný monocyklický β-laktam, otevřena reakcí s tri methylsulfoxonium-y lidem, lithiovanými sulfony a kupráty, k vytvoření různých funkcionalizovaných γ-keto-a-aminokyselin, které jsou vhodnými meziprodukty pro syntézu přírodních produktů.
Chen a Cheng, Tetrahedron Letters, sv. 38, č. 18, str. 3175-3178 (1997), popisuje vývoj reakcí pro přípravu α-ch lorketonů a navrhuje praktický způsob přípravy α'-ch lorketonů z a-aminokyselin chráněných na dusíku karbamátu reakcí diisopropylamidu lithného a chlorjodmethanu s ethylesterem-terc-butoxykarbonyl-L-fenylalaninem. Tento postup je však nevýhodný v tom, že se vytváří vysoce těkavý, toxický vedlejší produkt, chlordijodmethan.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy a-N-acyl-a'-chIorketonů působením ylidu síry na aryl estery k vytvoření ketoylidu, který je dále zpracováván se zdrojem chloridu a organické kyseliny. Tento vynález se dále týká zlepšeného způsobu přípravy odpovídajících epoxidových sloučenin, které jsou meziprodukty při syntéze důležitého inhibitoru HIV proteázy.
- I CZ 301422 B6
Detailní popis vynálezu
Způsob podle tohoto vynálezu poskytuje výhodnou syntézu α-Nacy 1-a'-chl or ketonů předsta5 vovaných obecným vzorcem I
R se vybere ze skupiny zahrnující alkyl, substituovaný alkyl, aryl a substituovaný aryl a kde Ri je ochranná skupina pro aminovou funkční skupinu.
Sloučeniny představované obecným vzorcem I jsou ireverzibilní enzymové inhibitory a jsou také užitečné jako meziprodukty při syntéze molekul, které jsou inhibitory ACE, reninu a HIV proteáz. Takové sloučeniny ajejich použití jsou popsány například v US patentu 5 849 911, který je zde uveden odkazem.
Protože se zde používají, mají následující termíny dále uvedené definice. Termín „alkyl“ se vztahuje na popřípadě substituované nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 7 atomy uhlíku, přednostně l až 4 atomy uhlíku. Výraz „nižší alkyl“ se týká popřípadě substituovaných alkylových skupin s l až 4 atomy uhlíku.
Termín „substituovaný alkyl“ se týká alkylové skupiny substituované například jedním až čtyřmi substituenty, jako například atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, cykloalkoxyskupinou, heterocyklooxyskupinou, oxoskupinou, alkanoylovou skupinou, arylovou skupinou, aryloxyskupinou, aralkylskupinou, a I kyl karbony loxy skupí nou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aralkylaminoskupinou, cykloalkylaminoskupinou, heterocykloaminoskupinou a dísubstítuovanou aminoskupinou. Zde uvedené definice pro alkyl a substituovaný alkyl se také týkají alkylových částí alkoxy skupin.
Termín „aryl“ se týká monocyklických nebo bicyklických aromatických uhlovodíkových skupin s 6 až 12 atomy uhlíku v cyklické části, například fenylové, naftylové, bifenylové a difenylové skupiny, z nichž každá může být substituována.
Termín „aralkyl“ se týká arylové skupiny vázané na větší entitu přes alkylovou skupinu, například benzylového zbytku.
Termín „substituovaný aryl“ se týká arylové skupiny substituované například jedním až čtyřmi substituenty, jako je alkylskupinou; substituovaná alkylskupina, haloskupina, trifluormethyl40 skupina, trífluormethoxyskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, cykloalkyloxyskupina, heterocyklooxyskupina, alkylkarbonylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina. aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aralkylaminoskupina, cykloalkylaminoskupina, heterocykloaminoskupina, alkylkarbonylaminoskupina, thiolová skupina, alkylthioskupina, cykloalkylthioskupina, heterocyklothioskupina, ureidoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxy45 skupina, karboxyalkylskupina, karbamylskupina, alkoxykarbonylskupina, alkylthionoskupína, arylthioxyskupina, alkylsulfonylskupina, sulfonamidoskupina, aryloxyskupina a podobně. Sub l_Z. JUHÍi DO stituent může být dále substituovaný jedním nebo více členy vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylskupinu, alkoxyskupinu, arylskupinu, substituovanou alkylskupinu, substituovanou arylskupinu a aralkylskupinu.
Výraz „ochranná skupina pro aminovou funkční skupinu“ se týká v oboru známé skupiny zbytků, který může být připojen na aminovou skupinu, aby jí bránil v zapojení se do reakcí probíhajících jinde ve zbytku, na kterém je připojena. Mezi takovými skupinami je upřednostňovaný tercbutoxykarbonyl (BOC), ale stejně dobře lze použít i v oboru známé ochranné skupiny pro aminovou funkci, obecně alkoxykarbonylové nebo ary loxykarbonyl ové skupiny, jako je benzyloxyi o karbony lová skupina.
Výchozími materiály pro způsob přípravy α-chlorketonů podle tohoto vynálezu jsou arylestery představované obecným vzorcem 11
R a Ri jsou definovány výše a kde R2 je atom vodíku nebo nitroskupina a může být substituovaný v ortho nebo para poloze na fenylovém cyklu. Sloučeniny představované obecným vzorcem II jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby dobře známými odborníkovi v oboru. Ochranná skupina pro aminovou funkci je přednostně terc-butoxykarbonyl (BOC), ale mohou být také jiné ochranné skupiny pro aminovou funkční skupinu známé v oboru, jak bylo probráno výše.
Podle postupu podle tohoto vynálezu se výchozí materiál představovaný výše uvedeným obec25 ným vzorcem II zpracuje s ylidem síry, tj. sloučeninou obsahující funkční skupinu představovanou obecným vzorcem
O
k vytvoření meziproduktu sloučeniny ketoylidu představovaného obecným vzorcem III
III
R a Rt jsou definovány výše a kde Rj a R4 se vyberou ze skupiny zahrnující alkyl, substituovaný 35 alkyl a aryl. Reagenční činidlo -ylidu síry se pohodlně připraví ze sulfoxoniové soli reakcí s vhodnou bází v organickém rozpouštědle. Vhodné sulfoxoniové sloučeniny zahrnují trialkyl-3CZ 301422 B6 sulfoxoniové halogenidy, jako je trimethylsulfoxonium-jodid. Upřednostňované báze zahrnují například hydrid sodný, zcrc-butoxid draselný a /erc-amylát draselný, přičemž poslední uvedený je zvláště upřednostňovaný. Reakce se uskuteční v organickém rozpouštědle, jako je d i methy Iformamid, tetrahydrofuran, nebo přednostně toluen s mírným zahřátím, tj. při teplotě od přibližně
60 °C do přibližně 80 °C, přednostně okolo 70 °C.
Jakmile se vytvoří reagenční činidlo —ylidu síry, zreaguje s výchozím materiálem představovaným výše uvedeným obecným vzorcem II, případně v přítomnosti spolurozpouštědla. Jako přiklad použití směsi rozpouštědla jako reakčního prostředí se provede reakce sloučeniny trialky Iio sulfoxonia a báze v toluenu, jak bylo popsáno, přičemž výsledný roztok se ochladí na přibližně °C, a následně se přidá k roztoku výchozího materiálu tetrahydrofuran, aby se vytvořil meziprodukt, sloučenina keto-ylidu představovaná výše uvedeným obecným vzorcem III.
Sloučenina keto-ylidu představovaná obecným vzorcem III se poté konvertuje na předmět a-N15 acyl-a'-chlorketonů reakcí se zdrojem chloridu, přednostně bázickým zdrojem chloridu, nejpřednostněji chloridem lithným, a organickou kyselinou, například kyselinou methansulfonovou.
Zpracování se zdrojem chloridu se provede v organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, toluen, nebo přednostně acetonitril. Reakce se započne při nízké teplotě, tj. od přibližně 0 °C do přibližně 5 °C. Avšak jak reakce pokračuje, teplota se zvýší na přibližně 65 °C. Reakce keto20 ylidu představovaného výše uvedeným obecným vzorcem III s kvartémím chloridem, jako je chlorid tetrabutylamonný, dá směs produktů vzniklých kompetitivní dealkylací.
a-N-acyl-ď-chlorketony představované výše uvedeným obecným vzorcem I jsou vedle svého vlastního působení jako ireverzibilní inhibitory enzymů důležitými meziprodukty pří syntéze molekul, které jsou inhibitory ACE, reninu a HIV proteáz. Působení takových molekul proti HIV proteázám je činí velmi cennými při léčbě retrovirových infekcí, jako je AIDS. Konkrétně a-Nacyl-a'-chlorketony představované obecným vzorcem I se konvertují chemickou nebo enzymatickou redukcí na meziprodukt představovaný obecným vzorcem IV, který se dále zpracuje s vhodnou bází pro svou konverzi na odpovídající epoxid představovaný vzorcem obecným V, jak je ukázáno níže.
IV V
Epoxidové sloučeniny představované vzorcem V jsou meziprodukty, které mohou být převedeny 35 na důležitý inhibitor HIV proteázy 2,5,6,10,13-pentaazaretetradekandiovou kyselinu, 3,12b i s( 1, Idimethy lethy l)-8-hydrox\M, 11 -dioxo~9-(fenylmethyl)-6-{ [4—(2—pyridy l)feny 1]methylj-dimethyí ester (3S,8S,9S, 12S), jak je uvedeno v patentu US 5 849 911, který je zde zahrnut pod odkazem. Syntéza sloučenin představovaných výše uvedeným obecným vzorcem V počínaje sloučeninou představovanou obecným vzorcem lije zlepšením dosud známého postu40 pu syntézy.
Rozumí se, že odborníky napadnou různá jiná provedení a modifikace provedení vynálezu, která mohou provádět, bez odchýlení z rozsahu a principu vynálezu tak jak byl popsán výše. Rozsah připojených nároků tudíž nemá být omezen přesně na výše uvedený popis, ale nároky mají být vykládány spíše tak, že zahrnují všechny znaky patentovatelné novosti, která spočívá v tomto
-4vynalezu, včetně všech znaků a provedení, které odborníci považují za jejich ekvivalenty. Vynález je dále popsán s odkazem na následující experimentální práci.
I./, DO
Příklad 1
Příprava dimethylsulfoxonium-3(SL-2-oxo-3-(/e/'C-butyloxykarbonylamino)—4—fenyIbutylidu
Baňka o objemu 1 I opatřená velkou míchací tyčinkou, refluxním chladičem a přívodem argonu io se naplnila 35,3 g (160,5 mmol) trimethylsulfoxonium-jodidem a 200 ml tetrahydrofuranem. Za míchání bylo potom přidáno 88 ml 25% (hmotnostních) roztoku natriunWerc-amylátu v
176,0 mmol toluenu a reakce byla míchána při 70 °C po dvě hodiny, aby se obdržel odpovídající ylid, který reagoval v roztoku bez izolace. Reakční směs se ochladila na 1 °C a kanylou se 15 minut přidával roztok 20,0 g (51,8 mmol) N-(2-/erď-butoxykarbony l)-L-fenylalanin^knít15 rofenylesteru v 80 ml tetrahydrofuranu, takže vnitřní teplota zůstala mezi 1 °C a 5 °C. Reakce se při této teplotě míchala přibližně pět minut a potom se nechala během 30 minut ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě dalších 30 minut. HPLC analýza alikvotní části reakční směsi zředěné v 1 ml acetonitrilu a 5 kapkami vody ukázala dokonalé spotřebován í N-t-butoxykarbony 1-L-feny lalanin-4-n itrofeny testeru.
Reakční směs se přelila 100 ml vody a míchala 15 minut, po kterých se ve vakuu odpařila, aby se odstranila organická rozpouštědla. Koncentrovaná směs se zředila dalšími 550 ml vody a extrahovala se jednou 200 ml dávkou a dvěma 100 ml dávkami dichlormethanu. Spojené extrakty se promyly dvěma 200 ml dávkami vody, vysušily síranem hořečnatým a odpařily ve vakuu. Zbyt25 ková rozpouštědla se odpařila ve vysokém vakuu po 30 minut, aby se získal produkt jako světle žlutá pevná látka (17,4 g, 99 %), který se bez další purifikace použil pro Příklad 2.
Příklad 2
Příprava Zť?rc-butyl{(S)-[N-( 1-benzy l-2-oxo-3-chlor)propyl]karbamátu}.
Baňka o objemu l 1 opatřená velkou míchací tyčinkou, refluxním chladičem a přívodem argonu se naplnila 17,0 g (50,0 mmol) dimethylsulfoxonium-(3S)-2-oxo-3-(^/-c-butyloxykarbonyl35 amino)-4-fenylbutylidem a 250 ml tetrahydrofuranu. Směs se ochladila na 1 °C a v jedné dávce se přidalo 2,55 g (60,1 mmol) chloridu lithného (vnitrní teplota reakční směsí vzrostla na 2 °C). Pět minut se přidávalo 3,6 ml (55,1 mmol) kyseliny methansulfonové, takže vnitřní teplota směsi zůstala mezi 1 °C a 3 °C, následně se směs míchala čtyři hodiny při 65 °C. Reakční směs se prvních třicet minut této doby míchala jako velmi hustá suspenze. HPLC ukázala dokonalé spotře40 bování výchozího materiálu a vytvoření řerc-butyl{(S)-[N-(l-benzyl-2-oxo-3-chlor)propyl]karbamátu}. Reakce se nechala ochladit na pokojovou teplotu a odpařit ve vakuu na směs pevné látky/oleje. Směs se vpravila do 170 ml ethylacetátu, propláchla 80 ml polonasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 80 ml nasyceného vodného chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým, přefiltrovala a ve vakuu odpařila. Zbytková rozpouštědla se odpařila přes noc ve vysokém vakuu, čímž se získalo 14,5 g 97% surového produktu zerc-butyl{(S)-[N-(lbenzyl-2-oxo-3-chlor)propyl]karbamátu}, jako světle žluté pevné látky. Baňka o objemu 500 ml opatřená velkou míchací tyčinkou, refluxním chladičem se naplnila 14,25 g surového produktu a 210 ml hexanů. Směs se míchala za refluxování a k rozpuštění pevné látky se přidalo 10 ml methyl (/erc-butyl) etheru. Během jedné hodiny se roztok nechal ochladit na pokojovou teplotu. Směs se zakalila a změnila se na velmi hustou suspenzi, která se míchala dvě hodiny. Produkt se shromáždil filtrací a promyl 25 ml hexanů a následně 35 ml hexanů. Produkt byl jednu hodinu vysoušen vzduchem k poskytnutí 11,9 g /erc~butyl{(S)-[N-(l-benzyl-2-oxo-3chlor)propyl]karbamátu} (celkový výtěžek 81 %) jako bělavé pevné látky.
-5CZ 301422 B6
Příklad 3
Příprava Zťrc-butyl-{(S,S)-[N-( l-benzyl-2-hydroxy-3-chlor)propyl]karbamátu}
Roztok 5 g (16,8 mmol) /erc-butyl~{(S)-[N-(l-benzyl-2-oxo-3-chlor)propyl]karbamátu} připravený v příkladu 2 v 84 ml tetrahydrofuranu a 9 ml vody se zpracuje s 1,59 g, (42 mmol) borohydridu sodného při teplotě 0 °C. Teplota se udržuje za míchání 45 minut, načež se reakční směs vysuší dosucha. Zbytek se při teplotě 0 °C míchá se směsí 150 ml ethylacetátu a 25 ml vody, zatímco se opatrně přidává nasycený roztok bisiřičitanu draselného, dokud nedosáhne pH směsi io hodnoty přibližně pH 1,5. Výsledná směs se rozpustí ve 350 ml ethyl acetátu a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a vysuší se na bílou pevnou látku. Materiál znovu krystalizuje z horkého ethylacetátu, aby se získalo 2,57 g 50% /erc-butyto{(S,S)-[N-{l-benzyl-2-hydroxy-3-chlor)propyl]karbamátu}.
Z matečného destilátu se izoluje menší množství (S,R) diastereoisomeru.
Příklad 4
Příprava Zm’-butyl[ l41'(R)-OXÍranyi)-2--(fcny lethy l)karbamátu]
Plamenem vysušená baňka o objemu 1 1 opatřená velkou míchací tyčinkou, refluxním chladičem a přívodem argonu se naplnila 200 mg (0,67 mmol) Zťrc-butyl-{(S,S)-[N41-benzyl-2-hydroxy-3-chlor)propyl]karbamátem| připraveným v příkladu 3, 3,6 ml isopropanolu a 1 ml tetrahydrofuranu. Roztok se ochladil na 16 °C a v jedné dávce se přidalo 79 mg (0,67 mmol) terc25 butoxidu draselného. Reakce se 30 minut míchala při přibližně 17 °C. Přidala se kyselina octová (3 kapky) a směs se vysušila na pevnou/kapalnou směs. Směs se vpravila do 10 ml methyl(/ercbutyl)etheru a promyla se vodou (5 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1,5 ml), polonasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1,5 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1,5 ml). Výsledná organická vrstva se vysušila síranem hořečna30 tým, zfíltrovala a vysušila k poskytnutí 170 mg, 96% /tvc-butyl[l-{ 1 '(R)-oxiranyl)-2'(fenylethyl)karbamátu] jako světle žlutého oleje, který při pokojové teplotě ztuhl.
Claims (10)
1. Způsob přípravy a-N-acyl-a'-chlorketonů obecného vzorce I (1), vyznačující se tím, že
6R se vybere ze skupiny zahrnující alkylskupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, substituovanou alkylskupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, arylskupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku a substituovanou arylskupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku a
2« 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je tetrahydrofuran.
13. Způsob přípravy epoxysloučeniny obecného vzorce vyznačující se tím, že
R se vybere ze skupiny zahrnující alkylskupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, substituovanou alkylskupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, arylskupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku a subjo stituovanou arylskupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku a
Ri je ochranná skupina pro aminovou funkční skupinu, spočívající v podrobení aryl-esteru obecného vzorce kde
R a Rf jsou definovány výše a
Ri je atom vodíku nebo nitroskupina a může být substituován v ortho nebo para pozici na fenylovém cyklu
-8JVHXX DO reakci se sloučeninou obsahující funkční skupinu obecného vzorce
O
II
CHa—s:
R
3
R<
3. Způsob podle nároku 1, v y z n aČ uj íc í se t í m , že R2 je nitroskupina a je substituovaná v para pozici na fenylovém cyklu.
4 se vyberou ze skupiny zahrnující alkylskupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, substituovanou alkylskupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a arylskupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku,
10 k vytvoření sloučeniny keto-ylidu jako meziproduktu obecného vzorce (III), kde
R, Ri, R3 a R4 jsou definovány výše, zpracování sloučeniny obecného vzorce III se zdrojem chloridu a organické kyseliny k vytvoření sloučeniny l-substituovaného-2-amino-3-oxo-4-chlor-butanu obecného vzorce (I), kde
R a Rt jsou definovány výše,
25 redukci sloučeniny k vytvoření sloučeniny l-chlor-2-hydroxy-3-amino-4-substituovaného butanu obecného vzorce
30 kde
R a R] jsou definovány výše a reakci hydroxysloučeniny s bází k vytvoření epoxysloučeniny.
-9CZ 301422 B6
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující karbony 1.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tí m , že R3 a R4jsou oba methyly.
5 15. Způsob podle nároku 13, vyznačující vána v para pozici fenylového kruhu.
16. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že R je fenyl a R| je /czrbutvloxy· se tím, že R? je nitroskupina aje substituose t í m , že R3 a R4jsou oba methyl.
5 kde
R.3 a R
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok vytvoření sloučeniny ylidu síry reakcí sloučeniny sulfoxonia a bází v organickém rozpouštědle.
-7CZ 301422 B6
5 R| je ochranná skupina pro aminovou funkční skupinu, přičemž se podrobuje reakci aryl ester obecného vzorce II
CL ου kde
R a Ri jsou definovány výše a
15 R2 je atom vodíku nebo nitroskupina a může být substituován v ortho nebo para pozici na fenylovém cyklu, se sloučeninou obsahující funkční skupinu obecného vzorce
CH2=s
20 kde
R3 a R4 se vyberou ze skupiny zahrnující alkylskupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, substituovanou alkylskupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a arylskupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku k vytvoření sloučeniny keto-ylidu jako meziproduktu obecného vzorce III (III) a sloučenina obecného vzorce III se zpracuje se zdrojem chloridu a organické kyseliny.
30 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R je fenyl a Rt je tevr-butoxykarbonyl.
6. Způsob podle nároku 5, vy značu j ící se tím,žesloučeninasulfoxoniajetrialkylsulfoxoniumhalogenid a zásada je kalium-Zerc-amylát.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce sloučeniny obecného 5 vzorce II se sloučeninou ylidu síry se provede v organickém rozpouštědle při teplotě od 60 °C do
80 °C.
8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je alespoň jeden člen vybraný ze skupiny skládající se z dimethylformamidu, tetrahydrofuranu a toluenu.
io
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zdroj chloridu je chlorid lithný.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že organická kyselina je kyselina methansulfonová.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce sloučeniny keto-ylidu obecného vzorce lil se zdrojem chloridu a organickou kyselinou se započne při teplotě od 0 °C do 5 °C v organickém rozpouštědle.
10 17. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok vytvoření sloučeniny ylidu síry reakcí sloučeniny sulfoxonia s bází v organickém rozpouštědle.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22571100P | 2000-08-16 | 2000-08-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003419A3 CZ2003419A3 (cs) | 2003-08-13 |
| CZ301422B6 true CZ301422B6 (cs) | 2010-02-24 |
Family
ID=22845919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030419A CZ301422B6 (cs) | 2000-08-16 | 2001-07-20 | Zpusob prípravy alfa´-chlorketonu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6399793B1 (cs) |
| EP (1) | EP1309535B1 (cs) |
| JP (1) | JP4889909B2 (cs) |
| KR (1) | KR100768961B1 (cs) |
| CN (1) | CN1264792C (cs) |
| AT (1) | ATE390400T1 (cs) |
| AU (2) | AU8294401A (cs) |
| BR (1) | BR0112820A (cs) |
| CA (1) | CA2419751A1 (cs) |
| CY (1) | CY1108120T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301422B6 (cs) |
| DE (1) | DE60133395T2 (cs) |
| DK (1) | DK1309535T3 (cs) |
| ES (1) | ES2302743T3 (cs) |
| HK (1) | HK1052001A1 (cs) |
| HU (1) | HU229795B1 (cs) |
| IL (1) | IL153830A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03001314A (cs) |
| PL (1) | PL366108A1 (cs) |
| PT (1) | PT1309535E (cs) |
| TW (1) | TWI233925B (cs) |
| WO (1) | WO2002014256A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4143787B2 (ja) * | 1999-07-28 | 2008-09-03 | 味の素株式会社 | α−アミノハロメチルケトン誘導体の製造方法 |
| US6924397B2 (en) * | 2003-10-22 | 2005-08-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of α-chloroketones from alkyl esters |
| FR2921060B1 (fr) * | 2007-09-14 | 2012-06-15 | Novexel | Nouveau procede de preparation d'une piperidine disubsituee et nouveaux intermediaires |
| US8921415B2 (en) | 2009-01-29 | 2014-12-30 | Mapi Pharma Ltd. | Polymorphs of darunavir |
| WO2011092687A1 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mapi Pharma Hk Limited | Process for the preparation of darunavir and darunavir intermediates |
| EP3300799A1 (de) | 2016-09-30 | 2018-04-04 | Evonik Degussa GmbH | Verfahren und katalysator zur herstellung von 1,4-butandiol |
| WO2019158456A1 (en) | 2018-02-14 | 2019-08-22 | Evonik Degussa Gmbh | Method for the preparation of c3-c12-alcohols by catalytic hydrogenation of the corresponding aldehydes |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0774453A1 (en) * | 1995-11-17 | 1997-05-21 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5849911A (en) | 1996-04-22 | 1998-12-15 | Novartis Finance Corporation | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
-
2001
- 2001-07-18 US US09/908,516 patent/US6399793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 AT AT01961698T patent/ATE390400T1/de active
- 2001-07-20 IL IL15383001A patent/IL153830A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-20 HU HU0302344A patent/HU229795B1/hu unknown
- 2001-07-20 ES ES01961698T patent/ES2302743T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 BR BR0112820-5A patent/BR0112820A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-20 WO PCT/US2001/023114 patent/WO2002014256A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-20 DK DK01961698T patent/DK1309535T3/da active
- 2001-07-20 KR KR1020037002215A patent/KR100768961B1/ko active IP Right Grant
- 2001-07-20 AU AU8294401A patent/AU8294401A/xx active Pending
- 2001-07-20 AU AU2001282944A patent/AU2001282944B2/en not_active Expired
- 2001-07-20 DE DE60133395T patent/DE60133395T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 EP EP01961698A patent/EP1309535B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 JP JP2002519403A patent/JP4889909B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 PT PT01961698T patent/PT1309535E/pt unknown
- 2001-07-20 MX MXPA03001314A patent/MXPA03001314A/es active IP Right Grant
- 2001-07-20 CA CA002419751A patent/CA2419751A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-20 CN CNB018141641A patent/CN1264792C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 CZ CZ20030419A patent/CZ301422B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 PL PL01366108A patent/PL366108A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-10 TW TW090119584A patent/TWI233925B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-17 HK HK03104335A patent/HK1052001A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-05 CY CY20081100592T patent/CY1108120T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0774453A1 (en) * | 1995-11-17 | 1997-05-21 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1466561A (zh) | 2004-01-07 |
| DE60133395T2 (de) | 2009-04-23 |
| ATE390400T1 (de) | 2008-04-15 |
| KR20030090596A (ko) | 2003-11-28 |
| DK1309535T3 (da) | 2008-07-14 |
| AU2001282944B2 (en) | 2005-08-04 |
| HK1052001A1 (en) | 2003-08-29 |
| CN1264792C (zh) | 2006-07-19 |
| PL366108A1 (en) | 2005-01-24 |
| JP4889909B2 (ja) | 2012-03-07 |
| HUP0302344A2 (hu) | 2003-10-28 |
| CA2419751A1 (en) | 2002-02-21 |
| PT1309535E (pt) | 2008-06-09 |
| WO2002014256A1 (en) | 2002-02-21 |
| EP1309535B1 (en) | 2008-03-26 |
| KR100768961B1 (ko) | 2007-10-23 |
| ES2302743T3 (es) | 2008-08-01 |
| JP2004508302A (ja) | 2004-03-18 |
| EP1309535A1 (en) | 2003-05-14 |
| AU8294401A (en) | 2002-02-25 |
| IL153830A0 (en) | 2003-07-31 |
| US6399793B1 (en) | 2002-06-04 |
| BR0112820A (pt) | 2005-06-07 |
| TWI233925B (en) | 2005-06-11 |
| US20020026079A1 (en) | 2002-02-28 |
| MXPA03001314A (es) | 2004-04-05 |
| CZ2003419A3 (cs) | 2003-08-13 |
| HUP0302344A3 (en) | 2007-03-28 |
| EP1309535A4 (en) | 2005-08-03 |
| CY1108120T1 (el) | 2014-02-12 |
| DE60133395D1 (de) | 2008-05-08 |
| HU229795B1 (en) | 2014-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114213417B (zh) | 吡唑并六元氮杂环类化合物及其合成方法和应用 | |
| KR20100066475A (ko) | Ｅ1 활성화 효소 억제제의 합성 방법 | |
| ES2251292B1 (es) | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de sus intermedios de sintesis. | |
| CZ301422B6 (cs) | Zpusob prípravy alfa´-chlorketonu | |
| Ibarra-Rivera et al. | Syntheses and cytotoxicity of syringolin B-based proteasome inhibitors | |
| NO313290B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av substituert tiazolidindion | |
| WO1999038855A1 (fr) | Procede servant a preparer des composes de threo-3-amino-1,2-epoxy optiquement actifs | |
| CZ20031360A3 (cs) | Způsob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu(valsartanu) | |
| AU2001282944A1 (en) | A process for the preparation of alpha' chloroketones | |
| ES2715503T3 (es) | Un nuevo método de producción de clorhidrato de nebivolol de alta pureza | |
| Valls et al. | Synthesis of β-chloro α-amino acids:(2S, 3R)-and (2S, 3S)-3-chloroleucine | |
| JPH11509857A (ja) | 心筋虚血治療用複素環式化合物 | |
| US9732049B2 (en) | Process for preparing 2,4-diamino-3-hydroxybutyric acid derivatives | |
| CN112266381B (zh) | 一种巴洛沙韦中间体的合成新方法 | |
| EP3911651B1 (en) | Process for preparing fostemsavir | |
| ES2214506T3 (es) | Procedimientos y compuestos intermedios para la preparacion de 5,7-dihidro-3-(2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil)-6h-pirrolo-(4,5-f)-1,2-bencisoxazol-6-ona. | |
| NOMOTO et al. | Studies on Cadiotonic Agents. IV.: Sunthesis of Novel 1-(6, 7-Dimethoxy-4-quinazolinyl) piperidine Derivatives Carrying Substituted Hydantoin and 2-Thiohydantoin Rings | |
| CN115611901A (zh) | 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
| WO2023137007A1 (en) | Processes for the preparation of 4,6,7-trifluoro-1h-indole-2-carboxylic acid | |
| KR101691353B1 (ko) | 보르테조밉의 제조방법 및 그의 신규 중간체 | |
| Wodnicka et al. | Synthesis of 2-[2-(3, 4, 5-Trimethoxybenzoyloxy) ethyl] pyrrolidine Hydrochloride Controlled by GC-MS,^ 1H and^{13} C NMR Analyses | |
| CN112625041A (zh) | 恩替卡韦的新制备方法以及中间体 | |
| SU351369A1 (ru) | Способ получения алкалоидов | |
| 野本裕二 et al. | Studies on cardiotonic agents. IV. Synthesis of novel 1-(6, 7-dimethoxy-4-quinazolinyl) piperidine derivatives carrying substituted hydantoin and 2-thiohydantoin rings. | |
| WO2002085893A1 (en) | New aziridine derivatives and their preparation methods |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210720 |