CZ20031360A3 - Způsob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu(valsartanu) - Google Patents
Způsob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu(valsartanu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031360A3 CZ20031360A3 CZ20031360A CZ20031360A CZ20031360A3 CZ 20031360 A3 CZ20031360 A3 CZ 20031360A3 CZ 20031360 A CZ20031360 A CZ 20031360A CZ 20031360 A CZ20031360 A CZ 20031360A CZ 20031360 A3 CZ20031360 A3 CZ 20031360A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- biphenyl
- methyl
- formula
- compound
- benzyl ester
- Prior art date
Links
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims abstract 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- MGBJPNDAJWSIAT-WBCKFURZSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylamino]butanoate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MGBJPNDAJWSIAT-WBCKFURZSA-N 0.000 claims abstract 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 1-oxopentyl Chemical group 0.000 claims description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 7
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AYQYRAXWRXVJNO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[2-(4-methylphenyl)phenyl]tetrazole Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C AYQYRAXWRXVJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- RMZMWFVJTIKAHW-SSRBEJHDSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylamino]butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RMZMWFVJTIKAHW-SSRBEJHDSA-N 0.000 abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZPZPZBRCUIQNZ-MFERNQICSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoate Chemical compound CCCCC(=O)N([C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GZPZPZBRCUIQNZ-MFERNQICSA-N 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- QWUQVUDPBXFOKF-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QWUQVUDPBXFOKF-MERQFXBCSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 2
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C(C)C CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Způsob výroby A-(l-oxopentyl)-/V-[[2'-(ltf-tetrazoI-5-yl)[l,l -bifenyl]-4-yl]metIiyl]-Lvalinu (valsartanu)
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby V-(l-oxopentyl)-V-[[2'-(lF-tetrazol-5-yl)[l,l'bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu, známého pod nechráněným názvem valsartan, vzorce I (i)
Uvedené léčivo patří k lékové skupině zvané antagonisté receptoru angiotenzinu II, která pomáhá regulovat vysoký krevní tlak.
Dosavadní stav techniky
Valsartan vzorce I se vyrábí podle zveřejněného patentu (US patent 5 399 578) následujícími postupy:
• · · • · · ······ ·· ··· ·· *·
Postup A
Syntéza vychází z bromderivátu 1 a methylesteru L-valinu (2), přičemž klíčovým krokem je budování tetrazolového kruhu tributylstannylazidem. V citovaném US patentuje dále popsána varianta tohoto postupu s využitím benzylesteru L-valinu, kdy je benzylová skupina odstraněna katalytickou hydrogenací.
Nevýhodou výše uvedených postupů je použití toxického tributylstannylazidu při budování tetrazolového kruhu a značná náročnost při bezpečnosti provádění stupně z hlediska výbušnosti vznikajícího azidovodíku.
• ·· · • · · • · · ·
Postup Β
\ COOBz
NH,
HCl, dioxan
DMF n=n zn
Postup B vychází z komerčně dostupného 4-brommethyl-2‘-(l-trifenylmethyltetrazol-5yl)bifenylu (6). Nevýhodou tohoto postupuje skutečnost, že všechny intermediáty kromě sloučeniny 9 jsou olejovité látky, které nelze krystalovat. Výsledný produkt je tak silně znečištěný a nutná opakovaná krystalizace vede k značné ztrátě výtěžku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je zlepšený způsob výroby V-(l-oxopentyl)-V-[[2'-(l//-tetrazol-5yl)[l,l '-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu vzorce I, známého pod nechráněným názvem valsartan. Podstata spočívá v izolaci meziproduktu 7, používaného ve výše uvedeném postupu B, ve formě hydrochloridu ve velmi čisté formě a taktéž v čistění finálního produktu od hlavní nečistoty, kterou je 4-methyl-2‘-(methyltetrazol-5-yl)bifenyl vzorce II
(Π)
9999
99
Následuje podrobný popis vynálezu:
Výchozí látka postupu B, bromderivát 6 obsahuje vždy nebromovanou a dibromovanou nečistotu v celkovém množství okolo 15 %. Při následné reakci s benzylesterem L-valinu tak vzniká produkt o čistotě okolo 75 %. Hydrochlorid sloučeniny 7 není snadné syntetizovat, neboť tritylová chránící skupina je labilní v kyselém prostředí a tak jakýkoliv přebytek chlorovodíku - zvláště za zvýšené teploty - vede postupně k detritylaci produktu. V našem postupuje hydrochlorid vzorce III
(III) získán okyselením reakční směsi kyselinou chlorovodíkovou po reakci sloučeniny 6 s benzylesterem L-valinu v acetonitrilu a extrakcí hydrochloridu do vhodného rozpouštědla, s výhodou do ethylacetátu. Po promytí extraktu vodou, ve které je hydrochlorid III zcela nerozpustný, je krystalický produkt o čistotě přes 95 % získán postupnou dehydratací extraktu po přidání toluenu nebo přidáním nepolárního rozpouštědla, s výhodou hexanu. Hydrochlorid III lze také získat převedením volné báze do ethylacetátu nebo toluenu a přidáním ekvivalentu kyseliny chlorovodíkové, plynného chlorovodíku nebo přidáním chlorovodíku rozpuštěného ve vhodném rozpouštědle, s výhodou v methanolu.
Druhým aspektem vynálezu je čistění valsartanu od sloučeniny vzorce II, která je hlavní nečistotou při provedení syntézy podle postupu B. Látka vzorce II je ve tritylované formě přítomna ve výchozí látce (6) a je vždy několikaprocentní nečistotou ve finálním produktu po odchránění tritylové skupiny. Čistění založené na krystalizací je nutno opakovat s velkou ztrátou výtěžku. V našem případě je čistění založeno na rozdílných acidobazických vlastnostech valsartanu a látky vzorce II ve vodném prostředí. Bylo zjištěno, že po převedení valsartanu na draselnou nebo sodnou sůl ve vodě se při určitém pH extrahuje z vodné fáze více látka vzorce II než samotný valsartan. Pro extrakci lze použít hexan, cyklohexan, diethylether, s výhodou toluen. Při pH systému do 5 jsou obě látky částečně disociovány a jsou tak extrahovány ve značném množství, což vede ke ztrátě výtěžku. Při pH okolo 7 je valsartan téměř disociován, ale sloučenina vzorce II nikoliv. Při extrakci tak dochází • 9 9 «· ·
9 9 9 · 9 9 9
9 999 9 · 99· 9 9 9
9 999 9999 9
9 99 9 9999
999 999 99 «99 *9 99 k přednostní extrakci nečistoty, která tak může být z velké části odstraněna. Při pH přes 8,5 jsou obě látky zcela disociovány a z vodného roztoku se již prakticky neextrahují.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu a čistění produktu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
ÍV-[(2'-(l-Trifenylmethyl-tctrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid (III)
4-Brommethyl-2‘-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl (5 g, 9 mmol), 4-toluensulfonát benzylesteru L-valinu (3,4 g, 9 mmol) a ethyldiisopropylamin (3,8 ml) byl refluxován 2 h v acetonitrilu. Po ochlazení byla směs naředěna ethylacetátem (40 ml), demineralizovanou vodou (20 ml) a okyselena kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Po rozdělení vzniklých vrstev se organická fáze promyla vodou (4x5 ml) a po přidání 3 ml toluenu byla odpařena, rozmíchána v ethylacetátu (10 ml) při 40 °C a po přidání 2 ml hexanu vykrystaloval produkt; 4,62 g (72 %). Bod tání 107 °C-111 °C.
Příklad 2
ÝV- [(2 '-(1 -Trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid (III)
4-Brommethyl-2‘-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl (5 g, 9 mmol), 4-toluensulfonát benzylesteru L-valinu (3,4 g, 9 mmol) a ethyldiisopropylamin (3,8 ml) byl refluxován 2 h v acetonitrilu. Po ochlazení byl acetonitril odpařen na vakuové odparce, vzniklá směs byla naředěna ethylacetátem (20 ml), promyta vodou (2x5 ml) a zahuštěna na objem 10 ml. Po přidání ekvivalentu koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ochlazení na -15 °C vykrystaloval produkt; 4,0 g (62 %). Bod tání 107 °C-111 °C.
Příklad 3 ?/-[(2,-(l-Trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-V-valeryl-(L)-valin benzylester (8)
4-Brommethyl-2‘-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl (12 g, 21,5 mmol), 4-toluensulfonát benzylesteru L-valinu (8,16 g, 21,5 mmol) a ethyldiisopropylamin (13 ml, 76 mmol) byly rozpuštěny v acetonitrilu (60 ml) a směs byla zahřívána k varu 2 h. Poté byla směs ochlazena na 5 °C, byl přidán další podíl ethyldiisopropylaminu (2 ml) a během 20 minut byl přidáván valerylchlorid (3,54 g, 29,3 mmol) tak, aby teplota nepřestoupila 10 °C. Poté byl k reakční směsi přidán 10% vodný roztok uhličitanu draselného (5 ml) a směs byla míchána ještě 40 minut. Po zahuštění na vakuové odparce byla směs zředěna ethylacetátem (100 ml) a organická vrstva byla promyta demineralizovanovou vodou (3x10 ml). Vodné podíly byly extrahovány ethylacetátem (20 ml) a spojené organické podíly byly sušeny síranem hořečnatým. Po odpaření bylo získáno 17 g surového produktu.
Příklad 4
Valsartan
Surový ÍV-[(2'-(l-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-7V-valeryl-(L)-valin benzylester (8) (16,5 g, 21,5 mmol) byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu (5 ml) a methanolu (30 ml) při 40 °C a k tomuto roztoku byl přidán katalyzátor 10% Pd/C (0,7 g) a směs byla hydrogenována 24 h (1 at). Katalyzátor byl odfiltrován a promyt methanolem. Surový valsartan získaný odpařením filtrátu byl rozmíchán v isopropanolu (10 ml), demineralizované vodě (10 ml) a 10% roztoku hydroxidu draselného (30 ml). Poté bylo pH směsi upraveno 36% HCl na pH 7 a směs byla extrahována hexanem (2 x 20 ml) a toluenem (9 x 20 ml). Vodná fáze byla okyselena na pH 1, extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml) a organická fáze byla promyta demineralizovanou vodou (3x7 ml). Po odpaření ethylacetátu byl odparek rozpuštěn v ethylacetátu (15 ml) při 35 °C a do takto připraveného roztoku byl přikapáván během 3 h cyklohexan (20 ml). Po ochlazení vyloučený produkt byl odsát a sušen při 50 °C za vakua. Bylo získáno 5,08 g produktu. Bod tání 110 °C -115 °C.
Claims (11)
1. Způsob výroby 7V-(l-oxopentyl)-2V-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)[l,l '-bifenyl]-4-yl]methyl]-Lvalinu, známého pod nechráněným názvem valsartan, vzorce I při němž se z výchozího 4-brommethyl-2‘-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylu reakcí s benzylesterem L-valinu získá At[(2'-(i-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl](L)-valin benzylester, který se reakcí s valerylchloridem a odstraněním chránících skupin převede na valsartan, vyznačující se tím, že se 7V-[(2'-(l-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)valinbenzylester vzorce 7 získaný v prvním stupni, převede kyselinou chlorovodíkovou na JV-[(2'-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid vzorce III který se popřípadě překrystaluje, • · · · · · · · · · · • · · · · · • ··· · ···· a získaný valsartan vzorce I se popřípadě dočistí vyextrahováním nečistoty 4-methyl-2‘(methyltetrazol-5-yl)bifenylu vzorce II do nepolárního rozpouštědla.
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce III připraví okyselením roztoku íV-[(2'-(l-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylesteru báze v aprotickém rozpouštědle kyselinou chlorovodíkovou nebo chlorovodíkem, za současné extrakce vznikajícího hydrochloridu vzorce III.
3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce III extrahuje do ethylacetátu a z něho se pak krystaluje.
4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se volná báze 7V-[(2r-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylesteru vzorce 7 převede do ethylacetátu nebo toluenu a následně se přidá ekvivalent kyseliny chlorovodíkové, plynného chlorovodíku nebo chlorovodíku rozpuštěného v organickém rozpouštědle, s výhodou v methanolu, a z něho se krystaluje sloučenina vzorce III.
5. Způsob podle nároku 3 nebo 4 vyznačující se tím, že se krystalizace látky III provádí odstraněním vody z roztoku nebo přidáním nepolárního rozpouštědla nebo ochlazením roztoku, popřípadě kombinací uvedených metod.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako nepolární rozpouštědlo se použije alifatický nebo alicyklický uhlovodík C5 až C8, popřípadě aromatický uhlovodík C6 až C9, popřípadě C4 až C8 ether.
• · · · • ··· · φφφφ · · φ
9« φφφφ φφφφ φ • * · · · · · · · φφφ φφφ φφ φφφ ·» ··
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako nepolární rozpouštědlo se použije pentan, hexan, cyklohexan, toluen nebo diethylether.
8. Způsob podle nároku 1, kdy je látka vzorce I čištěna od hlavní nečistoty 4-methyl-2‘(methyltetrazol-5-yl)bifenylu vzorce II, vyznačující se tím, že se po syntéze látka vzorce I převede na svou draselnou nebo sodnou sůl a výše uvedená nečistota se přednostně extrahuje po nastavení pH systému na 5 až 8,5 nepolárním rozpouštědlem.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, zeje nepolární rozpouštědlo zvoleno z řady toluen, hexan, heptan, cyklohexan, diethylether nebo ethylacetát.
10. Sloučenina N-[(2'-(1 -trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid vzorce III (ni)
11. Sloučenina podle nároku 10, kde tato sloučenina je v krystalickém stavu.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20031360A CZ298685B6 (cs) | 2003-05-15 | 2003-05-15 | Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) |
| DE602004001522T DE602004001522D1 (de) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON N-(1-OXOPENTYL)-N-ii2'-(1H-TETRAZOL-5-YL)i1,1'-BIPHENYLö-4-YLöMETHYLö-L-VALINE (VALSARTAN) |
| CA002525653A CA2525653A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | A method of preparation of n-(1-oxopentyl)-n-[[2'-(1h-tetrazol-5-y1)[1, 1'-biphenyl]-4-y1]methyl]-l-valine (valsartan) |
| PL04374086A PL374086A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | A method of preparation of n-(1-oxopentyl)-n-[[2'-(1h-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl]methyl]-l-valine (valsartan) |
| UAA200512025A UA81039C2 (en) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | Method of preparation of n-(1-oxopentyl)- n-[[ 2-(1tetrazol-5-yl)[1,1 -biphenyl]-4-yl]methyl] -l-valine (valsartan) |
| US10/556,685 US20090192318A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | Method of preparation of N-(1-oxopentyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-y1) [1,1'-biphenyl]-4-y1]methyl]-L-valine (valsartan) |
| JP2006529564A JP2007500733A (ja) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | Ｎ−（１−オキシペンチル）−ｎ−［［２’−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル］−ｌ−バリン（バルサルタン）の調製の方法 |
| PCT/CZ2004/000029 WO2004101534A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | A METHOD OF PREPARATION OF N-(1-OXOPENTYL)-N-[[2'-(1H-TETRAZOL-5-y1) [1,1'-BIPHENYL] -4-y1]METHYL]-L-VALINE (VALSARTAN) |
| PL04732927T PL1622882T3 (pl) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | Sposób wytwarzania N-(1-oksopentylo)-N-[[2’-(IH-tetrazol-5-ilo)[I,I’-bifenyl]-4-ylo]metylo]-L-waliny (walsartan) |
| EP04732927A EP1622882B1 (en) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | A METHOD OF PREPARATION OF N -(1-OXOPENTYL)- N-¬¬ 2-(1TETRAZOL-5-y1) ¬1,1 -BIPHENYL|-4-y1 METHYL| -L-VALINE (VALSARTAN) |
| EA200401466A EA007323B1 (ru) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | Способ получения n-(1-оксопентил)-n-[[2'-(1h-тетразол-5-ил)[1,1'-дифенил] -4-ил] метил]-l-валина (валсартана) |
| SK5093-2005A SK50932005A3 (sk) | 2003-05-15 | 2004-05-14 | Spôsob prípravy N-(1-oxopentyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'- bifenyl]-4-yl]metyl]-L-valínu (valsartanu) |
| AT04732927T ATE495657T1 (de) | 2003-05-15 | 2006-02-08 | Verfahren zur herstellung von n-(1-oxopentyl)-n- ((2'-(1h-tetrazol-5-yl)(1,1'-biphenyl)-4-yl) methyl)-l-valine (valsartan) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20031360A CZ298685B6 (cs) | 2003-05-15 | 2003-05-15 | Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031360A3 true CZ20031360A3 (cs) | 2004-12-15 |
| CZ298685B6 CZ298685B6 (cs) | 2007-12-19 |
Family
ID=33438213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031360A CZ298685B6 (cs) | 2003-05-15 | 2003-05-15 | Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090192318A1 (cs) |
| EP (1) | EP1622882B1 (cs) |
| JP (1) | JP2007500733A (cs) |
| AT (1) | ATE495657T1 (cs) |
| CA (1) | CA2525653A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298685B6 (cs) |
| DE (1) | DE602004001522D1 (cs) |
| EA (1) | EA007323B1 (cs) |
| PL (2) | PL374086A1 (cs) |
| SK (1) | SK50932005A3 (cs) |
| UA (1) | UA81039C2 (cs) |
| WO (1) | WO2004101534A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298471B6 (cs) * | 2004-05-19 | 2007-10-10 | Zentiva, A.S. | Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1661891A1 (en) * | 2004-11-30 | 2006-05-31 | KRKA, D.D., Novo Mesto | A process for the synthesis of valsartan |
| WO2008004110A2 (en) * | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of the angiotensin ii antagonist valsartan |
| JP2010526126A (ja) * | 2007-05-07 | 2010-07-29 | シプラ・リミテッド | バルサルタンの製造方法 |
| KR20100021433A (ko) | 2007-05-07 | 2010-02-24 | 시플라 리미티드 | 발사르탄의 제조방법 |
| EP2502919A4 (en) * | 2009-11-17 | 2013-06-26 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | METHOD FOR MANUFACTURING BIPHENYL DERIVATIVE |
| WO2012002189A1 (ja) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | 株式会社トクヤマ | バルサルタンの製造方法 |
| WO2012016969A1 (en) * | 2010-08-03 | 2012-02-09 | Novartis Ag | Highly crystalline valsartan |
| WO2013072924A1 (en) * | 2011-09-27 | 2013-05-23 | Alkem Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of angiotensin ii antagonists and intermediates thereof. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL97219A (en) * | 1990-02-19 | 1995-12-08 | Ciba Geigy Ag | Biphenyl substituted aliphatic amino compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
2003
- 2003-05-15 CZ CZ20031360A patent/CZ298685B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-14 PL PL04374086A patent/PL374086A1/xx unknown
- 2004-05-14 PL PL04732927T patent/PL1622882T3/pl unknown
- 2004-05-14 UA UAA200512025A patent/UA81039C2/uk unknown
- 2004-05-14 US US10/556,685 patent/US20090192318A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-14 EP EP04732927A patent/EP1622882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-14 EA EA200401466A patent/EA007323B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-05-14 JP JP2006529564A patent/JP2007500733A/ja active Pending
- 2004-05-14 WO PCT/CZ2004/000029 patent/WO2004101534A1/en active Application Filing
- 2004-05-14 SK SK5093-2005A patent/SK50932005A3/sk unknown
- 2004-05-14 CA CA002525653A patent/CA2525653A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-14 DE DE602004001522T patent/DE602004001522D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-02-08 AT AT04732927T patent/ATE495657T1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298471B6 (cs) * | 2004-05-19 | 2007-10-10 | Zentiva, A.S. | Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA007323B1 (ru) | 2006-08-25 |
| PL374086A1 (en) | 2005-09-19 |
| PL1622882T3 (pl) | 2006-12-29 |
| CA2525653A1 (en) | 2004-11-25 |
| EP1622882B1 (en) | 2006-07-12 |
| ATE495657T1 (de) | 2006-07-15 |
| DE602004001522D1 (de) | 2006-08-24 |
| WO2004101534A1 (en) | 2004-11-25 |
| UA81039C2 (en) | 2007-11-26 |
| JP2007500733A (ja) | 2007-01-18 |
| EA200401466A1 (ru) | 2005-04-28 |
| US20090192318A1 (en) | 2009-07-30 |
| CZ298685B6 (cs) | 2007-12-19 |
| EP1622882A1 (en) | 2006-02-08 |
| SK50932005A3 (sk) | 2006-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109761924B (zh) | 一种改进的缬沙坦反应混合液的后处理方法 | |
| US20060281801A1 (en) | Process for the preparation of valsartan and its intermediates | |
| WO2009019303A2 (en) | A process for the preparation or purification of olmesartan medoxomil | |
| KR20050057529A (ko) | 발사르탄의 제조 방법 | |
| CZ20031360A3 (cs) | Způsob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu(valsartanu) | |
| JP2008531642A (ja) | 薬学活性化合物イルベサルタンおよびその合成中間体を得る方法 | |
| BG107478A (bg) | Метод за кристализация на лозартан калий | |
| CZ301029B6 (cs) | Zpusob syntézy známého derivátu tetrazolu | |
| WO2007088558A2 (en) | A process for purification of valsartan | |
| US7880015B2 (en) | Process for the preparation of angiotensin II antagonist | |
| EP2670735A1 (en) | Methods for the preparation of bendamustine | |
| WO2012001484A2 (en) | An improved process for the preparation of valsartan | |
| KR100809159B1 (ko) | 로사탄의 개선된 제조방법 | |
| WO2004111018A1 (en) | A novel process for preparation of valsartan | |
| CN114845713A (zh) | 制备高纯度缬沙坦的方法 | |
| EP2167477B1 (en) | Process for preparing pure valsartan | |
| WO2021022516A1 (zh) | 一种缬沙坦精制方法 | |
| WO2007049293A1 (en) | An improved process for preparation of irbesartan | |
| WO2006134078A1 (en) | Method for obtaining benzimidazole derivatives and intermediates thereof | |
| Van Chien et al. | Synthesis of Valsartan as drug for the treatment of hypertension | |
| WO2008135762A1 (en) | Process for preparing valsartan | |
| CZ2004628A3 (cs) | Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich pouzití pro výrobu valsartanu | |
| KR101009404B1 (ko) | (에스)-엔-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-엔-펜타노일-엔-[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민화합물의 고순도 제조방법 | |
| WO2020252662A1 (zh) | 一种缬沙坦化合物的精制方法 | |
| CZ297016B6 (cs) | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny z 1-trityl-5-(4'-subst. aminomethyl-1,1' -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolu a zpusob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho pouzitím |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030515 |