CZ301029B6 - Zpusob syntézy známého derivátu tetrazolu - Google Patents
Zpusob syntézy známého derivátu tetrazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301029B6 CZ301029B6 CZ20023000A CZ20023000A CZ301029B6 CZ 301029 B6 CZ301029 B6 CZ 301029B6 CZ 20023000 A CZ20023000 A CZ 20023000A CZ 20023000 A CZ20023000 A CZ 20023000A CZ 301029 B6 CZ301029 B6 CZ 301029B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methanol
- methyl
- chloro
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 title description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract description 7
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 cyclic aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N imidazole-4-methanol Chemical compound OCC1=CNC=N1 QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLEAEGDBKRBJAP-UHFFFAOYSA-N (1-methylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CN1C=NC(CO)=C1 NLEAEGDBKRBJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 abstract description 3
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 3
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWFVUDBNNXTFZ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;potassium Chemical compound [K].C1=CNC=N1 RBWFVUDBNNXTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- WLGIWQDEZIWZQU-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-4h-imidazol-5-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)(CO)CN1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 WLGIWQDEZIWZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob syntézy draselné soli losartanu vzorce I o chemickém názvu draselná sul 2-n-butyl-4-chlor-1-[(2´-(tetrazol-5-yl)-1,1´-bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-methanolu, vychází z 2-n-butyl-4-chlor-1-[(2´-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1´-bifenyl-4-yl)methyl]-1H-imidazol-4-methanolu vzorce III a zahrnuje reakci slouceniny vzorce III v alkoholu obecného vzorce VI, pricemž substituent R znamená C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkylovou skupinu s lineárním retezcem, s 0,1 až 1 ekvivalentem hydroxidu draselného, a izolaci finálního produktu vzorce I po krystalizaci zmenou rozpouštedla na aprotické nebo slabe protické.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu syntézy známého derivátu tetrazolu vzorce 1
Dosavadní stav techniky
Tento derivát tetrazolu, známý jako draselná sůllosartanu, mající chemický vzorec: draselná sůl 2-n-butyM-chlor-1-[(2'-tetrazol-5-yI)-1J-bifeny 1-4-yl)methyl]imidazol-5-methanoIu, je ío aktivní složkou moderních antihypertenziv, antagonista receptoru angiotensinu II. Podle PCT přihlášek vynálezu WO 93/10106 a WO 95/17396 může být draselná sůl losartanu syntetizována z vhodně kyselé sloučeniny obecného vzorce II reakcí s hydroxidem draselným. Sloučenina vzorce 11 může být získána z trifenylmethylem (nebo tritylem) chráněné sloučeniny vzorce 111 detritylací.
Odstranění tritylové skupiny se provádí standardními způsoby detritylace, silnými anorganickými kyselinami (kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou). Vzniklý trity(alkohol vzorce IV se odstraní z reakční směsi filtrací nebo extrakcí, rekrystalizací a izolovaná kyselina se převede na draselnou sůl losartanu ve vodném prostředí draselnými kationty (hydroxidem draselným nebo na měniči kationtů - katexová pryskyřice) a tato sůl se po promytí organickým rozpouštědlem kvůli odstraněni vody azeotropickou destilací krystalizuje. Rozpouštědlem ke krystalizaci je izopropanol nebo směs cyklohexanu a izopropanolu.
OH (IV)
V příkladech uvedených ve shora zmíněných přihláškách se detrítylace provádí buď ve vodné kyselině chlorovodíkové nebo ve vodné kyselině sírové v přítomnosti tetrahydrofuranu nebo acetonitrilu. Celkový výtěžek draselné soli losartanu činí 72 nebo 80 % z kyselé sloučeniny obec5 ného vzorce II, která se izoluje po velmi komplikovaných krocích. Mezi nevýhody tohoto způsobu patří transformace, kterou lze provést pouze ve dvou krocích, odstraněním trity lové skupiny, jenž se provádí silnou, agresivní anorganickou kyselinou, tzn. kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, a roztok a požadovaná draselná sůl losartanu se izoluje po přidání vodného hydroxidu draselného za komplikovaných operací, tzn. azeotropická destilace, v nízkém výtěžku.
io
Je známo, že během syntézy dalších bifenyltetrazolylových sloučenin, např. podle patentu US 5 281 603, se tritylová chránící skupina odstraňuje katalytickým množstvím kyseliny v organických rozpouštědlech.
Podle dalšího známého způsobu, popsaný např. v patentu US 5 281 604, je tritylová skupina derivátu tetrazoyl-chinazolinu odstraněna refluxem ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu prováděným po dobu 18 hodin. Purifikovaný kyselý derivát tetrazolu se získá v nízkém výtěžku po čištění reakční směsi na sloupcové chromatografii. z takto získaného tetrazolu lze požadovanou sůl derivátu tetrazolu získat známými způsoby.
Stručně řečeno, podle známých způsobů se draselná sůl losartanu obecného vzorce I připraví ve všech případech z izolované a purifikované „kyseliny losartanu“ vzorce II, která se získá detritylací katalytickým množstvím kyseliny.
Podstata vynálezu
Záměrem předloženého vynálezu je vypracovat způsob, který eliminuje nevýhody známých způsobů zahrnujících několik kroků, a podle kterého lze získat velmi čistý produkt za použití jednoduché technologie. V prvním experimentu bylo zjištěno, že pokud trity lem chráněný 2-w30 buty 1-4-chlor-1 -[(2'-(2-trifeny lmethyl-2H-tetrazol-5-yl)— 1,1 bifenyl-A-yl)methy I]-1H- imidazol—4—methanol vzorce III se nechá reagovat s ekvimolámím množstvím hydroxidu draselného v alkoholu majícím 1 až 4 atomy uhlíku, lze získat trity laiky lether obecného vzorce V obsahující alkoxy skupinu alkoholu a draselnou sůllosartanu vzorce I. Pokud se reakce provádí při refiuxu po dobu několika hodin lze získat požadovaný produkt prakticky v kvantitativním výtěžku.
?
R (V) kde substituent R znamená alkylovou skupinu o lineárním řetězci majícím 1 až 4 atomy uhlíku.
Překvapivě bylo zjištěno, že tato baží katalyzovaná reakce probíhá velmi rychle a produkt vzniká 40 ve vysokém výtěžku. Během detrítylace alkohol reagující jako alkoxyový aniont poskytne tritylalky lether. Ethery obecného vzorce V jsou velmi málo rozpustné v alkoholech o krátkých řetězcích, a proto mohou být odstraněny filtraci.
Dále bylo zjištěno, že reakce probíhá, i když tritylový derivát vzorce III se nechá reagovat s 0,1 až 1 ekvivalentem hydroxidu draselného v alkoholu o krátkém řetězci. V tomto případě probíhá detritylace v dobrém výtěžku a také za tvorby trialkyletheru a směsi sloučenin vzorce I a II.
Pokud se reakční směs nechá reagovat s alkoholickým roztokem obsahujícím ekvivalentní množ5 ství hydroxidu draselného vypočteným na sloučeninu vzorce II vzniká draselná sůl obecného vzorce I okamžitě.
Podle výše uvedených faktů se předložený vynález týká syntézy draselné soli losartanu vzorce I mající chemický vzorec: draselná sůl 2-ři“butyl-4-chlor-l-[(2'-tetrazol”5-yl)-l,r-bifenyl-4io yl)methyl]imidazol-5-methanolu, vycházející z2-n-butyl-4-chlor-l-[(2'-(2-trifenylmethyl2H-tetrazol-5-yl)~l,l'-bifenyl—4-yl)methyl]-l//-imidazol-4-methanolu vzorce III a zahrnující reakci sloučeniny vzorce III, v alkoholu obecného vzorce VI,
R-OH is (VI), přičemž substituent R znamená C1-C4 alkylovou skupinu s lineárním řetězcem, s0,l až l ekvivalentem hydroxidu draselného a izolaci finálního produktu vzorce I po krystalizací změnou rozpouštědla na aprotické nebo slabě protické.
Ve způsobu podle předloženého vynálezu je výhodně používaným alkoholem methanol. Reakce se výhodně provádí při teplotě 20 až 100 °C, lépe při teplotě 50 až 80 °C.
Pro krystalizací finálního produktu je používáno aprotické dipolámí rozpouštědlo, výhodně ace25 tonitril, nebo jako aprotická rozpouštědla mohou být používány lineární nebo rozvětvené nebo cyklické alifatické uhlovodíky, jakož i v dalším případě může být jako protické rozpouštědlo používán sec-butanol.
Reakce může být provedena v jakémkoliv alkoholu s lineárním řetězcem majícím 1 až 4 atomy 30 uhlíku, ale čím je řetězec delší, tím je třeba delší doby pro detrityláci a výtěžek reakce je nižší.
Pokud je používán methanol, jsou dosaženy nej výhodnější podmínky reakce. V tomto případě se po několika hodinách reakce může výtěžek pohybovat kolem 95 %.
Pokud je při transformaci sloučeniny vzorce III na sloučeninu vzorce I při teplotě 80 °C po dobu 35 15 aŽ 20 hodin používán π-butanol, může být výtěžek vyšší než 80 %.
Nepolární tritylaikylether obecného vzorce V vzniklý jako vedlejší produkt je málo rozpustný v používaném alkoholu, a proto může být odstraněn z reakční směsi převážně filtrací. Velmi čistá draselná sůl losartanu může být izolována ve vysokém výtěžku z alkoholického filtrátu změnou rozpouštědla. Po odpaření alkoholu destilací mohou být pro krystalizací používána aprotická nepolární rozpouštědla (např. cyklohexan, heptan), slabě protické sekundární alkoholy, např. secbutanol a pro krystalizací může být používán překvapivě dipolámí aprotický acetonitril.
Výchozí látka, 2-fl-butyM-chior-l-[(2'42-trifenylmethyl-2tf-tetrazoI-5-ylHJ -bifenyM45 yl)methyl]-l//-imidazol-4-methanol obecného vzorce III, může být připravena podle literatury, J. Med. Chem. 1991,34,2525-2547 a J. Org. Chem. 1994,59,6391-6394.
Nevýhody způsobu podle předloženého vynálezu mohou být shrnuty do následujících bodů: tritylalkobol,. vzorce IV vznikající jako vedlejší produkt při vodných kyselých detritylací je polár50 ní sloučenina, proto může být separována od také polární draselné soli losartanu pouze za výrazného úbytku požadované sloučeniny. V předešlých způsobech byla nezbytná izolace sloučeniny vzorce II pracnými operacemi (extrakce, filtrace) kvůli oddělení od vzniklého trity (alkoholu. Ve způsobu podle předloženého vynálezu odpadá těžká a náročná azeotropická destilace, která se používá po přípravě draselné soli ve vodném médiu.
Další výhoda způsobu podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že po bazicky katalyzované detritylaci, která probíhá v alkoholech o krátkém řetězci, výhodně v methanolu, za téměř kvantitativního výtěžku umožňuje rozdíl o jeden řád polarity mezi vzniklým nepolárním tritylaiky 15 etherem a polární draselnou solí losartanu ve vhodně vybraném aprotickém rozpouštědle izolaci Čisté, nerozpustné sloučeniny vzorce 1 ve vysokém výtěžku bez přípravy sloučeniny vzorce 11, Vynález je ilustrován na následujících, vynález neomezujících, příkladech provedení.
Příklady provedení vynálezu to
Příklad 1
Syntéza draselné soli losartanu vzorce I
Pod atmosférickým dusíkem se v500ml baňce směs 175 ml suchého methanolu, 20 g (0,026 mol) solvátů 2-«-butyM-chlor-l-{(2'-(2-triťenylmethyl-2/7-tetrazol-5-yl)-l .1-bifenyl-4-yl)methyl]-ttf-imidazoM-methanolu a methylizobutylketonu a 1,46 g (0,026 mol) hydroxidu draselného ve 25 ml methanolu zahřívá při refluxu po dobu 30 minut. Po 4 hodinovém refluxu se reakce ochladí na pokojovou teplotu, nechá se působit s0,6g aktivního uhlí (karborafinu) a filtruje se. Filtrát se za sníženého tlaku koncentruje na 30 až 35 ml a po přidání
85 ml acetonitrilu znovu na 30 až 35 ml. Po přidání dalších 85 ml acetonitrilu se roztok koncentruje na 60 až 65 ml. Suspenze se míchá při teplotě 0 až (+)2 °C po dobu 2 hodin, precipitované krystaly se filtrují, promyjí 3x 30 ml studeného acetonitrilu a suší při teplotě 70 °C, čímž se získá 11,5 g (94 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 262 až 264 °C.
Příklad 2
Syntéza draselné soli losartanu vzorce I
Pod atmosferickým dusíkem se v500ml baňce směs 180 ml suchého methanolu, 20 g (0,026 mol) solvátů 2-w-butyl-4-chlor-l-[(2'42”trifenylmethyl-277-tetrazol-5-yl)-I,r-bifenyM-yl)methyl]-l//-imidazol-4-niethanolu a methylizobutylketonu a 0,1 g (0,00178 mol) hydroxidu draselného zahřívá při refluxu po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a po přidání 1,35 g (0,0241 mol) hydroxidu draselného v 10 ml methanolu se nechá působit $ 0,5 g aktivního uhlí (karborafinu) a filtruje se. Filtrát se za sníženého tlaku koncentruje na 30 ml a po přidání 80 ml acetonitrilu znovu na 35 ml. Po přidání dalších 85 ml acetonitrilu se suspenze ochladí na teplotu 0 °C, precipitované krystaly se po 1 hodině míchání filtrují, promyjí 3x 30 ml studeného acetonitrilu a suší při teplotě 70 °C, čímž se získá 11,3 g (93,4 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 261 až 263 °C.
Příklad 3
Syntéza draselné soli losartanu vzorce I
V 500ml baňce se směs 200 ml suchého ethanolu, 20 g (0,026 mol) solvátů 2-n-butyl-4-chlor45 1-f(2'42-trifenylmethyl-2//-tetrazol-5-yl)-l,i-bifenyl-4-vl)methyl]-l//-imÍdazoM-methanolu a methylxizobutylketonu a 1,45 g (0,026 mol) hydroxidu draselného zahřívá při refluxu po dobu 9 hodin, nechá se působit s 0,5 g aktivního uhlí (karborafinu) a filtruje se. Filtrát se za sníženého tlaku koncentruje na 30 ml a po přidání 150 ml acetonitrilu znovu na 60 ml. Suspenze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, precipitované krystaly se filtrují, promyjí 2x 25 ml studeného acetonitrilu a suší při teplotě 70 °C, čímž se získá 10,6 g (88%) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 262 až 264 °C.
Příklad 4
Syntéza draselné soli losartanu vzorce I
V 250ml baňce se směs 100 ml suchého «-butanolu, 7,64 g (0,01 mol) solvátu 2-n-butyl“4~ chlor-1 -[(2 H2-trifeny lmethy l-2//-tetrazol-5-y I)-1,1 -bifenyl-4-y l)methyl]-1 //-imidazol-4methanolu a methylizobutylketonu a 0,56 g (0,01 mol) hydroxidu draselného míchá při teplotě °C po dobu 20 hodin, nechá se působit s 0,5 g (aktivního uhlí) karborafinu a filtruje se. Filtrát se za sníženého tlaku koncentruje na 10 ml a po přidání 100 ml acetonitrilu znovu koncentruje na 60 ml. Suspenze se míchá pri teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, precipitované krystaly se filtrují, io promyjí 2x25 ml studeného acetonitrilu a suší při teplotě 70 °C, čímž se získá 3,78 g (82%) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 263 až 265 °C.
Příklad 5
Syntéza draselné soli losartanu vzorce 1
V 500ml baňce se směs 200 ml suchého methanolu, 20 g (0,026 mol) solvátu 2-w-butyMch lor-1-[(2'-{2-trifeny 1 methy l-2//-tetrazol-5-y 1)-1,1 -bifenyl-4-yl)methyl]-l//-imidazol-4methanolu a methyl izobutylketonu a 1,45 g (0,026 mol) hydroxidu draselného refluxuje po dobu
3 hodin, nechá se působit s 0,4 g aktivního uhlí (karborafmu) a filtruje se pri pokojové teplotě.
Filtrát se za sníženého tlaku koncentruje na 30 ml a po přidání 160 ml heptanu znovu koncentruje na 130 ml. Suspenze se míchá pri teplotě 0 °C po dobu 2 hodiny, precipitované krystaly se filtrují, promyjí studeným heptanem a suší pri teplotě 70 °C, čímž se získá 11,3 g (92,5%) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 263 až 265 °C.
Příklad 6
Syntéza draselné soli losartanu vzorce I
Methanolický filtrát připravený podle způsobu z příkladu 5 se za sníženého tlaku koncentruje na ml a po přidání 150 ml hexanu se znovu koncentruje na 100 ml. Suspenze se míchá pri teplotě °C po dobu 1 hodiny, precipitované krystaly se filtrují, promyjí, studeným hexanem a suší, čímž se získá 11,5 g (94,1 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 262 až 264 °C.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob syntézy draselné soli losartanu vzorce 1 M_xCI (1) mající chemický název draselná sůl 2-w-butyl—4-chlor-l-[(2'-{tetrazol-5-yl}-IJ'-bifenyMyl)methyl]imidazol-5-methanolu, přičemž se vychází z 2-/í-butyl-4-chlor-l-[(2'-trifenylmethyl-2/f-tetrazol-5-yl)-l,l -bifenyl-4-yl)methyl]-l//-imidazol-4—methanolu vzorce III vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce III v alkoholu obecného vzorce VI,R-OH (VI),10 přičemž substituent R znamená Ci~C4 aikylovou skupinu s lineárním řetězcem, s 0,1 až 1 ekvivalentem hydroxidu draselného, a izolaci finálního produktu obecného vzorce I po krystalizaci změnou rozpouštědla na aprotické nebo slabě protické.
- 2. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako alkohol použije methanol.
- 3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že reakce se provádí při teplotě 50 až 80 °C.
- 4. Způsob podle nároků 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že se použije acetonitril jako20 dipolámí aprotické rozpouštědlo pro krystalizaci finálního produktu.
- 5. Způsob podle nároků 1,2a 3, vyznačující se tím, že se použijí lineární nebo rozvětvené nebo cyklické alifatické uhlovodíky jako aprotické rozpouštědlo pro krystalizaci finálního produktu.
- 6. Způsob podle nároků l,2a3, vyznačující se tím, že se použije sec-butanol jako protické rozpouštědlo pro krystalizaci finálního produktu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0001618A HU222773B1 (hu) | 2000-04-21 | 2000-04-21 | Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ301029B6 true CZ301029B6 (cs) | 2009-10-14 |
Family
ID=89978280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023000A CZ301029B6 (cs) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Zpusob syntézy známého derivátu tetrazolu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6710183B2 (cs) |
| EP (1) | EP1274702B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003531203A (cs) |
| AT (1) | ATE259366T1 (cs) |
| AU (1) | AU2001254998A1 (cs) |
| BG (1) | BG65699B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301029B6 (cs) |
| DE (1) | DE60102008T2 (cs) |
| EA (1) | EA004633B1 (cs) |
| EE (1) | EE05064B1 (cs) |
| ES (1) | ES2215130T3 (cs) |
| HU (1) | HU222773B1 (cs) |
| PL (1) | PL198664B1 (cs) |
| SK (1) | SK286740B6 (cs) |
| TR (1) | TR200401058T4 (cs) |
| UA (1) | UA72803C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001081336A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004520446A (ja) * | 2001-05-18 | 2004-07-08 | オーロビンド ファーマ リミテッド | ロサルタンカリウムの結晶化方法 |
| CA2482857A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing losartan and losartan potassium |
| WO2004039352A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of losartan potassium |
| EP1608641A1 (en) * | 2003-04-03 | 2005-12-28 | IPCA Laboratories Limited | A process for the synthesis of losartan potassium |
| US6916935B2 (en) * | 2003-05-06 | 2005-07-12 | Ipca Laboratories | Losartan potassium synthesis |
| US7345071B2 (en) | 2003-05-07 | 2008-03-18 | Ipca Laboratories Limited | Process for the synthesis of Losartan potassium |
| EP1709034A2 (en) * | 2004-01-06 | 2006-10-11 | IPCA Laboratories Limited | An improved process for the synthesis of losartan potassium |
| WO2006050922A1 (en) | 2004-11-11 | 2006-05-18 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for the synthesis of tetrazoles |
| ITTO20060560A1 (it) * | 2006-07-27 | 2008-01-28 | S I M S S R L | Composti intermedi per la preparazione di antagonisti dell¿angiotensina ii |
| JP5399902B2 (ja) * | 2006-08-22 | 2014-01-29 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| US11327065B1 (en) * | 2021-08-27 | 2022-05-10 | Jubilant Generics Limited | Preparation of angiotensin receptor blockers or pharmaceutically acceptable salts thereof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0324377A2 (en) * | 1988-01-07 | 1989-07-19 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and NSaids |
| WO1995017396A1 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Merck & Co., Inc. | Polymorphs of losartan and the process for the preparation of form ii of losartan |
| US5663187A (en) * | 1994-03-29 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Treatment of atherosclerosis with angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| CZ283954B6 (cs) * | 1991-11-18 | 1998-07-15 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Meziprodukty na bázi tetrazolylfenylborité kyseliny pro syntézu antagonistů receptoru AII |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4224133A1 (de) * | 1992-07-22 | 1994-01-27 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4221583A1 (de) * | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Bayer Ag | Substituierte biphenylpyridone |
| US5206374A (en) * | 1991-11-18 | 1993-04-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates |
| ES2105939B1 (es) * | 1994-08-02 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos pirazoles con actividad antagonista de la angiotensina ii. |
-
2000
- 2000-04-21 HU HU0001618A patent/HU222773B1/hu active IP Right Grant
-
2001
- 2001-04-20 TR TR2004/01058T patent/TR200401058T4/xx unknown
- 2001-04-20 CZ CZ20023000A patent/CZ301029B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 AT AT01928134T patent/ATE259366T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 AU AU2001254998A patent/AU2001254998A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-20 US US10/182,109 patent/US6710183B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-20 UA UA2002119212A patent/UA72803C2/uk unknown
- 2001-04-20 SK SK1289-2002A patent/SK286740B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 ES ES01928134T patent/ES2215130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-20 EP EP01928134A patent/EP1274702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-20 WO PCT/HU2001/000047 patent/WO2001081336A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-20 JP JP2001578426A patent/JP2003531203A/ja active Pending
- 2001-04-20 DE DE60102008T patent/DE60102008T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-20 PL PL356929A patent/PL198664B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 EE EEP200200460A patent/EE05064B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 EA EA200201122A patent/EA004633B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-23 BG BG107031A patent/BG65699B1/bg unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0324377A2 (en) * | 1988-01-07 | 1989-07-19 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and NSaids |
| CZ283954B6 (cs) * | 1991-11-18 | 1998-07-15 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Meziprodukty na bázi tetrazolylfenylborité kyseliny pro syntézu antagonistů receptoru AII |
| WO1995017396A1 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Merck & Co., Inc. | Polymorphs of losartan and the process for the preparation of form ii of losartan |
| US5663187A (en) * | 1994-03-29 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Treatment of atherosclerosis with angiotensin II receptor blocking imidazoles |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK286740B6 (sk) | 2009-04-06 |
| HU222773B1 (hu) | 2003-10-28 |
| TR200401058T4 (tr) | 2004-06-21 |
| ATE259366T1 (de) | 2004-02-15 |
| PL356929A1 (en) | 2004-07-12 |
| AU2001254998A1 (en) | 2001-11-07 |
| WO2001081336A8 (en) | 2002-08-29 |
| EP1274702B1 (en) | 2004-02-11 |
| BG107031A (en) | 2003-08-29 |
| SK12892002A3 (sk) | 2002-12-03 |
| ES2215130T3 (es) | 2004-10-01 |
| DE60102008D1 (de) | 2004-03-18 |
| US6710183B2 (en) | 2004-03-23 |
| EA200201122A1 (ru) | 2003-04-24 |
| HU0001618D0 (en) | 2000-06-28 |
| EP1274702A1 (en) | 2003-01-15 |
| PL198664B1 (pl) | 2008-07-31 |
| JP2003531203A (ja) | 2003-10-21 |
| EA004633B1 (ru) | 2004-06-24 |
| EE200200460A (et) | 2003-12-15 |
| WO2001081336A1 (en) | 2001-11-01 |
| EE05064B1 (et) | 2008-08-15 |
| HUP0001618A2 (hu) | 2002-11-28 |
| BG65699B1 (bg) | 2009-07-31 |
| US20030078435A1 (en) | 2003-04-24 |
| DE60102008T2 (de) | 2004-12-09 |
| UA72803C2 (en) | 2005-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2707334C (en) | A process for the preparation or purification of olmesartan medoxomil | |
| CZ2005679A3 (cs) | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránící skupiny u prekursoru antihypertensních léciv | |
| CZ301029B6 (cs) | Zpusob syntézy známého derivátu tetrazolu | |
| BG107478A (bg) | Метод за кристализация на лозартан калий | |
| EP1658281A2 (en) | A method of removing the triphenylmethane protecting group | |
| CZ285411B6 (cs) | Způsob výroby kovových komplexů N-beta-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanových a N-beta-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1, 4,8,11-tetraazacyklotetradekanových derivátů | |
| WO2005051929A1 (en) | Conversion of aromatic nitriles into tetrazoles | |
| WO2012055994A1 (en) | Process for preparing olmesartan medoxomil | |
| CZ20031360A3 (cs) | Způsob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu(valsartanu) | |
| EP2016073B1 (en) | Process for the preparation of pure irbesartan | |
| SI21965A (sl) | Priprava tetrazolskega derivata | |
| CZ302240B6 (cs) | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekursoru antihypertensiv majících labilní, metabolicky odbouratelnou skupinu | |
| CZ298329B6 (cs) | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) | |
| EP2215083A2 (en) | Process for pure irbesartan | |
| CZ20032319A3 (cs) | Způsob odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny z 1-trityl-5-(4'-subst. aminomethyl-1,1' -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolů a způsob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho použitím | |
| WO2008041957A1 (en) | Method for producing pure crystalline form of 2-n-butyl-3-((2-(1h-tetrazole-5-yl) (1,1'-biphenyl)-4-methyl)-1,3-diazapspiro (4,4') non -1- en-4-one | |
| Young &Co | EUROPEAN PATENT SPECIFICATION | |
| SI21964A (sl) | Priprava tetrazolskega derivata | |
| KR20110083892A (ko) | 탈보호화 반응을 이용한 고혈압 치료용 비페닐테트라졸 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120420 |