CZ283954B6 - Meziprodukty na bázi tetrazolylfenylborité kyseliny pro syntézu antagonistů receptoru AII - Google Patents
Meziprodukty na bázi tetrazolylfenylborité kyseliny pro syntézu antagonistů receptoru AII Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283954B6 CZ283954B6 CZ941205A CZ120594A CZ283954B6 CZ 283954 B6 CZ283954 B6 CZ 283954B6 CZ 941205 A CZ941205 A CZ 941205A CZ 120594 A CZ120594 A CZ 120594A CZ 283954 B6 CZ283954 B6 CZ 283954B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- palladium
- triphenylmethyl
- compounds
- bis
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 59
- -1 biphenyl tetrazole compound Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 85
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 32
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 24
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 12
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 12
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WTZGPCBXPZNQIU-UHFFFAOYSA-L benzyl(trimethyl)azanium;carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 WTZGPCBXPZNQIU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 4
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 claims description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 claims description 2
- OMBIMGXJDULMSZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OB(OC(C)C)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1C(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)OB(OC(C)C)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1C(C)(C)C OMBIMGXJDULMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYPDJVJMGNAVIQ-UHFFFAOYSA-N [2-(1-tert-butyltetrazol-5-yl)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)N1N=NN=C1C1=CC=CC=C1B(O)O CYPDJVJMGNAVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMTUJUHULKBTBS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium;methanolate Chemical compound [O-]C.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SMTUJUHULKBTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHKVBKRABWGIMY-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 FHKVBKRABWGIMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MJMJJGCCNUPJBI-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(phenyl)borane Chemical compound COB(OC)C1=CC=CC=C1 MJMJJGCCNUPJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910021515 thallium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QGYXCSSUHCHXHB-UHFFFAOYSA-M thallium(i) hydroxide Chemical compound [OH-].[Tl+] QGYXCSSUHCHXHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 7
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- QQPGGBNMTNDKEY-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 QQPGGBNMTNDKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(C=O)=C(Cl)N1 JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol;potassium Chemical compound [K].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAERHHNMTJTOOG-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 KAERHHNMTJTOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 3
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPKATDGGXXEZFL-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylheptan-4-one Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)CC(C)(C)C LPKATDGGXXEZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRILPPYQSSDPE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 BXRILPPYQSSDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYKTVBDAUALDLV-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-methylphenyl)phenyl]-2-trityltetrazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 RYKTVBDAUALDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCAOUKIOMHLRBI-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromophenyl)methyl]-2-butyl-5-chloroimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1 DCAOUKIOMHLRBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C#N)=C1 STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C=C1 HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQLAFUVKFLGFMI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylphenyl)-2-trityltetrazole Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 QQLAFUVKFLGFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPLHXKBXUYIMDU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromophenyl)-2-trityltetrazole Chemical compound BrC1=CC=CC(C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 LPLHXKBXUYIMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDSTNUDGGIGFN-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-propyl-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C=O)N1 RVDSTNUDGGIGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOCMARZVAUWOFA-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-trityltetrazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 HOCMARZVAUWOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical class O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010049415 Renin-angiotensin system inhibition Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MYYDUKVMAPCOGO-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC(COS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 MYYDUKVMAPCOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCONGUYEQIRHMO-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC=CC(C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 Chemical compound [Li]C1=CC=CC(C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 GCONGUYEQIRHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEDDBHYQWFOITD-UHFFFAOYSA-N para-bromobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(Br)C=C1 VEDDBHYQWFOITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- UVVFKNZCYIIHGM-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC UVVFKNZCYIIHGM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- DASUJKKKKGHFBF-UHFFFAOYSA-L thallium(i) carbonate Chemical compound [Tl+].[Tl+].[O-]C([O-])=O DASUJKKKKGHFBF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/05—Cyclic compounds having at least one ring containing boron but no carbon in the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Řešení se týká tetrazolylfenylboritých kyselin obecného vzorce I kde P představuje trifenylmethyl terc. butyl, alkoxymethyl s 1 až 4 atomy C v alkoxylu, methylthiomethyl, fenylalkoxymethyl s 1 až 4 atomy C v alkoxylu, p-methoxybenzyl, 2, 4, 6-trimethylbenzyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, tetrahydropyranyl, piperonyl, nebo benzensulfonyl a R.sup.1a.n. a R.sup.1b.n. představuje nezávisle vždy chlor, brom, alkoxy s 1 až 4 atomy C nebo hydroxy, nebo oba tyto zbytky dohromady, spolu s atomem boru, k němuž jsou vázány, představují cyklickou strukturu obecného vzorce D, kde A přestavuje fenyl nebo skupinu (CH.sub.2.n.).sub.n.n., kde n znamená 2 až 4,, způsobu jejich výroby a jejich použití při výrobě antagonistů receptorů angiotensinu II na bázi bifenyltetrazolových sloučenin.ŕ
Description
Způsob výroby tetrazolylbifenylových sloučenin a meziprodukty pro tento způsob
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby tetrazolylbifenylových sloučenin a nových tetrazolylfenylboritých kyselin ajejich derivátů, jako meziproduktů pro tento způsob. Vyráběné tetrazolylbifenylové sloučeniny nalézají použití pri výrobě antagonistů receptoru angiotensinu II, které jsou účinnými prostředky pro léčbu hypertenze a kongestivního srdečního selhání.
Dosavadní stav techniky
Úspěšný vývoj orálně účinných inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin (ACE), například 15 kaptoprilu, enalaprilu atd. pro léčbu hypertenze a kongestivního srdečního selhání vyvolal velký zájem o vývoj nových farmakologických blokátorů systému renin-angiotensin (RAS). Vzhledem ktomu, že angiotensin II (AII) je hlavní účinnou molekulou RAS (Peach, J. J., ReninAngiotensin Systém: Biochemistry and Mechanism of Action, Physiol. Rev., 1977, 57: 313 370), představovaly by antagonisty receptoru ΑΠ přímý prostředek pro blokování tohoto 20 systému. Bylo publikováno, že četné peptidové analogy AII vykazují antagonistické vlastnosti vzhledem k receptoru AII. Tyto látky si však také zčásti zachovávají agonistické vlastnosti a nejsou orálně účinné. (Corvol, P., New Therapeutic Prospects of Renin-Angiotensin Systém Inhibition, Clin, Exp. Hypertens.-Theory & Practice, 1989, AII (Suppl. 2), 463 - 470). Později, po zveřejnění několika nepeptidových antagonistů AII (US patent č. 4 355 040) bylo u firmy Ε. I. 25 du Pont de Nemours and Company syntetizováno několik řad antagonistů AII. Mnohé z těchto sloučenin jsou orálně účinné a vykazují silné účinnosti (Wong, P. C., et al., Functional Studies of Nonpeptide Angiotensin II Receptor Subtype-Specific Ligands: DuP753 (AII-1) aDP123177 (AII-2), J. Pharm, and Exp. Ther., 1990, 255 (2), str. 584 až 592 a zde uvedené citace). Tyto nové sloučeniny byly publikovány v Evropské patentové přihlášce č. 0 324 377, publikované 30 19. července 1989.
Mnohé z antagonistů receptoru AII mají v části molekuly strukturu bifenylu. Nedávno byl uspořádán přehled syntetických postupů pro přípravu bifenylů (Bringmann, G., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 29, 1990, 977 až 991). Také Duncia, et al., (US 4 820 843 J. Org. Chem.. 35 1991, 56, 2395 - 2400) popisují alternativní způsoby přípravy bifenylů. Příprava, vlastnosti a použití boritých kyselin ajejich derivátů je sumarizována v publikaci Metal-Organic Compounds. Advances in Chemistry Series, #23, Američan Chemical Society, 1959. Ortholithiace 2-substitiovaných 5-fenyltetrazolu je zveřejněna v US 5 039 814.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby tetrazolylbifenylových sloučenin obecného vzorce II
(Π)
- 1 CZ 283954 B6 kde
P představuje trifenylmethylskupinu, terc.butylskupinu, alkoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, methylthiomethylskupinu, fenylalkoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, p-methoxybenzylskupinu, 2,4,6trimethylbenzylskupinu, 2-(trimethylsilyl)-ethylskupinu, tetrahydropyranylskupinu, piperonylskupinu nebo benzensulfonylskupinu; a
Q představuje atom vodíku, methylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxymethylskupinu, triorganosilyloxymethylskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, formylskupinu, acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo skupinu obecného vzorce W-L-, kde L představuje jednoduchou vazbu, skupinu -(CH:,),, kde t je číslo 1 až 4. -(CH2)rO(CH2)r-, 4CH2)rS(O)XCH2)r- kde r představuje číslo 0 až 2 a W představuje zbytek obecného vzorce
kde
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Y představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, fenylskupinu, která je popřípadě, substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a fenylskupinu; nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a
Z představuje hydroxymethylskupinu, formylskupinu, acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo karboxyskupinu, přičemž
Y aZ popřípadě také dohromady tvoří pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh obsahující 1 až heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, síry a kyslíku, jehož podstata spočívá v tom, že se derivát tetrazolylfenylborité kyseliny obecného vzorce I
(1) kde P má výše uvedený význam a
Rla a Rlb představuje nezávisle vždy atom chloru, atom bromu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu, nebo oba tyto zbytky dohromady, spolu s atomem boru, k němuž jsou vázány, představují cyklickou strukturu obecného vzorce
O / \
A B\ /
O kde A představuje fenylenskupinu nebo skupinu obecného vzorce (CH2)n, kde n znamená číslo 2 až 4, nechá reagovat s elektrofilní sloučeninou obecného vzorce
kde Q má výše uvedený význam a
X představuje atom bromu nebo jodu, methansulfonyloxyskupinu, toluensulfonyloxyskupinu, fluorsulfonyloxyskupinu nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu;
za přítomnosti kovového katalyzátoru, báze a kondenzačního rozpouštědla po dobu od 1 do 30 hodin při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 150 °C.
Předmětem vynálezu jsou dále také výše uvedené deriváty tetrazolylfenylboritých kyselin obecného vzorce I s vyloučením následujících sloučenin
2—[(l-terc.butyl}-l H-tetrazol-5-yi]fenylboronové kyseliny, diisopropylesteru 2-[(l-terc.butyl)-lH-tetrazol-5-yl]fenylboronové kyseliny,
2-[(l-trifenylmethyl)-lH-tetrazol-5-yl]fenylboronové kyseliny a dimethylesteru 2-[(l-trifenylmethyl)-lH-tetrazol-5-yl]fenylboronové kyseliny;
jako meziprodukty pro výrobu tetrazolylbifenylových sloučenin obecného vzorce II.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce
kde P má význam uvedený u obecného vzorce I a
M představuje kov zvolený ze souboru zahrnujícího lithium, sodík, draslík a hořčík, nechá reagovat se sloučeninou boru obecného vzorce
Rla \
Rlb—B /
R,c kde Rla a Rlb mají význam uvedený u obecného vzorce I a
Rlc představuje atom chloru, atom bromu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Souhrnnou reakci zahrnující v prvním stupni přípravu sloučenin obecného vzorce I a ve druhém stupni konverzi sloučenin obecného vzorce I na sloučeniny obecného vzorce II je možno popsat následujícím reakčním schématem
kde Μ, X, P, Rla, Rtb, Rlc a Q mají výše uvedený význam.
Další aspekty tohoto vynálezu a výhody, které vynález přináší budou odborníkům v tomto oboru zřejmé na základě následujícího podrobnějšího popisu tohoto vynálezu.
Ve stupni 1 souhrnného reakčního schématu, uvedeného výše, se karbanion obecného vzorce
-4 CZ 283954 B6 nechá reagovat se sloučeninou boru obecného vzorce
Významy uvedené pro zbytek P, tj. chránící skupiny tetrazolového substituentu ve sloučenině obecného vzorce I, jsou významy, kterým se dává v případě tohoto vynálezu největší přednost. Jelikož však jsou tetrazoly isosterické s karboxyskupinami a chránící skupina blokuje atom dusíku, jsou pro tetrazolovou skupinu také vhodné mnohé chránící skupiny, kterých se používá pro chránění karboxyskupiny a aminoskupiny. V této souvislosti se odborník v tomto oboru může obrátit na publikaci Protective Groups in Organic Synthesis (zejména kapitoly 5 a 7), Theodora W. Green, John Wiley & Sons, 1981. Na základě této publikace, lze zvolit i jiné možné chránící skupiny, kterých by bylo možno použít pro účely tohoto vynálezu. Pro úplnější definici chránící skupiny P tedy slouží celý text, citovaný výše, přičemž uvedená citace je v tomto popisu uvedena náhradou za přenesení celého jejího obsahu do popisu tohoto vynálezu.
Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, diethyletheru, benzenu, atd., při teplotě v rozmezí od - 70 do 25, přednostně od - 30 do 0 °C. Vzhledem k tomu, že reakční složky jsou citlivé k vlhkosti, provádí se reakce pod inertní atmosférou, jako je dusík.
Nová tetrazolylfenylboritá kyselina (Rla a Rlb oba představují hydroxyskupiny) se může izolovat z reakční směsi tak, že se přidá směs isopropylalkoholu a vody nebo voda a hodnota pH se udržuje v rozmezí od 3 do 10 pomocí minerálních kyselin, jako je kyselina fosforečná, karboxylových kyselin, jako je kyselina octová, amonných solí, jako je chlorid amonný, nebo solí kyseliny uhličité, jako je uhličitan sodný. Nové deriváty tetrazolylfenylborité kyseliny (Rla a Rlb představuje vždy alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru nebo atom bromu) lze použít ve stupni 2 bez izolace.
Nová tetrazolylfenylboritá kyselina (Rla a Rlb oba představují hydroxyskupiny) se může připravovat z 5-fenyltetrazolu, což je látka, která je snadno dostupná na trhu, reakčním postupem v jediné nádobě, jak je to ilustrováno v části B příkladu 1.
Ve stupni 2 se nová sloučenina, která byla připravena ve stupni 1, nechá reagovat s elektrofilní látkou obecného vzorce kde Q a X maj í výše uvedený význam, v rozpouštědle, za přítomnosti kovového katalyzátoru a báze, po dobu jedné až třiceti hodin, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 150 °C, přednostně od 60 do 90 °C. Rozpouštědla, kterých se používá pro tuto kondenzaci se mohou volit z velkého souboru známých rozpouštědel. Jako ilustrativní příklady takových rozpouštědel, kterých lze používat jednotlivě nebo v kombinacích, je možno uvést benzen, toluen, ethylether, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, ethanol, methanol, propanol, vodu, 2-methyItetrahydrofuran a diethoxymethan, přednostně v kombinaci s vodou.
Jako kovového katalyzátoru se může používat komplexu niklu, paladia nebo platiny, přednostně komplexu paladia, jako je tetrakis(trifenylfosfin)paladium, bis(dibenzylidenaceton)paladium,
-5CZ 283954 B6 tris(dibenzylidenaceton)dipaladium, fosfinovaný paladnatý komplex, zvolený ze souboru zahrnujícího bis(trifenylfosfin)paladiumchlorid, bis(trifenylfosfin)paladiumbromid, bis(trifenylfosfin)paladiumacetát, bis(triisopropylfosfit)paladiumchlorid, bis(triisopropylfosfit)paladiumbromid, bis(triisopropylfosfit)paladiumacetát, [ 1,2-bis(difenylfosfino)ethan]paladiumchlorid, [ 1,2-bis(difenylfosfino)ethan]paladiumbromid, [ 1,2-bis(difenylfosfino)ethan]paladiumacetát, [ 1,3-bis(difeny lfosfino)propan]paladiumchlorid, [ 1,3-bis(difenylfosfíno)propan]paladiumbromid, [ 1,3-bis(difenylfosfino)propan]paladiumacetát, [l,4-bis(difenylfosfino)butan]paladiumchlorid, [ 1,4-b is(difenylfosfinojbutan] paladiumbromid a [l,4-bis(difenylfosfmo)butan]paladiumacetát.
Účinný katalyzátor se může připravit předem nebo s může vytvořit v reakční směsi. Tak například, když se přidá tris(dibenzylidenaceton)dipaladium k reakční směsi obsahující trifenylfosfin v rozpouštědle vhodném pro přípravu katalyzátoru, vznikne účinný trifenylfosfinový komplex paladia.
Účinný katalyzátor je také možno připravit z paladnaté soli, jako je chlorid paladnatý, bromid paladnatý nebo octan paladnatý a triarylfosfinu, obvykle trifenylfosfínu, působením redukčních činidel, jako je dialkylzinek, alkylzinekhalogenid, dialkylhořčík, alkylmagnesiumhalogenid. trialkylhliník, dialkylaluminiumhydrid, natriumborhydrid, hydrazin nebo arylboritá kyselina za přítomnosti rozpouštědla vhodného pro přípravu katalyzátoru. Přednostním redukčním činidlem je diethylzinek.
Rozpouštědla, která jsou vhodná pro výrobu katalyzátoru, se mohou volit z velkého souboru známých rozpouštědel. Jako ilustrativní příklady takových rozpouštědel, kterých lze používat jednotlivě nebo v kombinacích, je možno uvést benzen, toluen, ethylether, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid. ethanol, methanol, propanol, vodu, 2-methyltetrahydrofuran a diethoxymethan. Přednostně se jako rozpouštědla pro přípravu katalyzátoru používá tetrahydrofuranu nebo toluenu.
Existuje řada bází, kterých lze používat k provádění této reakce. Jako ilustrativní příklady je možno uvést organické terciární nenukleofílní báze, jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin, anorganické báze, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan česný, uhličitan thalia, hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid thalia nebo alkoxidy těchto alkalických kovů. Když se používá anorganické báze, která je nerozpustná v organickém rozpouštědle, může být zapotřebí její rozpuštění ve vodě. V tomto případě se reakce usnadní za použití katalyzátoru fázového přenosu, jako je tetra-n-butylamoniumbromid nebo korunový ether. V některých případech jsou zvláště užitečné takové báze, které jsou rozpustné v organických rozpouštědlech, jako je tetra-n-butylamoniumkarbonát nebo tetra-n-butylamoniumhydroxid, benzyltrimethylamoniumkarbonát, benzyltrimethylamoniummethylkarbonát, benzyltrimethylamoniummethoxid nebo benzyltrimethylamoniumhydroxid nebo jiné bázické tetraalkylamoniové sloučeniny. Báze rozpustná v organickém rozpouštědle se může připravit předem nebo přímo vytvořit v reakční směsi. Tak například benzyltrimethylamoniumkarbonát se může připravit reakcí roztoku benzyltrimethylamoniumhydroxidu s uhličitanem amonným.
-6CZ 283954 B6
Čištění produktu ze stupně 2 obecného vzorce II se může usnadnit přídavkem trialkyifosfinu při krystalizaci nebo rekrystalizaci sloučeniny obecného vzorce II. Přednostně se k tomuto účelu používá tributylfosfinu.
Stupeň 2 představuje tak obecnou reakci, že mohou být přítomny nejrůznější funkční skupiny, které jsou ilustrovány v příkladech uvedených v literatuře (V. Snieckus, Chem. Rev., 1990, 90, 879 - 933 a citace uvedené v této publikaci). Když má tedy symbol Q výše uvedený význam skupiny W-L-, může W představovat kterýkoliv z různých heterocyklických systémů, z nichž lze mj. uvést: imidazoly, triazolinony, chinazolinony, imidazolony, pyrazoly, pyrimidinony nebo pyrroly. V důsledku toho je možno způsobem podle vynálezu syntetizovat mnohé z nedávno zveřejněných antagonistů receptoru AII. Pro úplnější definici rozsahu heterocyklických systémů, které mohou být představovány symbolem W ve stupni 2 obecné reakce podle tohoto vynálezu, slouží tedy následující publikované Evropské patentové přihlášky
EP 419048,
EP 430709,
EP 411507,
EP 399732,
EP 424317,
EP 425211,
EP 412848,
EP 400835,
EP 426021,
EP 427463,
EP 401030,
EP 415886,
EP 420237,
EP 432737,
EP 407102,
EP 412594,
EP 425921,
EP 400974,
EP 409332,
EP 403158,
EP 430300,
EP 411766,
EP 392317,
EP 403159.
EP 429257,
EP 407342,
EP 399731,
Výše uvedené citace jsou zde uvedeny náhradou za přenesení jejich příslušných částí do popisu tohoto vynálezu.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-(2'-trifenylmethyl-2'H-tetrazol-5'-yl)fenylboritá kyselina
Část A
Do 221itrové nádoby se pod proudem dusíku předloží 8,25 1 acetonu a potom 1,1 kg 5-fenyltetrazolu. Přidá se triethylamin (800 g) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod 35 °C. K tomu je zapotřebí občasného chlazení. Ke vzniklé světlé suspenzi se v pěti 440 g dávkách přidá pevný tritylchlorid, přičemž teplota se udržuje pod 35 °C. K reakční směsi se přidá dalších 1,38 1 acetonu a směs se 2 hodiny míchá při 25 až 30 °C. Přidá se voda (2,2 1) a směs se ochladí na 15 až 20 °C. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a filtrační koláč se promyje 1,65 1 50% acetonu ve vodě a potom nadbytkem vody. Vlhký koláč se znovu suspenduje v 8 1 acetonu a k suspenzi se pomalu přidá 8 1 vody. Vzniklá suspenze se 1 hodinu míchá a potom přefiltruje. Filtrační koláč se promyje 3 až 5 1 vody a takto získaná bílá pevná látka se vysuší ve vakuové sušárně při 40 až 45 °C do konstantní hmotnosti. Získá se 3,0 kg produktu o teplotě tání 158 až 160 °C.
Do suché nádoby o objemu 12 1 se pod proudem dusíku předloží 3,19 1 suchého tetrahydrofuranu (THF) a potom se do nádoby přidá za míchání 398 g 5-fenyl-2-trityltetrazolu, připraveného výše uvedeným způsobem. Systém se evakuuje a podtlak se zruší dusíkem (3 cykly) a potom se směs ochladí na - 20 °C. K reakční směsi se přidá roztok butyllithia v heptanu (1,6M, 477 g), přičemž teplota se udržuje v rozmezí od - 15 do - 20 °C. Vzniklý tmavočervený roztok se 1 hodinu míchá při - 5 °C, přičemž v průběhu této doby vykrystaluje lithná sůl. Pevná suspenze se znovu ochladí na - 25 °C a při teplotě v rozmezí od - 20 do - 25 °C se k ní přidá 333 g
-7CZ 283954 B6 triisopropylborátu. Po dokončení přídavku se směs bez zahřívání nechá ohřát na 20 °C. Vakuovou destilací se ze směsi odstraní asi 2,5 1 rozpouštědla, přičemž teplota uvnitř destilační nádoby se udržuje pod 40 °C. Ke směsi se potom přidá 2,66 1 3% kyseliny octové ve vodě a vzniklá suspenze se 1 hodinu míchá. Bílá pevná látka se odfiltruje a filtrační koláč se promyje nejprve 1,5 1 20% roztoku tetrahydrofuranu ve vodě a potom 3 1 vody. Nakonec se pevná látka vysuší za vakua při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti. Získá se 502,3 g produktu o teplotě tání 142 až 146 °C (za rozkladu).
Část B
Přednostní alternativní postup pro přípravu sloučeniny jmenované v nadpisu příkladu 1 se provádí takto:
5-fenyltatrazol (14,6 g, 100 mmol) se suspenduje v suchém tetrahydrofuranu (120 ml) pod atmosférou dusíku a k suspenzi se přidá triethylamin (14,8 ml, 105 mmol), přičemž teplota se udržuje v rozmezí od 15 do 20 °C. Potom se ke směsi pomalu přidá trifenylchlormethan (29,3 g, 105 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (60 ml), přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší nebo rovné 25 °C. Po dokončení přídavku se směs 1 hodinu zahřívá na 35 °C a potom 1 hodinu chladí při 0 °C. Vysrážený triethylamoniumchlorid se odfiltruje a filtrát se odplyní za použití tři cyklů evakuace a zrušení vakua dusíkem. Odplyněný roztok se ochladí na - 20 °C a přidává se butyllithium (1,6M roztok v hexanové směsi) tak dlouho, dokud růžové zbarvení není trvalé po dobu 2 minut. Růžové zbarvení ukazuje, že roztok je úplně suchý. Potom se při teplotě nižší nebo rovné - 15 °C přidá další butyllithium (65,6 ml, 105 mmol). Tmavočervená heterogenní směs se nechá 1 hodinu stárnout při - 20 až - 15 °C a potom se k ní při teplotě nižší nebo rovné - 15 °C přidá triisopropylborát (30.6 ml, 130 mmol).
Tmavočervený roztok se nechá 30 minut stárnout při - 15 °C a potom se v průběhu 1 hodiny zahřeje na 10 °C. Objem směsi se sníží přibližně na 200 ml (za sníženého tlaku při teplotě nižší nebo rovné 15 °C). V tomto okamžiku je ve směsi obsaženo méně než 5 % hexanové směsi (vzhledem k tetrahydrofuranu). Zbytek se zředí tetrahydrofuranem na celkový objem 160 ml a ke směsi se přidá isopropylalkohol (60 ml). Roztok se ochladí na 0 °C a v průběhu 15 minut se k němu přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (40 ml, 200 mmol). Směs se nechá 30 minut stárnout při 20 až 25 °C a potom se k ní v průběhu 30 až 45 minut přidá voda (100 ml). Směs se nechá 1 hodinu stárnout a vykrystalovaný produkt se odfiltruje a promyje chladným 80% isopropylalkoholem. Filtrační koláč se usuší na vzduchu, přímo na filtru atak se získá 69,7 g (86% výtěžek, opravený s ohledem na 82% čistotu) produktu ve formě monosolvátu s tetrahydrofuranem.
Příklad 2
3-(2'-trifenylmethyl-2'H-tetrazol-5'-yl)fenylboritá kyselina
Ve 130 ml toluenu se rozpustí m-brombenzonitril (0,102 mol) a vzniklý roztok se zahřeje k varu, načež se z něho pod proudem dusíku oddestiluje 30 ml rozpouštědla. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní tri-n-butylcínchlorid (0,102 mol) a azid sodný (0,1 mol) a směs se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. K ochlazené směsi se přidá 60 ml toluenu a roztok hydroxidu sodného (0,12 mol) ve 12 ml vody. Směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti, přidá se k ní trifenylmethylchlorid (0,08 mol) ve formě pevné látky a vzniklá směs se 1 hodinu míchá. Potom se přidá další dávka trifenylmethylchloridu (0,02 mol) a v míchání se ještě 1 hodinu pokračuje. Zpracování reakční směsi se provede přídavkem 50 ml vody a alkalizací malým množstvím hydroxidu sodného. Oddělí se vrstvy a organická vrstva se extrahuje jednou 50 ml vody a potom 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje
-8CZ 283954 B6 v rotačním odpařováku. Olejovitý zbytek se trituruje s 200 ml n-heptanu a směs se ochladí v ledové lázni. Pevná látka se odfiltruje a promyje chladným n-heptanem. Filtrační koláč se usuší ve vakuové sušárně při 40 až 50 °C do konstantní hmotnosti.
2-trifenylmethyl-5-(m-bromfenyl)-2H-tetrazol, připravený výše popsaným způsobem, se nechá reagovat s n-butyllithiem v tetrahydrofuranu, za účelem přípravy lithné soli karbaniontu, 2trifenylmethyl-5-(m-lithiofenyl)-2H-tetrazolu, který se potom nechá reagovat s triisopropylborátem, za vzniku titulní sloučeniny z postupu podle části A příkladu 1.
Příklad 3
4- (2'-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5'-yl)fenylboritá kyselina
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 za použití p-brombenzonitrilu, jako výchozí látky.
Příklad 4
5- (4’-methyl-l, 1 ’-bifenyl-2-yl)-2-trifenylmethyl-2H-tetrazol
Do reakční nádoby se předloží 2-(2'-trifenylmethyl-2'H-tetrazol-5'-yl)fenylboritá kyselina (příklad 1, 0,02 mol, 9 g), p-bromtoluen (0,022 mol, 3,84 g), uhličitan sodný (0,04 mol, 4,24 g), toluen (70 ml) a voda (20 ml). Systém se podrobí třem cyklům evakuace a uvolnění tlaku dusíkem, načež se udržuje pod atmosférou dusíku. K. reakční směsi se přidá tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0,6 mmol, 0,693 g) a potom se směs 10 hodin zahřívá na 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, oddělí se organická vrstva a ta se extrahuje 50 ml vody. Potom se organická vrstva vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi toluenu a n-heptanu. Získá se 6,76 g (výtěžek 71%) sloučeniny jmenované v nadpisu o teplotě tání 164 až 166 °C (za rozkladu).
Příklad 5
5-(4'-brommethy 1-1,1 '-bifeny 1-2-y l)-2-trifeny lmethyl-2H-tetrazol
Směs 5-(4'-methy 1-1,1'-bifenyl-2-yl)-2-trifenylmethyl-2H-tetrazoIu (0,195 mol, 93,5 g), Nbromsukcinimidu (0,215 mol, 38,2 g), VAZO(R) 52 (2,37 g) a 563 g methylenchloridu se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a jednou promyje 375 ml vody a dále roztokem 18,8 g hydrogenuhličitanu sodného ve 357 ml vody. Methylenchloridový roztok se zkoncentruje a zbytek se trituruje s 591 g heptanové směsi. Suspenze se ochladí na 0 °C a potom přefiltruje. Roztok se promyje směsí methylenchloridu a heptanů (1:6) a vysuší ve vakuové sušárně při 50 °C. Získá se 102,7 g sloučeniny jmenované v nadpisu.
Příklad 6
2-n-butyl-4-chlor-l-[(2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l, 1 '-bifenyl-4-yl)methyl]-l Himidazo 1-5-karboxaldehyd
Směs 5-(4'-methyl-l,l'-bifenyl-2-yl)-2-trifenylmethyl-2H-tetrazolu (0,102 mol, 63,1 g), 2-nbutyl-4-chlor-lH-imidazol-5-karboxaldehydu (0,113 mol, 21,1 g) a bezvodého uhličitanu
-9CZ 283954 B6 draselného (0,135 mol, 18,6 g) ve 251 g Ν,Ν-dimethylacetamidu se 8 hodin míchá pri 0 až 5 °C a potom se na dobu dalších 4 hodin nechá teplota zvýšit na 25 °C. Za normálních okolností se produkt z tohoto stupně neizoluje, nýbrž redukuje natriumborhydridem na 2-n-butyl—4-chlor-l[(2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l, r-bifeny!-4—yl)methyl]-l H-imidazol-5-methanol. Sloučenina jmenovaná v nadpisu se izoluje extrakcí do toluenu z vodného Ν,Ν-dimethylacetamidu. Toluenový roztok se zkoncentruje a produkt se nechá vykrystalizovat z ethylacetátu nebo ethanolu. Jeho teplota tání je 145 až 147 °C.
Příklad 7
2-n-butyl-4-chlor-l-[(2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl-l, l'-bifenyl-4-yl)methyl]-l Himidazol-5-methanol
K reakční směsi z příkladu 6 se přidá natriumborhydrid (0,1 mol, 3,9 g), spolu s určitým množstvím vody (8,7 ml). Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se pomalu za míchání přidá k nadbytku vody (540 ml). Vlhký filtrační koláč se promyje 270 ml vody a potom se nechá vykrystalovat z 355 g butylchloridu. Takto získaný surový produkt se překrystaluje z 300 g ethylacetátu a vysuší ve vakuové sušárně. Získá se 49,3 g čisté sloučeniny jmenované v nadpisu (výtěžek v obou stupních je 72 %) o teplotě tání 168 až 169 °C.
Příklad 8
Draselná sůl 2-n-buty 1^4—chlor-l-[(2'-(tetrazol-5-yl)-l,Γ-bifeny 1^4-yl)methyl]-lHimidazol—5-methanolu
Směs 2-n-butyM—chlor-l-[(2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,r-bifenyl-4-yl)methyl]-lH-imidazol-5-methanolu (5,3 kg ve 251 tetrahydrofuranu) se nechá reagovat s 8,38 kg 12% vodné kyseliny chlorovodíkové, která se přidá při 23 °C v průběhu 1 hodiny. Vzniklá směs se 12 hodin míchá při 25 °C. Potom se k této směsi přidává 30% roztok hydroxidu sodného v průběhu 2 hodin, tj. tak dlouho, dokud se hodnota pH neupraví na 12,5. Tetrahydrofuran se oddestiluje za zahřívání, ale jeho objem se nahrazuje přídavkem vody. Destilace se ukončí, když teplota v destilační hlavě dosáhne 94 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti avysrážený trifenylmethanol se odfiltruje a promyje vodou. Filtrát a promývací louhy se 2x extrahují vždy 4 1 toluenu. K vodnému roztoku se potom přidá ethylacetát (9,8 1) a ke vzniklé směsi se přidává 36% vodná kyselina chlorovodíková při teplotě 21 až 24 °C tak dlouho, dokud pH neklesne na 3,8. Směs se ochladí na 10 °C a nechá 1 hodinu stát za těchto podmínek. Pevná látka se odfiltruje, promyje 50% vodným methanolem a potom 10 1 ethylacetátu a vysuší při 50 °C ve vakuové sušárně. Získá se 2,8 kg bílé pevné látky o teplotě tání 182 až 183 °C (za rozkladu). K 1,92 kg dávce této pevné látky v 5,8 kg isopropylalkoholu se přidá směs 0,363 kg hydroxidu draselného ve 185 ml vody a 3,621 isopropylalkoholu při teplotě 39 až 40 °C, v průběhu 4 hodin. Tím se pH upraví na 10. Roztok se vyčeří filtrací a přibližně 67 % přítomné vody se oddestiluje (což se sleduje Karl-Fischerovou titrací destilátu). Přidá se heptanová směs (4,5 1) a vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti. Produkt se odfiltruje a promyje heptanovou směsí. Potom se produkt vysuší při 50 °C ve vakuové sušárně. Získá se 1,82 kg bílé pevné látky o teplotě tání 267 až 269 °C (za rozkladu).
- 10 CZ 283954 B6
Příklad 9
5-(4'-hydroxymethyl-l, 1 '-bifenyl-2-yl)-2-trifenylmethyl-2H-tetrazol
Směs 2-(2'-trifenylmethyl-2'H-tetrazol-5'-yl)fenylborité kyseliny (0,03 mol, 13,5 g), p-brombenzylalkoholu (0,034 mol, 6,2 g), tetrabutylamoniumkarbonátu (čistota 67 %, 34 g) a 120 ml toluenu se v reakční nádobě evakuuje a podtlak se zruší dusíkem (celkem 3 cykly). Potom se směs udržuje pod atmosférou dusíku a přidá se k ní tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0,9 mmol, 1,04 g). Reakční směs se 5 hodin zahřívá na 75 až 81 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti a 3x extrahuje vždy 80 ml dávkami vody. Organická vrstva se vyčeří filtrací přes celit a potom zkoncentruje na hnědý olej. Překrystalováním tohoto oleje z asi 30 ml acetonu se získá pevná látka, která se oddělí a promyje 50% vodným acetonem. Nakonec se tato pevná látka vysuší pod proudem dusíku do konstantní hmotnosti. Získá se 9,08 g (výtěžek 61,5 %) produktu o teplotě tání 168 až 170 °C.
Příklad 10
5-(4'-methansulfonyloxymethyl-l,r-bifenyl-2-yl)-2-trifenylmethyl-2H-tetrazol
Ke směsi 5-(4'-hydroxymethyl-l,l'-bifenyl-2-yl)-2-trifenylmethyl-2H-tetrazolu (0,01 mol, 4,90 g) a uhličitanu draselného (0,05 mol, 6,90 g), která se míchá v 50 ml N.N-dimethylacetamidu ochlazeného na 1 °C, se po dávkách přidá celkem 3,34 g (0,024 mol) methansulfonylchloridu v průběhu 6 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC). Sloučenina jmenovaná v nadpisu vznikne v lepším než 90% výtěžku. Směsi s jejím obsahem se přímo použije v následujícím příkladu.
Příklad 11
2-n-butyl^L-chlor-l-[(2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l, l'-bifenyM~yl)methyl]-l Himidazol-5-methanol
K reakční směsi z příkladu 10 se přidá 2-n-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-karboxaldehyd (0,01 mol, 1,86 g). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přikape se kní voda. 0,87 ml a potom se k ní přidá natriumborhydrid (0,37 g) ve formě pelet. Směs se 5 hodin míchá a potom se reakční směs pomalu přidá ke 100 ml vody obsahující 3 ml acetonu. V průběhu přídavku se teplota udržuje na asi 25 °C. Výsledná suspenze se dalších 45 minut míchá a potom se přefiltruje. Pevná látka se promyje dvěma 50 ml dávkami vody a vlhký filtrační koláč se překrystaluje nejprve z 50 ml n-butylchloridu a potom z 30 ml ethylacetátu. Získá se 1,95 g sloučeniny jmenované v nadpisu v celkovém výtěžku 28 %. Teplota tání získané látky je 168 až 169 °C.
Příklad 12
5-(4'-formyl-1,1 ’-bifenyl-2-yl)-2-trifenylmethyl-2H-tetrazol
Směs 2-(2'-trifenylmethyl-2'H-tetrazol-5'-yl)fenylborité kyseliny (5 mmol, 2,16 g), p-brombenzaldehydu (6 mmol, 1,12 g), uhličitanu draselného (10 mmol, 1,38 g), tetrabutylamoniumbromidu (0,46 mmol, 0,15 g) toluenu (20 ml) a vody (1,2 ml) se v reakční nádobě evakuuje podtlak se zruší dusíkem (celkem 3 cykly). Potom se směs udržuje pod atmosférou dusíku a přidá se k ní tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0,15 mmol, 0,18 g). Reakční směs se 5,5 hodin zahřívá
- 11 CZ 283954 B6 na 70 až 80 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje, aby se odstranilo malé množství pevné látky, která se promyje toluenem a vodou. Filtrát se spojí s promývacími louhy, organická vrstva se oddělí a promyje 10 ml vody, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se trituruje se směsí 8 ml toluenu a 5 ml n-heptanu. Pevná látka se odfiltruje, promyje směsí toluenu an-heptanu (1:1) a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 1,18 g (výtěžek 48 %) produktu o teplotě tání 147 až 149 °C.
Příklad 13
5-(4'-hydroxymethyI-1,1 '-bifenyl-2-y l)-2-trifeny lmethyl-2H-tetrazol
5-(4'-formyl-l,r-bifenyl-2-yl)-2-trifenylmethyl-2H-tetrazol se rozpustí v N,N-dimethylacetamidu a malém množství vody a redukuje natriumborhydridem. Reakční směs se pomalu nalije do vody a přitom se vysráží titulní sloučenina, která se dále přečistí překrystalováním, způsoby popsanými v příkladu 11.
Příklad 14
2-n-buty 1-4-chlor-1-p-brombenzy 1-1 H-imidazol-5-karboxaldehyd
Směs 2-n-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-karboxaldehydu (0,6 mol, 111,9 g), p-brombenzylbromidu (0,6 mol, 153,02 g), bezvodého uhličitanu draselného (0,75 mol, 103,5 g) a suchého N,N-dimethylacetamidu (900 ml) se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs se zředí 1,2 1 toluenu a 1,8 1 vody. Směs se 1/2 hodiny míchá, a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se ještě 2x promyje 900 ml dávkami vody a vysuší síranem hořečnatým. Sušicí činidlo se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Olejovitý zbytek se suší ve vakuové sušárně přes noc do konstantní hmotnosti. Získá se 191,71 g (výtěžek 89,9 %) produktu.
Příklad 15
2-n-buty l-4-chlor-l-[(2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,l’-bifenyl—4—yl)methyl]-lHimidazol-5-methanol
Směs oleje získaného v příkladu 14 (0,05 mol, 17,8 g), 2-(2'-trifenylmethyl-2'H-tetrazol-5'yl)fenylborité kyseliny (0,065 mol, 29,3 g), uhličitanu draselného (0,1 mol, 13,8 g), vody (11 ml), tetra-n-butylamoniumbromidu (0,005 mol, 1,61 g), trifenylfosfinu (0,006 mol, 1,58 g) ve 200 ml toluenu se podrobí celkem třem cyklům evakuace a zrušení podtlaku dusíkem, načež se směs udržuje pod atmosférou dusíku. Ke směsi se přidá tris(dibenzylidenaceton)dipaladium (1,5 mmol, 0,64 g) a vzniklá směs se 12 hodin zahřívá na 75 až 81 °C. Ochlazená reakční směs se přefiltruje, aby se odstranilo určité množství šedé pevné látky. Toluenová vrstva se míchá s natriumborhydridem (0,1 mol, 3,8 g), tetra-n-butylamoniumbromidem (0,005 mol, 1,6 g) a 30 ml vody po dobu 6 hodin. Směs se přefiltruje přes celit, aby se odstranila černá dehtovitá sraženina. Organická vrstva se jednou promyje 100 ml vody a potom se míchá s roztokem thiomočoviny (7 g) ve 100 ml vody po dobu 1 hodiny. Vznikne malé množství hnědého kalu (komplex paladia), které se vysráží. Směs se přefiltruje a organická vrstva se oddělí. K organické vrstvě se přidá čerstvý roztok thiomočoviny (7 g) ve 100 ml vody a nechá se působit po dobu 1 hodiny. Potom se organická vrstva oddělí, jednou promyje 100 ml vody ajednou 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se míchá s 30 g síranu hořečnatého al5g aktivního uhlí po dobu 1 hodiny. Pevná látka se odfiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje na olej a překrystaluje z 35 ml isobutylacetátu v ledové lázni. Pevná látka se oddělí a vysuší pod proudem dusíku do konstantní hmotnosti. Získá se 17,17 g produktu.
- 12CZ 283954 B6
Příklad 16
2-n-propyl-4-ethyl-l-[(2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,r-bifenyl-4-yl)methyl]1 H-imidazol-5-karboxaldehyd
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 14 a potom postupem popsaným v příkladu 15, přičemž se použije jako výchozí látky 2-n-propyl—4-ethyl-lH-imidazol-5-karboxaldehydu. 10 Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu.
Příklad 17
2-n-propyl—4-pentafluorethyl-l-[(2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,l'-bifenyl-4yl)methyl]-lH-imidazol-5-karbomethoxylát
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 14 a potom postupem popsaným v příkladu 15, přičemž se použije jako výchozí látky 2-n-propyl-4-pentafluorethyl-lH-imidazol-5-karbo20 methoxylátu. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu.
Příklad 18
2-n-buty l-^L-chlor-5-hydroxymethyl-l-p-brombenzyl-l H-imidazol
Suspenze 2-n-butyl—4-chlor-lH-imidazol-5-karboxyaldehydu (146,9 g, 0,78 mol) ap-brombenzylbromidu (195 g, 0,78 mol) v dimethylacetamidu (1,0 1) se ochladí na 0 °C a přidá se k ní uhličitan draselný (138 g, 1,0 mol). Směs se nechá 3 hodiny stárnout při 0 °C a potom 2 až 30 4 hodiny při 20 až 25 °C. Dále se směs zředí dimethylacetamidem (0,15 1) a přefiltruje se.
Filtrační koláč se promyje dimethylacetamidem (50 ml), spojené filtráty se zředí methanolem (0,66 1) a ochladí na 0 °C. Přidá se natriumborhydrid (37,8 g, 1,0 mol) ve formě pevné látky a směs se nechá za míchání stárnout při 20 až 25 °C po dobu 2 hodin. Ke směsi se pomalu přidá voda (1,56 1), aby produkt vykrystaloval. Filtrační koláč se opatrně promyje vodou (1,56 1) 35 a vysuší za sníženého tlaku při 60 °C. Výtěžek je 255 g (tj. 91 %, po opravě s ohledem na čistotu produktu, která je 99,5 %).
Příklad 19
2-n-buty W-chlor-l-[(2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,l'-bifenyl-4-yl)methyl]-lHimidazol-5-methanol
Všechny operace popsané v tomto příkladu se provádějí pod atmosférou dusíku.
Příprava katalyzátoru
Ke směsi chloridu paladnatého (10,6 mg) a trifenylfosfinu (31,5 mg) se přidá bezvodý toluen (4 ml). Heterogenní roztok se odplyní třemi cykly evakuace a zrušení vakua proudem dusíku a potom se 30 minut zahřívá na 60 °C. Dále se k němu přidá triisopropylfosfit (30.0 μΐ) a směs se dále zahřívá na 60 °C, tj. tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok (1 až 2 hodiny).
- 13 CZ 283954 B6
Kondenzace
2-(2'-trifenylmethyl-2'H-tetrazol-5'-yl)fenylboritá kyselina (1,3 g) se suspenduje v toluenu (4 ml) a k suspenzi se přidá 100 μΐ vody. Vzniklá heterogenní směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a potom se kní přidá uhličitan draselný (0,7 g) a dále titulní sloučenina z příkladu 18 (0,7 g). Směs se odplyní za použití tří cyklů evakuace a rušení vakua dusíkem a přidá se k ní výše popsaný roztok katalyzátoru. Teplota směsi se zvýší na 80 až 85 °C a směs se 2 hodiny udržuje při této teplotě. Potom se směs ochladí na 40 °C a přidá se k ní voda (5 ml). Vodná vrstva se oddělí a organická fáze se zkoncentruje za sníženého tlaku při teplotě nižší nebo rovné 30 °C přibližně na objem 3 ml. K tomuto zbytku se přidá methylisobutylketon (MIBK) (8 ml) a směs se znovu odpaří na objem asi 3 ml. Dále se směs znovu zředí MIBK (4 ml) a vodou (36 μΐ), zahřeje se na 60 °C a potom se ochladí a nechá nejprve 30 minut stárnout při 0 °C a potom za míchání 2 hodiny při - 10 °C. Krystalický produkt, který vznikne (mono-methylisobutylketonový solvát) (1,44 g, výtěžek 94 %), se odfiltruje. Tento surový produkt se rozpustí v MIBK (2,1 ml) při 80 °C, roztok se za horka přefiltruje při 80 °C a přidá se k němu voda (33,8 μ 1). Roztok se pomalu ochladí na 0 °C (v průběhu 1 hodiny) a nechá se nejprve 30 minut stárnout při 0 °C a potom za míchání 2 hodiny při - 10 °C. Odfiltruje se 1,38 g monomethylisobutylketonového solvátu výsledného produktu (výtěžek 90 %).
Příklad 20
2-n-butyl—4-chlor-l-[(2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,r-bifenyl^l-yl)methyl]-lHimidazol-5-methanol
Všechny operace popsané v tomto příkladu se provádějí pod atmosférou dusíku.
Příprava katalyzátoru
Pro přípravu katalyzátoru se může použít následujících dvou postupů, které poskytují podobné výsledky:
Postup A
Ke směsi chloridu paladnatého (354 mg) a trifenylfosfinu (2,1 g) se přidá bezvodý tetrahydrofuran (THF) (75 ml). Heterogenní roztok se odplyní třemi cykly evakuace a zrušení vakua proudem dusíku a potom se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem.
Většina chloridu paladnatého se v průběhu refluxování změní na bis(trifenylfosfin)paladiumchlorid. Určité množství nerozpustné černé pevné látky je však ve směsi v tomto okamžiku stále zřetelné.
Heterogenní tetrahydrofuranový roztok obsahující fosfinovaný chlorid paladnatý se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu diethylzinek (4,0 ml, 1M roztok v hexanové směsi). S výjimkou malého množství černé pevné látky se roztok v podstatě zhomogenizuje po 30minutovém míchání. Tohoto aktivovaného roztoku katalyzátoru se potom použije v kondenzačním stupni, který je popsán dále.
Postup B
Ke směsi chloridu paladnatého (354 mg) a trifenylfosfinu (2,1 g) se přidá bezvodý tetrahydrofuran (THF) (75 ml). Heterogenní roztok se odplyní třemi cykly evakuace a zrušení vakua proudem dusíku a potom se přidá triisopropylfosfit (0,99 ml). Směs se udržuje při teplotě
- 14 CZ 283954 B6 místnosti tak dlouho, dokud se všechen chlorid paladnatý nerozpustí a dokud nevznikne homogenní roztok (0,5 až 1 hodina).
Příprava benzyltrimethylamonium karbonátu
K roztoku benzyltrimethylamoniumhydroxidu (42 g) se přidá uhličitan amonný (5,0 g) a reakční směs se nechá stárnout za míchání tak dlouho, dokud se všechen uhličitan amonný nerozpustí (přibližně 30 minut). Potom se rozpouštědlo, tj. methanol, odpaří za sníženého tlaku a nahradí tetrahydrofuranem (tři opakované destilační cykly, vždy s 10 ml THF). Zbývající karbonát se rozpustí v tetrahydrofuranu (90 ml).
Kondenzační stupeň
K výše uvedenému roztoku karbonátu se přidá titulní sloučenina z příkladu 1 (24,0 g) a titulní sloučenina z příkladu 18 (14,2 g). Směs se odplyní pěti cykly evakuace a zrušení vakua proudem dusíku a potom se k ní přidá roztok katalyzátoru, připravený výše uvedeným způsobem. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem, nechá se stárnout, až do skončení kondenzace (8 až 10 hodin), ochladí se na teplotu místnosti a přefiltruje přes vrstvu celitu. Celit se dále promyje tetrahydrofuranem (3x 10 ml). Výtěžek je 89 % hmotnostních.
Příklad 21
Draselná sůl 2-n-butyl—4-chlor-l-[(2'-(tetrazol-5-yl)-l,r-bifenyl-4-yl)methyl]-lHimidazol-5-methanolu
2-n-butyl-4-chlor-l-[2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,r-bifenyl-4-yl)methyl]-lHimidazol-5-methanol (5,0 g, 6,54 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (60 ml). Ke směsi se přidá 4N kyselina sírová (38 ml, 152 mmol) za míchání při 25 až 30 °C. Roztok se nechá stárnout přes noc při 20 až 25 °C a potom se k němu přidá isopropylacetát (60 ml). Oddělí se vrstvy a organická vrstva se reextrahuje 4N kyselinou sírovou (19 ml). Vodné vrstvy se spojí a organická rozpouštědla (tetrahydrofuran a isopropylacetát) se oddestilují za sníženého tlaku. Zbývající vodný roztok se zředí tetrahydrofuranem (10% objemových THF) a nechá projít vrstvou sorbentu Ecosorb S 402 (5,0 g). Filtrační vrstva se propláchne 10% THF ve 4N kyselině sírové. Potom se nechá filtrát projít sloupcem SP-207 (60 ml) a sloupec se promyje vodou (180 ml) a potom 1M hydrogenfosforečnanem dvojdraselným (180 ml). Sleduje se hodnota pH eluátu, aby se zajistilo úplné převedení na draselnou sůl. Dalším promýváním vodou (180 ml) se odstraní síran a nadbytek fosforečnanu. Produkt, draselná sůl, se eluuje 20% vodným tetrahydrofuranem. Zkoncentrováním vodného roztoku ajeho zředěním isopropylalkoholem se získá krystalický produkt. Alternativně se může produkt získat rozprašovacím sušením. Výtěžek je 2,56 g (85%).
Příklad 22 l-brom-4-(2'-n-butyl—4'-chlor-5'-hydroxymethylimidazol-l'H-r-yl)methylbenzen
I. Alkylace
Ke 200 ml dimethylacetamidu se pod dusíkovou atmosférou v jednolitrové tříhrdlé baňce, vybavené mechanickým míchadlem a termočlánkem, přidá 30,8 g (0,163 mol) 2-n-butyl-4— chlor-5-formyl-lH-imidazolu (sloučenina 1) a 43,7 g (0,16 mol) 4-brombenzylbromidu (sloučenina 2). Roztok se ochladí na - 5 °C a potom se k němu po částech přidá 27,1 g (0,19 mol) práškového uhličitanu draselného v průběhu 10 minut za rychlého míchání reakční směsi,
- 15 CZ 283954 B6 přičemž reakční teplota se udržuje v rozmezí od - 5 do 0 °C. Suspenze se 2 hodiny míchá při
- 5 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti nebo tak dlouho, dokud není alkylace ukončena.
II. Filtrace
Suspenze se přefiltruje a filtrační koláč se promyje bezvodou směsí dimethylacetamidu (30 ml) a methanolu (130 ml). Filtrátu se bezprostředně použije v následujícím stupni.
III. Redukce
Pod atmosférou dusíku se 1,85 g (48 mmol) práškového natriumborhydridu v průběhu 0,5 hodiny po částech přidá k filtrátu, získanému v předchozím stupni, při teplotě - 15 °C v pětilitrové tříhrdlé baňce, vybavené mechanickým míchadlem a termočlánkem, přičemž reakční teplota se udržuje v rozmezí od - 15 do - 5 °C. Potom se směs zahřeje na teplotu místnosti a nechá se 1 hodinu stárnout při této teplotě nebo tak dlouho, dokud není redukce ukončena.
IV. Krystalizace
V průběhu 10 minut se ke směsi získané ve stupni 3 přikapává za rychlého míchání kyselina octová (2,74 ml), přičemž teplota během příkapu se udržuje v rozmezí od 20 do 25 °C. Směs se 0,5 hodiny udržuje při teplotě místnosti a potom se k ní v průběhu 1 hodiny přikape voda (160 ml). Vzniklý roztok se zaočkuje imidazolem (sloučenina 4) a potom se k roztoku po dobu 1 hodiny přikapává voda (160 ml). Produkt se vysráží během 0,5 hodiny. Získaná suspenze se nechá stárnout 2 hodiny při teplotě místnosti, ochladí se na 10 °C, nechá se stárnout 0,5 hodiny a potom se pevná látka odfiltruje. Filtrační koláč se promyje 320 ml vody, vysuší prosáváním dusíkem při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se dosuší v sušárně za instalovaného podtlaku - 165 kPa při teplotě pod 60 °C, v průběhu 12 hodin. Získá se 54,3 g imidazolu vzorce 4 ve formě bílé pevné látky. Stanovení HPLC: 98,8 A% a 97,2 W% celkový výtěžek: 92,4 %, 0,5 W% regioisomeru.
Příklad 23
2-n-butyM—chlor-l-[(2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,r-bifenyl-4-yl)methyl]-lHi m idazol-5-methano 1
I. Výroba katalyzátoru
Trifenylfosfin (262 mg, 1.0 mmol) se rozpustí v tetrahydrofůranu (20 ml) a vzniklý roztok se odplyní třemi cykly evakuace a rušení vakua dusíkem. Potom se k roztoku přidá octan paladnatý (56 mg, 0,25 mmol) a vzniklý roztok se znovu odplyní (3x). Výsledný roztok se zahřívá 30 minut na 60 °C a potom se ochladí na 25 °C.
II. Kondenzace
Poznámka: všechna rozpouštědla musí být odplyněna.
2-(2'-trifenylmethyl-2'H-tetrazol-5'-yl)fenylboritá kyselina (15,4 g, 26,7 mmol, čistota 75% hmotnostních) se suspenduje v diethoxymethanu (80 ml, KF < 500 pg/ml). Přidá se voda (0,55 ml, 31 mmol) a suspenze se nechá 30 minut stárnout při teplotě okolí. Po tomto stárnutí se k suspenzi borité kyseliny za míchání přidá další dávka vody (0,55 ml, 31 mmol). Vzniklá suspenze se nechá reagovat s práškovitým uhličitanem draselným (8,6 g, 62 mmol) a alkylovaným imidazolem, tj. titulním produktem z příkladu 22 (8,97 g, 25 mmol). Směs se nechá
- 16CZ 283954 B6 minut stárnout při 20 až 25 °C a potom se dobře odplyní (3x). (Poznámka: v poloprovozní jednotce trvá odplyňování podstatně déle aje možno ho zahájit ihned po přidání imidazolu a uhličitanu.) Potom se přidá roztok katalyzátoru a směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem (76 až 79 °C). Reakce je ukončena po 2 až 6 hodinách. Když se všechen imidazol spotřebuje, přidá se voda (30 ml) a tetrahydrofuran (25 ml) a směs se míchá při 55 až 60 °C. Vodná vrstva se oddělí a organická vrstva se promyje vodou (30 ml). Potom se organická vrstva zkoncentruje za sníženého tlaku na objem 50 ml, aby se odstranila většina tetrahydrofuranu. Přidá se další diethoxymethan (50 ml) a znovu se oddestiluje, aby se obsah tetrahydrofuranu snížil na hodnotu nižší nebo rovnou než je 5 % objemových. Zbývající organický roztok se zředí teplým diethoxymethanem (60 °C) na konečný objem 75 ml a přidá se voda (0,5 ml, 28 mmol). Potom se směs pomalu ochladí v průběhu 2 hodin na - 12 °C. Po jednohodinovém stárnutí při - 12 °C se produkt odfiltruje. Filtrační koláč se promyje chladným diethoxymethanem (25 ml). Po vakuovém vysušení při 40 °C se získá 15,5 g (93%) nesolvatované titulní sloučeniny s obsahem paladia 600 až 1000 ppm.
Příklad 24
2-n-butyl—4-chlor-l-[(2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,l'-bifenyl-4-yl)methyl]-lH— imidazol-5-methanol
I. Výroba katalyzátoru
Trifenylfosfin (262 mg, 1,0 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a vzniklý roztok se odplyní třemi cykly evakuace a rušení vakua dusíkem. Potom se k roztoku přidá octan paladnatý (56 mg, 0,25 mmol) a vzniklý roztok se znovu odplyní (3x). Výsledný roztok se zahřívá 30 minut na 60 °C a potom se ochladí na 25 °C.
0000 II. Kondenzace
Poznámka: všechna rozpouštědla musí být odplyněna.
2-(2'-trifenylmethyl-2'H-tetrazol-5'-yl)fenylboritá kyselina (15,4 g, 26,7 mmol, čistota 75% hmotnostních) se suspenduje v diethoxymethanu (80 ml, KF < 500 pg/ml). Přidá se voda (0,55 ml. 31 mmol) a suspenze se nechá 30 minut stárnout při teplotě okolí. Po tomto stárnutí se k suspenzi borité kyseliny za míchání přidá další dávka vody (0,55 ml, 31 mmol). Vzniklá suspenze se nechá reagovat s práškovitým uhličitanem draselným (8,6 g, 62 mmol) a alkylovaným imidazolem, tj. titulním produktem z příkladu 22 (8,97 g, 25 mmol). Směs se nechá 30 minut stárnout při 20 až 25 °C a potom se dobře odplyní (3x). (Poznámka: v poloprovozní jednotce trvá odplyňování podstatně déle aje možno ho zahájit ihned po přidání imidazolu a uhličitanu.) Potom se přidá roztok katalyzátoru a směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem (76 až 79 °C). Reakce je ukončena po 2 až 6 hodinách. Když se všechen imidazol spotřebuje, přidá se voda (30 ml) a tetrahydrofuran (25 ml) a směs se míchá při 55 až 60 °C. Vodná vrstva se oddělí a organická vrstva se promyje vodou (30 ml). Přidá se tributylfosfm (0,62 ml, 10 % mol) a organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku na objem 50 ml, aby se odstranila většina tetrahydrofuranu. Přidá se další diethoxymethan (50 ml) a znovu se oddestiluje, aby se obsah tetrahydrofuranu snížil na hodnotu nižší nebo rovnou než je 5 % objemových. Zbývající organický roztok se zředí teplým diethoxymethanem (60 °C) na konečný objem 75 ml a přidá se voda (0,5 ml, 28 mmol). Potom se směs pomalu ochladí v průběhu 2 hodin na - 12 °C. Po jednohodinovém stárnutí při - 12 °C se produkt odfiltruje. Filtrační koláč se promyje chladným diethoxymethanem (25 ml). Po vakuovém vysušení při 40 °C se získá 15,5 g (93 %) nesolvatované titulní sloučeniny s obsahem paladia nižším nebo rovným 10 ppm.
- 17 CZ 283954 B6
Příklad 25
2-n-butyI-4-chlor-l-[(2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l, 1 '-bifenyl-4-yl)methyl]-l H— imidazol-5-methanol ve formě solvátu s methylisobutylketonem
Suspenze titulní sloučeniny z příkladu 24 (5 g) v methylisobutylketonu (MIBK) (40 ml) se odplyní (3x) a přidá se k ní tributylfosfin (0,12 g, 8 % mol). Směs se zahřeje na 85 °C a přitom se získá homogenní roztok. K tomuto roztoku se přidá odplyněná voda (0,135 g, 100% mol) a roztok se v průběhu 2 hodin ochladí na - 10 °C. Vzniklý heterogenní roztok se nechá 2 hodiny stárnout při - 10 °C a vykrystalovaný produkt se odfiltruje a promyje chladným methylisobutvlketonem (- 10 °C, 15 ml). Získá se 5,40 g titulní sloučeniny (93,9%) ve formě solvátu s methylisobutylketonem.
Příklad 26
Draselná sůl 2-n-butyl-4-chlor-l-[(2'-(tetrazol-5-yl)-l, 1 '-bifenyl—4-yl)methyl]-lHimidazol-5-methanolu
I. Deprotekce
2,50 g methylisobutylketonového solvátu (titulní produkt z příkladu 25) se rozpustí přídavkem 10 ml 0,75M kyseliny sírové ve směsi acetonitrilu a vody (50:50). Roztok se nechá 2 hodiny a 25 minut stárnout při 23 až 25 °C. Potom se k němu přidá v průběhu 2 minut 15 ml vody (při práci ve větším měřítku se může voda přidat za dobu od 30 minut do 1 hodiny) a směs se nechá
I. 75 hodiny stárnout při 23 až 25 °C. Potom se směs přefiltruje a filtrační koláč se promyje 5 ml směsi acetonitrilu a vody (20:80). V tritylalkoholovém filtračním koláči v podstatě není přítomna žádná zbývající výchozí látka (méně než 0,05 % plochy).
II. Tvorba volné kyseliny
Filtrát, který se získá v předcházejícím stupni, se zředí 13 ml acetonitrilu a pH roztoku se nastaví na 1,50. Teplota roztoku po neutralizaci a krystalizací je 22 až 24 °C. Přidá se 1,5 ml 3N hydroxidu sodného (pH 1,75 až 1,65) a reakční směs se zaočkuje 20 mg volné kyseliny. Směs se nechá znovu 15 minut stárnout a pomalu se přidá další 1 ml 3M hydroxidu sodného, aby se umožnil dobrý růst krystalů (v tomto produkčním měřítku je rychlost přidávání 5 až 10 minut). Směs se nechá 30 minut stárnout, přidá se zbytek 3M roztoku hydroxidu sodného (pH 3,60 až 3,50) a směs se znovu nechá 1 hodinu stárnout. Vzniklá bílá suspenze se přefiltruje a promyje 5 ml směsi acetonitrilu a vody (20:80) a potom 10 ml vody. Filtrační koláč, který je tvořen volnou kyselinou je třeba důkladně promýt vodou, aby se odstranily všechny soli, které jsou v něm obsaženy. Promývací kapaliny je možno zkoušet na přítomnosti síranových iontů. Potom se filtrační koláč vysuší ve vakuové sušárně při 35 °C 18-hodinovým proplachováním dusíkem. Výtěžek volné kyseliny je 1,28 g (92,5 %). V matečných louzích je obsaženo 54 mg (4 %) volné kyseliny.
III. Tvorba soli
K 4,0 g (9,46 mmol) volné kyseliny se najednou přidá 10,9 ml 0,842N roztoku hydroxidu draselného. Suspenze se nechá 30 minut stárnout při teplotě místnosti a v průběhu této doby se většina pevné látky rozpustí. Zakalený roztok se přefiltruje a pevná látka se zachytí v nálevce se skleněnou fritou. Naměřená hodnota pH filtrátu je 9,05. Vzniklý vodný roztok se pomalu přidává k refluxující azeotropické směsi cyklohexanu a isopropylalkoholu (69 °C), přičemž začne destilovat temámí azeotrop cyklohexan/isopropylalkohol/voda (64 °C). Když je roztok suchý,
- 18 CZ 283954 B6 teplota v destilační hlavě vzroste na 69 °C a vykrystaluje draselná sůl. Když je obsah vody ve vařáku nižší než 0,05 %, destilace se zastaví a bílá suspenze se ochladí na teplotu místnosti. Získaná bílá krystalická pevná látka se oddělí v nálevce se skleněnou fritou, promyje 10 až 15 ml směsi cyklohexanu a isopropylalkoholu (67:33) a vysuší ve vakuové sušárně (výtěžek 3,8 g, 95 %).
Claims (41)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby tetrazolylbifenylových sloučenin obecného vzorce II (Π) kdeP představuje trifenylmethylskupinu, terc.butylskupinu, alkoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, methylthiomethylskupinu, fenylalkoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, p-methoxybenzylskupinu, 2,4,6trimethylbenzylskupinu, 2-(trimethylsilyl)ethylskupinu, tetrahydropyranylskupinu, piperonylskupinu nebo benzensulfonylskupinu; aQ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxymethylskupinu, triorganosilyloxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z organických zbytků, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, formylskupinu, acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo skupinu obecného vzorce W-L-, kde L představuje jednoduchou vazbu, skupinu -(CH2)t, kde t je číslo 1 až 4, -(CH2)rO(CH2)r-, -(CH2)rS(O)r(CH2)r~, kde r představuje číslo 0 až 2 a W představuje zbytek obecného vzorce kdeR2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,- 19CZ 283954 B6Y představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a fenylskupinu, nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku aZ představuje hydroxymethylskupinu, formylskupinu, acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo karboxyskupinu, přičemžYaZ popřípadě také dohromady tvoří pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh obsahující 1 až 2 heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, síry a kyslíku, vyznačující se tím, že se derivát tetrazolylfenylborité kyseliny obecného vzorce I (I) kde P má výše uvedený význam aRla a Rlb představuje nezávisle vždy atom chloru, atom bromu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu, nebo oba tyto zbytky dohromady, spolu s atomem boru, k němuž jsou vázány, představují cyklickou strukturu obecného vzorceO / \ A B\ /O kde A představuje fenylenskupinu nebo skupinu obecného vzorce (CH2)n, kde n znamená číslo 2 až 4, nechá reagovat s elektrofilní sloučeninou obecného vzorce kde Q má výše uvedený význam aX představuje atom bromu nebo jodu, methansulfonyloxyskupinu, toluensulfonyloxyskupinu, fluorsulfonyloxyskupinu nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu;za přítomnosti kovového katalyzátoru, báze a kondenzačního rozpouštědla po dobu od 1 do 30 hodin a při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 150 °C.-20CZ 283954 B6
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí po dobu od 2 do 30 hodin.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako kovového katalyzátoru použije kovového katalyzátoru, který je zvolen ze souboru zahrnujícího komplex niklu, komplex paladia a komplex platiny.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako komplexu paladia použije komplexu paladia zvoleného ze souboru zahrnujícího bis(dibenzylidenaceton)paladium(O), trís(dibenzylidenaceton)dipaladium(0), tetrakis(trifenylfosfin)paladium(0) a fosfínovaný paladnatý komplex.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako fosfinovaného paladnatého komplexu použije fosfinovaného paladnatého komplexu zvoleného ze souboru zahrnujícího bis(trifenylfosfin)paladiumchlorid, bis(trifenylfosfin)paladiumbromid, bis(trifenylfosfin)paladiumacetát, bis(triisopropylfosfit)paladiumchlorid, bis(triisopropylfosfit)paladiumbromid, bis(triisopropylfosfit)paladiumacetát, [ 1,2-bis(difenylfosfino)ethan]paladiumchlorid, [ 1,2-bis(difenylfosfmo)ethan]paladiumbromid, [ 1,2-bis(difenylfosfmo)ethan]paladiumacetát, [ 1,3-bis(difenylfosfino)propan]paladiumchlorid, [l,3-bis(difenylfosfino)propan]paladiumbromid, [l,3-bis(difenylfosfino)propan]paladiumacetát, [ 1,4-bis(difenylfosfino)butan]paladiumchlorid, [l,4-bis(difenylfosfino)butan]paladiumbromid a [ 1,4-bis(difenylfosfino)butan]paladiumacetát.
- 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije komplexu paladia vytvořeného v reakční směsi za přítomnosti rozpouštědla.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se použije komplexu paladia vytvořeného v reakční směsi za přítomnosti rozpouštědla nebo rozpouštědel zvolených ze souboru zahrnujícího benzen, toluen, ethylether, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, ethanol, methanol, propanol, vodu, 2-methyltetrahydrofuran a diethoxymethan.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující přípravu katalyzátoru používá tetrahydrofuranu. s e tím, že se jako rozpouštědla pro 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující přípravu katalyzátoru používá toluenu. s e tím, že se jako rozpouštědla pro 10. Způsob podle nároku 4, vyznačující používá tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0). s e tím, že se jako komplexu paladia 11. Způsob podle nároku 7, vyznačující s e tím, že se používá tetrakis- (trifenylfosfin)paladia(O) vytvořeného v reakční směsi reakcí komplexu tris(dibenzyliden- aceton)dipaladia(O) s trifenylfosfinem.-21 CZ 283954 B6 - 12. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se používá bis(trifenylfosfin)paladiumchloridu vytvořeného v reakční směsi reakcí chloridu paladnatého s trifenylfosfinem v tetrahydrofuranu.
- 13. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se používá tetrakis(trifenylfosfin)paladia vytvořeného v reakční směsi reakcí chloridu paladnatého, s trifenylfosfinem a diethylzinkem v tetrahydrofuranu.
- 14. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se používá bis(trifenylfosfin)paladiumacetátu vytvořeného v reakční směsi reakcí octanu paladnatého s trifenylfosfmem v rozpouštědle.
- 15. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že báze je zvolena ze souboru zahrnujícího organické terciární nenukleofilní báze, anorganické báze a báze rozpustné v organických rozpouštědlech.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že organická terciární nenukleofilní báze je zvolena ze souboru zahrnujícího triethylamin a diisopropylethylamin.
- 17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že anorganická báze je zvolena ze souboru zahrnujícího uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan česný, hydroxid thalia, alkoxid draselný a alkoxid sodný.
- 18. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že báze rozpustná v rozpouštědle je zvolena ze souboru zahrnujícího tetra-n-butylamoniumkarbonát, tetra-n-butylamoniumhydroxid, benzyltrimethylamoniumkarbonát, benzyltrimethylamoniummethyikarbonát, benzyltrimethylamoniummethoxid a benzyltrimethylamoniumhydroxid.
- 19. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že organickou terciární nenukleofilní bází je triethylamin.
- 20. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že anorganickou bází je uhličitan draselný.
- 21. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se jako báze rozpustné v organickém rozpouštědle použije tetra-n-butylamoniumkarbonátu, vytvořeného v reakční směsi reakcí uhličitanu draselného s tetra-n-butylamoniumbromidem za přítomnosti směsi toluen-voda.
- 22. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se jako báze rozpustné v organickém rozpouštědle použije benzyltrimethylamoniumkarbonátu, vytvořeného v reakční směsi reakcí benzyltrimethylamoniumhydroxidu s uhličitanem amonným za přítomnosti methanolu.
- 23. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se jako báze rozpustné v organickém rozpouštědle použije tetra-n-butylamoniumkarbonátu.
- 24. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se jako báze rozpustné v organickém rozpouštědle použije benzyltrimethylamoniumkarbonátu.
- 25. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se rozpouštědlo nebo rozpouštědla pro kondenzaci volí ze souboru zahrnujícího benzen, toluen, ethylether, tetrahydro-22 CZ 283954 B6 furan, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, ethanol, methanol, propanol, vodu, 2-methyltetrahydrofuran a diethoxymethan.
- 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla pro kondenzaci používá směsi tetrahydrofuranu a diethoxymethanu.
- 27. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla pro kondenzaci používá toluenu.
- 28. Způsob podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu sloučenin obecného vzorce II, kde P představuje trifenylmethylskupinu, vyznačující se tím, že se použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde P má výše uvedený význam, a jako elektrofilní sloučeniny se použije l-brom-4-(2'-butyI-4'-chlor-5'-formylimidazol-rH-r-yl)methylbenzenu.
- 29. Způsob podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu sloučenin obecného vzorce II, kde P představuje trifenylmethylskupinu, vyznačující se tím, že se použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde P má výše uvedený význam, a jako elektrofilní sloučeniny se použije 1 -brom-4-(2'-buty 1—4’—c h lor-5 '-hydroxymethy limidazo 1-1 Ή-1 ’-y l)methy lbenzenu.
- 30. Způsob podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu sloučenin obecného vzorce II, kde P představuje trifenylmethylskupinu, vyznačující se tím, že se použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde P má výše uvedený význam, a jako elektrofilní sloučeniny se použije 1 -brom-4-(2'-propy W—ethy 1-5 '-formylimidazol-1 Ή-1 -yl)methy lbenzenu.
- 31. Způsob podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu sloučenin obecného vzorce II, kde P představuje trifenylmethylskupinu, vyznačující se tím, že se použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde P má výše uvedený význam, a jako elektrofilní sloučeniny se použije 1 -brom—4-(2’-propy l-4'-pentafluorethyl-5'-methoxykarbonylimidazol-l Ή-1 '-yl)methylbenzenu.
- 32. Způsob podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu sloučenin obecného vzorce II, kde P představuje trifenylmethylskupinu, vyznačující se tím, že se použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde P má výše uvedený význam, a jako elektrofilní sloučeniny se použije l-brom^l-(2'-propyl-4'-ethyl-5'-ethoxykarbonylimidazol-l'H-l'-yl)methylbenzenu.
- 33. Způsob podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu sloučenin obecného vzorce II, kde P představuje trifenylmethylskupinu, aQ představuje hydroxymethylskupinu, vyznačující se tím, že se použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde P má výše uvedený význam a odpovídající elektrofilní sloučeniny, kde Q má výše uvedený význam.
- 34. Způsob podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu sloučenin obecného vzorce II, kde P představuje trifenylmethylskupinu, a Q představuje formylskupinu, vyznačující se tím, že se použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde P má výše uvedený význam a odpovídající elektrofilní sloučeniny, kde Q má výše uvedený význam.
- 35. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje překrystalování sloučeniny obecného vzorce II-23 CZ 283954 B6 (Π) kde P a Q mají výše uvedený význam, z rekrystalizačního rozpouštědla.
- 36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že se jako rekrystalizačního rozpouštědla používá methylisobutylketonu.
- 37. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň čištění.
- 38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se ve stupni čištění používá trialkylfosfinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin.
- 39. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že se ve stupni čištění používá tributylfosfinu.
- 40. Deriváty tetrazolylfenylboritých kyselin, obecného vzorce I (I) kdeP představuje trifenylmethylskupinu, terc.butylskupinu, alkoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, methylthiomethylskupinu, fenylalkoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, p-methoxybenzylskupinu, 2,4,6trimethylbenzylskupinu, 2-(trimethylsilyl)ethylskupinu, tetrahydropyranylskupinu, piperonylskupinu nebo benzensulfonylskupinu; aRla a Rlb představuje nezávisle vždy atom chloru, atom bromu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu, nebo oba tyto zbytky dohromady, spolu s atomem boru, k němuž jsou vázány, představují cyklickou strukturu obecného vzorceO / \A B\ /O-24CZ 283954 B6 kde A představuje fenylenskupinu nebo skupinu obecného vzorce (CH2)n, kde n znamená číslo 2 až 4;s vyloučením následujících sloučenin2-[( 1-terc.butyl)-1 H-tetrazol-5-yl]fenylboronové kyseliny, diisopropylesteru 2-[( l-terc.butyl)-l H-tetrazol-5-yl]fenylboronové kyseliny,2-[(l-trifenylmethyl)-lH-tetrazol-5-yl]fenylboronové kyseliny a dimethylesteru 2-[(l-trifenylmethyl)-lH-tetrazol-5-yl]fenylboronové kyseliny;jako meziprodukty pro výrobu tetrazolylbifenylových sloučenin obecného vzorce II.
- 41. Deriváty tetrazolylfenylboritých kyselin podle nároku 40, obecného vzorce I, kde Rla a Rlb představují hydroxyskupiny, jako meziprodukty pro výrobu tetrazolylbifenylových sloučenin obecného vzorce II.
- 42. Deriváty tetrazolylfenylboritých kyselin podle nároku 40, obecného vzorce I, kde P představuje trifenylmethylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu tetrazolylbifenylových sloučenin obecného vzorce II.
- 43. Derivát tetrazolylfenylborité kyseliny, podle nároku 40, kterým je 2-(2'-trifenylmethyl2’H-tetrazol-5'-yl)fenylboritá kyselina, jako meziprodukt pro výrobu tetrazolylbifenylových sloučenin obecného vzorce II.
- 44. Derivát tetrazolylfenylborité kyseliny, podle nároku 40, kterým je 3-(2’-trifenylmethyl2'H-tetrazol-5'-yl)fenylboritá kyselina, jako meziprodukt pro výrobu tetrazolylbifenylových sloučenin obecného vzorce II.
- 45. Derivát tetrazolylfenylborité kyseliny, podle nároku 40, kterým je 4-(2,-trifenylmethyl2'H-tetrazol-5'-yl)fenylboritá kyselina, jako meziprodukt pro výrobu tetrazolylbifenylových sloučenin obecného vzorce II.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/793,514 US5130439A (en) | 1991-11-18 | 1991-11-18 | Tetrazolylphenylboronic acid intermediates for the synthesis of AII receptor antagonists |
| US07/911,813 US5206374A (en) | 1991-11-18 | 1992-07-10 | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates |
| US07/911,812 US5310928A (en) | 1991-11-18 | 1992-07-10 | Process for preparing biphenyltetrazole compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ120594A3 CZ120594A3 (en) | 1995-02-15 |
| CZ283954B6 true CZ283954B6 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=27419904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941205A CZ283954B6 (cs) | 1991-11-18 | 1992-11-18 | Meziprodukty na bázi tetrazolylfenylborité kyseliny pro syntézu antagonistů receptoru AII |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0643704B1 (cs) |
| JP (1) | JPH08500323A (cs) |
| KR (2) | KR100212257B1 (cs) |
| AT (2) | ATE395341T1 (cs) |
| AU (1) | AU665388B2 (cs) |
| CA (1) | CA2123900C (cs) |
| CZ (1) | CZ283954B6 (cs) |
| DE (2) | DE69233208T2 (cs) |
| DK (1) | DK0643704T3 (cs) |
| ES (1) | ES2203614T3 (cs) |
| FI (1) | FI112945B (cs) |
| NO (1) | NO307932B1 (cs) |
| SK (1) | SK280887B6 (cs) |
| WO (1) | WO1993010106A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301029B6 (cs) * | 2000-04-21 | 2009-10-14 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Zpusob syntézy známého derivátu tetrazolu |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4319041A1 (de) * | 1992-10-23 | 1994-04-28 | Bayer Ag | Trisubstituierte Biphenyle |
| DE69507887T2 (de) * | 1994-09-20 | 1999-06-17 | Wakunaga Seiyaku K.K., Osaka | Verfahren zur herstellung von n-biphenylmethylthiadiazolin derivaten oder deren salzen sowie dafür benötigte zwischen verbindungen |
| EP0937068B1 (en) * | 1996-10-29 | 2002-03-13 | Merck & Co., Inc. | Process for the crystallization of losartan |
| IT1295405B1 (it) | 1997-09-30 | 1999-05-12 | Merck Sharp & Dohme Italia S P | Uso di un antagonista recettoriale di angiotensina ii per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di |
| DE19916222A1 (de) * | 1999-04-10 | 2000-10-19 | Aventis Res & Tech Gmbh & Co | Verfahren zur Herstellung von Biarylen |
| JP4507294B2 (ja) * | 1999-05-27 | 2010-07-21 | チッソ株式会社 | ビアリール誘導体の製造方法 |
| JP2001226372A (ja) * | 1999-12-06 | 2001-08-21 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 |
| EP1294712A1 (en) * | 2001-05-18 | 2003-03-26 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the crystallization of losartan potassium |
| ATE487478T1 (de) * | 2003-01-30 | 2010-11-15 | Lek Pharmaceuticals | Herstellung eines neuen pharmazeutisch geeigneten losartan-salzes und von seinen formen mittels neuer reinigungs- und isolationsverfahren |
| US7345071B2 (en) | 2003-05-07 | 2008-03-18 | Ipca Laboratories Limited | Process for the synthesis of Losartan potassium |
| EP1660463B1 (en) * | 2003-08-08 | 2007-12-05 | Dipharma Francis S.r.l. | A process for the preparation of phenyltetrazole derivatives |
| ITMI20032069A1 (it) * | 2003-10-23 | 2005-04-24 | Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph | Procedimento per la preparazione di derivati benzilmidazolici. |
| DE102004060699A1 (de) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Candesartan |
| EP1833801B9 (en) * | 2004-12-22 | 2009-02-25 | Algry Quimica, S.L | Intermediate compounds for the preparation of angiotensin ii receptor antagonists |
| FR2879601B1 (fr) * | 2004-12-22 | 2007-01-19 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes derives d'acide phenyl-boronique et leur procede de preparation |
| US20070117987A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-05-24 | Viviana Braude | Process for preparing valsartan |
| ES2300175B1 (es) * | 2006-02-14 | 2009-06-08 | Inke, S.A. | Procedimiento para la obtencion de intermedios utiles en la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| CN101812029B (zh) * | 2010-04-29 | 2012-02-15 | 南通市华峰化工有限责任公司 | 5-卤代直链烷基四氮唑的生产方法 |
| CN105906614A (zh) * | 2016-05-12 | 2016-08-31 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种奥美沙坦酯的制备方法 |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| CN114181048B (zh) * | 2021-12-20 | 2024-06-21 | 宁夏清研高分子新材料有限公司 | 一种高产率的4-氟联苯酚的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US5039814A (en) * | 1990-05-02 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl)benzenes |
| IE914572A1 (en) * | 1991-01-17 | 1992-07-29 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| US5164403A (en) * | 1991-04-05 | 1992-11-17 | G. D. Searle & Co. | N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
| US5155117A (en) * | 1991-04-12 | 1992-10-13 | G. D. Searle & Co. | 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
| US5149699A (en) * | 1991-10-24 | 1992-09-22 | American Home Products Corporation | Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists |
| TW226375B (cs) * | 1991-10-24 | 1994-07-11 | American Home Prod | |
| FR2688505B1 (fr) * | 1992-03-16 | 1994-05-06 | Synthelabo | Nouveau procede de preparation de 4-pyrimidinones. |
| FR2688507B1 (fr) * | 1992-03-16 | 1994-05-06 | Synthelabo | Derives de l'acide tetrazolylbenzeneboronique, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese. |
| US5655009A (en) * | 1992-03-19 | 1997-08-05 | Fujitsu Limited | Modem unit |
-
1992
- 1992-11-18 AT AT03018662T patent/ATE395341T1/de active
- 1992-11-18 EP EP93900550A patent/EP0643704B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-18 WO PCT/US1992/009979 patent/WO1993010106A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-18 ES ES93900550T patent/ES2203614T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-18 KR KR1019940701677A patent/KR100212257B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-18 DK DK93900550T patent/DK0643704T3/da active
- 1992-11-18 AT AT93900550T patent/ATE250043T1/de active
- 1992-11-18 SK SK579-94A patent/SK280887B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-11-18 CA CA002123900A patent/CA2123900C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-18 CZ CZ941205A patent/CZ283954B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-18 AU AU31792/93A patent/AU665388B2/en not_active Expired
- 1992-11-18 DE DE69233208T patent/DE69233208T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-18 EP EP03018662A patent/EP1384717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-18 JP JP5509518A patent/JPH08500323A/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-18 DE DE69233734T patent/DE69233734D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-17 FI FI942282A patent/FI112945B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-05-18 NO NO941857A patent/NO307932B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-25 KR KR1019997000625A patent/KR100212405B1/ko active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301029B6 (cs) * | 2000-04-21 | 2009-10-14 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Zpusob syntézy známého derivátu tetrazolu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE395341T1 (de) | 2008-05-15 |
| NO941857L (no) | 1994-07-18 |
| DK0643704T3 (da) | 2004-01-19 |
| JPH08500323A (ja) | 1996-01-16 |
| FI942282A0 (fi) | 1994-05-17 |
| EP0643704A1 (en) | 1995-03-22 |
| EP0643704A4 (en) | 1995-04-12 |
| ATE250043T1 (de) | 2003-10-15 |
| KR100212405B1 (ko) | 2000-03-15 |
| NO307932B1 (no) | 2000-06-19 |
| FI112945B (fi) | 2004-02-13 |
| EP0643704B1 (en) | 2003-09-17 |
| CA2123900C (en) | 1998-07-14 |
| EP1384717A2 (en) | 2004-01-28 |
| DE69233208T2 (de) | 2004-07-08 |
| DE69233208D1 (de) | 2003-10-23 |
| AU665388B2 (en) | 1996-01-04 |
| CA2123900A1 (en) | 1993-05-27 |
| NO941857D0 (no) | 1994-05-18 |
| KR100212257B1 (ko) | 1999-08-02 |
| DE69233734D1 (de) | 2008-06-26 |
| SK57994A3 (en) | 1995-02-08 |
| AU3179293A (en) | 1993-06-15 |
| CZ120594A3 (en) | 1995-02-15 |
| WO1993010106A1 (en) | 1993-05-27 |
| SK280887B6 (sk) | 2000-09-12 |
| ES2203614T3 (es) | 2004-04-16 |
| EP1384717A3 (en) | 2004-02-04 |
| EP1384717B1 (en) | 2008-05-14 |
| FI942282A (fi) | 1994-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283954B6 (cs) | Meziprodukty na bázi tetrazolylfenylborité kyseliny pro syntézu antagonistů receptoru AII | |
| US5130439A (en) | Tetrazolylphenylboronic acid intermediates for the synthesis of AII receptor antagonists | |
| US6080774A (en) | Substituted biphenylsulfonamide endothelin antagonists | |
| US5310928A (en) | Process for preparing biphenyltetrazole compounds | |
| US4870186A (en) | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds | |
| US5310929A (en) | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists | |
| US5236928A (en) | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists | |
| US5350752A (en) | Dihydropyrimidine derivatives | |
| HU207841B (en) | Process for producing biphenyl-carbonitrils | |
| JPH06505715A (ja) | 化合物 | |
| HUT59129A (en) | Method for producing azocyclic compounds | |
| CZ281429B6 (cs) | 2,3,6-substituované chinazolinony, blokující receptory angiotensinu II | |
| KR20050057529A (ko) | 발사르탄의 제조 방법 | |
| JP2803905B2 (ja) | Ａ▲ｉｉ▼受容体アンタゴニストの合成のための中間体化合物の製法 | |
| US5206374A (en) | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates | |
| EP1660463B1 (en) | A process for the preparation of phenyltetrazole derivatives | |
| KR0132001B1 (ko) | 신규한 치환된 이미다졸 유도체 | |
| EP1891053A1 (en) | Method for obtaining benzimidazole derivatives and intermediates thereof | |
| JP2003531146A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体及び中間体の製造方法 | |
| JP3099096B2 (ja) | チエノイミダゾール誘導体 | |
| US5705653A (en) | Process for the preparation of a β3 -agonist | |
| JP3466694B2 (ja) | ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体 | |
| JPH05194418A (ja) | ２−アミノピリミジン誘導体及びその用途 | |
| JPH0632782A (ja) | ピラゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤 | |
| HUT69701A (en) | 3-(quinolin-6-yl-methyl)-4h-imidazol-4-one derivatives and their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20121118 |