KR20070089943A - 앤지오텐신 ⅱ 수용기 길항제의 제조를 위한 중간화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규히 치환된 헤테로고리 메틸페닐보로닌산들 및 그들의 유도체들 및 그의 제조방법을 포함한다. 본 발명은 또한 이러한 중간체들로부터의 앤지오텐신 II(A-II) 수용기 길항제들의 제조방법을 포함한다. 상기 방법은 상기 신규히 치환된 헤테로고리 메틸페닐보로닌산 화합물들을 (할로페닐)테트라졸 화합물을 반응시키는 단계를 포함하며, 높은 수율로 진행한다. 본 발명은 또한 공통의 중간체 화합물인 N-보호-5-(2-할로겐페닐)-1H-테트라졸로부터 본 발명의 화합물들을 제조하는 것을 허용하며, 이는 특히 아지드 유도체들의 사용 및 또한 고가의 비페닐 중간체들의 사용을 피하기 때문에 실제 공업적 실현에서 유리하다.
헤테로고리, 메틸페닐보로닌산, 앤지오텐신, 수용기, 길항제, (할로페닐)테트라졸
Description
본 발명은 신규의 치환된 헤테로고리 메틸페닐보로닌산(methylphenylboronic acid) 및 그의 유도체들에 관한 것으로서, 이들은 앤지오텐신 II(A-II) 수용기 길항제들의 제조에 유용한 중간체들이다. 본 발명은 또한 이들의 제조방법 및 이들 중간체들로부터의 A-II의 제조방법에 관한 것이다.
앤지오텐신 II(혈액 중에 만들어지는 혈압상승호르몬)는 강력한 승압약(vasopressor)이며 또한 부신피질(adrenal cortex)에 의한 알도스테론(aldosterone) 분비의 자극제(stimulator)이다. 그의 승압작용에 의하여, 이는 혈압을 상승시키고 그리고 흐름을 제한하는 것에 의해 신장에서의 액체 손실을 감소시킨다.
A-II 수용기 길항제들은 레닌-앤지오텐신-시스템(renin-angiotensin-system ; RES)을 포함하는 고혈압(hypertension) 및 다른 병리학적 과정(pathologic process)들의 처치에서 앤지오텐신전환효소(Angiotensin converting enzyme ; ACE) 저해제(inhibitor)들로서 효과적일 것으로 나타나고 있으며, 부작용으로 인하여 ACE 저해제들을 견딜 수 없는 환자들에 대한 대안을 제공 할 수 있다. 이들의 활성은 앤지오텐신 II의 심장혈관 효과(cardiovascular effect)들을 매개(mediate)하는 수용기인 앤지오텐신 II 타입 1(AT1) 수용기에의 앤지오텐신 II의 결합을 차단(blocking)하는 데에 영향을 준다.
A-II 수용기들 및 이들의 다수들에 대한 잠재적 리간드로서 증명된, 비페닐테트라조일 부분을 갖는 치환된 이미다졸 유도체들이 고혈압의 처치를 위해 주로 사용되었다. 이들 A-II 수용기 길항제들에는 로사르탄(losartan), 2-n-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-메탄올(2-n-butyl-4-chloro-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl}-1H-imidazole-5-methanol); 이르베사르탄(irbesartan), 2-n-부틸-3-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸}-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온(2-n-butyl-3-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl}-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-one); 및 칸데사르탄(candesartan), 2-에톡시-1-{[2'-(1H-테트라졸-5일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸}-벤즈이미다졸-7-카르복실산(2-ethoxy-1-{[2'-(1H-tetrazol-5yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl}-benzimidazole-7-carboxylic acid) 들이 있다.
이러한 화합물들을 제조하는 여러 제조방법들이 당해 기술분야에서 기술되어 있다. 이들의 대부분은 이미다졸 부분을 포함하는 화합물과 비페닐 부분을 포함하는 화합물 간의 커플링 반응(coupling reaction)을 포함한다(예를 들면, EP 253.310-A, EP 454.511-A 및 EP 459.36-A를 참조하시오).
이러한 형태의 화합물들은 또한 페닐 부분들의 커플링을 포함하는 방법들에 의해 제조될 수 있다. 따라서, EP 994.881-A에는 적절한 브로모페닐유도체(bromphenyl derivative)와 오르토-메틸화(테트라졸-5-일)벤젠(ortho-methalated(tetrazol-5-yl)benzene)의 커플링에 의한 2-치환-1-(테트라졸-5-일)벤젠(2-substituted-1-(tetrazol-5-yl)benzene)들의 제조방법 및 이러한 중간체들로부터의 앤지오텐신 II 길항제들의 제조방법이 기술되어 있다. EP 643.704-A에는 매우 특정한 반응 조건들에서의 2-(2'-트리페닐메틸-2'-H-테트라졸-5'-일)페닐보로닌산(2-(2'-triphenylmethyl-2'-H-tetrazol-5'-yl)phenylboronic acid)과 1-브로모-4-(2'-부틸-4'-클로로-5'-히드록시메틸이미다졸-1'H-1'일)메틸벤젠(1-bromo-4-(2'-butyl-4'-chloro-5'-hydroxymethylimidazole-1'H-1'yl)methylbenzene)의 커플링에 의한 이오사르탄(Iosartan)의 제조방법이 역시 기술되어 있다.
따라서, 당해 기술분야에서 공지된 것으로부터 비페닐테트라졸일 부분(biphenyltetrazolyl moiety)을 갖는 치환된 헤테로고리 유도체들의 효과적인 다른 제조방법을 유추해내는 것이 산업에서 매우 큰 관심이 되고 있다.
발명의 요약
본 발명자들은 신규의 치환된 헤테로고리 메틸페닐보로닌산들 및 그들의 유도체들로부터 A-II 수용기 길항제들로서 작용하는 치환된 헤테로고리 유도체들의 신규한 제조방법을 발명하였으며, 이 방법은 높은 수율 및 높은 영역선택성(regioselectivity ; 단일반응에 있어서 2가지 이상의 생성물이 형성될 때 주산물이 부산물에 비해 높게 얻어지게 되도록 하는 선택성)로 진행된다.
본 발명의 하나의 관점에 따르면, 하기 화학식 2의 화합물이 제공된다;
상기 식에서, Y1 및 Y2들은 각각 독립적으로 히드록시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 페녹시들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, Y2가 선택적으로 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 할로겐기로 치환되거나; 또는 달리 Y1 및 Y2들이 함께 붕소원자를 취하여 하기의 구조식 1 및 구조식 2들 중의 하나로부터 선택된 고리구조를 형성하고,
(1) a가 단일결합인 경우, b가 이중결합이고, R2가 헤테로고리의 탄소원자와 함께 4 내지 6의 탄소수의 스피로-접합고리(spiro-fused ring)를 형성하고; 그리고 R3이 산소이며; 또한
(2) a가 이중결합인 경우, b가 단일결합이고, R2가 염소이고, R3가 선택적으로 보호되는 히드록시메틸 및 포르밀(formyl)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼이거나; 달리 R2 및 R3가 헤테로고리와 함께 결합되어 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐(1-{[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy}ethoxycarbonyl)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성한다는 조건 하에서,
a 및 b들은 단일 또는 이중결합들이고; R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시들로부터 선택되는 라디칼이고; R2는 염소이거나 달리 R2는 헤테로고리들의 탄소원자와 함께 4 내지 6의 탄소수의 스피로-접합고리을 형성하고; R3은 산소 또는 선택적으로 보호된 히드록시메틸 및 포르밀로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼이거나; 또는 달리, R2 및 R3가 헤테로고리와 함께 결합되어 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성한다;
[구조식 1]
[구조식 2]
여기에서, Z는 (CH2)n, (CH2)rCRuRv(CH2)s 및 CRuRv(CH2)tCRuRv로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; n은 2 내지 4의 정수이고; r 및 s는 r과 s가 둘 다 0이 아닌 경우에 0 내지 4의 정수들이고; t는 0이고, 그리고 Ru 및 Rv들은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 및 치환기들이 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시인 1-치환페닐 및 2-치환페닐들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 것이다.
본 발명은 또한 염기 및 적절한 용매의 존재 중에서 하기 화학식 3의 화합물과 하기 화학식 4의 붕소 화합물의 반응을 포함하는 상기 화학식 2의 화합물의 제조방법에 관한 것이다;
여기에서 X는 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐옥시(methanesulfonyloxy), 톨루엔설포닐옥시(toluenesulfonyloxy), 벤젠설포닐옥시(benzenesulfonyloxy) 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시(trifluoromethanesulfonyloxy) 등과 같은 유리기(leaving group)이고; 그리고 R1, R2, R3, Y1 및 Y2는 앞서 정의한 바와 같은 기(group)이거나 또는 이러한 기로 변환될 수 있는 중간체 또는 이들의 보호된 형태들이며, 또한 그 후 필요에 따라 R1, R2, R3, Y1 및 Y2기들의 중간체 또는 보호된 형태들이 앞서 정의한 바와 같은 R1, R2, R3, Y1 및 Y2들로 변환될 수 있는 것이다.
R1이 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, a가 이중결합이고, 그리고 R2 및 R3가 헤테로고리와 결합하여 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 화학식 2A로 표시되는 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성하는 화학식 2의 화합물들은 또한
(1) 염기 및 적절한 용매의 존재 중에서 하기 화학식 5의 화합물을 앞서 정의한 화학식 4의 붕소 화합물과 반응시키고; 계속해서 보호아미노기 P를 절단하고 그리고 니트로기를 환원시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및
(2) 상기 화학식 6의 화합물을 알킬오르토카보네이트(alkyl orthocarbonate) 또는 카르보닐화 시약과 반응시켜 하기 화학식 2A의 화합물을 수득하는 단계;
들을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다;
상기 화학식 2A에 있어서, R4는 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택 되는 라디칼이고, R4, R1, Y1 및 Y2 각각은 앞서 정의한 바와 같은 기이거나 또는 이러한 기로 변환될 수 있는 중간체 또는 이들의 보호된 형태들이며, 또한 그 후 필요에 따라 R4, R1, Y1 및 Y2기들의 중간체 또는 보호된 형태들이 앞서 정의한 바와 같은 R4, R1, Y1 및 Y2들로 변환될 수 있는 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
(1) a가 단일결합인 경우, b가 이중결합이고, R2가 헤테로고리의 탄소원자와 함께 4 내지 6의 탄소수의 스피로-접합고리를 형성하고, 그리고 R3가 산소이며; 또한 (2) a가 이중결합인 경우, b가 단일결합이고, R2가 염소이고; 그리고 R3가 선택적으로 보호되는 히드록시메틸 및 포르밀로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼이거나; 또는 달리 R2 및 R3가 헤테로고리와 함께 결합되어 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성한다는 조 건 하에서, a 및 b들은 단일 또는 이중결합들이고; P"는 수소 또는 보호기 P'이고; R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 선택되는 라디칼이고; R2는 염소이거나 또는 달리 R2는 헤테로고리의 탄소원자와 함께 4 내지 6의 탄소수의 스피로-접합고리를 형성하고; R3는 산소이거나 또는 선택적으로 보호되는 히드록시메틸 및 포르밀로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼이거나; 또는 달리 R2 및 R3들은 헤테로고리와 함께 결합하여 카르복실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성하고; 상기 방법은 앞서 기술한 바와 같이 적절한 용매 시스템 내에서 그리고 금속성 화합물(metallic compound) 및 염기의 존재 중에서 하기 화학식 2의 화합물의 하기 화학식 7의 화합물과의 커플링 반응을 포함하며,
[화학식 2]
[화학식 7]
여기에서 P"는 수소 또는 보호기 P'이고; Y는 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시 등과 같은 유리기이고; 그리고 R1, R2 및 R3 각각은 앞서 정의한 바와 같은 기이거나 또는 이러한 기로 변환될 수 있는 중간체 또는 이들의 보호된 형태들이며, 또한 그 후 필요에 따라 R1, R2 및 R3기들의 중간체 또는 보호된 형태들이 앞서 정의한 바와 같은 R1, R2 및 R3들로 변환될 수 있는 것이고; 그리고 선택적으로 P"가 보호기 P'인 경우, 탈보호 반응(deprotection reaction)에 의해 얻어진 화합물을 제공하고; 그리고 선택적으로 상기 반응이 상기 반응생성물을 염의 형태로 전환시키는 부가단계를 포함한다.
발명의 상세한 설명
화학식 2의 바람직한 화합물들은 R1이 부틸이고, R2는 헤테로고리의 탄소원자들과 함께 5개의 탄소수의 스피로-접합고리를 형성하고, a는 단일결합이고, b는 이중결합이고, 그리고 R3는 산소인 화합물들이다.
또한 화학식 2의 바람직한 화합물들은 R1이 부틸이고, R2는 염소이고, a는 이중결합이고, b는 단일결합이고, 그리고 R3는 히드록시메틸 또는 포르밀 라디칼인 화합물들이다.
또한 화학식 2의 바람직한 화합물들은 R1이 탄소수 1 내지 4의 알콕시 라디칼이고; a는 이중결합이고; 그리고 R2 및 R3는 헤테로고리와 함께 결합하여 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성하는 화합물들이다. 이들의 보다 바람직한 화합물들은 R1이 에톡시 라디칼이고, 그리고 R2 및 R3는 헤테로고리와 함께 결합하여 에톡시카르보닐 라디칼 또는 메톡시카르보닐 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성하는 화합물들이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물들은 Y1 및 Y2들이 각각 독립적으로 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 페녹시들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되거나 또는 달리 Y1 및 Y2들이 붕소에 함께 결합되어 고리구조를 형성하고, 여기에서 Z는 (CH2)rCRuRv(CH2)s 또는 CRuRv(CH2)tCRuRv이고; r 및 s들은 r과 s들이 둘 다 0이 아닌 경우에 0 내지 4의 정수들이고; 그리고 Ru 및 Rv들은 각각 독립적으로 메틸 및 페닐로부터 선택된 것들인 화합물들이다. 보다 바람직한 실시예에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물들은 Y1 및 Y2들이 히드록시인 화합물들이다. 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물들은 Y1 및 Y2들이 붕소에 함께 결합 되어 고리구조를 형성하고, 여기에서 Z는 CH2C(CH3)2CH2인 화합물들이다. 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물들은 Y1 및 Y2들이 붕소에 함께 결합되어 고리구조를 형성하고, 여기에서 Z는 C(CH3)2C(CH3)2인 화합물들이다.
가장 바람직한 상기 화합식 2의 화합물들은 하기의 목록들의 화합물들이다;
4-(2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸-1-일메틸)벤젠보로닌산(4-(2-n-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-ylmethyl)benzeneboronic acid); 2-n-부틸-4-클로로-1-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)벤질]-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(2-n-butyl-4-chloro-1-[4-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)benzyl]-1H-imidazole-5-carbaldehyde); 4-(2-n-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸이미다졸-1-일메틸)벤젠보로닌산(4-(2-n-butyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazol-1-ylmethyl)benzeneboronic acid); 2-n-부틸-4-클로로-1-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)벤질]-1H-이미다졸-5-메탄올(2-n-butyl-4-chloro-1-[4-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)benzyl]-1H-imidazole-5-methanol); 4-(2-n-부틸-4-스피로시클로펜탄-2-이미다졸린-5-온-1-일메틸)벤젠보로닌산(4-(2-n-butyl-4-spirocyclopentane-2-imidazolin-5-one-1-ylmethyl)benzeneboronic acid); 2-n-부틸-3-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]-디옥사보리난-2-일)벤질]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온(2-n-butyl-3-[4-(5,5-dimethyl-[1,3,2]-dioxaborinan-2-yl)benzyl]-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-ene-4-one); 에틸1-[(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)메틸]-2-에톡시벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(ethyl 1-[(5,5-dimethyl- [1,3,2]dioxaborinan-2-yl)methyl]-2-ethoxybenzimidazole-7-carboxylate); 메틸1-[(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)메틸]-2-에톡시벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(methyl 1-[(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)methyl]-2-ethoxybenzimidazole-7-carboxylate); 및 2-n-부틸-4-클로로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥소보로란-2-일)벤질]-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(2-n-butyl-4-chloro-1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxoborolan-2-yl)benzyl]-1H-imidazole-5-carbaldehyde).
앞서 기술한 바와 같이, 상기 화학식 2의 화합물들은 하기 화학식 3의 화합물과 하기 화학식 4의 붕소 화합물의 반응에 의하여 제조된다.
[화학식 3]
[화학식 4]
바람직하게는, 유리기(X)는 브롬이다. 이 반응은 염기 및 사용된 시약들 및 물질들에 적절하고 그리고 변형이 유효하게 되기에 적절한 용매들의 존재 중에서 실행된다. 바람직하게는, 상기 염기는 수소화나트륨(sodium hydride)과 같은 알칼리금속 수소화물, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등과 같은 알칼리금속 수산화물, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등과 같은 알칼리금속 탄산염 및 메톡시화나트륨(sodium methoxide)과 같은 알칼리금속 알콕시화물들로부터 선택되는 무기 염기이다. 특히 바람직하게는, 상기 염기는 탄산칼륨이다. 바람직하게는, 상기 용매는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 극성 용매이다.
또한 앞서 기술한 바와 같이, R1이 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, a가 이중결합이고, 그리고 R2 및 R3가 헤테로고리와 함께 결합하여 카르복실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성하는 상기 화학식 2의 화합물들은 (1) 염기 및 적절한 용매의 존재 중에서 하기 화학식 5의 화합물을 앞서 정의한 화학식 4의 붕소 화합물과 반응시키고; 계속해서 보호아미노기 P를 절단하고 그리고 니트로기를 환원시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및
[화학식 5]
[화학식 6]
(2) 상기 화학식 6의 화합물을 알킬오르토카보네이트 또는 카르보닐화 시약과 반응시켜 하기 화학식 2A의 화합물을 수득하는 단계;
[화학식 2A]
들을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
앞서의 방법에 의해 수득된 바람직한 화합물은 에틸1-[(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)메틸]-2-에톡시벤즈이미다졸-7-카르복실레이트이다. 이 방법에 의해 수득된 다른 바람직한 화합물은 메틸1-[(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)메틸]-2-에톡시벤즈이미다졸-7-카르복실레이트이다.
바람직하게는, 상기 염기는 수소화나트륨과 같은 알칼리금속 수소화물 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염이다. 또한 바람직하게는, 상기 용매는 비양성자성 극성 용매 또는 에테르(ether)이다. 보다 바람직하게는, 상기 용매는 디메틸 포름아미드이다.
상기 화학식 5의 화합물의 아미노기를 보호하기 위하여 다양한 보호기 P들이 사용될 수 있다. 바람직한 아미노 보호기 P들은 카바메이트, 아미드, 설폰아미드, 알릴(allyl), 벤질 및 1-치환벤질 또는 2-치환벤질들이다. 보호기들의 예들에는 t-부톡시카르보닐(t-butoxycarbonyl ; BOC), 9-플루오르에닐메톡시카르복실(9-fluoreenylmethoxycarbonyl ; Fmoc), 벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl ; Cbz), 알릴, 4-메톡시벤질(4-methoxybenzyl), 2,4-디메톡시벤질(2,4-dimethoxybenzyl) 및 N-벤질아민(N-benzylamine)들이 포함된다. 가장 바람직한 것은 t-부톡시카르보닐이다. 탈보호기 반응을 수행하는데 필요한 조건들은 사용된 보호기들에 따라 다르다. 예를 들면, t-부톡시카르보닐이 사용된 경우, 상기 탈보호기 반응은 트리플루오로아세트산과 메틸렌클로라이드의 혼합물로 수행될 수 있다.
유사하게, 니트로기의 아미노기로의 환원은 또한 여러 환원제들(예를 들면, 염화주석(tin chloride))으로 또는 촉매수소화(catalytic hydrogenation)에 의해 수행될 수 있다.
화학식 3, 4, 5, 6 및 2'들의 화합물들의 R기 및 Y기들 각각은 상기 화학식 2의 화합물에 대해 정의된 것과 같은 기들이거나 또는 이러한 기들로 변환될 수 있는 중간체 또는 이들의 보호된 형태들이다. 필요에 따라 상기 방법들은 상기 R기 및 Y기들의 중간체 또는 보호된 형태들의 상기 화학식 2의 화합물들에 대해 정의된 바와 같은 R기 및 Y기들로의 변환을 포함할 필요가 있다. 예를 들면, 여러 환원 조건들에 의하여 R3 = 포르밀기인 화합물은 히드록시메틸기를 갖는 대응하는 화합물로 쉽게 변환될 수 있다. 이 변환을 유효하게 하기 위한 적절한 환원제의 예로는 수소화붕소나트륨(sodium borohydride)을 들 수 있다. 본 발명의 고리 붕소 화합물(cyclic boron compound)들은 적절히 치환된 알칸디올(alkanediol)과의 반응에 의하여 대응하는 보로닌산(boronic acid) 화합물들로부터 수득될 수 있다. 예를 들면, 실시예 2는 4-(2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸-1-일메틸)벤젠보로닌산과 2,2-디메틸-1,3-프로판디올의 반응에 의한 2-n-부틸-4-클로로-1-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)벤질]-1H-이미다졸-5카르브알데히드의 제조를 나타내고 있다.
화학식 6의 화합물들 또한 본 발명의 일부이다. 상기 화학식 6의 바람직한 화합물은 에틸3-아미노-2-{[(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)메틸]아미노}벤조에이트이다.
화학식 2의 화합물들은 하기 화학식 1의 화합물들 또는 그의 약제학적 염의 제조를 위한 유용한 중간체들이다.
[화학식 1]
상기 식에서,
(1) a가 단일결합인 경우, b가 이중결합이고, R2가 헤테로고리의 탄소원자와 함께 4 내지 6의 탄소수의 스피로-접합고리를 형성하고, 그리고 R3가 산소이며; 또한 (2) a가 이중결합인 경우, b가 단일결합이고, R2가 염소이고; 그리고 R3가 선택적으로 보호되는 히드록시메틸 및 포르밀로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼이거나; 또는 달리 R2 및 R3가 헤테로고리와 함께 결합되어 카르복실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성한다는 조건 하에서, a 및 b들은 단일 또는 이중결합이고, P"는 수소 또는 보호기 P'이고; R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 선택되는 라디칼이고; R2는 염소이거나 또는 달리 R2는 헤테로고리의 탄소원자와 함께 4 내지 6의 탄소수의 스피로-접합고리를 형성하고; R3는 산소이거나 또는 히드록시메틸 및 포르밀로부터 선택되는 라디칼이거나; 또는 달리 R2 및 R3들은 헤테로고리와 함께 결합하여 카르복실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성한다. 상기 제조방법은 앞서 정의한 바와 같은 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물의 커플링 반응을 포함한다;
[화학식 2]
[화학식 7]
여기에서, P"는 수소 또는 보호기 P'이고; Y는 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시 등과 같은, 바람직하게는 브롬이고; 그리고 R1, R2 및 R3 각각은 앞서 정의한 바와 같은 기이거나 또는 이러한 기로 변환될 수 있는 중간체 또는 이들의 보호된 형태들이며, 또한 그 후 필요에 따라 R1, R2 및 R3기들의 중간체 또는 보호된 형태들이 앞서 정의한 바와 같은 R1, R2 및 R3들로 변환될 수 있는 것이고; 그리고 선택적으로 상기 반응이 상기 반응생성물을 염의 형태로 전환시키는 부가단계를 포함한다.
상기 신규한 상기 화학식 2의 치환된 헤테로고리 메틸페닐보로닌 화합물들의 상기 화학식 7의 (할로페닐)테트라졸 화합물과의 반응은 당해 기술분야에서는 스즈 키 커플링 반응으로 알려져 있다. 이는 적절한 용매 시스템 내에서 그리고 금속성 화합물의 존재 중에서 수행된다.
이 제조방법의 하나의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 1의 화합물은 이르베사르탄(R1이 부틸이고, R2가 헤테로고리의 탄소원자들과 함께 5개의 탄소원자들의 스피로-접합고리를 형성하고, a는 단일결합이고, b는 이중결합이고, R3는 산소이고, 그리고 P"는 수소임)이다.
이 제조방법의 다른 하나의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 1의 화합물은 이오사르탄(R1이 부틸이고, R2가 염소이고, a는 이중결합이고, b는 단일결합이고, R3는 히드록시메틸이고, 그리고 P"는 수소임)이다.
이 제조방법의 또 다른 하나의 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 1의 화합물은 이오사르탄의 전구체(R1이 부틸이고, R2가 염소이고, a는 이중결합이고, b는 단일결합이고, R3는 포르밀기이고, 그리고 P"는 트리틸(trityl)임)이다.
또 다른 바람직한 실시예에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 4의 알콕시기이고; a가 이중결합이고; R2 및 R2가 헤테로고리와 함께 결합하여 카르복실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성하고 그리고 P"가 수소 또는 트리페닐메틸(triphenylmethyl ; 트리틸)이다. 특히 바람직한 실시예에 있어서 화학식 1의 화합물은 칸데사르탄(R1이 에톡시 라디칼이고, R2 및 R2가 헤테로고리와 함께 결합하여 카르복실에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성하고 그리고 P"가 수소임)이다. 특히 바람직한 또 다른 실시예에 있어서 화학식 1의 화합물은 칸데사르탄 실렉세틸(candesartan cilexetil)(R1이 에톡시 라디칼이고, R2 및 R2가 헤테로고리와 함께 결합하여 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성하고 그리고 P"가 수소임)이다. 또한 특히 바람직한 또 다른 실시예에 있어서 R1은 에톡시 라디칼이고, R2 및 R2가 헤테로고리와 함께 결합하여 에톡시카르보닐 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성하고 그리고 P"가 트리틸이거나, 또는 R1은 에톡시 라디칼이고, R2 및 R2가 헤테로고리와 함께 결합하여 메톡시카르보닐 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성하고 그리고 P"가 트리틸이다.
바람직하게는 상기 금속성 화합물은 팔라듐, 니켈, 금속염 및 금속착물들로부터 선택되는 것이다. 보다 바람직하게는 상기 금속성 화합물은 원래의 위치에 첨가되거나 또는 형성된 팔라듐 착물이다. 적절한 금속성 화합물의 예들에는 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4); 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(PdCl2(dppf)); 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄팔라듐(II)염화물(PdCl2(dppb)); 팔라듐블랙(palladium black); 디클로로비스(트리시클로헥실포스 파인)팔라듐(II)(PdCl2(PCy3)2); 디클로로[1,1'-비스(디-3차-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(PdCl2(dtbp)); 팔라듐블랙; 팔라듐(II)클로라이드; 팔라듐(II)아세테이트; 앞서 언급한 촉매들과 포스파인들, 특히 트리페닐포스파인과의 혼합물들 및 중합체성의 지지체들 상의 팔라듐 촉매들이 포함된다. 가장 바람직한 금속성 화합물들은 Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) 및 Pd(OAc)2/PPh3들이다.
상기 방법을 수행하기 위한 최적의 조건들은 출발물질들, 온도 및 유사한 것 등과 같이 당해 기술분야에서 숙련된 자에 의해 고려될 수 있는 변수(parameter)들에 따라 달라진다. 이러한 반응조건들은 통상의 시험들에 의해 그리고 본 명세서에 포함된 실시예들의 교시에 따라 당해 기술분야에서 숙련된 자에 의해서 용이하게 결정될 수 있다. 유사하게, 사용될 상기 금속성 화합물의 선택 역시 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 통상의 시험들에 의해 결정될 수 있다. 2-n-부틸-4-클로로-1-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)벤질]-1H-이미다졸-5-카르브알데히드의 이오사르탄으로의 변환을 수행하기 위한 적절한 금속성 화합물들의 예시들로는 PdCl2(dppf), (Ph3P)4Pd 및 중합체성 지지체 상의 팔라듐 촉매들이다. 4-(2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸-1-일메틸)벤젠보로닌산의 이오사르탄으로의 변환을 수행하기 위한 적절한 금속성 화합물들은 Pd(OAc)2/PPh3, Pd(PPh3)4 및 PdCl2(dppf)들이고; 그리고 2-n-부틸-4-클로로-1-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥소보리난-2-일)벤질-1H-이미다졸-5-메탄올의 전환을 수행하기 위한 적절한 금속성 화합물 은 PdCl2(dppf)이다.
바람직하게는, 상기 용매 시스템은 물, 유기용매 및 물과 하나 또는 그 이상의 유기용매들의 혼합물들로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 용매는 톨루엔, 자일렌 등과 같은 탄소수 6 내지 8의 지방족 또는 방향족 탄화수소들; 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 극성 용매; 디메톡시에탄, 디에톡시메탄, 디글림, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 및 에틸에테르 등과 같은 지방족 에테르, 그리고 에틸알코올, 프로필알코올, 이소프로필알코올, 부틸알코올, 이소부틸알코올, 3차-부틸알코올(tert-butyl alcohol), 펜틸알코올, 이소펜틸알코올 및 3차-펜틸알코올 등과 같은 탄소수 1 내지 5의 지방족 알코올들로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 용매는 테트라히드로퓨란 또는 디메틸포름아미드/톨루엔/물의 혼합물이다.
다양한 염기들이 상기 반응을 수행하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 알칼리금속 탄산염, 알칼리금속 인산염, 3차아민, 알칼리금속 알콕시화물, 알칼리금속 아세트산염 및 알칼리금속 불화물들로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 3차아민은 트리에틸아민이다. 또한 보다 바람직하게는 상기 염기는 탄산칼륨 및 인산칼륨들로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 반응은 실온과 사용된 용매의 환류(reflux) 온도 사이의 온도에서 수행된다. 보다 바람직하게는, 상기 반응온도는 66 내지 85℃이다.
바람직한 실시예에 있어서, P"는 보호기이다. 상기 테트라졸 부분의 보호기는 당해 기술분야에서 알려진 방법들에 의해 도입되고 그리고 제거될 수 있 다(Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, (1999)를 참조하시오). 상기 특정의 반응조건들은 사용된 보호기들에 의존한다. 따라서, 상기 테트라졸기가 보호되는 실시예에 있어서, 상기 방법은 상기 보호기가 테트라졸고리로부터 절단되는 단계를 더 포함한다. 바람직하게는, 상기 보호기는 상기 트리틸이나, 본 발명의 목적에 따라 다른 보호기들이 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 테트라졸 부분의 보호기로서 트리틸기가 사용된 경우, 산성 또는 염기성 조건들 둘 다에서 탈보호될 수 있다. 바람직하게는, 상기 탈보호는 산성 조건들 예를 들면 메탄올 또는 디옥산/물의 혼합물 내의 염산 내에서 수행된다.
유사하게, 상기 방법이 상기 R기들의 중간체들 또는 보호된 형태들을 상기 화학식 1에 대하여 앞서 정의한 바와 같은 R기들로 변환시키는 것을 포함하는 것이 필요하다. 예를 들면, R3가 포르밀기인 화합물들은 다양한 환원조건들에 의해 히드록시메틸기를 갖는 대응하는 화합물로 쉽게 변환될 수 있다. 또한 실시예의 방법으로서, 상기 방법들의 진행에 의해 제조된, R1이 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, a가 이중결합이고, 그리고 R2 및 R3가 헤테로고리와 함께 결합되어 카르복실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성하는 화학식 1의 화합물은 친핵성 반응(nucleofilic reaction), 아실화(acylation) 또는 에스테르화(esterification) 및/또는 탈보호에 의해 화학식 1의 화합물로 변환될 수 있다. 따라서, 앞서 기술한 방법에 의해 제조되고 후속하 여 사포닌화(saponification)된, 에스테르 부분을 갖는 대응하는 전구체로부터 칸데사르탄이 수득될 수 있다. 바람직하게는, 상기 사포닌화는 알칼리금속 수산화물로, 보다 바람직하게는 수산화리튬으로 수행될 수 있다. 상기 테트라졸의 상기 보호기가 사용된 사포닌화 조건들로 절단되는 경우, 바람직하게는 상기 칸데사르탄은 칸데사르탄 실렉세틸의 제조에 앞서 다시 보호된다. 이러한 화합물은 당해 기술분야에서 공지된 기술에 의해 칸데사르탄으로부터 수득될 수 있다(EP 459.136호를 참조하시오). 따라서, 염기 및 적절한 용매의 존재 중에서 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸이오다이드와의 반응에 의하여 앞서 본 발명의 상기 방법에 의해 수득되고, 그리고 후속하여 상기 테트라졸 부분의 탈보호에 의하여 트리틸 등과 같은 적절한 보호기로 N-보호된 테트라졸 부분을 갖는 칸데사르탄으로부터 칸데사르탄 실렉세틸이 수득될 수 있다.
마지막으로, 통상의 방법들에 의하여 본 발명의 상기 방법에 의해 수득된 화학식 1의 화합물들은 약제학적으로 수용가능한 염들로 전환될 수 있으며, 이 염들은 유리 화합물들로 변환될 수 있다. 예를 들면, 당해 기술분야에서 기술된 표준의 방법들에 의해 이오사르탄은 그의 칼륨염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 잇점은 이 제조방법이 공통의 중간화합물인 N-보호된 5-(2-할로겐페닐)-1H-테트라졸, 예를 들면, 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸로부터 본 발명의 모든 화합물들의 제조를 허용한다는 사실에 있다. 이 중간체는 상용화된 출발물질들로부터 쉽게 수득될 수 있다. 더욱이, 반응 매질 내에서 쉽게 분해될 수 있는 상기 테트라졸 부분이 마지막 단계에서 도입되기 때문에 유리하다. 더욱이, 취급하기 어려운 아지드 유도체들의 사용을 피하고, 그리고 또한 고가의 비페닐 중간체들의 사용을 피하기 때문에, 본 발명의 상기 방법은 실제적인 공업적 실현에서 특히 유리하다.
상세한 설명 및 청구항들을 통하여 "포함한다"라는 단어 및 이 단어의 변형들은 다른 기술적 특징들, 첨가제들, 성분들 또는 단계들을 제외하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 본 출원의 요약은 참고를 위하여 본 명세서에 포함된다. 본 발명의 부가의 목적들, 잇점들 및 특징들이 상세한 설명의 실시예에 기초하여 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 명백하게 되거나 또는 본 발명의 실시에 의해 학습될 것이다. 이하의 실시예들은 설명을 위한 것으로 제공된 것이며, 이들은 본 발명을 제한하는 것으로 의도된 것은 아니다.
실시예
1 : 4-(2-n-부틸-4-
클로로
-5-포르밀
이미다졸
-1-
일메틸
)
벤젠보로닌산의
제조
불활성의 대기 하에서, 4-브로모메틸벤젠보로닌산의 무수 디메틸포름아미드(9.8㎖)에의 용액을 무수 디메틸포름아미드(8.0㎖) 내의 2-n-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(2g)와 미세하게 분쇄된 K2CO3(5.92g)의 혼합물에 천천히 첨가(2시간)하였다. 상기 첨가가 종료된 경우, 4-브로모메틸벤젠보로닌산(0.48g)을 더 첨가하였다. 그 반응혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 그리고 그 고체를 에틸아세테이트(48㎖)로 세척하였다. 상기 여과 액(filtrate)과 상기 세척액들을 수집하고 물(60㎖)에 부어 넣었다. 그 수상층(aqueous layer)을 1M 염산으로 pH를 중성으로 조정하였다. 그 유기층은 포화 염화나트륨 수용액(염수, 96㎖*4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 계속해서 여과하고 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 디클로로메탄(34.3㎖)과 1M 염산(34.3㎖)의 혼합물 내에서 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 고체를 여과하고, 냉수(7㎖)로 세척하고 그리고 실온에서 건조시켜 2.93g(86%)을 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 9.73(s, 1H, CHO), 7.70(d, J=7.6㎐, 2H, H-Ar), 7.01(d, J=7.6㎐, 2H, H-Ar), 5.55(s, 2H, CH2), 2.61(t, J=7.8㎐, 2H, CH2), 1.64(m, 2H, CH2), 1.32(m, 2H, CH2), 0.87(t, J=7.0㎐, 3H, CH3) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) δ 177.9(CHO), 154.7(C-이미다졸), 142.8(C-입소(ipso)-Ar-B), 137.2(C), 134.1(CH), 128.5(C), 125.3(CH), 124.1(C), 48.1(CH2), 28.9(CH2), 26.2(CH2), 20.1(CH2), 13.3(CH3) ppm. 적외선 분광분석(IR)(υ): 3402(OH), , 1673(C=O), 1338(B-O 및 C-O), 1193(B-C) ㎝-1. MS-ES(+) : 321(M++1)
실시예
2 : 5-(2-
브로모페닐
)-1-
트리페닐메틸
-1H-
테트라졸의
제조
5-(2-브로모페닐)-1H-테트라졸(4g)의 무수 테트라히드로퓨란(32㎖) 용액에 Et3N(2.75㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 불활성 대기 하에서 40℃로 가열하였다. 트리페닐메틸클로라이드(5.56g)의 무수 테트라히드로퓨란(11.1㎖) 용액을 적가(dropwise) 하였다. 그 반응혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 반응혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 여과하였다. 그 고체를 차가운 테트라히드로퓨란(1.6㎖)으로 세척하였다. 상기 여과액 및 세척액들을 합하고 그리고 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 아세톤 : 물(48㎖, 1 : 1)의 혼합물 내에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 고체를 여과하고, 냉수(12㎖)로 세척하고 그리고 실온에서 건조시켜 8.17g의 정량 수율을 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 7.88(dd, J=7.6 및 1.6㎐, 1H, H-Ar), 7.70(dd, J=8.4 및 1.2㎐, 1H, H-Ar), 7.69 내지 7.17(m, 17H, H-Ar) ppm.
실시예
3 : 2-n-부틸-4-
클로로
-1-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]
디옥사보리난
-2-일)벤질-1H-
이미다졸
-5-
카르브알데히드의
제조
4-(2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸-1-일메틸)벤젠보로닌산(1.5g)의 무수 테트라히드로퓨란(15㎖)의 용액에 2,2-디메틸-1,3-프로판디올(547㎎)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 용매를 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 디클로로메탄(44㎖)으로 처리하고, 그리고 물(29㎖*3)로 세척하였다. 그 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 건조되도록 증발시켜 1.69g(63%)을 수득하였다. 그 생성물을 더 이상의 정제 없이 다 음의 반응단계에서 사용하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 9.75(s, 1H, CHO), 7.74(d, J=8.4㎐, 2H, H-Ar), 7.01(d, J=8㎐, 2H, H-Ar), 5.56(s, 2H, CH2), 3.75(s, 4H, CH2O), 2.59(t, J=7.8㎐, 2H, CH2), 1.65(m, 2H, CH2), 1.32(m, 2H, CH2), 1.01(s, 6H, CH3), 0.86(t, J=7.4㎐, 3H, CH3) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) δ 13.8(CH3), 22.1(CH3), 22.6(CH2), 26.7(CH2), 29.4(CH2), 32.1(C), 48.5(CH2), 72.5(CH2), 125.7 및 134.7(CH-Ar), 124.6, 134.5 및 138.1(C-입소-Ar), 143.2(C-입소-Ar-B), 154.9(C-이미다졸), 178.1(CHO) ppm. IR(υ) : 1669(C=O), 1317(B-O 및 C-O), 1132(B-C) ㎝-1. MS-ES(+) : 389(M++1)
실시예
4 : 2-n-부틸-4-
클로로
-1-[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보로
란-2-일)벤질]-1H-
이미다졸
-5-
카르브알데히드의
제조
4-(2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸-1-일메틸)벤젠보론산(400㎎)의 무수 테트라히드로퓨란(4㎎)의 용액에 2,3-디메틸-2,3-부탄디올(163㎎)을 첨가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 그 용매를 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 디클로로메탄(12㎖)으로 처리하고 그리고 물(8㎖*3)로 세척하였다. 그 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그리고 여과하였다. 그 용매를 건조되도록 증발시켜서 414㎎을 수득하였다. 상기 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음의 반응단계에서 사용하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 9.74(s, 1H, CHO), 7.76(d, J=8㎐, 2H, H-Ar), 7.02(d, J=8㎐, 2H, H-Ar), 5.57(s, 2H, CH2), 2.59(t, J=7.8㎐, 2H, CH2), 1.66(m, 2H, CH2), 1.36 내지 1.32(m, 14H, CH2 및 4CH3), 0.87(t, J=7.4㎐, 3H, CH3) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) 13.6(CH3), 22.4(CH2), 24.8(CH3), 26.5(CH2), 29.1(CH2), 48.3(CH2), 83.9(C), 125.5 및 135.4(CH-Ar), 124.3, 135.2 및 138.5(C-입소-Ar), 143(C-입소-Ar-B), 154.6(C-이미다졸), 177.9(CHO). IR(υ) : 1668(C=O), 1361(B-O 및 C-O), 1144(B-C) ㎝-1.
실시예
5 : 4-(2-n-부틸-4-
클로로
-5-
히드록시메틸이미다졸
-1-
일메틸
)
벤젠보
론산의 제조
4-(2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸-1-일메틸)벤젠보론산(500㎎)의 메탄올(2.5㎖)의 용액에 NaBH4(61㎎)을 0 내지 5℃에서 불활성 대기 하에서 첨가하였다. 그 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물(5㎖)을 적가하고 그리고 그 혼합물을 에틸아세테이트(25㎖*2)로 추출하였다. 그 유기층들을 결합시키고 그리고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그리고 여과하였다. 그 용매를 건조되도록 증발시켜서 454㎎(91%)을 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 7.72 및 7.58(2d, J=7.4㎐, 2H, H-Ar), 6.98(m, 2H, H-Ar), 5.22(s, 2H, CH2), 4.43(s, 2H, CH2OH), 3.11(s, 2H, OH), 2.53(t, J=7.6㎐, 2H, CH2), 1.58(m, 2H, CH2), 1.29(m, 2H, CH2), 0.85(t, J=7.4㎐, 3H, CH3) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) δ 148.3(C), 137.8(C), 134.2(CH-Ar), 133.8(C), 126.4(C), 125.1(C), 124.8(CH-Ar), 52.2(CH2), 47.3(CH2), 29.5(CH2), 26.4(CH2), 22.1(CH2), 13.3(CH3) ppm. IR(υ) : 3737(OH), 1315(B-O 및 C-O), 1099(B-C) ㎝-1. MS-ES(+) : 323(M++1)
실시예
6 : 2-n-부틸-4-
클로로
-1-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]
디옥사보리난
-2-일)벤질]-1H-
이미다졸
-5-메탄올의 제조
2-n-부틸-4-클로로-1-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)벤질]-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(384g)의 메탄올(1.9㎖)의 용액에 NaBH4(61㎎)을 0 내지 5℃에서 불활성 대기 하에서 첨가하였다. 그 반응혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물(4㎖)을 적가하고 그리고 그 혼합물을 에틸아세테이트(20㎖*2)로 추출하였다. 그 유기층들을 결합시키고 그리고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그리고 여과하였다. 그 용매를 건조되도록 증발시켜서 396㎎(정량적 수율)을 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 7.74(d, J=8 ㎐, 2H, H-Ar), 6.96(d, J=8㎐, 2H, H-Ar), 5.22(s, 2H, CH2), 4.45(s, 2H, CH2-OH), 3.75(s, 4H, CH2O), 2.52(t, J=8㎐, 2H, CH2), 1.61(m, 2H, CH2), 1.29(m, 2H, CH2), 1.01(s, 6H, CH3), 0.84(t, J=7.4㎐, 3H, CH3) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) δ 13.5(CH3), 21.7(CH3), 22.2(CH2), 26.6(CH2), 29.6(CH2), 31.8(C), 47.5(CH2), 52.6(CH2), 72.3(CH2), 124.9 및 134.5(CH-Ar), 125, 133,9 및 138.3(C-입소-Ar), 143.5(C-입소-Ar-B), 148.6(C-이미다졸) ppm. IR(υ) : 3236(OH), 1317(B-O 및 C-O), 1133(B-C) ㎝-1. MS-ES(+) : 391(M++1)
실시예
7 : 2-n-부틸-4-
클로로
-1-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-1H-
이미다졸
-5-
카르브알데히드의
제조
슐렌크 시험관(Schlenk tube)을 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(100㎎), 무수 K2CO3(72㎎), 테트라히드로퓨란(0.2㎖), 디에톡시메탄(0.7㎖) 및 물(9㎕)로 채웠다. 그 현탁액을 퍼지(purge)시키고, 그리고 탈기(degas)시켰다. 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4) 및 4-(2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸-1-일메틸)벤젠보로닌산의 일부를 첨가하였다. 그 혼합물을 퍼지시키고, 그리고 탈기시키고, 그리고 1시간 동안 환류시켰다. 계속해서, Pd(PPh3)4) 및 4-(2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸-1-일메틸)벤젠보로닌산의 나머지 일부를 첨가하고, 그 혼합물을 퍼지시키고, 그리고 탈기시키고, 그리고 1시간 더 환류시켰 다. 상기 촉매와 상기 보로닌산의 첨가를 2회 더 수행한 후, 상기 절차를 완료하였다. 그 반응혼합물을 환류하에서 밤새도록 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 반응혼합물을 여과하고 그리고 그 케이크상을 에틸아세테이트(7㎖)로 세척하였다. 그 여과액을 물(3㎖)로 세척하고, 그리고 그 수성층을 에틸아세테이트(5㎖)로 추출하였다. 그 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트, 9 : 1)에 의해 정제하여 41㎎(29%)을 수득하였다.
실시예
8 : 2-n-부틸-4-
클로로
-1-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-1H-
이미다졸
-5-
카르브알데히드의
제조
슐렌크 시험관을 2-n-부틸-4-클로로-1-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)벤질-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(309㎎), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(250㎎), 무수 K3PO4(337㎎) 및 무수 테트라히드로퓨란(5.5㎖)으로 채웠다. 그 현탁액을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(18㎎)을 첨가하고, 그 반응혼합물을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. 그 반응혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 반응혼합물을 여과하고 그리고 그 케이크상을 에틸아세테이트로 세척하였다. 그 여과액 및 세척액을 결합하고, 그리고 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트, 9 : 1)에 의해 정제하여 81㎎(23%)을 수득하였다.
실시예
9 : 2-n-부틸-4-
클로로
-1-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5- 일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-1H-
이미다졸
-5-
카르브알데히드의
제조
슐렌크 시험관을 2-n-부틸-4-클로로-1-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)벤질-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(190㎎), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(229㎎), 무수 K3PO4(317㎎) 및 무수 테트라히드로퓨란(5㎖)으로 채웠다. 그 현탁액을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. 디클로로[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(13㎎)을 첨가하고, 그 반응혼합물을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. 그 반응혼합물을 72시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 반응혼합물을 여과하고 그리고 그 케이크상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 그 여과액 및 세척액을 결합하고, 그리고 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트, 9 : 1)에 의해 정제하여 212㎎(65%)을 수득하였다.
실시예
10 : 2-n-부틸-4-
클로로
-1-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-1H-
이미다졸
-5-
카르브알데히드의
제조
슐렌크 시험관을 4-(2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸-1-일메틸)벤젠보로닌산(199㎎), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(250㎎), 무수 K2CO3(366㎎), 톨루엔(3.45㎖), 디메틸포름아미드(0.34㎖) 및 물(1.04㎖)로 채웠다. 그 현탁액을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. 디클로로[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(13㎎)을 첨가하고, 그 반응혼합물을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. 그 반응혼합물을 48시간 동안 85℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(3.4㎖) 및 물(0.6㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 그 유기층을 물(3.4㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 그리고 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트, 95 : 5)에 의해 정제하여 130㎎(37%)을 수득하였다.
실시예
11 : 2-n-부틸-4-
클로로
-1-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-1H-
이미다졸
-5-
카르브알데히드의
제조
슐렌크 시험관을 2-n-부틸-4-클로로-1-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)벤질)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(190㎎), 5-(2-클로로페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(207㎎), 무수 K3PO4(312㎎) 및 무수 테트라히드로퓨란(5㎖)으로 채웠다. 그 현탁액을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. 디클로로[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(12㎎)을 첨가하고, 그 반응혼합물을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. 그 반응혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고, 그 케이크상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 그 여과액 및 세척액들을 결합하고 그리고 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트, 9 : 1)에 의해 정제하여 4㎎을 수득하였다.
실시예
12 : 2-n-부틸-4-
클로로
-1-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-1H-
이미다졸
-5-
카르브알데히드의
제조
슐렌크 시험관을 2-n-부틸-4-클로로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)벤질]-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(200㎎), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(229㎎), 무수 K3PO4(318㎎) 및 무수 테트라히드로퓨란(5㎖)으로 채웠다. 그 현탁액을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. 디클로로[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(13㎎)을 첨가하고, 그 반응혼합물을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. 그 반응혼합물을 72시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 반응혼합물을 여과하고, 그 케이크상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 그 여과액 및 세척액들을 결합하고 그리고 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트, 9 : 1)에 의해 정제하여 140㎎(43%)을 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 0.86(t, J=7.4㎐, 3H, CH3), 1.29(m, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1.64(qn, J=7.6㎐, CH2-CH2-CH2-), 2.52(t, J=7.6㎐, CH2-CH2-C-), 5.44(s, 2H, Ph-CH2-N-), 6.82 내지 7.94(m, 23H, H-Ar), 9.73(s, 1H, CHO) ppm.
실시예
13 : 2-n-부틸-4-
클로로
-1-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-1H-
이미다졸
-5-메탄올의 제조
슐렌크 시험관을 2-n-부틸-4-클로로-1-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)벤질)-1H-이미다졸-5-메탄올(145㎎), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(173㎎), 무수 K3PO4(235㎎) 및 무수 테트라히드로퓨란(4㎖)으로 채웠다. 그 현탁액을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. 디클로로[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(9㎎)을 첨가하고, 그 반응혼합물을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. 그 반응혼합물을 72시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 반응혼합물을 여과하고, 그 케이크상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 그 여과액 및 세척액들을 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트, 9 : 1)에 의해 정제하여 82㎎(33%)을 수득하였다.
실시예
14 : 2-n-부틸-4-
클로로
-1-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-1H-
이미다졸
-5-메탄올의 제조
슐렌크 시험관을 4-(2-n-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸이미다졸-1-일메틸)벤젠보로닌산(200㎎), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(290㎎), 무수 K2CO3(428㎎) 및 톨루엔(4㎖), 디메틸포름아미드(0.4㎖) 및 물(1.2㎖)로 채웠다. 그 현탁액을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. 디클로로[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(9㎎)을 첨가하고, 그 반응혼합물을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. 그 반응혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 반응혼합물을 여과하고, 그 케이크상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 그 여과액 및 세척액들을 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트, 9 : 1)에 의해 정제하여 37㎎을 수득하였다.
실시예
15 : 2-n-부틸-4-
클로로
-1-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-1H-
이미다졸
-5-메탄올의 제조
2-n-부틸-4-클로로-1-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(210㎎)의 메탄올(1㎖) 및 톨루엔(0.44㎖)의 용액에 NaBH4(12㎎)을 0 내지 5℃에서 불활성 대기 하에서 첨가하였다. 그 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물(2㎖)을 적가하고 그리고 그 혼합물을 에틸아세테이트(2.4㎖*2)로 추출하였다. 그 유기층들을 결합시키고 그리고 물(1.2㎖)로 세척하고, 그리고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그리고 여과시키고 건조되도록 증발시켜서 210㎎(94%)을 수득하였다. 그 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 반응단계에서 사용하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 0.86(t, J=7.4㎐, 3H, CH3), 1.28(m, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1.60(bs, 1H, OH), 1.65(qn, J=8㎐, CH2-CH2-CH2-), 2.49(t, J=7.8㎐, CH2-CH2-C-), 4.29(s, 2H, CH2-OH), 5.09(s, 2H, CH2-N), 6.75 내지 7.96(m, 23H, H-Ar) ppm.
실시예
16 : 2-n-부틸-4-
클로로
-1-{[2'-(1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일]
메틸
}-1H-
이미다졸
-5-메탄올의 제조
2-n-부틸-4-클로로-1-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올(368㎎) 및 1.4-디옥산(4.4㎖), 물(0.88㎖) 및 4N 염산(0.41㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 물(186㎖)을 첨가하 고 그 생성물을 에틸아세테이트(186㎖*3)로 추출하였다. 그 결합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그리고 여과시키고 그리고 그 용매를 감압하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트, 9 : 1, 그리고 후속하여 에틸아세테이트/메탄올, 8 : 2)에 의해 정제하여 2-n-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-메탄올(156㎎, 67%)을 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 0.78(t, J=7.4㎐, 3H, CH3), 1.24(m, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1.48(qn, J=7.6㎐, CH2-CH2-CH2-), 2.39(t, J=7.8㎐, CH2-CH2-C-), 4.43(s, 2H, CH2-OH), 5.16(s, 2H, CH2-N), 6.87(d, J=8㎐, 2H, H-Ar), 7.04(d, J=8㎐, 2H, H-Ar), 7.40(d, J=7.6㎐, 1H, H-Ar), 7.49(td, J=7.6 및 1.1㎐, 1H, H-Ar), 7.57(td, J=7.5 및 1.1㎐, 1H, H-Ar), 7.85(d, J=7.6㎐, 1H, H-Ar) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) δ 14(CH3), 22.7, 26.9 및 30.2(CH2), 47.7((CH2-N), 52.8(CH2-OH), 126.5, 128.5, 130, 131, 131.1 및 131.6(CH-Ar), 123.6, 125.5, 127.3, 136, 139.4, 141.3, 148.9 및 155.9(C-입소-Ar) ppm. IR(υ) : 3360(broad(피크가 넓게 퍼짐), OH 및 NH) ㎝-1. MS-ES(+) : 423(M++1)
실시예
17 : 2-n-부틸-4-
클로로
-1-{[2'-(1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일]
메틸
}-1H-
이미다졸
-5-메탄올 포타슘의 제조
무수 메탄올(8.75㎖) 내의 2-n-부틸-4-클로로-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일]메틸}-1H-이미다졸-5-메탄올(1g)을 환류온도로 가열하였다. 계속해서, 무수 메탄올(1.7㎖) 내의 수산화칼륨(99㎎)을 첨가하고, 그리고 그 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 그 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 목탄(charcoal)으로 처리하고, 그리고 여과하였다. 그 여과액을 1.5 내지 1.75㎖의 용적으로 농축시키고, 그리고 아세토니트릴(4.2㎖)의 첨가 후 다시 1.5 내지 1.75㎖의 용적으로 농축시켰다. 아세토니트릴(4.2㎖)을 더 첨가하고, 그리고 그 용액을 3㎖의 용적으로 농축시켰다. 그 현탁액을 0 내지 5℃에서 밤새도록 교반시키고, 그 고체를 여과하고, 찬 아세토니트릴(3*1.5㎖)로 세척하고, 그리고 60℃에서 밤새도록 건조시켜 상기 표제의 화합물 231㎎(33%)을 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, DMSO-d6) δ 0.79(t, J=7.4㎐, 3H, CH3), 1.24(m, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1.46(qn, J=7.6㎐, CH2-CH2-CH2-), 2.48(bs, 2H, CH2-CH2-C-), 4.29(s, 2H, CH2-OH), 5.19(s, 2H, CH2-N), 5.30(bs, 1H, OH), 6.88(d, J=8㎐, 2H, H-Ar), 7.07(d, J=8㎐, 2H, H-Ar), 7.40(d, J=7.6㎐, 1H, H-Ar), 7.49(td, J=7.6 및 1.1㎐, 1H, H-Ar), 7.57(td, J=7.5 및 1.1㎐, 1H, H-Ar), 7.85(d, J=7.6㎐, 1H, H-Ar) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, DMSO-d6) δ 14.3(CH3), 22.3, 26.5 및 29.8(CH2), 47.2((CH2-N), 52(CH2-OH), 125.9, 127.4, 127.9, 130.1, 130.7 및 131.2(CH-Ar), 125.9, 126.3, 133.3, 135.3, 140.5, 141.8, 148 및 161.4(C-입소-Ar) ppm. IR(υ) : 3734(OH), 1259(C-O) ㎝-1.
실시예
18 : 4-(2-n-부틸-4-
스피로시클로펜탄
-2-
이미다졸린
-5-온-1-
일메틸
)벤젠보로닌산의 제조
불활성의 대기 하에서 무수 디메틸포름아미드(10㎖) 내의 4-브로모메틸벤젠보로닌산(3.67g)의 용액을 무수 디메틸포름아미드(10㎖) 내의 2-n-부틸-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온 하이드로클로라이드(2.5g) 및 미세하게 분쇄된 K2CO3(7.48g)의 혼합물에 천천히(2시간) 첨가하였다. 그 혼합물을 여과하고 그리고 그 고체를 에틸아세테이트(49㎖)로 세척하였다. 상기 여과액과 세척액들을 수집하고 그리고 물(62㎖)에 부어 넣었다. 그 수성층을 1M 염산으로 중성의 pH로 조정하고, 그 혼합물을 0 내지 5℃에서 밤새도록 교반시켰다. 그 고체를 여과하고, 냉수(7.5㎖)로 세척하고 그리고 실온에서 건조시켜 1.48g(42%)을 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 7.79, 7.73, 7.59 및 7.12(4d, J=7.4㎐, 4H, H-Ar), 4.69(s, 2H, CH2), 3.2(bs, 2H, OH), 2.29(t, J=8㎐, 2H, CH2), 1.98 및 1.81(2 bs, 8H, -CH2-CH2-), 1.52(m, 2H, CH2), 1.31(m, 2H, CH2), 0.85(t, J=7.2㎐, 3H, CH3) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) δ 13.4(CH3), 22.0(CH2), 25.9(CH2), 27.5(CH2), 28.5(CH2), 37.2(CH2), 43.5(CH2), 76.3(C), 125.7(CH-Ar), 134.2(CH-Ar), 138.0(C-입소-Ar), 162.6(C), 186.6(CO) ppm. IR(υ) : 3358(BO-H), 1648(C=O), 1419(B-O 및 C-O) ㎝-1. MS-ES(+) : 328(M++1).
실시예
19 : 2-n-부틸-3-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]
디옥사보리난
-2-일)벤질]-1,3-디
아자스피로[4,
4]논-1-엔-4온의 제조
무수 테트라히드로퓨란(5㎖) 내의 4-(2-n-부틸-4-스피로시클로펜탄-2-이미다졸린-5-온-1-일메틸)벤젠보로닌산(500㎎)의 용액에 2,2-디메틸-1,3-프로판디올(178㎎)을 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 그 용매를 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 디클로로메탄(14.5㎖)로 처리하고 그리고 물(9.6㎖*3)로 세척하였다. 그 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그리고 여과시켰다. 그 용매를 건조되도록 증발시켜서 493㎎(82%)을 수득하였다. 그 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 반응단계에서 사용하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 7.76(d, J=8.4㎐, 2H, H-Ar), 7.13(d, J=8㎐, 2H, H-Ar), 4.68(s, 2H, CH2), 3.76(s, 4H, CH2O), 2.26(t, J=7.8㎐, 2H, CH2), 1.97(m, 6H, CH2), 1.81(m, 2H, CH2), 1.54(t, J=7.6㎐, 2H, CH2), 1.29(m, 2H, CH2), 1.01(s, 6H, CH3), 0.84(t, J=7.4㎐, 3H, CH3) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) δ 13.6(CH3), 21.8(CH3), 22.3(CH2), 26.0(CH2), 27.7(CH2), 28.8(CH2), 31.8(C), 37.3(CH2), 43.6(CH2), 72.3(CH2), 76.5(C), 125.9(CH-Ar), 134.4(CH-Ar), 138.9(C-입소-Ar), 142.6(C-입소-Ar-B), 161.8(C-이미다졸), 186.6(CO) ppm. IR(υ) : 1725(C=O), 1317(B-O 및 C-O), 1133(B-C) ㎝-1. MS-CI(NH3) : 397(M++1)
실시예
20 : 2-n-부틸-3-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-1,3-
디아자스피로[4,4]논
-1-엔-4-온의 제조
슐렌크 시험관을 4-(2-n-부틸-4-스피로시클로펜탄-2-이미다졸린-5-온-1-일메틸)벤젠보로닌산(150㎎), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(182㎎), 무수 K2CO3(269㎎), 톨루엔(2.5㎖), 디메틸포름아미드(0.25㎖) 및 물(0.8㎖)로 채웠다. 그 현탁액을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. 디클로로[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(PdCl2(dppf))을 첨가하고, 그 반응혼합물을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. 그 반응혼합물을 85℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(2.6㎖) 및 물(0.4㎖)를 첨가하고, 그 혼합물을 10분간 교반시켰다. 그 유기층을 물(2.6㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그리고 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트, 8 : 2)에 의해 정제하여 131㎎(50%)을 수득하였다.
실시예
21 : 2-n-부틸-3-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비 페닐-4-일}
메틸
]-1,3-
디아자스피로[4,4]논
-1-엔-4-온의 제조
슐렌크 시험관을 2-n-부틸-3-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)벤질]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온(127㎎), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(150㎎), 무수 K3PO4(203㎎) 및 무수 테트라히드로퓨란(3.3㎖)으로 채웠다. 그 현탁액을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. 디클로로[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(PdCl2(dppf))을 첨가하고, 그 반응혼합물을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. 그 반응혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 반응혼합물을 여과시키고, 그 케이크상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 그 여과액 및 세척액들을 결합시키고, 그리고 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트, 8 : 2)에 의해 정제하여 68㎎(32%)을 수득하였다.
실시예
22 : 2-n-부틸-3-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-1,3-
디아자스피로[4,4]논
-1-엔-4-온의 제조
슐렌크 시험관을 트리페닐포스파인(4㎎) 및 무수 테트라히드로퓨란(4㎖)으로 채우고, 그리고 그 결과의 용액을 퍼지시키고, 그리고 탈기시켰다. 계속해서 팔라듐아세테이트(Pd(OAc)2)를 첨가하고 그리고 그 혼합물을 퍼지시키고, 탈기시키고 그리고 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 계속해서 2-n-부틸-3-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)벤질]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온(150㎎), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(178㎎) 및 무수 K3PO4(247㎎)을 첨가하 였다. 그 현탁액을 퍼지시키고 그리고 탈기시키고, 그리고 그 반응혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 반응혼합물을 여과시키고, 그 케이크상을 디클로로메탄과 에틸아세테이트로 세척하였다. 그 여과액 및 세척액들을 결합시키고, 그리고 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트, 8 : 2)에 의해 정제하여 139㎎(54%)을 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 0.83(t, J=7.4㎐, 3H, CH3), 1.25(m, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1.53(qn, J=7.6㎐, CH2-CH2-CH2-), 1.82(m, 2H, CH2), 1.99(m, 6H, CH2), 2.24(t, J=7.8㎐, CH2-CH2-C-), 4.57(s, 2H, Ph-CH2-N-), 6.91 내지 7.94(m, 23H, H-Ar) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) δ 13.9(CH3), 22.5(CH2), 26.3(CH2), 27.1(CH2), 27.9(CH2), 28.9(CH2), 37.6(CH2), 43.6(CH2), 76.7(C), 83.1(C), 126.5, 126.6, 127.9, 128.5, 130, 130.4, 130.5 및 130.9(CH-Ar), 135.3, 141, 141.4 및 141.7(C-입소-Ar), 164.2(C-이미다졸), 186.8(CO) ppm. IR(υ) : 1724(CO) ㎝-1
실시예
23 : 2-n-부틸-3-{[2'-[1H-
테트라졸
-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]
메틸
}-1,3-디
아자스피로[4,
4]논-1-엔-4-온의 제조
2-n-부틸-3-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온(139㎎) 및 1,4-디옥산(1.7㎖), 물(0.3㎖) 및 4N 염산(0.21㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 물(72㎖)을 첨가하고 그리고 그 생성물을 에틸아세테이트(72㎖*3)로 추출하였다. 그 결합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그리고 감압하에서 그 용매를 증발시켰다. 그 잔류물을 디에틸에테르로 처리하고 그리고 여과하였다. 그 고체를 찬 디에틸에테르로 세척하고 그리고 건조시켜 2-n-부틸-3-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸}-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온(56㎎, 62%)를 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 0.88(t, J=7.4㎐, 3H, CH3), 1.34(qn, J=7.6㎐, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1.57(t, J=7.6㎐, 2H, CH2-CH2-CH2-), 1.83(m, 2H, CH2), 1.97(m, 6H, CH2), 2.91(bs, 2H, CH2-CH2-C-), 4.69(s, 2H, Ph-CH2-N-), 7.08(d, J=8㎐, 2H, H-Ar), 7.15(d, J=8.4㎐, 2H, H-Ar), 7.47(d, J=7.6㎐, 1H, H-Ar), 7.52(td, J=8.8 및 1.2㎐, 1H, H-Ar), 7.61(td, J=7.6 및 1.2㎐, 1H, H-Ar), 7.82(dd, J=7.6 및 0.8㎐, 1H, H-Ar) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) δ 13.3(CH3), 21.9(CH2), 25.8(CH2), 27.3(CH2), 37.2(CH2), 43.2(CH2), 76.1(C), 126.5, 129.5, 127.6, 127.8, 127.9, 130.5, 130.6, 131, 135.4, 138.9, 140.9, 155.4 및 162.9(CH-Ar 및 C-입소-Ar), 186.5(CO). IR(υ) : 3450(NH), 1733(C=O) ㎝-1. MS-ES(+) : 671(M++1).
실시예
24 :
에틸2
-{[(5,5-디메틸-[1,3,2]
디옥사보리난
-2-일)
메틸
]아미노}- 3-니
트로벤조에이트
의 제조
얼음-냉각 하에서 교반시키면서 디메틸포름아미드(1㎖) 내의 에틸2-3차-부톡시카르보닐아미노-3-니트로벤조에이트(0.15g)의 용액에 수소화나트륨(sodium hydride)(미네랄 오일 내의 60% 현탁액, 20㎎)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시키고 그리고 계속해서 상기 혼합물에 2-(4-브로모메틸-페닐)-5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난(0.15g)과 요오드화칼륨(4㎎)을 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반시켰고, 계속해서 물(5㎖)에 부어 넣고 그리고 에틸아세테이트(3*5㎖)로 추출하였다. 그 유기층들을 결합시키고, 물로 세척하고 그리고 농축시켜 황색 시럽(syrup)을 수득하였다. 상기 시럽을 트리플루오로아세트산(0.17㎖)과 메틸렌클로라이드(1.1㎖)의 혼합물에 용해시키고, 그 용액을 실온에서 1시간 30분 동안 교반시켰다. 메틸렌클로라이드(2㎖)로 희석시킨 후, 그 반응혼합물을 탄산나트륨(2㎖)의 포화 용액으로 세척하고, 계속해서 물(2㎖)로 세척하고, 건조시키고, 건조되도록 증발시키고, 그 잔류물(0.20g)을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트 100/0 내지 95/5) 시켜서 에틸2-{[(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)메틸]아미노}-3-니트로벤조에이트(0.11g, 57% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 용융점 : 91 내지 95℃. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 1.01(s, 6H, C(CH3)2), 1.35(t, J=7.2㎐, 3H, CO2Et의 CH3), 3.75(s, 4H, 2CH2O), 4.15(s, 2H, CH2Ph), 4.32(q, J=7.2㎐, 2H, CO2Et의 CH2), 6.69(t, J=8㎐, 1H, H-Ar), 7.27(d, J=7.6㎐, 2H, H-Ar), 7.76(d, J=8㎐, 2H, H-Ar), 7.98(d, J=8㎐, 1H, H-Ar), 8.08(d, J=7.6㎐, 1H, H-Ar), 8.79(bm, 1H, NH), ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) δ 14.1(CH3, CO2Et의 CH3), 21.8(CH3, C(CH3)2)의 CH3), 31.8(C, C(CH3)2)의 C), 51.1(CH2), 61.4(CH2), 72.3(CH2), 114.6(CH-Ar), 117.2(C-Ar), 127.0(CH-Ar), 131.4(CH-Ar), 134.4(CH-Ar), 136.8(CH-Ar), 136.9(C-Ar), 140.0(C-Ar), 145.3(C, C-Ar), 167.2(C, CO) ppm. EM(Cl, NH3) : 413(M++1, 100), 412(M+, 33).
실시예
25 :
에틸3
-아미노-2-{[(5,5-디메틸-[1,3,2]
디옥사보리난
-2-일)
메틸
]아미노}
벤조에이트의
제조
에탄올(10㎖) 내의 2-{[(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)메틸]아미노}-3-니트로벤조에이트(0.52g)의 용액에 염화주석 이수화물(stannous dichloride dihydrate)(1.14g)을 첨가하고, 그리고 그 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 용매를 건조되도록 증발시켰다. 얼음 냉각되고 있는 에틸아세테이트(10㎖) 내의 잔류물의 혼합물에 2N 수산화나트륨(10㎖)을 교반하면서 첨가하였다. 그 수성층을 에틸아세테이트(3*15㎖)로 추출하였다. 그 유기층들을 결합시키고, 물로 세척하고, 그리고 건조시켰다. 그 용매를 건조되도록 증발시켜 갈색 오일로서 0.42g의 에틸3-아미노-2-{[(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)메틸]아미노}벤조에이트를 수득(88% 수율) 하였으며, 더 이상의 정제 없이 다음 반응에서 사용하 였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 1.00(s, 6H, C(CH3)2), 1.29(t, J=7.2㎐, 3H, CO2Et의 CH3), 3.75(s, 4H, 2CH2O), 4.16(s, 2H, CH2Ph), 4.22(q, J=7.2㎐, 2H, CO2Et의 CH2), 6.84(m, 2H, H-Ar), 7.30(m, 3H, H-Ar), 7.74(d, J=8㎐, 2H, H-Ar) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) δ 14.1(CH3, CO2Et의 CH3), 21.8(CH3, C(CH3)2)의 CH3), 31.8(C, C(CH3)2)의 C), 50.3(CH2), 60.6(CH2), 72.2(CH2), 119.4(CH-Ar), 120.7(CH-Ar), 121.7(C-Ar), 122.0(CH-Ar), 127.0(CH-Ar), 133.9(CH-Ar), 134.5(C-Ar), 138.9(C-Ar), 141.4(C-Ar), 142.6(C-Ar), 168.2(C, C) ppm. EM(Cl, NH3) : 383(M++1, 100), 382(M+, 34).
실시예
26 :
에틸1
-[(5,5-디메틸-[1,3,2]
디옥사보리난
-2-일)
메틸
]-2-
에톡시벤즈이미다졸
-7-
카르복실레이트의
제조
톨루엔(1㎖) 내의 에틸3-아미노-2-{[(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)메틸]아미노}벤조에이트(80㎎), 아세트산(0.015㎖) 및 에틸오르토카보네이트(0.24㎖)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 에틸아세테이트(2㎖)를 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 포화 탄산수소나트륨(sodium hydrogen carbonate) 용액(1㎖)으로 세척하였다. 에틸아세테이트(2*2㎖)로 추출을 수행하고, 계속해서 감압하에서 건조시키고, 건조되도록 증발시키고, 그 잔류물(94㎎)을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트 98/2 내지 85/15) 시켜서 에 틸1-[(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)메틸]-2-에톡시벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(50㎎, 55% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 용융점 : 117 내지 120℃. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 0.98(s, 6H, C(CH3)2), 1.21(t, J=7.2㎐, 3H), 1.45(t, J=7.2㎐, 3H), 3.71(s, 4H, 2CH2O), 4.18(q, J=7.2㎐, 2H), 4.64(q, J=7.2㎐, 2H), 5.63(s, 2H, CH2Ph), 6.93(d, J=8㎐, 2H, H-Ar), 7.15(t, J=8㎐, 1H, H-Ar), 7.51(d, J=8㎐, 1H, H-Ar), 7.64(d, J=8㎐, 2H, H-Ar), 7.71(d, J=8㎐, 1H, H-Ar) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) δ 14.1(CH3), 14.6(CH3), 21.8(CH3, C(CH3)2)의 CH3), 31.8(C, C(CH3)2)의 C), 47.2(CH2), 61.1(CH2), 66.6(CH2), 72.2(CH2), 116.2(C-Ar), 120.7(CH-Ar), 121.6(CH-Ar), 123.4(CH-Ar), 125.6(CH-Ar), 131.4(CH-Ar), 134.0(CH-Ar), 139.7(C-Ar), 141.8(C-Ar), 158.7(C-Ar), 166.3(C, CO) ppm. EM(Cl, NH3) : 437(M++1, 100), 436(M+, 43).
실시예
27 :
에틸2
-
에톡시
-1-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-
벤즈이미다졸
-7-
카르복실레이트의
제조
무수 테트라히드로퓨란(6㎖) 내의 에틸1-[(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)메틸]-2-에톡시벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(0.24g), 5-(2-브로모페닐)-1- 트리페닐메틸-1H-테트라졸(0.257g) 및 K3PO4(0.350g)의 혼합물을 진공/질소 퍼지(3회)에 의해 탈기시켰다. 계속해서, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(24㎎)을 첨가하고, 그 혼합물을 진공/질소 퍼지(3회)에 의해 탈기시키고, 그리고 환류 온도에서 80시간 동안 가열시켰다. 그 반응혼합물을 냉각시키고, 등록상표 셀라이트(celite®)의 패드를 통해 통과시키고 그리고 그 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트 98/2 내지 70/30) 시켜서 에틸2-에톡시-1-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(0.29g, 74% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 용융점 : 158 내지 159℃. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 1.16(t, J=7㎐, 3H), 1.41(t, J=7.2㎐, 3H), 4.14(q, J=7.2㎐, 2H), 4.62(q, J=7㎐, 2H), 5.55(s, 2H, CH2Ph), 6.74(d, J=8㎐, 2H, H-Ar), 6.92(d, J=8.8㎐, 6H, H-Ar), 6.98(d, J=8㎐, 2H, H-Ar), 7.15 내지 7.35(m, 11H, H-Ar), 7.4(m, 2H, H-Ar), 7.52(d, J=7.6㎐, 1H, H-Ar), 7.73(d, J=8㎐, 1H, H-Ar), 7.85(d, J=7.4㎐, 1H, H-Ar) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) δ 14.1(CH3), 14.6(CH3), 46.8(CH2), 61.1(CH2), 66.6(CH2), 82.8(C), 116.3(C-Ar), 120.8(CH-Ar), 121.7(CH-Ar), 123.4(CH-Ar), 125.9(CH-Ar), 126.3(C-Ar), 127.4(CH-Ar), 127.6(CH-Ar), 128.1(CH-Ar), 129.3(CH-Ar), 129.8(CH-Ar), 130.2(CH-Ar), 130.3(CH-Ar), 130.6(CH-Ar), 131.3(C-Ar), 135.8(C-Ar), 139.9(C-Ar), 141.2(C-Ar), 141.7(C-Ar), 158.6(C-Ar), 164.0(C-Ar), 166.3(C-Ar) ppm.
실시예
28 : 2-
에톡시
-1-[{2'-(1H-
테트라졸
-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]
메틸
}-벤즈이미다졸-7-
카르복실산의
제조
에탄올(3.5㎖) 내의 에틸2-에톡시-1-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(0.28g) 및 1M 수산화리튬(1.2㎖)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 반응혼합물을 농축시키고 그리고 톨루엔(5*2㎖)으로 세척하였다. 그 수성층을 1M 염산으로 pH 2 내지3으로 조정하여 2-에톡시-1-[{2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸}-벤즈이미다졸-7-카르복실산에 대응하는 백색 고체(0.15g, 85% 수율)를 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, DMSO) δ 1.37(t, J=7㎐, 3H), 4.57(q, J=7㎐, 2H), 5.62(s, 2H), 6.95(q, 4H), 7.17(t, J=8㎐, 1H), 7.46(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.6 내지7.7(m, 3H) ppm.
실시예
29 : 2-
에톡시
-1-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-
벤즈이미다졸
-7-
카르복실산의
제조
메틸렌클로라이드(1㎖) 내의 2-에톡시-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸}-벤즈이미다졸-7-카르복실산(78㎎)의 용액에 트리틸클로라이드(63㎎) 및 트리에틸아민(0.03㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 그 반응혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고 그리고 농축시켜 건조시 켰다. 그 잔류물을 실리카 상에서의 컬럼크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트 90/10 내지 0/100) 시켜서 2-에톡시-1-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-벤즈이미다졸-7-카르복실산(60㎎, 53% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 1.40(t, J=7㎐, 3H), 4.62(q, J=7㎐, 2H), 5.59(s, 2H), 6.76(d, J=8㎐, 2H), 6.92 내지 6.96(m, 8H), 7.14(t, J=8㎐, 1H), 7.19 내지 7.30(m, 10H), 7.38(m, 2H), 7.64(d, J=8㎐, 1H), 7.76 내지 7.83(m, 2H) ppm.
따라서 본 발명에 의하면 신규의 치환된 헤테로고리 메틸페닐보로닌산(methylphenylboronic acid) 및 그의 유도체들에 관한 것으로서, 이들은 앤지오텐신 II(A-II) 수용기 길항제들의 제조에 유용한 중간체들이 제공되는 효과가 있다.
Claims (55)
- 하기 화학식 2의 화합물;[화학식 2]
상기 식에서, Y1 및 Y2들은 각각 독립적으로 히드록시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 페녹시들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, Y2가 선택적으로 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 할로겐기로 치환되거나; 또는 달리 Y1 및 Y2들이 함께 붕소원자를 취하여 하기의 구조식 1 및 구조식 2들 중의 하나로부터 선택된 고리구조를 형성하고,(1) a가 단일결합인 경우, b가 이중결합이고, R2가 헤테로고리의 탄소원자와 함께 4 내지 6의 탄소수의 스피로-접합고리(spiro-fused ring)를 형성하고; 그리고 R3이 산소이며; 또한(2) a가 이중결합인 경우, b가 단일결합이고, R2가 염소이고, R3가 선택적으로 보호되는 히드록시메틸 및 포르밀(formyl)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼이거나; 달리 R2 및 R3가 헤테로고리와 함께 결합되어 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐(1-{[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy}ethoxycarbonyl)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성한다는 조건 하에서,a 및 b들은 단일 또는 이중결합들이고; R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시들로부터 선택되는 라디칼이고; R2는 염소이거나 달리 R2는 헤테로고리들의 탄소원자와 함께 4 내지 6의 탄소수의 스피로-접합고리을 형성하고; R3은 산소 또는 선택적으로 보호된 히드록시메틸 및 포르밀로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼이거나; 또는 달리, R2 및 R3가 헤테로고리와 함께 결합되어 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성한다;[구조식 1]
[구조식 2]
여기에서, Z는 (CH2)n, (CH2)rCRuRv(CH2)s 및 CRuRv(CH2)tCRuRv로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; n은 2 내지 4의 정수이고; r 및 s는 r과 s가 둘 다 0이 아닌 경우에 0 내지 4의 정수들이고; t는 0 내지 1의 정수이고, 그리고 Ru 및 Rv들은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 및 치환기들이 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시인 1-치환페닐 및 2-치환페닐들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 것임. - 제 1 항에 있어서,R1이 부틸이고, R2가 헤테로고리의 탄소원자와 함께 탄소수 5의 스피로-접합고리를 형성하고, a가 단일결합이고, b가 이중결합이고, 그리고 R3가 산소임을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1이 부틸이고, R2가 염소이고, a가 이중결합이고, b가 단일결합이고, 그리고 R3가 히드록시메틸 또는 포르밀 라디칼임을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1이 탄소수 1 내지 4의 알콕시 라디칼이고; a가 이중결합이고; 그리고 R2 및 R3가 헤테로고리와 함께 결합되어 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성함을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 4 항에 있어서,R1이 에톡시 라디칼이고, 그리고 R2 및 R3가 헤테로고리와 함께 결합되어 에톡시카르보닐 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성함을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 4 항에 있어서,R1이 에톡시 라디칼이고, 그리고 R2 및 R3가 헤테로고리와 함께 결합되어 메톡시카르보닐 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성함을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,Y1 및 Y2들이 독립적으로 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 페녹시로 이루어지는 그룹으로부터 선택되거나, 또는 달리 Y1 및 Y2들이 붕소 원자와 함께 고리구조를 형성하고, 여기에서 Z는 (CH2)rCRuRv(CH2)s 및 CRuRv(CH2)tCRuRv로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; r 및 s는 r과 s가 둘 다 0이 아닌 경우에 0 내지 4의 정수들이고; t는 0 내지 1의 정수이고, 그리고 Ru 및 Rv들은 각각 독립적으로 메틸 및 페닐로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 7 항에 있어서,Y1 및 Y2들이 히드록시임을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 7 항에 있어서,Y1 및 Y2들이 붕소 원자와 함께 고리구조를 형성하고, 여기에서 Z는 CH2C(CH3)2CH2임을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 7 항에 있어서,Y1 및 Y2들이 붕소 원자와 함께 고리구조를 형성하고, 여기에서 Z는 C(CH3)2C(CH3)2임을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 1 항에 있어서,4-(2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸-1-일메틸)벤젠보로닌산;2-n-부틸-4-클로로-1-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)벤질]-1H-이미다졸-5-카르브알데히드;4-(2-n-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸이미다졸-1-일메틸)벤젠보로닌산;2-n-부틸-4-클로로-1-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)벤질]-1H-이미다졸-5-메탄올;4-(2-n-부틸-4-스피로시클로펜탄-2-이미다졸린-5-온-1-일메틸)벤젠보로닌산;2-n-부틸-3-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]-디옥사보리난-2-일)벤질]-1,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-4-온;에틸1-[(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)메틸]-2-에톡시벤즈이미다졸-7-카르복실레이트;메틸1-[(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)메틸]-2-에톡시벤즈이미다졸-7-카르복실레이트; 및2-n-부틸-4-클로로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥소보로란-2-일)벤질]-1H-이미다졸-5-카르브알데히드들로 이루어지는 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 염기 및 적절한 용매의 존재 중에서,하기 화학식 3의 화합물의 하기 화학식 4의 붕소 화합물과의 반응을 포함하여 이루어지며,[화학식 3]
[화학식 4]
여기에서, X는 유리기이고; 그리고 R1, R2, R3, Y1 및 Y2가 상기 청구항 1에서 정의된 것과 같은 기이거나, 또는 이러한 기로 전환될 수 있는 이들의 중간체 또는 보호된 형태이고, 그리고 그에 따라 필요한 경우, 상기 R1, R2, R3, Y1 및 Y2기들의 이들 중간체 또는 보호된 형태들을 상기 청구항 1에서 정의된 바와 같은 R1, R2, R3, Y1 및 Y2기들로 전환시키는 것을 특징으로 하는 상기 청구항 제 1 항 내지 제 11 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 2의 화합물의 제조방법. - 제 12 항에 있어서,상기 염기가 알칼리금속 수소화물, 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 탄산염 및 금속 알콕시화물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 무기 염기임을 특징으로 하는 상기 청구항 제 1 항 내지 제 11 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 2의 화합물의 제조방법.
- 제 13 항에 있어서,상기 염기가 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 청구항 제 1 항 내지 제 11 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 2의 화합물의 제조방법.
- 제 14 항에 있어서,상기 염기가 탄산칼륨임을 특징으로 하는 상기 청구항 제 1 항 내지 제 11 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 2의 화합물의 제조방법.
- 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 용매가 비양성자성 극성 용매임을 특징으로 하는 상기 청구항 제 1 항 내지 제 11 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 2의 화합물의 제조방법.
- 제 16 항에 있어서,상기 용매가 디메틸포름아미드임을 특징으로 하는 상기 청구항 제 1 항 내지 제 11 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 2의 화합물의 제조방법.
- 제 12 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 유리기 X가 브롬임을 특징으로 하는 상기 청구항 제 1 항 내지 제 11 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 2의 화합물의 제조방법.
- (1) 염기 및 적절한 용매의 존재 중에서 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 4의 붕소 화합물과 반응시키고; 계속해서 보호아미노기 P를 절단하고 그리고 니트로기를 환원시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및[화학식 5]
[화학식 6]
(2) 상기 화학식 6의 화합물을 알킬오르토카보네이트 또는 카르보닐화 시약과 반응시켜 하기 화학식 2A의 화합물을 수득하는 단계;들을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 청구항 제 4 항 내지 제 6 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 제조방법;[화학식 2A]
여기에서, P는 아미노 보호기이고; X는 유리기이고; R4는 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}-에톡시카르보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼이고; Y1 및 Y2들은 각각 독립적으로 히드록시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 페녹시로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것이고, Y2가 선택적으로 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 할로겐기 로 치환되거나; 또는 달리 Y1 및 Y2들이 함께 붕소원자를 취하여 하기의 구조식 1 및 구조식 2들 중의 하나로부터 선택된 고리구조를 형성하고,[구조식 1]
[구조식 2]
여기에서, Z는 (CH2)n, (CH2)rCRuRv(CH2)s 및 CRuRv(CH2)tCRuRv로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; n은 2 내지 4의 정수이고; r 및 s는 r과 s가 둘 다 0이 아닌 경우에 0 내지 4의 정수들이고; t는 0 내지 1의 정수이고, 그리고 Ru 및 Rv들은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 및 치환기들이 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시인 1-치환페닐 및 2-치환페닐들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 것이고; 그리고 R4, R1, Y1 및 Y2 각각이 앞서 정의된 것과 같은 기이거나, 또는 이러한 기로 전환될 수 있는 이들의 중간체 또는 보호된 형태이고, 그리고 그에 따라 필요한 경우, 상기 R4, R1, Y1 및 Y2기들의 이들 중간체 또는 보호된 형태들을 상기 청구항 1에서 정의된 바와 같은 R4, R1, Y1 및 Y2기들로 전환되는 것을 특징으로 하는 청구항 제 4 항 내지 제 6 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 제조방법. - 제 19 항에 있어서,Y1 및 Y2들이 독립적으로 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 페녹시로 이루어지는 그룹으로부터 선택되거나, 또는 달리 Y1 및 Y2들이 붕소 원자와 함께 고리구조를 형성하고, 여기에서 Z는 (CH2)rCRuRv(CH2)s 및 CRuRv(CH2)tCRuRv로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; r 및 s는 r과 s가 둘 다 0이 아닌 경우에 0 내지 4의 정수들이고; t는 0 내지 1의 정수이고, 그리고 Ru 및 Rv들은 각각 독립적으로 메틸 및 페닐로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 상기 청구항 제 4 항 내지 제 6 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 제조방법.
- 제 20 항에 있어서,Y1 및 Y2들이 히드록시임을 특징으로 하는 상기 청구항 제 4 항 내지 제 6 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 제조방법.
- 제 20 항에 있어서,Y1 및 Y2들이 붕소 원자와 함께 고리구조를 형성하고, 여기에서 Z는 CH2C(CH3)2CH2임을 특징으로 하는 청구항 제 4 항 내지 제 6 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 제조방법.
- 제 20 항에 있어서,Y1 및 Y2들이 붕소 원자와 함께 고리구조를 형성하고, 여기에서 Z는 C(CH3)2C(CH3)2임을 특징으로 하는 청구항 제 4 항 내지 제 6 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 제조방법.
- 제 20 항에 있어서,화학식 2의 화합물이 에틸1-[(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)메틸]-2-에톡시벤즈이미다졸-7-카르복실레이트임을 특징으로 하는 청구항 제 4 항 내지 제 6 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 제조방법.
- 제 20 항에 있어서,화학식 2의 화합물이 메틸1-[(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)메틸]-2-에톡시벤즈이미다졸-7-카르복실레이트임을 특징으로 하는 청구항 제 4 항 내지 제 6 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 제조방법.
- 제 19 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,보호기 P가 카바메이트, 아미드, 설폰아미드, 알릴, 벤질 및 1-치환벤질 또는 2-치환벤질들을 포함하여 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 청구항 제 4 항 내지 제 6 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 제조방법.
- 제 26 항에 있어서,상기 보호기 P가 t-부톡시카르보닐(BOC) 임을 특징으로 하는 청구항 제 4 항 내지 제 6 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 제조방법.
- 제 19 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,염기가 알칼리금속 수소화물 및 알칼리금속 탄산염으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 청구항 제 4 항 내지 제 6 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 제조방법.
- 제 28 항에 있어서,상기 염기가 수소화나트륨임을 특징으로 하는 청구항 제 4 항 내지 제 6 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 제조방법.
- 제 19 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,용매가 비양성자성 극성 용매 및 에테르로 이루어지는 그룹으로부터 선택되 는 것임을 특징으로 하는 청구항 제 4 항 내지 제 6 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 제조방법.
- 제 30 항에 있어서,상기 용매가 디메틸포름아미드임을 특징으로 하는 청구항 제 4 항 내지 제 6 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 제조방법.
- 제 19 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,유리기 X가 브롬임을 특징으로 하는 청구항 제 4 항 내지 제 6 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 제조방법.
- 적절한 용매 시스템 내에서 그리고 금속성 화합물 및 염기의 존재 중에서 청구항 제 1 항 내지 제 11 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 2의 화합물의 하기 화학식 7의 화합물과의 커플링 반응을 포함하며,[화학식 2]
[화학식 7]
여기에서 P"는 수소 또는 보호기 P'이고; Y는 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시 등과 같은 유리기이고; 그리고 R1, R2 및 R3 각각은 앞서 정의한 바와 같은 기이거나 또는 이러한 기로 변환될 수 있는 중간체 또는 이들의 보호된 형태들이며, 또한 그 후 필요에 따라 R1, R2 및 R3기들의 중간체 또는 보호된 형태들이 앞서 정의한 바와 같은 R1, R2 및 R3들로 변환될 수 있는 것이고; 그리고 선택적으로 P"가 보호기 P'인 경우, 탈보호 반응(deprotection reaction)에 의해 얻어진 화합물을 제공하고; 그리고 선택적으로 상기 반응이 상기 반응생성물을 염의 형태로 전환시키는 부가단계를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법;[화학식 1]
상기 식에서,(1) a가 단일결합인 경우, b가 이중결합이고, R2가 헤테로고리의 탄소원자와 함께 4 내지 6의 탄소수의 스피로-접합고리를 형성하고, 그리고 R3가 산소이며; 또한 (2) a가 이중결합인 경우, b가 단일결합이고, R2가 염소이고; 그리고 R3가 선택적으로 보호되는 히드록시메틸 및 포르밀로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼이거나; 또는 달리 R2 및 R3가 헤테로고리와 함께 결합되어 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성한다는 조건 하에서, a 및 b들은 단일 또는 이중결합들이고, 여기에서 P"는 수소 또는 보호기 P'이고; R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 선택되는 라디칼이고; R2는 염소이거나 또는 달리 R2는 헤테로고리의 탄소원자와 함께 4 내지 6의 탄소수의 스피로-접합고리를 형성하고; R3는 산소이거나 또는 선택적으로 보호되는 히드록시메틸 및 포르밀로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼이거나; 또는 달리 R2 및 R3들은 헤테로고리와 함께 결합하여 카르복실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성함. - 제 33 항에 있어서,P"가 보호기 P'임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 34 항에 있어서,상기 보호기 P'가 트리틸임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 33 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,유리기 Y가 브롬임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 33 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,R1이 부틸이고, R2가 헤테로고리의 탄소원자와 함께 탄소수 5의 스피로-접합고리를 형성하고, a가 단일결합이고, b가 이중결합이고, R3가 산소이고 그리고 P"가 수소임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 33 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,R1이 부틸이고, R2가 염소이고, a가 이중결합이고, b가 단일결합이고, R3가 히드록시메틸이고 그리고 P"가 수소임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 33 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,R1이 부틸이고, R2가 염소이고, a가 이중결합이고, b가 단일결합이고, R3가 포르밀이고 그리고 P"가 트리틸임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 33 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,R1이 탄소수 1 내지 4의 알콕시 라디칼이고; a가 이중결합이고; R2 및 R3가 헤테로고리와 함께 결합되어 카르복실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시카르보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성하고; 그리고 P"가 수소임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 40 항에 있어서,R1이 에톡시 라디칼이고; R2 및 R3가 헤테로고리와 함께 결합되어 카르복실 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성하고; 그리고 P"가 수소임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 40 항에 있어서,R1이 에톡시 라디칼이고; R2 및 R3가 헤테로고리와 함께 결합되어 에톡시카르보닐 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성하고; 그리고 P"가 트리틸임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 40 항에 있어서,R1이 에톡시 라디칼이고; R2 및 R3가 헤테로고리와 함께 결합되어 메톡시카르보닐 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성하고; 그리고 P"가 트리틸임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 40 항에 있어서,R1이 에톡시 라디칼이고; R2 및 R3가 헤테로고리와 함께 결합되어 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}-에톡시카르보닐 라디칼에 의해 치환된 접합된 벤젠고리를 형성하고; 그리고 P"가 수소임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 33 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,금속성 화합물이 팔라듐, 니켈, 금속성 염 및 금속성 착물들로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 45 항에 있어서,상기 금속성 화합물이 PdX'2, PdX'2/PAr3, PdX'2/P(C1-C6)3, PdX'2/N(C1-C6)3, PdL4 및 PdX2'L2들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 원래의 위치에 첨가되거나 또는 형성된 팔라듐 착물이고; X'는 독립적으로 염소, 브롬 및 OCOCH3들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 유리기이고; Ar은 페닐, 토릴 및 퓨릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 방향족 기이고; L은 NR'3, SR'2 및 PR'3들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 리간드이거나; 또는 달리 PdX'2L2에서 2개의 L 모두는 PR'2-Z-PR'2의 디포스파인을 형성하고; R'는 독립적으로 페닐, 토릴, 퓨릴, 페로세닐 및 탄소수 1 내지 6의 알킬로부터 선택되고; 그리고 Z는 페로세닐 및 탄소수 1 내지 4의 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 46 항에 있어서,상기 금속성 화합물이 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4); 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(PdCl2(dppf)); 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄팔라듐(II)염화물(PdCl2(dppb)); 디클로로비스(트리시클로헥실포스파인)팔라듐(II)(PdCl2(PCy3)2); 디클로로[1,1'-비스(디-3차-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(PdCl2(dtbp)); 팔라듐블랙; 팔라듐(II)클로라이드; 팔라듐(II)아세테이트; 앞서 언급한 촉매들과 포스파인들, 특히 트리페닐포스파인과의 혼합물들 및 중합체성의 지지체들 상의 팔라듐 촉매들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 47 항에 있어서,상기 촉매가 Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) 및 Pd(OAc)2/PPh3들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 33 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서,용매 시스템이 물; 탄소수 6 내지 8의 지방족 또는 방향족 탄화수소들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 유기용매; 비양성자성 극성 용매; 탄소수 2 내지 8의 지방족 에테르; 및 탄소수 1 내지 5의 지방족 알코올; 및 물과 하나 또는 그 이상의 상기 유기용매들의 혼합물;들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 49 항에 있어서,상기 용매 시스템이 테트라히드로퓨란 및 디메틸포름아미드/톨루엔/물의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 33 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,염기가 알칼리금속 탄산염, 알칼리금속 인산염, 3차아민, 알칼리금속 알콕시화물, 알칼리금속 아세트산염 및 알칼리금속 불화물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 51 항에 있어서,상기 3차아민이 트리에틸아민임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제 51 항에 있어서,상기 염기가 탄산칼륨 및 인산칼륨으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 하기 화학식 6의 화합물;[화학식 6]
상기 식에서, R4는 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐 및 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}-에톡시카르보닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼이고; Y1 및 Y2들은 각각 독립적으로 히드록시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 페녹시 로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것이고, Y2가 선택적으로 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 할로겐기로 치환되거나; 또는 달리 Y1 및 Y2들이 함께 붕소원자를 취하여 하기의 구조식 1 및 구조식 2들 중의 하나로부터 선택된 고리구조를 형성하고,[구조식 1]
[구조식 2]
여기에서, Z는 (CH2)n, (CH2)rCRuRv(CH2)s 및 CRuRv(CH2)tCRuRv로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; n은 2 내지 4의 정수이고; r 및 s는 r과 s가 둘 다 0이 아닌 경우에 0 내지 4의 정수들이고; t는 0 내지 1의 정수이고, 그리고 Ru 및 Rv들은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 및 치환기들이 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시인 1-치환페닐 및 2-치환페닐들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 것이고; 그리고 R4, R1, Y1 및 Y2 각각이 앞서 정의된 것과 같은 기이거나, 또는 이러한 기로 전환될 수 있는 이들의 중간체 또는 보호된 형태이고, 그리고 그에 따라 필요한 경우, 상기 R4, R1, Y1 및 Y2기들의 이들 중간체 또는 보호된 형태들을 앞서 정의된 바와 같은 R4, R1, Y1 및 Y2기들로 전환되는 것임. - 에틸3-아미노-2-{[(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)메틸]아미노}벤조에이트 화합물.
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