CN102775391B - 制备抗偏头痛药物阿莫曲坦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备抗偏头痛药物阿莫曲坦的方法，包括如下步骤：以N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物为起始原料，分别脱除R1和R2，或者同时脱除R1和R2，然后从反应体系中收集阿莫曲坦；本发明的方法，安全，反应条件温和，操作容易，收率较高，原料廉价易得，且三废处理容易，便于工业化实施。所述的N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的化学式如(I)所示。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备抗偏头痛药物阿莫曲坦的方法。
背景技术
阿莫曲坦(Almotriptan)，化学名为3-[2-(二甲胺)乙基]-5-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)-1H-吲哚，系西班牙艾美罗公司研发的5-HT1B/1D受体激动剂，用于治疗有或无先兆的偏头痛。结构式如下：
2000年9月，该药首次在西班牙上市，2001年5月被FDA批准在美国上市，2009年美国FDA批准阿莫曲坦用于青少年(12～17岁)偏头痛的急性治疗。
偏头痛的发病机制尚不清楚，但已经证实，头痛时颅内大血管出现扩张，偏头痛可能主要与激动5-HT1B/1D受体有关。麦角胺类和5-HT之类的化合物通过激动5-HT1受体产生血管收缩作用，但是这些化合物选择性差，因此具有较大的副作用。
现有技术中，US5565447首先公开了一系列新的吲哚衍生物和一种制备方法，使用氧化铜催化剂并用喹啉作为溶剂，通过中间体A的脱羧来制备终产物。该方法要求非常高的温度(190℃)，在工业大生产上会带来高能耗和设备要求等问题。而且由于化学性质相似，很难将阿莫曲坦从用作溶剂的喹啉中分离出来。需要一个多步骤的操作来分离该产物，如获得最终化合物的所需质量，需要进一步的色谱纯化。
ES2084560、WO2008151584和WO2009016414中公开了以Fisher吲哚法合成阿莫曲坦，以对氨基苯甲磺酰吡咯烷为起始原料，经重氮化、还原，与4-氯丁醛的不同保护形式反应成腙，再经环合，甲基化得到终产品，该法需要经过关键中间体1-(4-肼基苯甲基磺酰基)吡咯烷，该化合物极不稳定，不易纯化和储存。制备该中间体可选用SnCl2.2H2O或者Na2SO3为还原剂制备，前者易导致产物中含有大量锡盐，对后续环合反应不利；后者则导致产物收率低，杂质多。另外Fisher吲哚环合过程中易产生大量的聚合物，造成终产品纯化困难，难以达到药用标准。
WO2006129190中公开了以Heck连接法合成阿莫曲坦，对氨基苯甲磺酰吡咯烷在2位卤化后，与1-三乙基硅氧基-4-三乙基硅烷基-3-丁炔通过钯催化剂偶联，以获得5-(1-吡咯烷基-磺酰基甲基)-1H-吲哚-3-乙醇，再经过二甲氨取代制得终产品。此法需要用到正丁基锂等昂贵试剂、超低温反应条件，生产成本高，不适合工业化大生产。
Tetrahedron，2001，第57卷，第1041-1048页中报道用溴处理对氨基苯甲磺酰吡咯烷，然后用三氟乙酸处理，以便在2-位引入含溴部分和苯胺氮保护，然后使用LDA和4-溴代巴豆酸甲酯进行烯丙基化。利用Pd(OAc)2实现Heck环化。所获得的吲哚-3-醋酸酯被水解为相应的酸，然后相应的酸被转化为酰氯，并通过在碱性介质与二甲胺反应进一步转化为二甲基酰胺，最后，进行酰胺羰基的还原产生所需的化合物，此路线总收率低，反应条件苛刻，所用试剂价格昂贵，同样不利于工业化大生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种制备抗偏头痛药物阿莫曲坦的方法，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明的方法，包括如下步骤：
以N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物为起始原料，分别脱除R1和R2，或者同时脱除R1和R2，然后从反应体系中收集阿莫曲坦；
所述的N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的化学式如(I)所示；
其中：
R1代表N-保护基，优选的保护基为C6H5CH2、p-CH3C6H5SO2、CF3CO、CH(C6H5)2、CH2OCH2(C6H5)、CH2＝CHCH或CH2OCH2CH2Si(CH3)3；
R2代表H或CN；
优选的，所述的N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物包括：
III-1 2-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈、
III-2 2-[1-三甲基硅乙氧甲基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈、
III-3 2-[1-三氟乙酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈、
III-4 2-[1-对甲苯磺酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈、
IV-1 1-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、
IV-2 1-[1-三甲基硅乙基氧甲基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、
IV-3 1-[1-三氟乙酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、
IV-4 1-[1-对甲苯磺酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、
优选的N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的结构式列表如下：
所述的N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将式(II)所示的化合物，在溶剂中，钯催化剂和碱性物质存在下，与式(III)所示的化合物反应，然后从反应产物中收集(I)所示的N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物，反应通式如下：
其中：
X代表Cl、Br或I；
R1代表H或者N-保护基，优选的N-保护基为C6H5CH2、p-CH3C6H5SO2、CH2OCH2(C6H5)、CH(C6H5)2、CH2＝CHCH或CH2OCH2CH2Si(CH3)3；
R2，R3代表H、C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基，优选甲基；
R4代表H或CN；
R5代表：
n＝4、5或6；
R6代表H、C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基；
R7代表H、C1-C6直链烷基、C1-C6支链烷基、CH3O，C6H5CH2或R9NHCO；
R9代表C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基；
R8代表C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基；
所述碱性物质包括NaH、叔丁醇钾、叔丁醇理、叔丁醇钠、正丁基锂或六甲基二硅基氨基锂等；
所述钯催化剂包括四三苯基膦钯、醋酸钯或双三苯基膦二氯化钯等。
所述溶剂包括甲苯、苯、硝基苯或氯苯，或者是上述溶剂与乙二醇二甲醚或乙二醇单甲醚的混合溶剂，体积比为：甲苯、苯、硝基苯或氯苯∶乙二醇二甲醚或乙二醇单甲醚＝1∶10～10∶1；
反应温度为80-150℃，优选温度为100-120℃，反应时间为0.5-6h，优选时间为1-3h；
式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物的摩尔比为1∶10～10∶1；
钯催化剂的重量用量优选为式(II)所示的化合物的1～200％；
碱性物质的重量用量优选为式(II)所示的化合物的5～500％；
溶剂中，式(II)所示的化合物的含量为0.01～1g/ml；
优选的，上述的制备过程，在惰性气氛，如氮气气氛中进行。
将式(II)所示的化合物可以采用WO9902493文献报导的方法制备；
式(III)所示的化合物可以采用WO9902493文献报导的方法制备；
优选的，分别脱除R1和R2的方法，包括如下步骤：
(1)将式(1)所示的化合物，在溶剂A中，与碱的水溶液加热回流反应12～24h，然后收集脱除了R2的式(1)所示的化合物；
所述的溶剂A选自醇类，优选的包括甲醇、乙醇、异丙醇；
所述的碱的水溶液选自氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液；
所述的碱的水溶液的浓度为1mol/l～10mol/l；
碱与式(1)所示的化合物的摩尔比为：1～10；
(2)然后在溶剂B中，将步骤(1)获得的产物，在催化剂存在下，-5℃～110℃反应，10min～24h，脱除式(1)所示的化合物的R1，再从反应产物中收集阿莫曲坦；
所述的溶剂B选自苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、DMSO、四氢呋喃或甲醇；
所述的催化剂选自路易斯酸、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇理、碳酸铯或氟化四丁基铵等；
优选的路易斯酸选自三氯化铝、三溴化硼或三溴化磷；
当所述的催化剂选自叔丁醇钾四氢呋喃液时，通入氧气，20～35℃反应10min～10h；
催化剂与步骤(1)的产物的摩尔比为1∶1～10∶1；
式(1)所示的化合物为2-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基-2-磺酰基吡咯烷]乙腈(III-1)或2-[1-三甲基硅乙氧甲基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈(III-2)；
优选的，同时脱除R1和R2的方法，包括如下步骤：
(1)将式(1)所示的化合物，在溶剂A中，与碱的水溶液加热回流反应12～24h，然后收集脱除了R1和R2的式(1)所示的化合物；
所述的溶剂A选自醇类，优选的包括甲醇、乙醇、异丙醇；
所述的碱的水溶液选自氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液；
所述的碱的水溶液的浓度为1mol/l～10mol/l；
碱与式(1)所示的化合物的摩尔比为：1～10；
式(1)所示的化合物为2-[1-三氟乙酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈或2-[1-对甲苯磺酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈。
本发明采用N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物，用于制备抗偏头痛药物阿莫曲坦，与已报道文献相比，避免了Fisher吲哚环合过程中所面临的问题，如环合过程中有大量副产物生成，产品纯度低，反应收率低，终产品难以达到药用标准；还原反应需用二氯化锡等金属还原剂，三废污染严重。本发明还避免了Heck反应中使用的正丁基锂，该试剂价格昂贵，不易储存，需超低温反应条件，生产成本高，致路线总收率低等缺点。
综上，本发明具有原料廉价易得、反应条件温和、操作简便，反应步骤大大缩短，产品质量可控，纯度高，三废污染少及易于工业化生产等显著优点。
具体实施方式
实施例1
式(1)所示的化合物为：2-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基-2-磺酰基吡咯烷]乙腈(III-1)，制备方法如下：
N2保护下，于25ml三口瓶中加入2-(吡咯-1-磺酰基)乙腈(1.46g，8.4mmo)、甲苯(7.2ml)、乙二醇二甲醚(1.8ml)，冰浴至0℃左右，加入NaH(0.6g，15mmol)，室温搅拌1h，冰浴，加入四(三苯基膦钯)(0.58g，0.5mmol)。
将2-[1-苄基-5-溴-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基乙胺(2.4g，6.72mmol)溶于甲苯中，滴加到上述反应液中，加热至110℃，反应2h。冰浴，加水和乙酸乙酯分液，有机层无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经中性氧化铝柱层分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，下同)，得到-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基-2-磺酰基吡咯烷]乙腈(III-1)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.82(m，4H)，2.03(s，6H)，2.65(t，2H)2.93(t，2H)，3.27(m，4H)，5.52(s，1H)，7.07～7.2(mm，3H)，7.25～7.32(mm，5H)，7.79(mm，1H).
MS(m/z)：451.21[M+H]+。
将2-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基-2-磺酰基吡咯烷]乙腈(III-1)(1g，2.22mmol)溶于6.5ml溶剂甲醇中，加入碱2mol/L KOH水溶液(6.5ml，12.9mmol)，加热回流15h，冷却至室温，加乙酸乙酯提取反应液三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，得1-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(IV-1)0.85g(收率90％)。
1-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(IV-1)(1g，2.35mmol)溶于溶剂8ml苯，冰浴条件下，加入Lewis酸无水三氯化铝(1.25g，9.4mol)，加毕，室温搅拌30min，反应液倒入水中，1N氢氧化钠调pH至碱性，苯提取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得阿莫曲坦0.68g(收率85％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.92(m，4H)，2.26(s，6H)，2.55(t，2H)2.63(t，2H)，3.27(m，4H)，3.28(s，2H)，5.28(s，1H)，5.93(s，2H)，6.35(s，1H)，7.21～7.60(mm，4H)，10.1(s，1H).
MS(m/z)：336.19[M+H]+。
实施例2
式(1)所示的化合物为：1-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(IV-1)，制备方法如下：
N2保护，于100ml三口瓶中加入1-甲基磺酰基吡咯烷(3g，20mmo)、甲苯(30ml)、乙二醇二甲醚(7.5ml)，冰浴至0℃左右，加入NaH(1.44g，36mmol)，室温搅拌1h，冰浴，加入四(三苯基膦钯)(1.4g，1.2mmol)。
2-[1-苄基-5-溴-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基乙胺(5.72g，16mmol)溶于甲苯中，滴加到上述反应液中，加热至110℃，反应2h。加水和乙酸乙酯分液，有机层无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经中性氧化铝柱层分离，得到产品5.79g。收率85％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.92(m，4H)，2.26(s，6H)，2.55(t，2H)2.63(t，2H)，3.27(m，4H)，4.32(s，2H)，6.46(mm，1H)，7.23～7.28(mm，5H)，7.41～8.35(mm，3H).
MS(m/z)：426.22[M+H]+。
将1-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(IV-1)(1g，2.35mmol)溶于溶剂DMSO(1.67ml，23.5mmol)，室温条件下，加入碱叔丁醇钾(16.5mmol，1M四氢呋喃液)。通入氧气10min，反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯提取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，得阿莫曲坦0.73g(收率92％)。
其他同实施例1。
实施例3
式(1)所示的化合物为：2-[1-三甲基硅乙氧甲基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈(III-2)，制备方法如下：
N2保护，于100ml三口瓶中加入2-(吡咯-1-磺酰基)乙腈(2.75g，15.8mmo)、甲苯(30ml)、乙二醇二甲醚(7.5ml)，冰浴至0℃左右，加入NaH(1.14g，28.4mmol)，室温搅拌1h，冰浴，加入四(三苯基膦钯)(1.2g，1mmol)。
2-[1-三甲基硅乙氧甲基-5-溴-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基乙胺(5g，12.6mmol)溶于甲苯中，滴加到上述反应液中，加热至110℃，反应2h。冰浴，加水和乙酸乙酯分液，有机层无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经中性氧化铝柱层分离，得到产品4.6g。收率75％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：0.06(s，9H)，0.79(t，2H)，1.92(m，4H)，2.26(s，6H)，2.56(t，2H)，2.67(t，2H)，2.8(m，4H)，3.5(t，2H)，5.28(s，H)，5.93(s，2H)6.35(mm，1H)，7.07～8.03(mm，3H)
MS(m/z)：491.24[M+H]+。
将2-[1-三甲基硅乙氧甲基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈(III-2)(1g，2.04mmol)溶于溶剂6ml甲醇中，加入碱2mol/L KOH水溶液(6ml，11.8mmol)，加热回流15h，冷却至室温，加乙酸乙酯提取反应液三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，得1-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(IV-1)0.84g(收率88％)。
将1-[1-三甲基硅乙基氧甲基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(IV-2)(1g，2.15mmol)溶于溶剂10mlTHF，滴加碱氟化四丁基铵的1M THF溶液(9.7ml，9.7mmol)，65℃加热过夜，加水和乙酸乙酯分液，水层再用乙酸乙酯提取一次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，得阿莫曲坦0.72g(收率100％)。
实施例4
式(1)所示的化合物为：1-[1-三氟乙酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(IV-3)，制备方法如下：
N2保护，于100ml三口瓶中加入1-甲基磺酰基吡咯烷(3g，20mmo)、甲苯(30ml)、乙二醇二甲醚(7.5ml)，冰浴至0℃左右，加入NaH(1.44g，36mmol)，室温搅拌1h，冰浴，加入四(三苯基膦钯)(1.4g，1.2mmol)。
2-[1-三氟乙酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基乙胺(5.81g，16mmol)溶于甲苯中，滴加到上述反应液中，加热至110℃，反应2h。冰浴，加水和乙酸乙酯分液，有机层无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经中性氧化铝柱层分离，得到产品5.52g。收率80％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.92(m，4H)，2.26(s，6H)，2.55(t，2H)2.63(t，2H)，3.27(m，4H)，4.32(s，2H)，6.98～8.35(mm，4H).
MS(m/z)：432.15[M+H]+。
将1-[1-三氟乙酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(IV-3)(1g，2.32mmol)加入到25ml单口瓶中，加入碱6.7ml 5％的氢氧化钾甲醇液，室温过夜，将甲醇减压蒸干，加水和乙酸乙酯分液，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得阿莫曲坦0.7g(收率90％)。
实施例5
式(1)所示的化合物为：1-[1-对甲苯磺酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(IV-4)，制备方法如下：
N2保护，于100ml三口瓶中加入1-甲基磺酰基吡咯烷(3g，20mmo)、甲苯(30ml)、乙二醇二甲醚(7.5ml)，冰浴至0℃左右，加入NaH(1.44g，36mmol)，室温搅拌1h，冰浴，加入四(三苯基膦钯)(1.4g，1.2mmol)。
2-[1-对甲苯磺酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基乙胺(6.74g，16mmol)溶于甲苯中，滴加到上述反应液中，加热至110℃，反应2h。冰浴，加水和乙酸乙酯分液，有机层无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经中性氧化铝柱层分离，得到产品4.64g。收率80％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.92(m，4H)，2.26(s，6H)，2.34(s，3H)，2.55(t，2H)2.63(t，2H)，3.27(m，4H)，4.32(s，2H)，7.4～7.74(mm，4H)，7.41～8.35(mm，4H).
MS(m/z)：490.18[M+H]+。
将1-[1-对甲苯磺酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(IV-4)(1g，2.04mmol)溶于溶剂50ml THF中，加入碱10mol/L NaOH水溶液(0.8ml，8.2mmol)，加热回流4h，抽滤，滤液蒸干，残留物加水和乙酸乙酯分液，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸干，得阿莫曲坦0.64g(收率94％)。
实施例6
式(1)所示的化合物为：2-[1-三氟乙酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈(III-3)制备方法如下：
N2保护，于50ml三口瓶中加入2-(吡咯-1-磺酰基)乙腈(1.8g，10.3mmo)、硝基苯(18ml)、乙二醇二甲醚(4.5ml)，冰浴至0℃左右，加入NaH(0.75g，18.7mmol)，室温搅拌1h，冰浴，加入四(三苯基膦钯)(0.7g，0.6mmol)。
2-[1-三氟乙酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基乙胺(3g，8.2mmol)溶于硝基苯中，滴加到上述反应液中，加热至150℃，反应0.5h，冰浴，加水和乙酸乙酯分液，有机层无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经中性氧化铝柱层分离，得到产品3.2g。收率85％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.92(m，4H)，2.26(s，6H)，2.51(t，2H)，2.6(t，2H)，2.83(m，4H)，5.28(s，1H)，6.98～8.35(mm，4H)
MS(m/z)：457.15[M+H]+。
将2-[1-三氟乙酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈(III-3)(1g，2.19mmol)溶于溶剂6.4ml甲醇中，加入碱2mol/L KOH水溶液(6.4ml，12.7mmol)，加热回流15h，冷却至室温，加乙酸乙酯提取反应液三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，得阿莫曲坦0.68g(收率93％)。
实施例7
式(1)所示的化合物为：2-[1-对甲苯磺酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈(III-4)，制备方法如下：
N2保护下，于100ml三口瓶中加入2-(吡咯-1-磺酰基)乙腈(2g，11.5mmo)、甲苯(24ml)、乙二醇二甲醚(6ml)，冰浴至0℃左右，加入NaH(0.83g，20.7mmol)，室温搅拌1h，冰浴，加入四(三苯基膦钯)(0.8g，0.69mmol)。
2-[1-对甲苯磺酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基乙胺(3.88g，9.2mmol)溶于甲苯中，滴加到上述反应液中，加热至80℃，反应6h冰浴，加水和乙酸乙酯分液，有机层无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经中性氧化铝柱层分离，得到产品4.03g。收率85％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.92(m，4H)，2.26(s，6H)，2.34(s，3H)2.55(t，2H)2.63(t，2H)，2.8(m，4H)，5.18(s，1H)，7.41～7.49(mm，4H)，7.52～7.74(mm，4H).
MS(m/z)：515.17[M+H]+。
将2-[1-对甲苯磺酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈(III-4)(1g，1.94mmol)溶于溶剂5.7ml甲醇中，加入碱2mol/L KOH水溶液(5.7ml，11.3mmol)，加热回流15h，冷却至室温，加乙酸乙酯提取反应液三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，得阿莫曲坦0.62g(收率95％)。
Claims (12)
1.制备抗偏头痛药物阿莫曲坦的方法，其特征在于，包括如下步骤：以N-保护-3,5-二取代吲哚衍生物为起始原料，分别脱除R1和R2，或者同时脱除R1和R2，然后从反应体系中收集阿莫曲坦；
所述的N-保护-3,5-二取代吲哚衍生物的化学式如(1)所示；
其中：R1代表N-保护基，保护基为C6H5CH2、p-CH3C6H5SO2、CF3CO、CH(C6H5)2、CH2OCH2(C6H5)、CH2＝CHCH或CH2OCH2CH2Si(CH3)3；
R2代表H或CN；
分别脱除R1和R2的方法，包括如下步骤：
(1)将式(1)所示的化合物，在溶剂A中，与碱的水溶液加热回流反应12～24h，然后收集脱除了R2的式(1)所示的化合物；
(2)然后在溶剂B中，将步骤(1)获得的产物，在催化剂存在下，-5℃～100℃反应，10min～24h，脱除式(1)所示的化合物的R1，再从反应产物中收集阿莫曲坦；
所述的催化剂选自路易斯酸、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇理、碳酸铯或氟化四丁基铵，当所述的催化剂选自叔丁醇钾四氢呋喃液时，通入氧气，20～35℃反应10min～10h；
同时脱除R1和R2的方法，包括如下步骤：
(1)将式(1)所示的化合物，在溶剂A中，与碱的水溶液加热回流反应12～24h，然后收集脱除了R1和R2的式(1)所示的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的N-保护-3,5-二取代吲哚衍生物为：
Ⅲ-1 2-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈、
Ⅲ-2 2-[1-三甲基硅乙氧甲基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈、
Ⅲ-3 2-[1-三氟乙酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈、
Ⅲ-4 2-[1-对甲苯磺酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈、
Ⅳ-1 1-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、
Ⅳ-2 1-[1-三甲基硅乙基氧甲基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、
Ⅳ-3 1-[1-三氟乙酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、
Ⅳ-4 1-[1-对甲苯磺酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，分别脱除R1和R2的方法中，所述的溶剂A选自醇类，所述的溶剂B选自苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、DMSO、四氢呋喃或甲醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，分别脱除R1和R2的方法中，所述的碱的水溶液选自氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的碱的水溶液的浓度为1mol/l～10mol/l，碱与式(1)所示的化合物的摩尔比为：1～10。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，分别脱除R1和R2的方法中，所述的路易斯酸选自三氯化铝、三溴化硼或三溴化磷。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，分别脱除R1和R2的方法中，催化剂与步骤(1)的产物的摩尔比为1：1～10:1。
8.根据权利要求1～7任一项所述的方法，其特征在于，分别脱除R1和R2的方法中，式(1)所示的化合物为2-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基-2-磺酰基吡咯烷]乙腈(Ⅲ-1)或2-[1-三甲基硅乙氧甲基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈(Ⅲ-2)。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，同时脱除R1和R2的方法，所述的溶剂A选自醇类。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，同时脱除R1和R2的方法，所述的碱的水溶液选自氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述的碱的水溶液的浓度为1mol/l～10mol/l，碱与式(1)所示的化合物的摩尔比为：1～10。
12.据权利要求9～12任一项所述的方法，其特征在于，同时脱除R1和R2的方法，式(1)所示的化合物为2-[1-三氟乙酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈或2-[1-对甲苯磺酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]-2-磺酰基吡咯烷]乙腈。
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