CN102775342A - 一种抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法 - Google Patents
一种抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102775342A CN102775342A CN2011101230859A CN201110123085A CN102775342A CN 102775342 A CN102775342 A CN 102775342A CN 2011101230859 A CN2011101230859 A CN 2011101230859A CN 201110123085 A CN201110123085 A CN 201110123085A CN 102775342 A CN102775342 A CN 102775342A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- protected
- verivate
- disubstituted indole
- catalyzer
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- VQHPQXKRRJKGMW-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCc1c[nH]c2ccc(CSON3CCCC3)cc12 Chemical compound CN(C)CCc1c[nH]c2ccc(CSON3CCCC3)cc12 VQHPQXKRRJKGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法，包括如下步骤：以N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物为起始原料，在溶剂中，催化剂存在下，脱除N-保护基，然后从反应体系中收集阿莫曲坦；采用本发明的方法制备阿莫曲坦，安全，反应条件温和，操作容易，收率较高，原料廉价易得，且三废处理容易，便于工业化实施。所述N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的化学结构式如式(I)所示。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备抗偏头痛药物阿莫曲坦的方法。
背景技术
阿莫曲坦(Almotriptan)，化学名为3-[2-(二甲胺)乙基]-5-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)-1H-吲哚，系西班牙艾美罗公司研发的5-HT1B/1D受体激动剂，用于治疗有或无先兆的偏头痛。结构式如下：
2000年9月，该药首次在西班牙上市，2001年5月被FDA批准在美国上市，2009年美国FDA批准阿莫曲坦用于青少年(12～17岁)偏头痛的急性治疗。
偏头痛的发病机制尚不清楚，但已经证实，头痛时颅内大血管出现扩张，偏头痛可能主要与激动5-HT1B/1D受体有关。麦角胺类和5-HT之类的化合物通过激动5-HT1受体产生血管收缩作用，但是这些化合物选择性差，因此具有较大的副作用。
现有技术中，US5565447首先公开了一系列新的吲哚衍生物和一种制备方法，使用氧化铜催化剂并用喹啉作为溶剂，通过中间体A的脱羧来制备终产物。该方法要求较高的温度(190℃)，在工业大生产上会带来高能耗和设备要求等问题。而且由于化学性质相似，很难将阿莫曲坦从用作溶剂的喹啉中分离出来。需要一个多步骤的操作来分离该产物，如获得最终化合物的所需质量，需要进一步的色谱纯化。
ES2084560、WO2008151584和WO2009016414中公开了以Fisher吲哚法合成阿莫曲坦，以对氨基苯甲磺酰吡咯烷为起始原料，经重氮化、还原，与4-氯丁醛的不同保护形式反应成腙，再经环合，甲基化得到终产品，该法需要经过关键中间体1-(4-肼基苯甲基磺酰基)吡咯烷，该化合物极不稳定，不易纯化和储存。制备该中间体可选用SnCl2.2H2O或者Na2SO3为还原剂制备，前者易导致产物中含有大量锡盐，对后续环合反应不利；后者则导致产物收率低，杂质多。另外Fisher吲哚环合过程中易产生大量的聚合物，造成终产品纯化困难，难以达到药用标准。
WO2006129190中公开了以Heck连接法合成阿莫曲坦，对氨基苯甲磺酰吡咯烷在2位卤化后，与1-三乙基硅氧基-4-三乙基硅烷基-3-丁炔通过钯催化剂偶联，以获得5-(1-吡咯烷基-磺酰基甲基)-1H-吲哚-3-乙醇，再经过二甲氨取代制得终产品。此法需要用到正丁基锂等昂贵试剂、超低温反应条件，生产成本高，不适合工业化大生产。
Tetrahedron，2001，第57卷，第1041-1048页中报道用溴处理对氨基苯甲磺酰吡咯烷，然后用三氟乙酸处理，以便在2-位引入含溴部分和苯胺氮保护，然后使用LDA和4-溴代巴豆酸甲酯进行烯丙基化。利用Pd(OAc)2实现Heck环化。所获得的吲哚-3-醋酸酯被水解为相应的酸，然后相应的酸被转化为酰氯，并通过在碱性介质与二甲胺反应进一步转化为二甲基酰胺，最后，进行酰胺羰基的还原产生所需的化合物，此路线总收率低，反应条件苛刻，所用试剂价格昂贵，同样不利于工业化大生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法，包括如下步骤：
以N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物为起始原料，在溶剂中，催化剂存在下，脱除N-保护基，然后从反应体系中收集阿莫曲坦；
N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的化学结构式如式(I)所示：
其中：
R1代表N-保护基，优选以下保护基：C6H5CH2、p-CH3C6H5SO2、CF3CO、CH(C6H5)2、CH2OCH2(C6H5)、CH2＝CHCH或CH2OCH2CH2Si(CH3)3；
优选的，所述N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物包括：
III-1 1-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、
III-2 1-[1--烯丙基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、
III-3 1-[1-苄基氧甲基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、
III-4 1-[1-对甲苯磺酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷。
优选的N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的结构式列表如下：
所述溶剂包括非质子非极性、非质子极性、质子非极性或质子极性溶剂；
优选的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、苯、四氢呋喃、水、液氨或冰醋酸中的一种以上；
所述的催化剂包括钯类催化剂，镍类催化剂，镁催化剂，三氯化钛或钠、锂、钙与液氨的还原体系。
优选的钯类催化剂选自Pd/C、10％Pd/C、5％Pd/C或Pd(OH)2；
所述的钯类催化剂的百分比为Pd的重量百分比；
优选的镍类催化剂为1，3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍，可采用安耐吉公司的商业化产品；
催化剂的重量用量为N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的1～10％；
优选的，脱除N-保护基的方法之一包括如下步骤：
将N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物在溶剂中，Pd/C催化剂存在下，加入酸，在氢气环境下反应0.5～2小时，即可脱除N-保护基，反应温度为25～100℃，优选为60～90℃；
所述的酸与N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的体积重量比为0.01ml/g～100ml/g，优选的为0.1ml/g～10ml/g；
优选的酸包括盐酸，甲磺酸、甲酸、冰醋酸或氢溴酸；
Pd/C催化剂的重量用量为N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的1～10％；
N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物优选1-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷。
优选的，脱除N-保护基的方法之二包括如下步骤：
将N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物在溶剂中，钙与液氨的还原体系中反应，即可脱除N-保护基，反应温度为-78℃～0℃，优选的为-40～-50℃，反应时间为30min～12h；优选的为10min～3h；
钙的重量用量为N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的1～100％；
N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物优选1-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷。
优选的，脱除N-保护基的方法之三包括如下步骤：
将N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物在溶剂中，催化剂1，3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍存在下，加入二异丁基氢化铝，室温反应1～20h，优选的为2h～10h，即可脱除N-保护基；
催化剂的重量用量为N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的1～100％；优选的为1％～10％
二异丁基氢化铝与N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的摩尔比为1∶1～10∶1，优选的为1∶1～3∶1；
N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物优选1-[1--烯丙基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷。
优选的，脱除N-保护基的方法之四包括如下步骤：
将N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物在溶剂中，催化剂存在下，加热回流1～24h，即可脱除N-保护基；所述的催化剂为1，3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍、重量浓度为1M～3M的甲基碘化镁乙醚溶液和溶剂的混合物；
1，3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍的重量用量为N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的1～100％；优选的为5％～20％；
甲基碘化镁乙醚溶液与N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的摩尔比为1∶1～10∶1；优选的为1∶1～3∶1
N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物优选1-[1--烯丙基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷。
优选的，脱除N-保护基的方法之五包括如下步骤：
将N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物在溶剂中，催化剂氢氧化钯存在下，25～100℃，0psi～200psi氢气压下反应1～24h，即可脱除N-保护基；
催化剂的重量用量为N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的1～100％，优选的为10％～100％；
N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物优选1-[1-苄基氧甲基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷；
优选的，脱除N-保护基的方法之六包括如下步骤：
将N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物在溶剂中，催化剂镁的存在下，室温反应30min～24h，；优选的为1h～4h，即可脱除N-保护基；
催化剂与N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的摩尔比为10∶1～100∶1，优选的为10∶1～20∶1；
N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物优选1-[1-对甲苯磺酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷。
所述的N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将式(II)所示的化合物，在溶剂中，钯催化剂和碱性物质存在下，与式(III)所示的化合物反应，然后从反应产物中收集(I)所示的N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物，反应通式如下：
其中：
X代表Cl、Br或I；
R1代表H或者N-保护基，优选的N-保护基为C6H5CH2、p-CH3C6H5SO2、CH2OCH2(C6H5)、CH(C6H5)2、CH2＝CHCH或CH2OCH2CH2Si(CH3)3；
R2，R3代表H、C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基，优选甲基；
R4代表H或CN；
R5代表：
n＝4、5或6；
R6代表H、C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基；
R7代表H、C1-C6直链烷基、C1-C6支链烷基、CH3O，C6H5CH2或R9NHCO；
R9代表C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基；
R8代表C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基；
所述碱性物质包括NaH、叔丁醇钾、叔丁醇理、叔丁醇钠、正丁基锂或六甲基二硅基氨基锂等；
所述钯催化剂包括四三苯基膦钯、醋酸钯或双三苯基膦二氯化钯等。
所述溶剂包括甲苯、苯、硝基苯或氯苯，或者是上述溶剂与乙二醇二甲醚或乙二醇单甲醚的混合溶剂，体积比为：甲苯、苯、硝基苯或氯苯∶乙二醇二甲醚或乙二醇单甲醚＝1∶10～10∶1；
反应温度为80-150℃，优选温度为100-120℃，反应时间为0.5-6h，优选时间为1-3h；
式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物的摩尔比为1∶10～10∶1；
钯催化剂的重量用量优选为式(II)所示的化合物的1～200％；
碱性物质的重量用量优选为式(II)所示的化合物的5～500％；
溶剂中，式(II)所示的化合物的含量为0.01～1g/ml；
优选的，上述的制备过程，在惰性气氛，如氮气气氛中进行。
将式(II)所示的化合物可以采用WO9902493文献报导的方法制备；
式(III)所示的化合物可以采用WO9902493文献报导的方法制备。
本发明采用N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物，用于制备抗偏头痛药物阿莫曲坦，与已报道文献相比，避免了Fisher吲哚环合过程中所面临的问题，如环合过程中有大量副产物生成，产品纯度低，反应收率低，终产品难以达到药用标准；还原反应需用二氯化锡等金属还原剂，三废污染严重。本发明还避免了Heck反应中使用的正丁基锂，该试剂价格昂贵，不易储存，需超低温反应条件，生产成本高，致路线总收率低等缺点。
综上，本发明具有原料廉价易得、反应条件温和、操作简便，反应步骤大大缩短，产品质量可控，纯度高，三废污染少及易于工业化生产等显著优点。
具体实施方式
实施例1
1-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(III-1)的制备
N2保护，于100ml三口瓶中加入1-甲基磺酰基吡咯烷(3g，20mmo)、甲苯(30ml)、乙二醇二甲醚(7.5ml)，冰浴至0℃左右，加入NaH(1.44g，36mmol)，室温搅拌1h，冰浴，加入四(三苯基膦钯)(1.4g，1.2mmol)。
2-[1-苄基-5-溴-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基乙胺(5.72g，16mmol)溶于甲苯中，滴加到上述反应液中，加热至110℃，反应2h。加水和乙酸乙酯分液，有机层无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经中性氧化铝柱层分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，下同)，得到产品5.79g。收率85％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.92(m，4H)，2.26(s，6H)，2.55(t，2H)2.63(t，2H)，3.27(m，4H)，4.32(s，2H)，6.46(mm，1H)，7.23～7.28(mm，5H)，7.41～8.35(mm，3H).
MS(m/z)：426.22[M+H]+。
1-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(III-1)(1g，2.35mmol)溶于溶剂14ml冰醋酸。加入催化剂0.05g 10％Pd/C，加入0.23ml浓HCl，80℃常压氢化反应1h，过滤，减压蒸除溶剂，得阿莫曲坦0.75g(收率95％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.92(m，4H)，2.26(s，6H)，2.55(t，2H)2.63(t，2H)，3.27(m，4H)，3.28(s，2H)，5.28(s，1H)，5.93(s，2H)，6.35(s，1H)，7.21～7.60(mm，4H)，10.1(s，1H).MS(m/z)：336.19[M+H]+。
实施例2
1-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(III-1)的制备同实施例1。
将钙(0.19g，4.7mmol)加入4ml溶剂THF中，降温至-40℃，加入液氨(4ml)，在-40℃下搅拌15min，获得反应液，备用；
将1-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(III-1)(1g，2.35mmol)溶于溶剂2.5mlTHF中，滴加至上述反应液中，维持温度-40℃，搅拌30min，滴加饱和氯化铵水溶液，银灰色反应液升至室温，加入水，白色混悬液搅拌15min，抽滤，固体溶于5N HCl(15ml)中，橘色的溶液用乙酸乙酯提取。水层用10N NaOH调节pH至10，产生沉淀，抽滤得阿莫曲坦0.7g(收率87％)。
实施例3
1-[1--烯丙基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(III-2)的制备
N2保护，于100ml三口瓶中加入1-甲基磺酰基吡咯烷(3g，20mmo)、甲苯(30ml)、乙二醇二甲醚(7.5ml)，冰浴至0℃左右，加入NaH(1.44g，36mmol)，室温搅拌1h，冰浴，加入四(三苯基膦钯)(1.4g，1.2mmol)。
2-[1-烯丙基-5-溴-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基乙胺(4.92g，16mmol)溶于甲苯中，滴加到上述反应液中，加热至110℃，反应2h。冰浴，加水和乙酸乙酯分液，有机层无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经中性氧化铝柱层分离，得到产品5.12g。收率80％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.92(m，4H)，2.26(s，6H)，2.54(t，2H)，2.62(t，2H)，3.27(m，4H)，4.32(s，2H)，5.22(m，1H)，5.25(s，2H)，5.45(d，1H)，6.07(d，1H)，6.35(s，1H)，7.07～8.03(mm，3H)MS(m/z)：376.21[M+H]+。
将1-[1--烯丙基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(III-2)(1g，2.67mmol)和催化剂1，3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍(0.08g，0.15mmol)溶于溶剂10ml甲苯中，于0℃下加入二异丁基氢化铝(3.25ml，1.5M甲苯溶液，4.88mmol)，加毕，升至室温，继续搅拌2h。加入0.5M氢氧化钠和乙酸乙酯继续搅拌1h，分液，有机层无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，得阿莫曲坦0.8g(收率90％)。
实施例4
1-[1--烯丙基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(III-2)的制备同实施例3。
将催化剂1，3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍(0.15g，0.27mmol)、甲基碘化镁(1.2ml，2.8M乙醚溶液、3.3mmol)和溶剂5ml苯混合。
将1-[1--烯丙基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(III-2)(1g，2.67mmol)溶于溶剂3ml苯中，滴加至上述混合液中，加热回流15h，冷却，加水淬灭反应，分液，有机层加无水硫酸镁干燥，抽滤，溶剂减压蒸干，得阿莫曲坦0.77g(收率85％)。
实施例5
1-[1-苄基氧甲基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(III-3)的制备
N2保护，于100ml三口瓶中加入1-甲基磺酰基吡咯烷(3g，20mmo)、甲苯(30ml)、乙二醇二甲醚(7.5ml)，冰浴至0℃左右，加入NaH(1.44g，36mmol)，室温搅拌1h，冰浴，加入四(三苯基膦钯)(1.4g，1.2mmol)。
2-[1-苄基氧甲基-5-溴-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基乙胺(6.2g，16mmol)溶于甲苯中，滴加到上述反应液中，加热至110℃，反应2h。冰浴，加水和乙酸乙酯分液，有机层无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经中性氧化铝柱层分离，得到产品4.96g。收率80％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.92(m，4H)，2.23(s，6H)，2.55(t，2H)2.63(t，2H)，3.27(m，4H)，4.32(s，2H)，4.8(s，2H)，5.93(s，2H)，6.35(mm，1H)，7.38～7.47(mm，5H)，7.5～7.97(mm，5H).MS(m/z)：456.23[M+H]+。
将1-[1-苄基氧甲基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(III-3)(1g，2.19mmol)、甲磺酸(0.25g，2.63mmol)和溶剂水(17ml)混合，加入催化剂氢氧化钯(1g)于60℃50psi氢气压下反应18h，抽滤，滤液加饱和碳酸氢钠调节pH至碱性，二氯甲烷提取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤液减压蒸干，得阿莫曲坦0.67g(收率90％)。
实施例6
1-[1-对甲苯磺酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(III-4)的制备
N2保护，于100ml三口瓶中加入1-甲基磺酰基吡咯烷(3g，20mmo)、甲苯(30ml)、乙二醇二甲醚(7.5ml)，冰浴至0℃左右，加入NaH(1.44g，36mmol)，室温搅拌1h，冰浴，加入四(三苯基膦钯)(1.4g，1.2mmol)。
2-[1-对甲苯磺酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基乙胺(6.74g，16mmol)溶于甲苯中，滴加到上述反应液中，加热至110℃，反应2h。冰浴，加水和乙酸乙酯分液，有机层无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经中性氧化铝柱层分离，得到产品4.64g。收率80％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.92(m，4H)，2.26(s，6H)，2.34(s，3H)，2.55(t，2H)2.63(t，2H)，3.27(m，4H)，4.32(s，2H)，7.4～7.74(mm，4H)，7.41～8.35(mm，4H).MS(m/z)：490.18[M+H]+。
1-[1-对甲苯磺酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷(III-4)(1g，2.04mmol)溶于溶剂24ml甲醇中，加入催化剂镁(0.7g，29mmol)，室温反应2h，加水和乙酸乙酯分液，有机层无水硫酸钠干燥，抽滤，有机层蒸干得阿莫曲坦0.63g(收率90％)。
Claims (13)
1.一种抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物为起始原料，在溶剂中，催化剂存在下，脱除N-保护基，然后从反应体系中收集阿莫曲坦；所述N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的化学结构式如式(I)所示：
其中：
R1代表N-保护基；
所述的催化剂包括钯类催化剂，镍类催化剂，镁催化剂，三氯化钛或钠、锂、钙与液氨的还原体系。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述保护基为C6H5CH2、p-CH3C6H5SO2、CF3CO、CH(C6H5)2、CH2OCH2(C6H5)、CH2＝CHCH或CH2OCH2CH2Si(CH3)3。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物包括：
III-1 1-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、
III-2 1-[1--烯丙基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、
III-3 1-[1-苄基氧甲基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、
III-4 1-[1-对甲苯磺酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂包括非质子非极性、非质子极性、质子非极性或质子极性溶剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、苯、四氢呋喃、水、液氨或冰醋酸中的一种以上。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，钯类催化剂选自Pd/C、10％Pd/C、5％Pd/C或Pd(OH)2，所述的钯类催化剂的百分比为Pd的重量百分比；镍类催化剂为1，3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，催化剂的重量用量为N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的1～10％。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：将N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物在溶剂中，Pd/C催化剂存在下，加入酸，在氢气环境下反应，即可脱除N-保护基，反应温度为25～100℃；
所述的酸与N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的体积重量比为0.01ml/g～100ml/g；
所述的酸包括盐酸，甲磺酸、甲酸、冰醋酸或氢溴酸；
Pd/C催化剂的重量用量为N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的1～10％；
N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物为1-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：将N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物在溶剂中，催化剂钙与液氨的还原体系中反应，即可脱除N-保护基，反应温度为-78℃～0℃，反应时间为30min～12h；
钙的重量用量为N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的1～100％；
N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物优选1-[1-苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：将N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物在溶剂中，催化剂1，3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍存在下，加入二异丁基氢化铝，室温反应1～20h，优选的为2h～10h，即可脱除N-保护基；
催化剂的重量用量为N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的1～100％；
二异丁基氢化铝与N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的摩尔比为1∶1～10∶1；
N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物为1-[1--烯丙基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：将N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物在溶剂中，催化剂存在下，加热回流1～24h，即可脱除N-保护基；所述的催化剂为1，3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍、重量浓度为1M～3M的甲基碘化镁乙醚溶液和溶剂的混合物；
1，3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍的重量用量为N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的1～100％；
甲基碘化镁乙醚溶液与N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的摩尔比为1∶1～10∶1；
N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物为1-[1--烯丙基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：将N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物在溶剂中，催化剂氢氧化钯存在下，25～100℃，0psi～200psi氢气压下反应1～24h，即可脱除N-保护基；
催化剂的重量用量为N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的1～100％；
N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物为1-[1-苄基氧甲基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：将N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物在溶剂中，催化剂镁的存在下，室温反应30min～24h，即可脱除N-保护基；
催化剂与N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的摩尔比为10∶1～100∶1；
N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物为1-[1-对甲苯磺酰基-3-(2-二甲基氨乙基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011101230859A CN102775342A (zh) | 2011-05-12 | 2011-05-12 | 一种抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011101230859A CN102775342A (zh) | 2011-05-12 | 2011-05-12 | 一种抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102775342A true CN102775342A (zh) | 2012-11-14 |
Family
ID=47120476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011101230859A Pending CN102775342A (zh) | 2011-05-12 | 2011-05-12 | 一种抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102775342A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105503693A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-04-20 | 中国农业大学 | 一种阿莫曲坦的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6281357B1 (en) * | 1997-07-08 | 2001-08-28 | Pfizer Inc | Process for the production of indole derivatives |
| US6437133B1 (en) * | 1997-11-11 | 2002-08-20 | Chisso Corporation | Method of catalytically removing a protective group containing an allyl group using a reducing agent |
| CN101842352A (zh) * | 2007-08-02 | 2010-09-22 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 新方法 |
-
2011
- 2011-05-12 CN CN2011101230859A patent/CN102775342A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6281357B1 (en) * | 1997-07-08 | 2001-08-28 | Pfizer Inc | Process for the production of indole derivatives |
| US6437133B1 (en) * | 1997-11-11 | 2002-08-20 | Chisso Corporation | Method of catalytically removing a protective group containing an allyl group using a reducing agent |
| CN101842352A (zh) * | 2007-08-02 | 2010-09-22 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 新方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BARTH´EL´EMY NYASSE，等: "Mild, efficient cleavage of arenesulfonamides by magnesium reduction", 《CHEM. COMMUN.,》 * |
| ERNEST WENKERT，等: "Synthesis of prenylated indoles", 《J. ORG. CHEM.》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105503693A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-04-20 | 中国农业大学 | 一种阿莫曲坦的合成方法 |
| CN105503693B (zh) * | 2015-12-30 | 2017-10-31 | 中国农业大学 | 一种阿莫曲坦的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Shi et al. | Rhodium-catalyzed regioselective amidation of indoles with sulfonyl azides via C–H bond activation | |
| CN103524495A (zh) | 2, 3-二取代的吲哚的制备方法 | |
| US20170174625A1 (en) | Preparation method of nintedanib | |
| CN111320587A (zh) | 一种1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 | |
| Wu et al. | Copper-catalyzed direct synthesis of 3-methylene-2-arylisoindolin-1-ones with calcium carbide as a surrogate of gaseous acetylene | |
| CN113185536B (zh) | 一种吡唑烷酮并苯并1,3-氧氮杂卓类化合物的合成方法 | |
| CN102775342A (zh) | 一种抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法 | |
| CN102775391B (zh) | 制备抗偏头痛药物阿莫曲坦的方法 | |
| CN107417478B (zh) | 一种催化氧化羰基化合成不对称二取代脲的方法 | |
| CN101402537B (zh) | 2-吡啶-β酮类化合物的应用 | |
| CN109879788B (zh) | 一种制备n-取代吲哚衍生物的方法 | |
| CN1407981A (zh) | 通过过渡金属催化的氨基化反应制备5－(1－哌嗪基)－苯并呋喃－2－甲酰胺的方法 | |
| CN102775392B (zh) | N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN113912609B (zh) | 一种天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法 | |
| EA005094B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| TW402593B (en) | Process for preparing 7-amincocarbonyl-tetrabenzodiazepines and intermediates | |
| Buchstaller et al. | Synthesis of 3-indazolecarboxylic esters and amides via pd-catalyzed carbonylation of 3-iodoindazoles | |
| JP4157766B2 (ja) | 置換イミダゾピリジン化合物の製造方法 | |
| CN101679237A (zh) | 制备(r)-2-甲基吡咯烷和(s)-2-甲基吡咯烷及其酒石酸盐的方法 | |
| CN111004164B (zh) | 一种多取代2-芳基吲哚衍生物的制备方法 | |
| Anacardio et al. | Palladium-Catalyzed Selective Carbonylation of Vinyl Triflates in the Presence of 2-Iodophenols: A New Route to 3-Spiro-Fused Benzofuran-2 (3H)-ones | |
| CN111100082A (zh) | 一种2-芳基苯并三氮唑类化合物的制备方法 | |
| CN111909074A (zh) | 一种n-羟基邻苯二甲酰亚胺催化的空气氧化制备吲哚类化合物的方法 | |
| CN115466207B (zh) | 一种6-羟基吲哚管式固定床氢化合成的方法 | |
| CN105777650B (zh) | 一种一锅法合成双苯并咪唑类化合物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121114 |