CN111909074A - 一种n-羟基邻苯二甲酰亚胺催化的空气氧化制备吲哚类化合物的方法 - Google Patents
一种n-羟基邻苯二甲酰亚胺催化的空气氧化制备吲哚类化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种非过渡金属催化的空气氧化制备吲哚类化合物的方法。该方法使用廉价的N‑羟基邻苯二甲酰亚胺作为催化剂，以空气作为氧化剂，在有机溶剂中进行吲哚啉化合物的氧化，实现吲哚类化合物的合成。本发明方法反应操作简单，反应成本低，产率高，具有条件温和，无重金属污染等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种氧化制备吲哚类化合物的方法。
背景技术
吲哚类化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物中，是自然界中最为丰富的杂环化合物之一。1866年，德国有机化学家Adolf von Baeyer首次通过人工方法合成了吲哚，随后证实了吲哚的化学结构。最初，吲哚类杂环化合物的合成与应用并没有得到广泛关注。直到19世纪50年代，科学家发现一些具有重要生理活性的物质均含有吲哚环结构。此后，以吲哚为母核的天然产物全合成以及生物活性测试等方面的研究得到深入开展并取得了重大成果。经过几十年的发展，已有超过4000种天然产物被鉴定具有吲哚环结构，而且吲哚类化合物在化工、材料、农药等领域的应用也越来越广。尤其在生物医药方面，吲哚类衍生物具有结构多样性的特点，是生物活性分子和先导化合物的重要来源。比如广泛存在于哺乳动物组织作为神经递质的Serotonin(5-羟色胺)和依赖性蛋白激酶抑制剂Paullone均属于吲哚类衍生物。另外，常见的非甾体类抗炎药Indometacin(吲哚美辛)、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂Ramosetron(雷莫司琼)、具有抗炎和镇痛作用的Etodolac(依托度酸)以及降胆固醇药物Fluvastatin(氟伐他汀)也都以吲哚环为构建母核。
式1典型的吲哚类化合物
通常情况下，吲哚化合物可以在酸性条件下由醛或酮和芳基联氨出发的环化生成，该方法由赫尔曼·埃米尔·费歇尔在1883年发现。反应存在明显不足：(1)强酸的使用，强酸性的条件还会导致低的官能团耐受性，在实际应用时对设备的腐蚀性很强，同时会产生大量难以处理、易对环境造成危害的废液。(2)芳基联氨存在一定的毒性，因此对操作提出比较高的要求。以上这些缺陷限制了这种方法在合成化学领域的应用，所以探寻更加高效、绿色的合成吲哚化合物的新方法是非常有必要的。
式2传统吲哚化合物的制备方法
近几年来过渡金属催化的C-H键活化反应为C-C键及C-杂原子键的构建提供了快速有效的新途径，其也被应用于吲哚化合物的制备中。1991年，R.C.Larock首先报道了在钯催化下由2-碘苯胺和取代炔烃作用合成吲哚的反应，在之后的几年中Larock的团队又对此反应的应用范围进行了进一步的扩展。尽管过渡金属催化Larock合成反应为制备吲哚类化合物的提供了高效的途径，但是已报道的方法依然存在以下不足：(1)贵金属催化剂价格昂贵；(2)当量的碱及其他添加剂的使用会导致过量废弃物生成；(3)该反应使用碘代芳烃作为反应原料，需要对反应底物的C-H键进行预官能化，因此显著降低的反应的原子经济性和步骤经济性。
式3过渡金属催化的吲哚合成法
综上所述，目前人们已经出一些吲哚化合物的合成方法，但均存在明显的不足。因此，开发新的合成策略，从便宜易得的原料出发，实现吲哚类化合物的高效合成具有重要的研究价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，针对现有技术的不足，提供一种经济、绿色的吲哚类化合物的制备方法。该方法使用廉价的N-羟基邻苯二甲酰亚胺作为催化剂，以空气作为氧化剂，在有机溶剂中对吲哚啉化合物进行脱氢氧化，得到吲哚类化合物。本发明方法反应操作简单，反应成本低，产率高，具有条件温和，无重金属污染等优点。
本发明提供的一种吲哚啉出发，经空气氧化制备吲哚类化合物的方法，包括如下步骤：
依次加入式1所示的吲哚啉类化合物、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和有机溶剂，然后将反应混合物在空气气氛、80～120℃下搅拌1～16小时，通过TLC监测反应完全，然后将反应混合液过滤并减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离纯化得到式2所示的目标产物；
其中，式1及式2中，R1选自C1-10烷基、C6-12芳基；
R2，R3，R4，R5，R6，R7彼此独立地选自氢、卤素、硝基、C1-3烷基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、C1-6酯基；
优选地，式1及式2中，R1选自C1-9烷基、C6芳基；
R2，R3，R4，R5，R6，R7彼此独立地选自氢、卤素、硝基、C1-2烷基、C1-7烷氧基、C6芳基、C1-3酯基；
尤其优选地，式1及式2中，R1选自甲基，苯基，1-苯基乙基，1-(2-吡啶基)甲基，1-苯基-3-氯丙基；
R2，R3，R4，R5，R6，R7彼此独立地选自氢、甲基，苯基，甲氧基，苄氧基，氟，氯，溴，硝基，CH3O-C(＝O)-；
最优选地，式1所示的吲哚啉类化合物选自如下式1a～1x化合物：
根据本发明前述的吲哚类化合物的合成方法，其中，所述的有机溶剂选自乙腈。
根据本发明前述的吲哚类化合物的合成方法，其中，式1所示的吲哚啉类化合物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的投料摩尔比为1∶(0～0.4)，优选地，投料摩尔比为1∶(0.2)。
本发明前述的吲哚类化合物的合成方法，相比于现有技术具有以下有益效果：
1)相对于现有技术，本发明以N-羟基邻苯二甲酰亚胺作为催化剂，避免了金属的使用，降低了重金属污染。
2)以空气作为氧化剂，绿色经济，减少了副产物生成，并且大大降低了反应体系毒性。
3)本发明的方法原料来源易得，反应底物适应范围广，反应条件温和，操作简单，反应成本低。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进行进一步描述。
实施例1-5 反应条件优化
以N-甲基吲哚啉为例，为确定最佳反应条件，首先以N-甲基吲哚啉为模板底物，以N-甲基吲哚啉的用量为基准(26.6mg，0.2mmol)，对反应条件进行优化，N-羟基邻苯二甲酰亚胺的用量、反应温度和反应产率如表1所示。
其中实施例1的典型试验操作如下：
向反应器中，依次加入N-甲基吲哚啉(26.6mg，0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应1小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶20)纯化得到目标产物N-甲基吲哚(23.1mg，yield 88％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.16-7.13(m，1H)，7.06(d，J＝3.1Hz，1H)，6.49(dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)，3.81(s，3H)ppm；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ136.6，128.8，128.4，121.4，120.8，119.2，109.1，100.8，32.8ppm.
表1：
| 实施例 | N-羟基邻苯二甲酰亚胺(mol％) | 温度(℃) | 产率 |
| 1 | 20 | 80 | 88％ |
| 2 | 10 | 80 | 60％ |
| 3 | 40 | 80 | 86％ |
| 4 | 0 | 80 | 0％ |
| 5 | 20 | 100 | 85％ |
实施例6 N-甲基-5-甲氧基吲哚的合成
向反应器中，依次加入N-甲基-5-甲氧基吲哚啉(32.6mg，0.20mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应8小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶20)纯化得到目标产物N-甲基-5-甲氧基吲哚(21mg，yield 65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(d，J＝2.3Hz，1H)，7.04(d，J＝2.9Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.42(d，J＝2.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.77(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ153.9，132.0，129.3，128.7，111.8，109.9，102.3，100.3，55.8，32.9ppm.
实施例7 N-甲基-5-苄氧基吲哚的合成
向反应器中，依次加入N-甲基-5-苄氧基吲哚啉(47.9mg，0.20mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应2小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶20)纯化得到目标产物N-甲基-5-苄氧基吲哚(30.0mg，yield 61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝7.3Hz，2H)，7.40(t，J＝7.4Hz，2H)，7.33(t，J＝7.3Hz，1H)，7.24(d，J＝8.9Hz，1H)，7.18(d，J＝2.2Hz，1H)，7.04-6.97(m，2H)，6.41(d，J＝2.7Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.77(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ153.1，137.7，132.2，129.3，128.6，128.5，127.7，127.5，112.5，109.9，104.0，100.4，70.8，33.0ppm.
实施例8 1，5-二甲基吲哚的合成
向反应器中，依次加入1，5-二甲基吲哚啉(29.4mg，0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应8小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶40)纯化得到目标产物1，5-二甲基吲哚(20.3mg，yield70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09-7.07(m，1H)，7.03(d，J＝3.0Hz，1H)，6.42(d，J＝3.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.48(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ135.0，128.8，128.6，128.4，123.0，120.4，108.8，100.2，32.8，21.4ppm.
实施例9 N-甲基-5-氟吲哚的合成
向反应器中，依次加入N-甲基-5-氟吲哚啉(30.2mg，0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应12小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶30)纯化得到目标产物N-甲基-5-氟吲哚(24.8mg，yield83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(dd，J＝9.7，2.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.9，4.3Hz，1H)，7.10(d，J＝3.1Hz，1H)，7.01-6.96(m，J＝9.1，2.5Hz，1H)，6.45(d，J＝2.6Hz，1H)，3.79(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ157.8(d，JC-F＝233.7Hz)，133.3，130.3，128.5(d，JC-F＝10.3Hz)，109.9(d，JC-F＝16.0Hz)，109.7，105.5(d，JC-F＝23.4Hz)，100.7(d，JC-F＝4.9Hz)，33.1ppm.
实施例10 N-甲基-5-氯吲哚的合成
向反应器中，依次加入N-甲基-5-氯吲哚啉(33.5mg，0.20mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应3小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶30)纯化得到目标产物N-甲基-5-氯吲哚(20.5mg，yield 62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝1.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.08(d，J＝3.1Hz，1H)，6.43(d，J＝3.0Hz，1H)，3.78(s，3H).ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ135.0，130.1，129.3，125.0，121.7，120.1，110.2，100.5，32.9ppm.
实施例11 N-甲基-5-溴吲哚的合成
向反应器中，依次加入N-甲基-5-溴吲哚啉(42.4mg，0.20mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、100℃下搅拌，通过TLC监测反应12小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶30)纯化得到目标产物N-甲基-5-溴吲哚(34.0mg，yield 81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝1.7Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.05(d，J＝3.1Hz，1H)，6.43(d，J＝3.1Hz，1H)，3.77(s，3H)ppm；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ135.3，130.0，129.9，124.23，123.2，112.6，110.6，100.4，33.0ppm
实施例12 N-甲基吲哚-5-甲酸甲酯的合成
向反应器中，依次加入N-甲基吲哚啉-5-甲酸甲酯(38.2mg，0.20mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、100℃下搅拌，通过TLC监测反应5小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶20)纯化得到目标产物N-甲基吲哚-5-甲酸甲酯(28.0mg，yield 74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.10(d，J＝3.1Hz，1H)，6.59(d，J＝3.0Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.80(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.2，139.0，130.2，127.9，123.8，122.8，121.2，108.8，102.5，51.8，32.9ppm.
实施例13 N-甲基-5-硝基吲哚的合成
向反应器中，依次加入N-甲基-5-硝基吲哚啉(35.6mg，0.20mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、120℃下搅拌，通过TLC监测反应16小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶20)纯化得到目标产物N-甲基-5-硝基吲哚(26.4mg，yield 75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.32(d，J＝9.1Hz，1H)，7.21(d，J＝3.1Hz，1H)，6.66(d，J＝2.9Hz，1H)，3.85(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ141.4，139.3，132.0，127.5，118.1，117.1，109.1，103.7，33.3ppm.
实施例14 N-甲基-4-苄氧基吲哚的合成
向反应器中，依次加入N-甲基-4-苄氧基吲哚啉(47.9mg，0.20mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应8小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶40)纯化得到目标产物N-甲基-4-苄氧基吲哚(35.1mg，yield 74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝7.3Hz，2H)，7.44(t，J＝7.4Hz，2H)，7.37(t，J＝7.3Hz，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03-7.01(m，2H)，6.71(d，J＝2.8Hz，1H)，6.64(d，J＝7.7Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.80(s，3H).ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ152.5，138.2，137.6，128.4，127.6，127.3，127.2，122.2，119.2，102.9，100.6，98.4，69.8，33.0ppm.
实施例15 1，4-二甲基吲哚的合成
向反应器中，依次加入1，4-二甲基吲哚啉(29.4mg，0.20mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应6小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶30)纯化得到目标产物1，4-二甲基吲哚(24.7mg，yield85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.15(m，2H)，7.07(d，J＝3.0Hz，1H)，6.94(d，J＝6.6Hz，1H)，6.53(d，J＝3.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.59(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ136.3，130.3，128.3，128.1，121.6，119.4，106.8，99.3，32.9，18.7ppm.
实施例16 N-甲基-4-氟吲哚的合成
向反应器中，依次加入N-甲基-4-氟吲哚啉(30.2mg，0.20mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应8小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶30)纯化得到目标产物N-甲基-4-氟吲哚(23.0mg，yield 77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.11(m，2H)，7.04(d，J＝3.1Hz，1H)，6.83-6.78(m，1H)，6.59(d，J＝3.1Hz，1H)，3.80(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ156.4(d，JC-F＝246.5Hz)，139.3(d，JC-F＝11.5Hz)，128.7，121.9(d，.JC-F＝7.5Hz)，117.4(d，JC-F＝22.3Hz)，105.3(d，JC-F＝3.6Hz)，104.0(d，JC-F＝19.1Hz)，97.0，33.2ppm.
实施例17 N-甲基-4-氯吲哚的合成
向反应器中，依次加入N-甲基-4-氯吲哚啉(33.5mg，0.20mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、100℃下搅拌，通过TLC监测反应8小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶30)纯化得到目标产物N-甲基-4-氯吲哚(25.8mg，yield 78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.23(m，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.10(dd，J＝6.2，2.5Hz，1H)，6.59(d，J＝2.8Hz，1H)，3.80(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ137.3，129.3，127.1，126.0，122.0，119.0，107.9，99.5，33.1ppm.
实施例18 N-甲基-4-溴吲哚的合成
向反应器中，依次加入N-甲基-4-溴吲哚啉(42.4mg，0.20mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、100℃下搅拌，通过TLC监测反应2小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶30)纯化得到目标产物N-甲基-4-溴吲哚(29.4mg，yield 70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.27(m，2H)，7.11-7.07(m，2H)，6.54(d，J＝3.1Hz，1H)，3.80(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ136.9，129.3，129.0，122.3，122.1，114.8，108.4，101.2，33.2ppm.
实施例19 N-甲基吲哚-4-甲酸甲酯的合成
向反应器中，依次加入N-甲基吲哚啉-4-甲酸甲酯(38.2mg，0.20mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应2小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶20)纯化得到目标产物N-甲基吲哚-4-甲酸甲酯(32.2mg，yield 85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24-7.22(m，1H)，7.16(d，J＝3.1Hz，1H)，7.09(d，J＝2.9Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.78(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.2，137.5，131.0，128.0，123.0，121.5，120.7，114.1，102.2，51.8，33.1ppm.
实施例20 1，6-二甲基吲哚的合成
向反应器中，依次加入1，6-二甲基吲哚啉(29.4mg，0.20mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应6小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶30)纯化得到目标产物1，6-二甲基吲哚(25.0mg，yield86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.00-6.97(m，2H)，6.46(d，J＝3.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.53(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ137.0，131.2，128.2，126.2，121.0，120.4，109.1，100.6，33.7，21.9ppm.
实施例21 1，7-二甲基吲哚的合成
向反应器中，依次加入1，7-二甲基吲哚啉(29.4mg，0.20mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应8小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶30)纯化得到目标产物1，7-二甲基吲哚(21.8mg，yield75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.03(t，J＝7.4Hz，1H)，6.99-6.96(m，2H)，6.50(d，J＝3.1Hz，1H)，4.09(s，3H)，2.83(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ135.3，130.3，129.5，124.0，121.1，119.5，119.0，100.8，36.7，19.7ppm.
实施例22 1，2-二甲基吲哚的合成
向反应器中，依次加入1，2-二甲基吲哚啉(29.4mg，0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应8小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶40)纯化得到目标产物1，2-二甲基吲哚(21.8mg，yield75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(t，J＝7.1Hz，1H)，7.11(t，J＝7.4Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.68(s，3H)，2.46(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ137.2，136.8，127.9，120.4，119.6，119.2，108.7，99.5，29.3，12.7ppm.
实施例23 1，3-二甲基吲哚的合成
向反应器中，依次加入1，3-二甲基吲哚啉(29.4mg，0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应8小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶40)纯化得到目标产物1，3-二甲基吲哚(22.7mg，yield78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，6.83(s，1H)，3.74(s，3H)，2.34(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ136.9，128.5，126.5，121.3，118.9，118.4，110.0，109.0，32.5，9.5ppm.
实施例24 N-甲基-2-苯基吲哚的合成
向反应器中，依次加入N-甲基-2-苯基吲哚啉(41.9mg，0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应6小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶20)纯化得到目标产物N-甲基-2-苯基吲哚(30.7mg，yield 74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.3，1.4Hz，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.46-7.44(m，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，6.62(s，1H)，3.79(s，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ141.5，138.3，132.8，129.3，128.5，127.9，127.8，121.6，120.4，119.8，109.6，101.6，31.2ppm.
实施例25 N-苯基吲哚的合成
向反应器中，依次加入N-苯基吲哚啉(31.9mg，0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应12小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶20)纯化得到目标产物N-苯基吲哚(34.8mg，yield 90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.56-7.55(m，4H)，7.42-7.39(m，2H)，7.29-7.26(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，6.73(d，J＝3.7Hz，1H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ139.7，135.7，129.6，129.2，127.9，126.4，124.3，122.3，121.1，120.3，110.5，103.5ppm.
实施例26 N-(1-苯基乙基)吲哚的合成
向反应器中，依次加入N-(1-苯基乙基)吲哚啉(44.7mg，0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应12小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶30)纯化得到目标产物N-(1-苯基乙基)吲哚(39.8mg，yield 90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.63(m，1H)，7.30-7.28(m，2H)，7.24-7.22(m，2H)，7.13-7.07(m，4H)，6.57(d，J＝3.2Hz，1H)，5.67(q，J＝7.1Hz，1H)，1.91(d，J＝7.1Hz，3H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ142.7，136.0，128.7，128.7，127.4，125.9，124.8，121.4，120.9，119.5，110.0，101.4，54.8，21.7ppm.
实施例27 N-(1-(2-吡啶基)甲基)吲哚的合成
向反应器中，依次加入N-(1-(2-吡啶基)甲基)吲哚啉(42.1mg，0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应12小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶10)纯化得到目标产物N-(1-(2-吡啶基)甲基)吲哚(35.4mg，yield85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.12(m，4H)，6.67(d，J＝7.9Hz，1H)，6.62(d，J＝3.1Hz，1H)，5.48(s，2H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ157.5，149.3，137.1，136.1，128.7，128.4，122.4，121.8，121.0，120.6，119.6，109.6，102.0，51.9ppm.
实施例28 N-(3-氯-1-苯基丙基)吲哚的合成
向反应器中，依次加入N-(3-氯-1-苯基丙基)吲哚啉(54.4mg，0.2mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和乙腈(3mL)，然后将反应混合物在空气气氛、80℃下搅拌，通过TLC监测反应12小时完全，然后将反应混合液减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚为洗脱溶剂，体积比1∶15)纯化得到目标产物N-(3-氯-1-苯基丙基)吲哚(39.9mg，yield74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(t，J＝6.9Hz，1H)，7.38-7.08(m，9H)，6.61-6.59(m，1H)，5.87-5.83(m，1H)，3.56-3.50(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，2.86-2.78(m，1H)，2.75-2.67(m，1H)ppm；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ140.0，136.2，128.8，128.6，127.8，126.4，124.9，121.7，120.9，119.7，110.0，102.4，56.1，41.5，37.4ppm.
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施方式的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (6)
1.一种空气氧化吲哚啉制备吲哚类化合物的方法，包括如下步骤：
向反应器中，依次加入式1所示的吲哚啉类化合物、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和有机溶剂，然后将反应混合物在空气气氛、80～120℃下搅拌1～16小时，通过TLC监测反应完全，然后将反应混合液过滤并减压浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离纯化得到式2所示的目标产物；
其中，式1及式2中，R1选自C1-10烷基、C6-12芳基；
R2，R3，R4，R5，R6，R7彼此独立地选自氢、卤素、硝基、C1-3烷基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、C1-6酯基；
所述的有机溶剂选自乙腈。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：式1及式2中，R1选自C1-9烷基、C6芳基；
R2，R3，R4，R5，R6，R7彼此独立地选自氢、卤素、硝基、C1-2烷基、C1-7烷氧基、C6芳基、C1-3酯基；
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：式1及式2中，R1选自甲基，苯基，1-苯基乙基，1-(2-吡啶基)甲基，1-苯基-3-氯丙基；
R2，R3，R4，R5，R6，R7彼此独立地选自氢、甲基，苯基，甲氧基，苄氧基，氟，氯，溴，硝基，CH3O-C(＝O)-；
4.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于：式1所示的吲哚啉类化合物选自如下式1a～1x化合物：
5.根据权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于：式1所示的吲哚啉类化合物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的投料摩尔比为1∶(0～0.4)。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：式1所示的吲哚啉类化合物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的投料摩尔比为1∶(0.2)。
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| WEIDONG CHEN等: "Catalytic Aerobic Dehydrogenatin of N-Heter ocycles byN-Hydoxyphthalimide", 《ADV. SYNTH. CATAL.》 * |
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