JPH05194418A - ２−アミノピリミジン誘導体及びその用途 - Google Patents
２−アミノピリミジン誘導体及びその用途Info
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Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】強力なアンギオテンシンII拮抗作用及び血圧降
下作用を有し、降圧薬、うっ血性心不全治療薬等の循環
器疾患治療剤として有用な２−アミノピリミジン誘導体
を提供する。 【構成】下記式 （式中Ｒ1 は水素、炭素数１〜８の低級アルキル、炭素
数２〜６のアルケニル、炭素数３〜６のアルキニル又は
炭素数３〜８のシクロアルキルであり、Ｒ2 は −ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ4 であり、ここで、Ｒ3
はトリチル、テトラヒドロピラニル、またはメトキシメ
チルであり、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキルである。）で
示される２−アミノピリミジン誘導体及びその医薬的に
許容される塩、並びに該化合物を活性成分とした、高血
圧及びうっ血性心不全を治療するための医薬組成物。
下作用を有し、降圧薬、うっ血性心不全治療薬等の循環
器疾患治療剤として有用な２−アミノピリミジン誘導体
を提供する。 【構成】下記式 （式中Ｒ1 は水素、炭素数１〜８の低級アルキル、炭素
数２〜６のアルケニル、炭素数３〜６のアルキニル又は
炭素数３〜８のシクロアルキルであり、Ｒ2 は −ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ4 であり、ここで、Ｒ3
はトリチル、テトラヒドロピラニル、またはメトキシメ
チルであり、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキルである。）で
示される２−アミノピリミジン誘導体及びその医薬的に
許容される塩、並びに該化合物を活性成分とした、高血
圧及びうっ血性心不全を治療するための医薬組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規２−アミノピリミジ
ン誘導体及びその用途に関する。
ン誘導体及びその用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）
はアルドステロン系と共に全身血圧の調節を行ってお
り、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアン
ギオテンシンＩが分解して生じるアンギオテンシンＩＩ
が細胞膜上のレセプターに結合することにより強力な昇
圧作用，体液保持作用を示す。従ってＲＡＳを何らかの
形で制御することができれば高血圧症、うっ血性心不全
等の循環器系疾患治療薬としての効果が期待できる。
はアルドステロン系と共に全身血圧の調節を行ってお
り、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアン
ギオテンシンＩが分解して生じるアンギオテンシンＩＩ
が細胞膜上のレセプターに結合することにより強力な昇
圧作用，体液保持作用を示す。従ってＲＡＳを何らかの
形で制御することができれば高血圧症、うっ血性心不全
等の循環器系疾患治療薬としての効果が期待できる。
【０００３】１つの方法としてアンギオテンシンＩＩ受
容体を阻害することが考えられる。このような目的でサ
ララシン等のアンギオテンシンＩＩ類似体が合成され強
力なアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示すことが
報告されている。しかしながら、部分的アゴニスト作用
と経口吸収の悪さ及び作用時間が短い等の理由によりそ
の臨床作用には問題が多い［Ｍ．アントナチオ（Antona
ccio） Clin. Exp. Hypertens. A4 27〜46頁 1982年；
Ｍ．Ａ．オンデッチ（Ondetti ）、Ｄ．Ｗ．カッシュマ
ン（Cushman ），Annual Reports in Medicinal Chemis
try 13 82〜91頁 1978年］。
容体を阻害することが考えられる。このような目的でサ
ララシン等のアンギオテンシンＩＩ類似体が合成され強
力なアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示すことが
報告されている。しかしながら、部分的アゴニスト作用
と経口吸収の悪さ及び作用時間が短い等の理由によりそ
の臨床作用には問題が多い［Ｍ．アントナチオ（Antona
ccio） Clin. Exp. Hypertens. A4 27〜46頁 1982年；
Ｍ．Ａ．オンデッチ（Ondetti ）、Ｄ．Ｗ．カッシュマ
ン（Cushman ），Annual Reports in Medicinal Chemis
try 13 82〜91頁 1978年］。
【０００４】最近このような欠点を克服するために非ペ
プチド性アンギオテンシン拮抗薬が合成されている［US
4207324, EP 0420237A, EP 0415886A, EP 0403159A, E
P 0412848A, EP 0429257A, EP 0445811A, EP 0426021A
等；及びＡ．Ｌ．ジョンソン（Johnson ） et al. Drug
News Persp 3 337〜351 1990年］。
プチド性アンギオテンシン拮抗薬が合成されている［US
4207324, EP 0420237A, EP 0415886A, EP 0403159A, E
P 0412848A, EP 0429257A, EP 0445811A, EP 0426021A
等；及びＡ．Ｌ．ジョンソン（Johnson ） et al. Drug
News Persp 3 337〜351 1990年］。
【０００５】これら化合物の多くはその構造的特徴とし
てイミダゾール等のＮ−ヘテロ環とビフェニル基等の芳
香環を１つのメチレン鎖で結合させたものである。
てイミダゾール等のＮ−ヘテロ環とビフェニル基等の芳
香環を１つのメチレン鎖で結合させたものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、強力なア
ンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する新規な２−アミノ
ピリミジン誘導体の合成に成功し、本発明の完成に至っ
た。
ンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する新規な２−アミノ
ピリミジン誘導体の合成に成功し、本発明の完成に至っ
た。
【０００７】すなわち本発明は、強力なアンギオテンシ
ンＩＩ拮抗作用及び血圧降下作用を有し、降圧薬、うっ
血性心不全治療薬等の循環器疾患治療剤として有用な一
般式Ｉ
ンＩＩ拮抗作用及び血圧降下作用を有し、降圧薬、うっ
血性心不全治療薬等の循環器疾患治療剤として有用な一
般式Ｉ
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中Ｒ1 は水素、炭素数１〜８の低級ア
ルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数３〜６のア
ルキニル又は炭素数３〜８のシクロアルキルであり、Ｒ
2 は
ルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数３〜６のア
ルキニル又は炭素数３〜８のシクロアルキルであり、Ｒ
2 は
【００１０】
【化５】
【００１１】
【化６】
【００１２】−ＣＯＯＨ，または−ＣＯＯＲ4 であり、
ここで、Ｒ3 はトリチル，テトラヒドロピラニル，また
はメトキシメチルであり、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
である。）で示される２−アミノピリミジン誘導体及び
その医薬的に許容される塩、並びに上述の疾病または症
状に使用するための請求項１記載の化合物及びそれらの
医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組
成物に関する。
ここで、Ｒ3 はトリチル，テトラヒドロピラニル，また
はメトキシメチルであり、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
である。）で示される２−アミノピリミジン誘導体及び
その医薬的に許容される塩、並びに上述の疾病または症
状に使用するための請求項１記載の化合物及びそれらの
医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組
成物に関する。
【００１３】このように、一般式Ｉで示される化合物は
Ｎ−ヘテロ環とビフェニル基等の芳香環を１つのメチレ
ン鎖と更にもう１つの窒素原子を介して連結させた化合
物であり、このような構造の化合物でアンギオテンシン
II 阻害活性を有するものはこれまで知られていない。
Ｎ−ヘテロ環とビフェニル基等の芳香環を１つのメチレ
ン鎖と更にもう１つの窒素原子を介して連結させた化合
物であり、このような構造の化合物でアンギオテンシン
II 阻害活性を有するものはこれまで知られていない。
【００１４】炭素数１〜８のアルキルであるＲ1 の例と
しては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
イソプロピル、イソブチル、イソアミル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、３−メチルブチル及び１
−メチルプロピルがある。アルケニルであるＲ1 の例と
しては、例えば、ビニル、アリル、クロチル、ホモアリ
ル、ペンテニル及びヘキセニルがある。シクロアルキル
であるＲ1 の例としては、例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルに加え
て、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シ
クロヘキシルメチル及び２−シクロプロピルエチル等シ
クロアルキルアルキルも含むものとする。アルキニルで
あるＲ1 の例としては、例えば、２−プロピン、２−ブ
チン、３−ブチン、ペンチン及びヘキシンがある。
しては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
イソプロピル、イソブチル、イソアミル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、３−メチルブチル及び１
−メチルプロピルがある。アルケニルであるＲ1 の例と
しては、例えば、ビニル、アリル、クロチル、ホモアリ
ル、ペンテニル及びヘキセニルがある。シクロアルキル
であるＲ1 の例としては、例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルに加え
て、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シ
クロヘキシルメチル及び２−シクロプロピルエチル等シ
クロアルキルアルキルも含むものとする。アルキニルで
あるＲ1 の例としては、例えば、２−プロピン、２−ブ
チン、３−ブチン、ペンチン及びヘキシンがある。
【００１５】Ｒ2 の例としては、カルボン酸又はカルボ
ン酸エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステ
ル及びｔ−ブチルエステル並びにテトラゾール及び例え
ばトリチル基、テトラヒドロピラニル基またはメトキシ
メチル基で保護されたテトラゾールがある。
ン酸エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステ
ル及びｔ−ブチルエステル並びにテトラゾール及び例え
ばトリチル基、テトラヒドロピラニル基またはメトキシ
メチル基で保護されたテトラゾールがある。
【００１６】医薬的に許容される塩としては、例えば、
酸性化合物に対して生理的に認容性の陽イオンを生じ
る、塩基性のアルカリ金属（例えばナトリウム及びカリ
ウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム及びカ
ルシウム）、アルミニウム及びアンモニウムとの塩、並
びに適当な有機塩基、例えば、エタノールアミン、メチ
ルアミン、ジエチルアミン及びトリエチルアミンとの塩
がある。更に、該塩として、アミンに対して生理的に認
容性の陰イオンを生じる酸、例えば、塩酸、硫酸、種々
の有機酸等との塩がある。
酸性化合物に対して生理的に認容性の陽イオンを生じ
る、塩基性のアルカリ金属（例えばナトリウム及びカリ
ウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム及びカ
ルシウム）、アルミニウム及びアンモニウムとの塩、並
びに適当な有機塩基、例えば、エタノールアミン、メチ
ルアミン、ジエチルアミン及びトリエチルアミンとの塩
がある。更に、該塩として、アミンに対して生理的に認
容性の陰イオンを生じる酸、例えば、塩酸、硫酸、種々
の有機酸等との塩がある。
【００１７】本発明の化合物の代表例として、以下のも
のを挙げることができる。
のを挙げることができる。
【００１８】（１） ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン、（２） ２−［Ｎ−エ
チル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリミジン、
（３） ２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］
アミノピリミジン、（４） ２−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル｝メチル］アミノピリミジン、（５） ２−
［Ｎ−アミル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリミジ
ン、（６） ２−［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチ
ル］アミノピリミジン、（７） ２−［Ｎ−アリル−Ｎ
−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル｝メチル］アミノピリミジン、（８） ２−
［Ｎ−クロチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリミ
ジン、（９） ２−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン、（10） ２−［Ｎ−イ
ソブチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリミジン、
（11） ２−［Ｎ−イソアミル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチ
ル］アミノピリミジン、（12） ２−［Ｎ−シクロプロ
ピル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリミジン、（1
3） ２−［Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン、（14） ２−［Ｎ−シ
クロブチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリミジ
ン、（15） ２−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン、（16） ２−［Ｎ−シ
クロヘキシルメチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピ
リミジン、（17） ２−［Ｎ−プロパギル−Ｎ−｛２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン、（18） ２−［Ｎ−ブ
チル−Ｎ−（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メ
チル］アミノピリミジン。
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン、（２） ２−［Ｎ−エ
チル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリミジン、
（３） ２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］
アミノピリミジン、（４） ２−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル｝メチル］アミノピリミジン、（５） ２−
［Ｎ−アミル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリミジ
ン、（６） ２−［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチ
ル］アミノピリミジン、（７） ２−［Ｎ−アリル−Ｎ
−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル｝メチル］アミノピリミジン、（８） ２−
［Ｎ−クロチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリミ
ジン、（９） ２−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン、（10） ２−［Ｎ−イ
ソブチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリミジン、
（11） ２−［Ｎ−イソアミル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチ
ル］アミノピリミジン、（12） ２−［Ｎ−シクロプロ
ピル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリミジン、（1
3） ２−［Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン、（14） ２−［Ｎ−シ
クロブチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリミジ
ン、（15） ２−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン、（16） ２−［Ｎ−シ
クロヘキシルメチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピ
リミジン、（17） ２−［Ｎ−プロパギル−Ｎ−｛２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン、（18） ２−［Ｎ−ブ
チル−Ｎ−（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メ
チル］アミノピリミジン。
【００１９】これらの化合物の置換基Ｒの構造を示せ
ば、下記の通りである。
ば、下記の通りである。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物
は、例えば以下の方法によって製造することができる。
は、例えば以下の方法によって製造することができる。
【００２３】反応（ａ）
【００２４】
【化７】
【００２５】（式中Ｒ1 は前述のＲ1 と同意義、Ｘはハ
ロゲン望ましくはブロム，ヨード、Ｒ5 は
ロゲン望ましくはブロム，ヨード、Ｒ5 は
【００２６】
【化８】
【００２７】または−ＣＯＯＲ4 であり、Ｒ3 とＲ4 は
前述と同意義である。）反応（ｂ）
前述と同意義である。）反応（ｂ）
【００２８】
【化９】
【００２９】（式中Ｒ1 ，Ｒ5 及びＸは前述と同意義、
Ｙは、例えば、ブロム，ヨード，トシル基，メシル基で
ある。）反応（ｃ）
Ｙは、例えば、ブロム，ヨード，トシル基，メシル基で
ある。）反応（ｃ）
【００３０】
【化１０】
【００３１】（式中Ｒ1 及びＲ3 は前述と同意義であ
る。）反応（ｄ）
る。）反応（ｄ）
【００３２】
【化１１】
【００３３】（式中Ｒ1 及びＲ4 は前述と同意義であ
る。） 反応（ａ）はＮ−アルキルピリミジン（II）をアルキル
化剤（III ）と反応させるものである。すなわち化合物
（II）と（III ）を適当な塩基、例えばＭＨ（Ｍはリチ
ウム，ナトリウム又はカリウム）とジメチルホルムアミ
ドなどの溶媒中、３〜２０時間、０〜１００℃で反応さ
せることにより化合物（Ｉａ）へ変換することができ
る。
る。） 反応（ａ）はＮ−アルキルピリミジン（II）をアルキル
化剤（III ）と反応させるものである。すなわち化合物
（II）と（III ）を適当な塩基、例えばＭＨ（Ｍはリチ
ウム，ナトリウム又はカリウム）とジメチルホルムアミ
ドなどの溶媒中、３〜２０時間、０〜１００℃で反応さ
せることにより化合物（Ｉａ）へ変換することができ
る。
【００３４】また、反応（ｂ）に示す様に、２−アミノ
ピリミジン（IV）より化合物（Ｖ）を経て、化合物（Ｉ
ａ）へ変換することもできる。すなわち化合物（IV）と
化合物（III ）を適当な塩基、例えばＭＨ（Ｍはリチウ
ム、ナトリウム又はカリウム）を用い、ジメチルホルム
アミドなどの溶媒中、３〜２０時間、０〜１００℃で反
応させることにより化合物（Ｖ）とした後、前述のＲ1
Ｙと適当な塩基、例えばＭＨ（Ｍはリチウム、ナトリウ
ム又はカリウム）の存在下、ジメチルホルムアミドなど
の溶媒中、５〜２０時間、０〜１００℃で反応させるこ
とにより化合物（Ｉａ）を得るものである。
ピリミジン（IV）より化合物（Ｖ）を経て、化合物（Ｉ
ａ）へ変換することもできる。すなわち化合物（IV）と
化合物（III ）を適当な塩基、例えばＭＨ（Ｍはリチウ
ム、ナトリウム又はカリウム）を用い、ジメチルホルム
アミドなどの溶媒中、３〜２０時間、０〜１００℃で反
応させることにより化合物（Ｖ）とした後、前述のＲ1
Ｙと適当な塩基、例えばＭＨ（Ｍはリチウム、ナトリウ
ム又はカリウム）の存在下、ジメチルホルムアミドなど
の溶媒中、５〜２０時間、０〜１００℃で反応させるこ
とにより化合物（Ｉａ）を得るものである。
【００３５】反応（ｃ）は適当に保護されたテトラゾー
ル誘導体（Ｉｂ）を脱保護し、化合物（Ｉｃ）を得るも
のである。本反応は保護基の種類により条件が異なる
が、例えば化合物（Ｉｂ）においてＲ3 がトリチルであ
る場合、酢酸と水との混合溶媒中、必要に応じて塩化メ
チレン、ジオキサンなどの溶媒を添加し、５〜７０℃で
１〜２０時間反応させることにより脱保護を行うことが
できる。
ル誘導体（Ｉｂ）を脱保護し、化合物（Ｉｃ）を得るも
のである。本反応は保護基の種類により条件が異なる
が、例えば化合物（Ｉｂ）においてＲ3 がトリチルであ
る場合、酢酸と水との混合溶媒中、必要に応じて塩化メ
チレン、ジオキサンなどの溶媒を添加し、５〜７０℃で
１〜２０時間反応させることにより脱保護を行うことが
できる。
【００３６】反応（ｄ）はカルボン酸エステル（Ｉｄ）
を加水分解し、カルボン酸誘導体（Ｉｅ）を得るもので
ある。エステルとしてはメチルエステル、エチルエステ
ル、ｔ−ブチルエステルなどが挙げられるが、例えばｔ
−ブチルエステルの場合は、化合物（Ｉｄ）をトリフル
オロ酢酸中０．１〜３時間、０〜３０℃で反応させるこ
とにより化合物（Ｉｅ）へ変換することができる。
を加水分解し、カルボン酸誘導体（Ｉｅ）を得るもので
ある。エステルとしてはメチルエステル、エチルエステ
ル、ｔ−ブチルエステルなどが挙げられるが、例えばｔ
−ブチルエステルの場合は、化合物（Ｉｄ）をトリフル
オロ酢酸中０．１〜３時間、０〜３０℃で反応させるこ
とにより化合物（Ｉｅ）へ変換することができる。
【００３７】かくして反応（ａ）から反応（ｄ）によっ
て得られる式（Ｉ）で示される化合物は、常法に従い生
理学的に許容しうる酸または塩基との塩、例えば塩酸
塩、硫酸塩、種々の有機酸との塩、アルカリ金属（例え
ばナトリウム又はカリウム）との塩、アルカリ土類金属
との塩、アルミニウム及びアンモニウム塩、並びに適当
な有機塩基、例えばエタノールアミン、メチルアミン、
ジエチルアミン又はトリエチルアミンとの塩に導くこと
ができる。
て得られる式（Ｉ）で示される化合物は、常法に従い生
理学的に許容しうる酸または塩基との塩、例えば塩酸
塩、硫酸塩、種々の有機酸との塩、アルカリ金属（例え
ばナトリウム又はカリウム）との塩、アルカリ土類金属
との塩、アルミニウム及びアンモニウム塩、並びに適当
な有機塩基、例えばエタノールアミン、メチルアミン、
ジエチルアミン又はトリエチルアミンとの塩に導くこと
ができる。
【００３８】これら化合物の中、原料化合物（II）は公
知の方法（J. Am. Chem. Soc. 93,2897 (1971); Org, S
ynth. 35 58 (1955)）に準じて以下の経路により合成
することができる。
知の方法（J. Am. Chem. Soc. 93,2897 (1971); Org, S
ynth. 35 58 (1955)）に準じて以下の経路により合成
することができる。
【００３９】
【化１２】
【００４０】（式中Ｒ1 及びＹは前述と同意義であ
る。） また、原料化合物（III ）は公知であるか、又は公知の
方法（特開昭６２−２３８６８、特開平１−１１７８７
６、ＥＰ２５３３１０及びＥＰ０３２３８４１号公報記
載の方法）に準じて調製できる。
る。） また、原料化合物（III ）は公知であるか、又は公知の
方法（特開昭６２−２３８６８、特開平１−１１７８７
６、ＥＰ２５３３１０及びＥＰ０３２３８４１号公報記
載の方法）に準じて調製できる。
【００４１】本発明化合物の急性毒性は実質上無視でき
る。
る。
【００４２】本発明の医薬組成物に含まれる医薬助剤と
は、当該技術分野に於いて常用されているものであり、
例えば以下に示すような物質が挙げられる。
は、当該技術分野に於いて常用されているものであり、
例えば以下に示すような物質が挙げられる。
【００４３】例えば、賦形剤としてはラクトース，デン
プン；結合剤としては微結晶セルロース；滑沢剤として
はステアリン酸マグネシウム；保存剤としてはベンジル
アルコール、さらに等張化剤としてはイノシットを用い
ることができる。
プン；結合剤としては微結晶セルロース；滑沢剤として
はステアリン酸マグネシウム；保存剤としてはベンジル
アルコール、さらに等張化剤としてはイノシットを用い
ることができる。
【００４４】また、本発明化合物は、通常、成人一人当
り１〜５００mg／回、好ましくは２〜２００mg／回、一
日に１〜４回の割合で投与される。
り１〜５００mg／回、好ましくは２〜２００mg／回、一
日に１〜４回の割合で投与される。
【００４５】また、本発明組成物は、カプセル、錠剤、
及び注射剤等の通常医薬物がとり得る如何なる形態でも
製剤化することができる。
及び注射剤等の通常医薬物がとり得る如何なる形態でも
製剤化することができる。
【００４６】試験１ ラット血管平滑筋細胞を用いたア
ンギオテンシンＩＩ受容体結合実験 （１）試験法 ラット胸部大動脈よりエクスプラント(Explant) 法で平
滑筋細胞を調製し、１０％ウシ胎児血清含有のダルベッ
コ変法イーグル培地で培養した。結合実験には継代５−
１２代目の細胞を用いた。受容体結合実験は、マルチウ
エルプレートで培養してコンフルエントになった平滑筋
細胞に0.25％ウシ血清アルブミンと１００ｍＭ塩化ナト
リウムを含有した５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ 7.
2）を加え、２×１０-10 Ｍ放射性標識アンギオテンシ
ンＩＩおよび種々の濃度の試験化合物存在下で行った。
４℃で２時間インキュベートした後、リン酸緩衝液で洗
浄しウエルの放射活性を測定した。結果は１μＭの非標
識アンギオテンシンＩＩで置換される特異的結合量で示
し、試験化合物の結合阻害活性は特異的結合を５０％置
換する濃度（ＩＣ50）で表示した。
ンギオテンシンＩＩ受容体結合実験 （１）試験法 ラット胸部大動脈よりエクスプラント(Explant) 法で平
滑筋細胞を調製し、１０％ウシ胎児血清含有のダルベッ
コ変法イーグル培地で培養した。結合実験には継代５−
１２代目の細胞を用いた。受容体結合実験は、マルチウ
エルプレートで培養してコンフルエントになった平滑筋
細胞に0.25％ウシ血清アルブミンと１００ｍＭ塩化ナト
リウムを含有した５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ 7.
2）を加え、２×１０-10 Ｍ放射性標識アンギオテンシ
ンＩＩおよび種々の濃度の試験化合物存在下で行った。
４℃で２時間インキュベートした後、リン酸緩衝液で洗
浄しウエルの放射活性を測定した。結果は１μＭの非標
識アンギオテンシンＩＩで置換される特異的結合量で示
し、試験化合物の結合阻害活性は特異的結合を５０％置
換する濃度（ＩＣ50）で表示した。
【００４７】（２）結 果 例えば、このアンギオテンシンＩＩ受容体結合試験にお
いて次のＩＣ50値(mol/l）が決定された。
いて次のＩＣ50値(mol/l）が決定された。
【００４８】（３） ２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−｛２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン：２．０×１０-8； （４） ２−［Ｎ−ブチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］ア
ミノピリミジン：１．０×１０-8； （５） ２−［Ｎ−アミル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］ア
ミノピリミジン：２．５×１０-7； （６） ２−［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］
アミノピリミジン：３．０×１０-7； （７） ２−［Ｎ−アリル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］ア
ミノピリミジン：６．０×１０-7； （８） ２−［Ｎ−クロチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］
アミノピリミジン：７．０×１０-8； （10） ２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチ
ル］アミノピリミジン：６．０×１０-7； （11） ２−［Ｎ−イソアミル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチ
ル］アミノピリミジン：８．０×１０-8； （14） ２−［Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチ
ル］アミノピリミジン：９．０×１０-7； （15） ２−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メ
チル］アミノピリミジン：６．０×１０-7。
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン：２．０×１０-8； （４） ２−［Ｎ−ブチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］ア
ミノピリミジン：１．０×１０-8； （５） ２−［Ｎ−アミル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］ア
ミノピリミジン：２．５×１０-7； （６） ２−［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］
アミノピリミジン：３．０×１０-7； （７） ２−［Ｎ−アリル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］ア
ミノピリミジン：６．０×１０-7； （８） ２−［Ｎ−クロチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］
アミノピリミジン：７．０×１０-8； （10） ２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチ
ル］アミノピリミジン：６．０×１０-7； （11） ２−［Ｎ−イソアミル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチ
ル］アミノピリミジン：８．０×１０-8； （14） ２−［Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチ
ル］アミノピリミジン：９．０×１０-7； （15） ２−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メ
チル］アミノピリミジン：６．０×１０-7。
【００４９】試験２ ウサギ血管平滑筋におけるアンギ
オテンシンＩＩ誘発収縮に対する作用 （１）試験法 摘出したウサギの大動脈標本を用いる方法によって、本
発明化合物の作用を試験した。
オテンシンＩＩ誘発収縮に対する作用 （１）試験法 摘出したウサギの大動脈標本を用いる方法によって、本
発明化合物の作用を試験した。
【００５０】麻酔後放血致死させた体重２．５〜３．０
kgのニユージーランドホワイト種雄性ウサギより速やか
に胸部大動脈を摘出し、幅２〜３mm、長さ１５〜２０mm
の螺旋状標本を作製した。標本は９５％Ｏ2 −５％ＣＯ
2 の混合ガスを通気した３７℃のクレブス−ヘンセライ
ト（Krebs-henseleit ）液を満たしたオルガンバス中に
懸垂した。
kgのニユージーランドホワイト種雄性ウサギより速やか
に胸部大動脈を摘出し、幅２〜３mm、長さ１５〜２０mm
の螺旋状標本を作製した。標本は９５％Ｏ2 −５％ＣＯ
2 の混合ガスを通気した３７℃のクレブス−ヘンセライ
ト（Krebs-henseleit ）液を満たしたオルガンバス中に
懸垂した。
【００５１】静止張力１ｇを負荷して、標本の張力が安
定した後、３０ｍＭ ＫＣｌを含む等張の栄養液に交換
し標本を収縮させた。この操作を安定した収縮が得られ
るまで繰り返した後、アンギオテンシンＩＩ １０-7Ｍ
で収縮させた。続いて、標本を洗浄し６０分後に、試験
化合物を１５分間処理し、アンギオテンシンＩＩを累積
的にオルガンバス内に添加することにより標本を収縮さ
せた。アンギオテンシンＩＩ １０-7Ｍによる収縮を１
００％とし、試験化合物処理後のアンギオテンシンＩＩ
またはノルアドレナリンの累積投与による用量作用曲線
を求めた。
定した後、３０ｍＭ ＫＣｌを含む等張の栄養液に交換
し標本を収縮させた。この操作を安定した収縮が得られ
るまで繰り返した後、アンギオテンシンＩＩ １０-7Ｍ
で収縮させた。続いて、標本を洗浄し６０分後に、試験
化合物を１５分間処理し、アンギオテンシンＩＩを累積
的にオルガンバス内に添加することにより標本を収縮さ
せた。アンギオテンシンＩＩ １０-7Ｍによる収縮を１
００％とし、試験化合物処理後のアンギオテンシンＩＩ
またはノルアドレナリンの累積投与による用量作用曲線
を求めた。
【００５２】（２）結 果 化合物（３）、（４）は３×１０-8Ｍ以上でアンギオテ
ンシンＩＩの用量作用曲線を右方に移動させた。この結
果を図１に示す。
ンシンＩＩの用量作用曲線を右方に移動させた。この結
果を図１に示す。
【００５３】製剤例 本発明の化合物は、例えば高血圧及びうっ血性心不全の
治療並びに予防的使用の目的で、通常の医薬組成物の形
で投与することができる。以下に活性成分として、２−
［Ｎ−プロピル−Ｎ−（２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］−アミノピリ
ミジン又はその医薬的に許容される塩を用いた場合の代
表例を示す。
治療並びに予防的使用の目的で、通常の医薬組成物の形
で投与することができる。以下に活性成分として、２−
［Ｎ−プロピル−Ｎ−（２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］−アミノピリ
ミジン又はその医薬的に許容される塩を用いた場合の代
表例を示す。
【００５４】 上記成分を注射用蒸留水に溶かし全量２mlとしアンプル
に封入する。
に封入する。
【００５５】
実施例１−１ Ｎ−アミル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジン（２８６mg）の乾燥ＤＭＦ（８m
l）溶液に６０％油分散液のＮａＨ（７５mg）を添加し
た。反応混合物をＡｒ雰囲気下室温で２時間撹拌した。
この混合物にｎ−アミルブロミド（４５５mg）の乾燥Ｄ
ＭＦ（２ml）溶液を加えた。反応混合物をＡｒ雰囲気下
室温で６時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルと水とに分
配した。有機層を水、食塩水で洗浄した後無水Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 で乾燥し、濾過、濃縮した。残留油状物質をヘキサ
ン／酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルによ
るフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。表
題の化合物を１５８mg、収率４８％で得た。
l）溶液に６０％油分散液のＮａＨ（７５mg）を添加し
た。反応混合物をＡｒ雰囲気下室温で２時間撹拌した。
この混合物にｎ−アミルブロミド（４５５mg）の乾燥Ｄ
ＭＦ（２ml）溶液を加えた。反応混合物をＡｒ雰囲気下
室温で６時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルと水とに分
配した。有機層を水、食塩水で洗浄した後無水Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 で乾燥し、濾過、濃縮した。残留油状物質をヘキサ
ン／酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルによ
るフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。表
題の化合物を１５８mg、収率４８％で得た。
【００５６】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.90（t, J=
6.6Hz, 3H) ， 1.2〜1.9(m, 6H)，3.40(m, 2H) ，5.25
(br, 1H)，6.49(t, J=4.8Hz, 1H)，8.26(d, J=4.8Hz, 2
H) 実施例１−２ ２−［Ｎ−アミル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニル
メチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン Ｎ−アミル−２−アミノピリミジン（２１０mg）の乾燥
ＤＭＦ（４ml）溶液に、６０％油分散液のＮａＨ（４７
mg）を添加した。反応混合物をＡｒ雰囲気下、室温で２
時間撹拌した。この混合物に、Ｎ−トリフェニルメチル
−５−［２−（４′−ブロモメチルビフェニル）］テト
ラゾール（５５３mg）の乾燥ＤＭＦ（２ml）溶液を加え
た。反応混合物をＡｒ雰囲気下室温で１６時間撹拌した
後、水を加え、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を
水、食塩水で洗浄した後、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、
濾過、濃縮した。残留油状物質をヘキサン／酢酸エチル
（５／１）で溶離する薄層シリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製した。表題の化合物４１９mg（収率６６％）を
得た。
6.6Hz, 3H) ， 1.2〜1.9(m, 6H)，3.40(m, 2H) ，5.25
(br, 1H)，6.49(t, J=4.8Hz, 1H)，8.26(d, J=4.8Hz, 2
H) 実施例１−２ ２−［Ｎ−アミル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニル
メチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン Ｎ−アミル−２−アミノピリミジン（２１０mg）の乾燥
ＤＭＦ（４ml）溶液に、６０％油分散液のＮａＨ（４７
mg）を添加した。反応混合物をＡｒ雰囲気下、室温で２
時間撹拌した。この混合物に、Ｎ−トリフェニルメチル
−５−［２−（４′−ブロモメチルビフェニル）］テト
ラゾール（５５３mg）の乾燥ＤＭＦ（２ml）溶液を加え
た。反応混合物をＡｒ雰囲気下室温で１６時間撹拌した
後、水を加え、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を
水、食塩水で洗浄した後、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、
濾過、濃縮した。残留油状物質をヘキサン／酢酸エチル
（５／１）で溶離する薄層シリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製した。表題の化合物４１９mg（収率６６％）を
得た。
【００５７】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.86（t, J=
6.3Hz, 3H) ， 1.1〜1.8(m, 6H)，3.45(dd, J=6.8Hz, 2
H) ，4.81(s, 2H) ，6.45(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.8〜8.1
(m, 23H) ，8.28(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 641（Ｍ+ ） 実施例１−３ ２−［Ｎ−アミル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリ
ミジン 実施例１−２で得た保護されたテトラゾール（４１９m
g）に、酢酸５mlと水１mlを加え５０℃で５時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3
ＯＨ（１００／１）で溶離するシリカゲルによるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率９１
％。
6.3Hz, 3H) ， 1.1〜1.8(m, 6H)，3.45(dd, J=6.8Hz, 2
H) ，4.81(s, 2H) ，6.45(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.8〜8.1
(m, 23H) ，8.28(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 641（Ｍ+ ） 実施例１−３ ２−［Ｎ−アミル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリ
ミジン 実施例１−２で得た保護されたテトラゾール（４１９m
g）に、酢酸５mlと水１mlを加え５０℃で５時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3
ＯＨ（１００／１）で溶離するシリカゲルによるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率９１
％。
【００５８】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.89（t, J=
6.6Hz, 3H) ， 1.1〜1.9(m, 6H)，3.59(dd, J=6.6, 7.8
Hz, 2H)，4.78(s, 2H) ，6.48(t, J=4.8Hz, 1H)， 7.0
〜7.9(m,7H)，8.08(m, 1H) ，8.21(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 400（Ｍ+ ＋１） 実施例２−１ Ｎ−メチル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジンとメチルヨーダイドを使用し、実
施例１−１と同様の手順で調製した。ヘキサン／酢酸エ
チル（１０／１）で溶離するシリカゲルによるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率１５％。
6.6Hz, 3H) ， 1.1〜1.9(m, 6H)，3.59(dd, J=6.6, 7.8
Hz, 2H)，4.78(s, 2H) ，6.48(t, J=4.8Hz, 1H)， 7.0
〜7.9(m,7H)，8.08(m, 1H) ，8.21(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 400（Ｍ+ ＋１） 実施例２−１ Ｎ−メチル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジンとメチルヨーダイドを使用し、実
施例１−１と同様の手順で調製した。ヘキサン／酢酸エ
チル（１０／１）で溶離するシリカゲルによるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率１５％。
【００５９】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ3.00(d, J=5.
2Hz, 3H)，5.10(br, 1H)，6.52(t, J=4.8Hz, 1H)，８．
２９（ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ２Ｈ） 実施例２−２ ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニル
メチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン 実施例２−１の生成物を、前記の一般的な方法に従い、
Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロモメ
チルビフェニル）］テトラゾールにより、アルキル化し
た。生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶離
する薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収
率４３％。
2Hz, 3H)，5.10(br, 1H)，6.52(t, J=4.8Hz, 1H)，８．
２９（ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ２Ｈ） 実施例２−２ ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニル
メチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン 実施例２−１の生成物を、前記の一般的な方法に従い、
Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロモメ
チルビフェニル）］テトラゾールにより、アルキル化し
た。生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶離
する薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収
率４３％。
【００６０】 １Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ2.99(s, 3
H) ，4.81(s, 2H) ，6.50(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.7〜8.2
(m, 23H) ，8.33(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 585（Ｍ+ ） 実施例２−３ ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリ
ミジン 実施例２−２で得られた生成物を実施例１−３と同様に
処理した後、ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／１）で
溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。収率９３％。
H) ，4.81(s, 2H) ，6.50(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.7〜8.2
(m, 23H) ，8.33(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 585（Ｍ+ ） 実施例２−３ ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリ
ミジン 実施例２−２で得られた生成物を実施例１−３と同様に
処理した後、ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／１）で
溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。収率９３％。
【００６１】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ3.12(s, 3H)
，4.85(s, 2H) ，6.52(t, J=4.8Hz, 1H)， 7.0〜7.8
(m, 7H)，8.05(m, 1H) ，8.23(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 344（Ｍ+ ＋１） 実施例３−１ Ｎ−エチル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジンとエチルブロミドを使用し、実施
例１−１と同様の手順で調製した。ヘキサン／酢酸エチ
ル（１０／１）で溶離するシリカゲルによるフラッシュ
カラムクロマトグラフィーで精製した。収率３５％。
，4.85(s, 2H) ，6.52(t, J=4.8Hz, 1H)， 7.0〜7.8
(m, 7H)，8.05(m, 1H) ，8.23(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 344（Ｍ+ ＋１） 実施例３−１ Ｎ−エチル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジンとエチルブロミドを使用し、実施
例１−１と同様の手順で調製した。ヘキサン／酢酸エチ
ル（１０／１）で溶離するシリカゲルによるフラッシュ
カラムクロマトグラフィーで精製した。収率３５％。
【００６２】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ1.24(t, J=6.
6Hz, 3H)，3.44(m, 2H) ，5.10(br, 1H)，6.50(t, J=4.
8Hz, 1H)，８．２７（ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ２Ｈ） 実施例３−２ ２−［Ｎ−エチル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニル
メチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン 実施例３−１の生成物を、前記の一般的な方法に従い、
Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロモメ
チルビフェニル）］テトラゾールにより、アルキル化し
た。生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶離
する薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収
率５８％。
6Hz, 3H)，3.44(m, 2H) ，5.10(br, 1H)，6.50(t, J=4.
8Hz, 1H)，８．２７（ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ２Ｈ） 実施例３−２ ２−［Ｎ−エチル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニル
メチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン 実施例３−１の生成物を、前記の一般的な方法に従い、
Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロモメ
チルビフェニル）］テトラゾールにより、アルキル化し
た。生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶離
する薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収
率５８％。
【００６３】 １Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ1.10(t, J=
6.7Hz, 3H)，3.49(q, J=6.7Hz, 2H)，4.79(s, 2H) ，6.
47(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.8〜8.1(m, 23H) ，8.30(d, J=
4.8Hz,2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 599（Ｍ+ ） 実施例３−３ ２−［Ｎ−エチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリ
ミジン 実施例３−２で得られた生成物を実施例１−３と同様に
処理した後、ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／１）で
溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。収率９５％。
6.7Hz, 3H)，3.49(q, J=6.7Hz, 2H)，4.79(s, 2H) ，6.
47(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.8〜8.1(m, 23H) ，8.30(d, J=
4.8Hz,2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 599（Ｍ+ ） 実施例３−３ ２−［Ｎ−エチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリ
ミジン 実施例３−２で得られた生成物を実施例１−３と同様に
処理した後、ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／１）で
溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。収率９５％。
【００６４】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ1.22(t, J=6.
7Hz, 3H)，3.71(q, J=6.7Hz, 2H)，4.88(s, 2H) ，6.51
(t, J=4.8Hz, 1H)， 7.1〜7.8(m, 7H)，8.20(m, 1H) ，
8.29(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 357（Ｍ+ ） 実施例４−１ Ｎ−プロピル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジン（２８３mg）の乾燥ＤＭＦ（８m
l）溶液に６０％油分散液のＮａＨ（１０８mg）を添加
した。反応混合物をＡｒ雰囲気下室温で２時間撹拌し
た。この混合物に、ｎ−プロピルブロミド（３８０mg）
の乾燥ＤＭＦ（２ml）溶液を加えた。反応混合物をＡｒ
雰囲気下室温で６時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルと
水とに分配した。有機層を水、食塩水で洗浄した後無水
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過、濃縮した。残留油状物質
をヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカ
ゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
した。表題の化合物を１４９mg、収率３７％で得た。
7Hz, 3H)，3.71(q, J=6.7Hz, 2H)，4.88(s, 2H) ，6.51
(t, J=4.8Hz, 1H)， 7.1〜7.8(m, 7H)，8.20(m, 1H) ，
8.29(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 357（Ｍ+ ） 実施例４−１ Ｎ−プロピル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジン（２８３mg）の乾燥ＤＭＦ（８m
l）溶液に６０％油分散液のＮａＨ（１０８mg）を添加
した。反応混合物をＡｒ雰囲気下室温で２時間撹拌し
た。この混合物に、ｎ−プロピルブロミド（３８０mg）
の乾燥ＤＭＦ（２ml）溶液を加えた。反応混合物をＡｒ
雰囲気下室温で６時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルと
水とに分配した。有機層を水、食塩水で洗浄した後無水
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過、濃縮した。残留油状物質
をヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカ
ゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
した。表題の化合物を１４９mg、収率３７％で得た。
【００６５】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.98(t, J=7.
0Hz, 3H)，1.64(m, 2H) ，3.34(m, 2H) ，5.22(br, 1
H)，6.50(t, J=4.8Hz, 1H)，8.26(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例４−２ ２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニ
ルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン Ｎ−プロピル−２−アミノピリミジン（８１mg）の乾燥
ＤＭＦ（４ml）溶液に、６０％油分散液のＮａＨ（１８
mg）を添加した。反応混合物をＡｒ雰囲気下、室温で２
時間撹拌した。この混合物に、Ｎ−トリフェニルメチル
−５−［２−（４′−ブロモメチルビフェニル）］テト
ラゾール（２７４mg）の乾燥ＤＭＦ（２ml）溶液を加え
た。反応混合物をＡｒ雰囲気下室温で１６時間撹拌した
後、水を加え、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を
抽出し、水、食塩水で洗浄した後、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で
乾燥し、濾過、濃縮した。残留油状物質をヘキサン／酢
酸エチル（５／１）で溶離する薄層シリカゲルクロマト
グラフィーで精製した。表題の化合物２０９mg（収率６
９％）を得た。
0Hz, 3H)，1.64(m, 2H) ，3.34(m, 2H) ，5.22(br, 1
H)，6.50(t, J=4.8Hz, 1H)，8.26(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例４−２ ２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニ
ルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン Ｎ−プロピル−２−アミノピリミジン（８１mg）の乾燥
ＤＭＦ（４ml）溶液に、６０％油分散液のＮａＨ（１８
mg）を添加した。反応混合物をＡｒ雰囲気下、室温で２
時間撹拌した。この混合物に、Ｎ−トリフェニルメチル
−５−［２−（４′−ブロモメチルビフェニル）］テト
ラゾール（２７４mg）の乾燥ＤＭＦ（２ml）溶液を加え
た。反応混合物をＡｒ雰囲気下室温で１６時間撹拌した
後、水を加え、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を
抽出し、水、食塩水で洗浄した後、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で
乾燥し、濾過、濃縮した。残留油状物質をヘキサン／酢
酸エチル（５／１）で溶離する薄層シリカゲルクロマト
グラフィーで精製した。表題の化合物２０９mg（収率６
９％）を得た。
【００６６】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.85（t, J=
6.3Hz, 3H) ， 1.3〜1.8(m, 2H)，3.41(dd, J=6.6, 7.7
Hz, 2H)，4.81(s, 2H) ，6.46(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.8
〜8.1(m,23H) ，8.29(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 613（Ｍ+ ） 実施例４−３ ２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］−アミノ
ピリミジン 実施例４−２で得た保護されたテトラゾール（１８０m
g）に、酢酸５mlと水１mlを加え５０℃で５時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3
ＯＨ（１００／１）で溶離するシリカゲルによるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率９２
％。
6.3Hz, 3H) ， 1.3〜1.8(m, 2H)，3.41(dd, J=6.6, 7.7
Hz, 2H)，4.81(s, 2H) ，6.46(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.8
〜8.1(m,23H) ，8.29(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 613（Ｍ+ ） 実施例４−３ ２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］−アミノ
ピリミジン 実施例４−２で得た保護されたテトラゾール（１８０m
g）に、酢酸５mlと水１mlを加え５０℃で５時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3
ＯＨ（１００／１）で溶離するシリカゲルによるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率９２
％。
【００６７】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.90（t, J=
6.6Hz, 3H) ， 1.65(m, 1H)，3.56(dd,6.7, 7.7Hz, 2H)
，4.78(s, 2H) ，6.49(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.9〜7.8
(m, 7H)，8.06(m, 1H) ，8.21(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 372（Ｍ+ ＋１） 実施例４−４ ２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−｛２′−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリミジ
ン アンモニウム塩 実施例４−３で得られた生成物を２０％アンモニア水に
溶解した後、溶媒を留去し真空乾燥した。酢酸エチルか
ら結晶化して表題の化合物を得た。収率７０％。
6.6Hz, 3H) ， 1.65(m, 1H)，3.56(dd,6.7, 7.7Hz, 2H)
，4.78(s, 2H) ，6.49(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.9〜7.8
(m, 7H)，8.06(m, 1H) ，8.21(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 372（Ｍ+ ＋１） 実施例４−４ ２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−｛２′−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリミジ
ン アンモニウム塩 実施例４−３で得られた生成物を２０％アンモニア水に
溶解した後、溶媒を留去し真空乾燥した。酢酸エチルか
ら結晶化して表題の化合物を得た。収率７０％。
【００６８】微量分析、実測値：Ｃ 65.22％；Ｈ 6.21
％；Ｎ 28.22％；Ｃ21Ｈ24Ｎ8 計算値：Ｃ 64.93％；Ｈ 6.23 ％；Ｎ 28.84％ 融 点 ９０〜９４℃ 実施例４−５ ２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピ
リミジン 塩酸塩 実施例４−３で得られた生成物を塩酸−メタノール（メ
タノール８０％以上）に溶解した後、溶媒を留去し真空
乾燥した。エーテルから結晶化して表題の化合物を得
た。収率８６％。融点７９〜８３℃。
％；Ｎ 28.22％；Ｃ21Ｈ24Ｎ8 計算値：Ｃ 64.93％；Ｈ 6.23 ％；Ｎ 28.84％ 融 点 ９０〜９４℃ 実施例４−５ ２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピ
リミジン 塩酸塩 実施例４−３で得られた生成物を塩酸−メタノール（メ
タノール８０％以上）に溶解した後、溶媒を留去し真空
乾燥した。エーテルから結晶化して表題の化合物を得
た。収率８６％。融点７９〜８３℃。
【００６９】実施例５−１ Ｎ−ブチル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジン（３８６mg）の乾燥ＤＭＦ（８m
l）溶液に６０％油分散液のＮａＨ（１５１mg）を添加
した。反応混合物をＡｒ雰囲気下室温で２時間撹拌し
た。この混合物にｎ−ブチルブロミド（７８１mg）の乾
燥ＤＭＦ（２ml）溶液を加えた。反応混合物をＡｒ雰囲
気下室温で６時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルと水と
に分配した。有機層を水、食塩水で洗浄した後無水Ｎａ
2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過、濃縮した。残留油状物質をヘ
キサン／酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲル
によるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し
た。表題の化合物を１５８mg、収率４７％で得た。
l）溶液に６０％油分散液のＮａＨ（１５１mg）を添加
した。反応混合物をＡｒ雰囲気下室温で２時間撹拌し
た。この混合物にｎ−ブチルブロミド（７８１mg）の乾
燥ＤＭＦ（２ml）溶液を加えた。反応混合物をＡｒ雰囲
気下室温で６時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルと水と
に分配した。有機層を水、食塩水で洗浄した後無水Ｎａ
2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過、濃縮した。残留油状物質をヘ
キサン／酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲル
によるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し
た。表題の化合物を１５８mg、収率４７％で得た。
【００７０】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.95(t, J=7.
0Hz, 3H)， 1.1〜1.9(m, 4H)，3.41(q, J=5.7Hz, 2H)，
5.22(br, 1H)，6.49(t, J=4.8Hz, 1H)，8.26(d, J=4.8H
z, 2H)実施例５−２ ２−［Ｎ−ブチル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニル
メチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン Ｎ−ブチル−２−アミノピリミジン（９１mg）の乾燥Ｄ
ＭＦ（４ml）溶液に、６０％油分散液のＮａＨ（２２m
g）を添加した。反応混合物をＡｒ雰囲気下、室温で２
時間撹拌した。この混合物に、Ｎ−トリフェニルメチル
−５−［２−（４′−ブロモメチルビフェニル）］テト
ラゾール（２５７mg）の乾燥ＤＭＦ（２ml）溶液を加え
た。反応混合物をＡｒ雰囲気下室温で１６時間撹拌した
後、水を加え、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を
水、食塩水で洗浄した後、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、
濾過、濃縮した。残留油状物質をヘキサン／酢酸エチル
（５／１）で溶離する薄層シリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製した。表題の化合物１８５mg（６４％）を得
た。
0Hz, 3H)， 1.1〜1.9(m, 4H)，3.41(q, J=5.7Hz, 2H)，
5.22(br, 1H)，6.49(t, J=4.8Hz, 1H)，8.26(d, J=4.8H
z, 2H)実施例５−２ ２−［Ｎ−ブチル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニル
メチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン Ｎ−ブチル−２−アミノピリミジン（９１mg）の乾燥Ｄ
ＭＦ（４ml）溶液に、６０％油分散液のＮａＨ（２２m
g）を添加した。反応混合物をＡｒ雰囲気下、室温で２
時間撹拌した。この混合物に、Ｎ−トリフェニルメチル
−５−［２−（４′−ブロモメチルビフェニル）］テト
ラゾール（２５７mg）の乾燥ＤＭＦ（２ml）溶液を加え
た。反応混合物をＡｒ雰囲気下室温で１６時間撹拌した
後、水を加え、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を
水、食塩水で洗浄した後、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、
濾過、濃縮した。残留油状物質をヘキサン／酢酸エチル
（５／１）で溶離する薄層シリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製した。表題の化合物１８５mg（６４％）を得
た。
【００７１】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.89（t, J=
6.3Hz, 3H) ， 1.0〜1.8(m, 4H)，3.47(dd, J=6.6, 7.7
Hz, 2H)，4.81(s, 2H) ，6.45(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.8
〜8.1(m,23H) ，8.29(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 628（Ｍ+ ＋１） 実施例５−３ ２−［Ｎ−ブチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリ
ミジン 実施例５−２で得た保護されたテトラゾール（１６０m
g）に、酢酸５mlと水１mlを加え５０℃で５時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3
ＯＨ（１００／１）で溶離するシリカゲルによるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率８９
％。
6.3Hz, 3H) ， 1.0〜1.8(m, 4H)，3.47(dd, J=6.6, 7.7
Hz, 2H)，4.81(s, 2H) ，6.45(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.8
〜8.1(m,23H) ，8.29(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 628（Ｍ+ ＋１） 実施例５−３ ２−［Ｎ−ブチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリ
ミジン 実施例５−２で得た保護されたテトラゾール（１６０m
g）に、酢酸５mlと水１mlを加え５０℃で５時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3
ＯＨ（１００／１）で溶離するシリカゲルによるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率８９
％。
【００７２】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.93（t, J=
6.4Hz, 3H) ， 1.1〜1.8(m, 4H)，3.60(dd,6.7, 7.7Hz,
2H) ，4.78(s, 2H) ，6.48(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.8〜
7.8(m, 7H)，8.11(m, 1H) ，8.21(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 386（Ｍ+ ＋１） 実施例５−４ ２−［Ｎ−ブチル−Ｎ−｛２′−（テトラゾール−５−
イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリミジン
アンモニウム塩 実施例５−３で得られた生成物を２０％アンモニア水に
溶解した後、溶媒を留去し真空乾燥した。酢酸エチルか
ら結晶化して表題の化合物を得た。収率７０％。
6.4Hz, 3H) ， 1.1〜1.8(m, 4H)，3.60(dd,6.7, 7.7Hz,
2H) ，4.78(s, 2H) ，6.48(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.8〜
7.8(m, 7H)，8.11(m, 1H) ，8.21(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 386（Ｍ+ ＋１） 実施例５−４ ２−［Ｎ−ブチル−Ｎ−｛２′−（テトラゾール−５−
イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリミジン
アンモニウム塩 実施例５−３で得られた生成物を２０％アンモニア水に
溶解した後、溶媒を留去し真空乾燥した。酢酸エチルか
ら結晶化して表題の化合物を得た。収率７０％。
【００７３】微量分析、実測値：Ｃ 65.39％；Ｈ 6.49
％；Ｎ 27.00％；Ｃ22Ｈ26Ｎ8 計算値：Ｃ 65.65％；Ｈ 6.51 ％；Ｎ 27.84％ 融 点 ７８〜８２℃ 実施例６−１ Ｎ−ヘキシル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジンとｎ−ヘキシルブロミドを使用
し、実施例１−１と同様の手順で調製した。ヘキサン／
酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルによるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率４
７％。
％；Ｎ 27.00％；Ｃ22Ｈ26Ｎ8 計算値：Ｃ 65.65％；Ｈ 6.51 ％；Ｎ 27.84％ 融 点 ７８〜８２℃ 実施例６−１ Ｎ−ヘキシル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジンとｎ−ヘキシルブロミドを使用
し、実施例１−１と同様の手順で調製した。ヘキサン／
酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルによるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率４
７％。
【００７４】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.95(t, J=7.
0Hz, 3H)， 1.1〜1.9(m, 8H)，3.41(q, J=5.7Hz, 2H)，
5.22(br, 1H)，6.49(t, J=4.8Hz, 1H)，8.26(d, J=4.8H
z, 2H) 実施例６−２ ２−［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニ
ルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン 実施例６−１の生成物を、前記の一般的な方法に従い、
Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロモメ
チルビフェニル）］テトラゾールにより、アルキル化し
た。生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶離
する薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収
率６０％。
0Hz, 3H)， 1.1〜1.9(m, 8H)，3.41(q, J=5.7Hz, 2H)，
5.22(br, 1H)，6.49(t, J=4.8Hz, 1H)，8.26(d, J=4.8H
z, 2H) 実施例６−２ ２−［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニ
ルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン 実施例６−１の生成物を、前記の一般的な方法に従い、
Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロモメ
チルビフェニル）］テトラゾールにより、アルキル化し
た。生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶離
する薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収
率６０％。
【００７５】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.86(t, J=6.
3Hz, 3H)， 1.1〜1.7(m, 8H)，3.44(dd, J=6.6, 7.7Hz,
2H)，4.81(s, 2H) ，6.45(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.8〜8.
1(m,23H)，8.28(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 655（Ｍ+ ） 実施例６−３ ２−［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピ
リミジン 実施例６−２で得られた生成物を実施例１−３と同様に
処理した後、ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／１）で
溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。収率９０％。
3Hz, 3H)， 1.1〜1.7(m, 8H)，3.44(dd, J=6.6, 7.7Hz,
2H)，4.81(s, 2H) ，6.45(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.8〜8.
1(m,23H)，8.28(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 655（Ｍ+ ） 実施例６−３ ２−［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピ
リミジン 実施例６−２で得られた生成物を実施例１−３と同様に
処理した後、ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／１）で
溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。収率９０％。
【００７６】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.88(t, J=6.
4Hz, 3H)， 1.1〜1.9(m, 8H)，3.64(dd, J=6.6, 7.6Hz,
2H)，4.79(s, 2H) ，6.49(t, J=4.8Hz, 1H)， 7.1〜7.
8(m, 7H)，8.08(m, 1H) ，8.21(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 414（Ｍ+ ＋１） 実施例７−１ Ｎ−アリル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジン３８０mg（４．０mmol）と等モル
のＮａＨをＤＭＦ５ml中室温で２時間反応させた後、３
５０μｌ（４．２mmol）のアリルブロミドを滴下し２０
時間室温で反応させた。反応混合物は過剰のＤＭＦをロ
ータリーエバポレーターで留去し、得られた残渣に水１
００mlを加えエーテル（５０ml×２）で抽出した。抽出
液を濃縮して得られる２５０mgのオイルはシリカゲルプ
レートでエーテル：ヘキサン＝６：１の混合溶媒を用い
て展開し分離精製を行ない、収量７２mgのＮ−アリル−
２−アミノピリミジンを得た。
4Hz, 3H)， 1.1〜1.9(m, 8H)，3.64(dd, J=6.6, 7.6Hz,
2H)，4.79(s, 2H) ，6.49(t, J=4.8Hz, 1H)， 7.1〜7.
8(m, 7H)，8.08(m, 1H) ，8.21(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 414（Ｍ+ ＋１） 実施例７−１ Ｎ−アリル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジン３８０mg（４．０mmol）と等モル
のＮａＨをＤＭＦ５ml中室温で２時間反応させた後、３
５０μｌ（４．２mmol）のアリルブロミドを滴下し２０
時間室温で反応させた。反応混合物は過剰のＤＭＦをロ
ータリーエバポレーターで留去し、得られた残渣に水１
００mlを加えエーテル（５０ml×２）で抽出した。抽出
液を濃縮して得られる２５０mgのオイルはシリカゲルプ
レートでエーテル：ヘキサン＝６：１の混合溶媒を用い
て展開し分離精製を行ない、収量７２mgのＮ−アリル−
２−アミノピリミジンを得た。
【００７７】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ4.1(m, 2H)，
5〜5.4(m, 2H)， 5.8〜6.2(m, 2H)，6.5(t, J=4.8Hz,
1H) ，8.3(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例７−２ ２−［Ｎ−アリル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニル
メチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン Ｎ−アリル−２−アミノピリミジン７２mg（０．５３mm
ol）と等モルのＮａＨをＤＭＦ １ml中室温で９０分反
応させた後、３００mg（０．５４mmol）のＮ−トリフェ
ニルメチル−５−［２−（４′−ブロモメチルビフェニ
ル）］テトラゾールを加え３時間室温で反応させた。反
応混合物は過剰のＤＭＦをロータリーエバポレーターで
留去し得られた残渣に水５０mlを加えエーテル：クロロ
ホルム＝１０：１の混合溶媒で抽出した。抽出液を濃縮
して得られる３４０mgのオイルはシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによりエーテル：ヘキサン＝１：１の混
合溶媒で分離精製し、収量１６０mgのオイルを得た。
5〜5.4(m, 2H)， 5.8〜6.2(m, 2H)，6.5(t, J=4.8Hz,
1H) ，8.3(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例７−２ ２−［Ｎ−アリル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニル
メチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン Ｎ−アリル−２−アミノピリミジン７２mg（０．５３mm
ol）と等モルのＮａＨをＤＭＦ １ml中室温で９０分反
応させた後、３００mg（０．５４mmol）のＮ−トリフェ
ニルメチル−５−［２−（４′−ブロモメチルビフェニ
ル）］テトラゾールを加え３時間室温で反応させた。反
応混合物は過剰のＤＭＦをロータリーエバポレーターで
留去し得られた残渣に水５０mlを加えエーテル：クロロ
ホルム＝１０：１の混合溶媒で抽出した。抽出液を濃縮
して得られる３４０mgのオイルはシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによりエーテル：ヘキサン＝１：１の混
合溶媒で分離精製し、収量１６０mgのオイルを得た。
【００７８】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ4.1(d, J=5.3
Hz, 2H) ，4.8(s, 2H)， 4.9〜5.3(m,2H)， 5.6〜6.1
(m, 1H)，6.5(t, J=4.8Hz, 1H) ， 6.8〜8.0(m, 23H)
，8.35(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 611（Ｍ+ ） 実施例７−３ ２−［Ｎ−アリル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリ
ミジン ２−［Ｎ−アリル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニル
メチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン１４５mg（０．２４mmo
l）を酢酸８ml、水１mlに溶かし５０℃で２０時間反応
させた。溶媒を留去した後シリカゲルプレートで分離精
製し、収量８５mgのオイルを得た。
Hz, 2H) ，4.8(s, 2H)， 4.9〜5.3(m,2H)， 5.6〜6.1
(m, 1H)，6.5(t, J=4.8Hz, 1H) ， 6.8〜8.0(m, 23H)
，8.35(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 611（Ｍ+ ） 実施例７−３ ２−［Ｎ−アリル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピリ
ミジン ２−［Ｎ−アリル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニル
メチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン１４５mg（０．２４mmo
l）を酢酸８ml、水１mlに溶かし５０℃で２０時間反応
させた。溶媒を留去した後シリカゲルプレートで分離精
製し、収量８５mgのオイルを得た。
【００７９】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ4.15(d, J=5.
1Hz, 2H)，4.7(s, 2H)， 4.9〜5.2(m,2H)， 5.6〜6.1
(m, 1H)，6.5(t, J=4.8Hz, 1H) ， 7.0〜7.9(m, 8H)，
8.2(d, J=4.8Hz, 2H) ， 質量スペクトル：ｍ／ｅ 370（Ｍ+ ＋１） 実施例８−１ Ｎ−クロチル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジンとクロチルブロミドを使用し、実
施例１−１と同様の手順で調製した。ヘキサン／酢酸エ
チル（１０／１）で溶離するシリカゲルによるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率３１％。
1Hz, 2H)，4.7(s, 2H)， 4.9〜5.2(m,2H)， 5.6〜6.1
(m, 1H)，6.5(t, J=4.8Hz, 1H) ， 7.0〜7.9(m, 8H)，
8.2(d, J=4.8Hz, 2H) ， 質量スペクトル：ｍ／ｅ 370（Ｍ+ ＋１） 実施例８−１ Ｎ−クロチル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジンとクロチルブロミドを使用し、実
施例１−１と同様の手順で調製した。ヘキサン／酢酸エ
チル（１０／１）で溶離するシリカゲルによるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率３１％。
【００８０】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ1.67(m, 3H)
，3.99(m, 2H) ，5.32(br, 1H)，5.63(m, 2H) ，6.51
(t, J=4.8Hz, 1H)，8.27(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例８−２ ２−［Ｎ−クロチル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニ
ルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン 実施例８−１の生成物を、前記の一般的な方法に従い、
Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロモメ
チルビフェニル）］テトラゾールにより、アルキル化し
た。生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶離
する薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収
率３８％。
，3.99(m, 2H) ，5.32(br, 1H)，5.63(m, 2H) ，6.51
(t, J=4.8Hz, 1H)，8.27(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例８−２ ２−［Ｎ−クロチル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニ
ルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジン 実施例８−１の生成物を、前記の一般的な方法に従い、
Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロモメ
チルビフェニル）］テトラゾールにより、アルキル化し
た。生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶離
する薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収
率３８％。
【００８１】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ1.68(m, 3H)
，3.97(m, 2H) ，4.78(s, 2H) ，5.51(m, 2H) ，6.49
(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.8〜8.2(m, 23H) ，8.31(d, J=4.
8Hz, 2H)質量スペクトル：ｍ／ｅ 626（Ｍ+ ＋１） 実施例８−３ ２−［Ｎ−クロチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピ
リミジン 実施例８−２で得られた生成物を実施例１−３と同様に
処理した後、ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／１）で
溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。収率９５％。
，3.97(m, 2H) ，4.78(s, 2H) ，5.51(m, 2H) ，6.49
(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.8〜8.2(m, 23H) ，8.31(d, J=4.
8Hz, 2H)質量スペクトル：ｍ／ｅ 626（Ｍ+ ＋１） 実施例８−３ ２−［Ｎ−クロチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノピ
リミジン 実施例８−２で得られた生成物を実施例１−３と同様に
処理した後、ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／１）で
溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。収率９５％。
【００８２】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ 1.72(m, 3
H)，4.20(m, 2H) ，4.82(s, 2H) ，5.56(m, 2H) ，6.52
(t, J=4.8Hz, 1H)， 7.1〜7.8(m, 7H)，8.20(m, 1H) ，
8.27(d,J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 384（Ｍ+ ＋１） 実施例９−１ Ｎ−イソプロピル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジンとイソプロピルブロミドを使用
し、実施例１−１と同様の手順で調製した。ヘキサン／
酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルによるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率１
６％。
H)，4.20(m, 2H) ，4.82(s, 2H) ，5.56(m, 2H) ，6.52
(t, J=4.8Hz, 1H)， 7.1〜7.8(m, 7H)，8.20(m, 1H) ，
8.27(d,J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 384（Ｍ+ ＋１） 実施例９−１ Ｎ−イソプロピル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジンとイソプロピルブロミドを使用
し、実施例１−１と同様の手順で調製した。ヘキサン／
酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルによるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率１
６％。
【００８３】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ1.24(d, J=6.
3Hz, 6H)，4.15(m, 1H) ，4.90(br, 1H)，6.48(t, J=4.
8Hz, 1H)，8.26(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例９−２ ２−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミ
ノピリミジン 実施例９−１の生成物を、前記の一般的な方法に従い、
Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロモメ
チルビフェニル）］テトラゾールにより、アルキル化し
た。ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶離する薄層シ
リカゲルクロマトグラフィーから２−［Ｎ−イソプロピ
ル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニルメチル）テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミ
ノピリミジンを含む粗生成物を得た。
3Hz, 6H)，4.15(m, 1H) ，4.90(br, 1H)，6.48(t, J=4.
8Hz, 1H)，8.26(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例９−２ ２−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミ
ノピリミジン 実施例９−１の生成物を、前記の一般的な方法に従い、
Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロモメ
チルビフェニル）］テトラゾールにより、アルキル化し
た。ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶離する薄層シ
リカゲルクロマトグラフィーから２−［Ｎ−イソプロピ
ル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニルメチル）テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミ
ノピリミジンを含む粗生成物を得た。
【００８４】ここで得られた粗生成物を実施例１−３と
同様に処理した後、ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／
１）で溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーで精製した。収率８９％。
同様に処理した後、ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／
１）で溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーで精製した。収率８９％。
【００８５】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ1.20(d, J=6.
6Hz, 6H)，4.70(s, 2H) ，5.20(m, 1H) ，6.52(t, J=4.
6Hz, 1H)， 6.7〜7.8(m, 7H)，8.15(m, 1H) ，8.25(d,
J=4.6Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 372（Ｍ+ ＋１） 実施例１０−１ Ｎ−イソブチル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジンとイソブチルブロミドを使用し、
実施例１−１と同様の手順で調製した。ヘキサン／酢酸
エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルによるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率１２
％。
6Hz, 6H)，4.70(s, 2H) ，5.20(m, 1H) ，6.52(t, J=4.
6Hz, 1H)， 6.7〜7.8(m, 7H)，8.15(m, 1H) ，8.25(d,
J=4.6Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 372（Ｍ+ ＋１） 実施例１０−１ Ｎ−イソブチル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジンとイソブチルブロミドを使用し、
実施例１−１と同様の手順で調製した。ヘキサン／酢酸
エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルによるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率１２
％。
【００８６】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.97(d, J=7.
0Hz, 6H)，1.90(m, 1H) ，3.25(dd, J=5.7, 7.3Hz, 2
H)，5.29(br, 1H)，6.49(t, J=4.8Hz, 1H)，8.25(d, J=
4.8Hz, 2H) 実施例１０−２ ２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェ
ニルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル｝メチル］アミノピリミジン 実施例１０−１の生成物を、前記の一般的な方法に従
い、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロ
モメチルビフェニル）］テトラゾールにより、アルキル
化した。生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で
溶離する薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し
た。収率４８％。
0Hz, 6H)，1.90(m, 1H) ，3.25(dd, J=5.7, 7.3Hz, 2
H)，5.29(br, 1H)，6.49(t, J=4.8Hz, 1H)，8.25(d, J=
4.8Hz, 2H) 実施例１０−２ ２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェ
ニルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル｝メチル］アミノピリミジン 実施例１０−１の生成物を、前記の一般的な方法に従
い、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロ
モメチルビフェニル）］テトラゾールにより、アルキル
化した。生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で
溶離する薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し
た。収率４８％。
【００８７】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.87(d, J=6.
6Hz, 6H)，1.58(m, 1H) ，3.33(d, J=6.8Hz, 2H)，4.85
(s, 2H) ，6.46(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.8〜8.1(m, 23H)
，8.27(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 627（Ｍ+ ） 実施例１０−３ ２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノ
ピリミジン 実施例１０−２で得られた生成物を実施例１−３と同様
に処理した後、ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／１）
で溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製した。収率３６％。
6Hz, 6H)，1.58(m, 1H) ，3.33(d, J=6.8Hz, 2H)，4.85
(s, 2H) ，6.46(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.8〜8.1(m, 23H)
，8.27(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 627（Ｍ+ ） 実施例１０−３ ２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノ
ピリミジン 実施例１０−２で得られた生成物を実施例１−３と同様
に処理した後、ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／１）
で溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製した。収率３６％。
【００８８】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.93(d, J=6.
6Hz, 6H)，2.17(m, 1H) ，3.47(d, J=7.5Hz, 2H)，4.83
(s, 2H) ，6.49(t, J=4.8Hz, 1H)， 7.0〜7.7(m, 7H)，
8.10(m, 1H) ，8.22(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 386（Ｍ+ ＋１） 実施例１１−１ Ｎ−イソアミル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジンとイソアミルブロミドを使用し、
実施例１−１と同様の手順で調製した。ヘキサン／酢酸
エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルによるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率５２
％。
6Hz, 6H)，2.17(m, 1H) ，3.47(d, J=7.5Hz, 2H)，4.83
(s, 2H) ，6.49(t, J=4.8Hz, 1H)， 7.0〜7.7(m, 7H)，
8.10(m, 1H) ，8.22(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 386（Ｍ+ ＋１） 実施例１１−１ Ｎ−イソアミル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジンとイソアミルブロミドを使用し、
実施例１−１と同様の手順で調製した。ヘキサン／酢酸
エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルによるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率５２
％。
【００８９】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.95(d, J=5.
9Hz, 6H)， 1.2〜2.0(m, 3H)，3.42(m, 2H) ，5.10(br,
1H)，6.49(t, J=4.8Hz, 1H)，8.26(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例１１−２ ２−［Ｎ−イソアミル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェ
ニルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル｝メチル］アミノピリミジン 実施例１１−１の生成物を、前記の一般的な方法に従
い、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロ
モメチルビフェニル）］テトラゾールにより、アルキル
化した。生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で
溶離する薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し
た。収率７８％。
9Hz, 6H)， 1.2〜2.0(m, 3H)，3.42(m, 2H) ，5.10(br,
1H)，6.49(t, J=4.8Hz, 1H)，8.26(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例１１−２ ２−［Ｎ−イソアミル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェ
ニルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル｝メチル］アミノピリミジン 実施例１１−１の生成物を、前記の一般的な方法に従
い、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロ
モメチルビフェニル）］テトラゾールにより、アルキル
化した。生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で
溶離する薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し
た。収率７８％。
【００９０】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.88(d, J=5.
5Hz, 6H)， 1.1〜1.7(m, 3H)，3.50(m, 2H) ，4.79(s,
2H) ，6.45(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.7〜8.1(m, 23H) ，8.
28(d,J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 642（Ｍ+ ＋１） 実施例１１−３ ２−［Ｎ−イソアミル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノ
ピリミジン 実施例１１−２で得られた生成物を実施例１−３と同様
に処理した後、ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／１）
で溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製した。収率８５％。
5Hz, 6H)， 1.1〜1.7(m, 3H)，3.50(m, 2H) ，4.79(s,
2H) ，6.45(t, J=4.8Hz, 1H)， 6.7〜8.1(m, 23H) ，8.
28(d,J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 642（Ｍ+ ＋１） 実施例１１−３ ２−［Ｎ−イソアミル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノ
ピリミジン 実施例１１−２で得られた生成物を実施例１−３と同様
に処理した後、ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／１）
で溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製した。収率８５％。
【００９１】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.93(d, J=5.
5Hz, 6H)， 1.1〜1.8(m, 3H)，3.65(m, 2H) ，4.81(s,
2H) ，6.49(t, J=4.8Hz, 1H)， 7.0〜7.8(m, 7H)，8.14
(m, 1H) ，8.24(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 400（Ｍ+ ＋１） 実施例１２−１ Ｎ−シクロプロピル−２−アミノピリミジン ２−クロロピリミジン１．０ｇとシクロプロピルアミン
１．０mlをＤＭＦ２０mlに溶解し、さらに炭酸カリウム
（Ｋ2 ＣＯ3 ）２．０ｇとＮａＩ ２．０ｇを加えた。
この混合液を７０〜８０℃で２１時間、撹拌下反応させ
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を乾燥、濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：アセトン＝９：１）にて精製を行い、主
生成物を１１６mg得た。
5Hz, 6H)， 1.1〜1.8(m, 3H)，3.65(m, 2H) ，4.81(s,
2H) ，6.49(t, J=4.8Hz, 1H)， 7.0〜7.8(m, 7H)，8.14
(m, 1H) ，8.24(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 400（Ｍ+ ＋１） 実施例１２−１ Ｎ−シクロプロピル−２−アミノピリミジン ２−クロロピリミジン１．０ｇとシクロプロピルアミン
１．０mlをＤＭＦ２０mlに溶解し、さらに炭酸カリウム
（Ｋ2 ＣＯ3 ）２．０ｇとＮａＩ ２．０ｇを加えた。
この混合液を７０〜８０℃で２１時間、撹拌下反応させ
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を乾燥、濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：アセトン＝９：１）にて精製を行い、主
生成物を１１６mg得た。
【００９２】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ 0.4〜1.0(m,
4H)， 2.6〜2.9(m, 1H)， 5.2〜5.5(br, 1H) ，6.57
(t, J=4.8Hz, 1H)，8.33(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例１２−２ ２−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリ
フェニルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル｝メチル］アミノピリミジン Ｎ−シクロプロピル−２−アミノピリミジン１３１mgと
ＮａＨ（６０％含量）４７mgをＤＭＦ８ml中、室温で３
時間反応させた後、６５０mgのＮ−トリフェニルメチル
−５−［２−（４′−ブロモメチルビフェニル）］テト
ラゾールを加え、さらに室温で７．５時間反応させた。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾
燥、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：アセトン＝９：１）で精製を行い、無色ガ
ム状固体４４５mgを得た。
4H)， 2.6〜2.9(m, 1H)， 5.2〜5.5(br, 1H) ，6.57
(t, J=4.8Hz, 1H)，8.33(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例１２−２ ２−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリ
フェニルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル｝メチル］アミノピリミジン Ｎ−シクロプロピル−２−アミノピリミジン１３１mgと
ＮａＨ（６０％含量）４７mgをＤＭＦ８ml中、室温で３
時間反応させた後、６５０mgのＮ−トリフェニルメチル
−５−［２−（４′−ブロモメチルビフェニル）］テト
ラゾールを加え、さらに室温で７．５時間反応させた。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾
燥、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：アセトン＝９：１）で精製を行い、無色ガ
ム状固体４４５mgを得た。
【００９３】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.55〜0.9(m,
4H)， 2.6〜2.85(m, 1H) ，4.85(s,2H) ，6.55(t, J=
4.6Hz, 1H)， 6.8〜7.5(m, 22H) ， 7.8〜8.0(m, 1H)，
８．３５（ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， ２Ｈ） 質量スペクトル：ｍ／ｅ ６１１（Ｍ+ ） 実施例１２−３ ２−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］ア
ミノピリミジン ２−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリ
フェニルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル｝メチル］アミノピリミジン４１５mgを酢酸７
ml、１，４−ジオキサン３ml、塩化メチレン４ml、水
１．５mlの混合溶媒に溶解し、５０〜６０℃で４．５時
間反応させた。溶媒を減圧下除去した後、得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して無色ガ
ム状固体２５４mgを得た。
4H)， 2.6〜2.85(m, 1H) ，4.85(s,2H) ，6.55(t, J=
4.6Hz, 1H)， 6.8〜7.5(m, 22H) ， 7.8〜8.0(m, 1H)，
８．３５（ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， ２Ｈ） 質量スペクトル：ｍ／ｅ ６１１（Ｍ+ ） 実施例１２−３ ２−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］ア
ミノピリミジン ２−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリ
フェニルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル｝メチル］アミノピリミジン４１５mgを酢酸７
ml、１，４−ジオキサン３ml、塩化メチレン４ml、水
１．５mlの混合溶媒に溶解し、５０〜６０℃で４．５時
間反応させた。溶媒を減圧下除去した後、得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して無色ガ
ム状固体２５４mgを得た。
【００９４】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ 0.5〜1.0(m,
4H)， 2.6〜2.9(m, 1H)，4.83(s, 2H) ，6.56(t, J=4.
6Hz, 1H)， 6.9〜8.4(m, 10H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 370（Ｍ+ ＋１） 実施例１３−１ Ｎ−シクロプロピルメチル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジンとシクロプロピルメチルブロミド
を使用し、実施例１−１と同様の手順で調製した。ヘキ
サン／酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルに
よるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
収率３７％。
4H)， 2.6〜2.9(m, 1H)，4.83(s, 2H) ，6.56(t, J=4.
6Hz, 1H)， 6.9〜8.4(m, 10H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 370（Ｍ+ ＋１） 実施例１３−１ Ｎ−シクロプロピルメチル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジンとシクロプロピルメチルブロミド
を使用し、実施例１−１と同様の手順で調製した。ヘキ
サン／酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルに
よるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
収率３７％。
【００９５】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ 0.1〜1.4(m,
5H)，3.27(dd, J=6.6, 7.3Hz, 2H)，5.10(br, 1H)，6.
50(t, J=4.8Hz, 1H)，8.27(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例１３−２ ２−［Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ
−トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフ
ェン−４−イル｝メチル］アミノピリミジン 実施例１３−３の生成物を、前記の一般的な方法に従
い、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロ
モメチルビフェニル）］テトラゾールにより、アルキル
化した。生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で
溶離する薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し
た。収率３９％。
5H)，3.27(dd, J=6.6, 7.3Hz, 2H)，5.10(br, 1H)，6.
50(t, J=4.8Hz, 1H)，8.27(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例１３−２ ２−［Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ
−トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフ
ェン−４−イル｝メチル］アミノピリミジン 実施例１３−３の生成物を、前記の一般的な方法に従
い、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロ
モメチルビフェニル）］テトラゾールにより、アルキル
化した。生成物は、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で
溶離する薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し
た。収率３９％。
【００９６】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ 0.1〜1.4(m,
5H)，3.39(d, J=6.7Hz, 2H)，4.94(s, 2H) ，6.47(t,
J=4.8Hz, 1H)， 6.8〜8.2(m, 23H) ，8.30(d, J=4.8Hz,
2H)質量スペクトル：ｍ／ｅ 625（Ｍ+ ） 実施例１３−３ ２−［Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチ
ル］アミノピリミジン 実施例１３−２で得られた生成物を実施例１−３と同様
に処理した後、ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／１）
で溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製した。収率９１％。
5H)，3.39(d, J=6.7Hz, 2H)，4.94(s, 2H) ，6.47(t,
J=4.8Hz, 1H)， 6.8〜8.2(m, 23H) ，8.30(d, J=4.8Hz,
2H)質量スペクトル：ｍ／ｅ 625（Ｍ+ ） 実施例１３−３ ２−［Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチ
ル］アミノピリミジン 実施例１３−２で得られた生成物を実施例１−３と同様
に処理した後、ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／１）
で溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製した。収率９１％。
【００９７】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ 0.1〜1.4(m,
5H)，3.55(d, J=6.8Hz, 2H)，4.91(s, 2H) ，6.51(t,
J=4.8Hz, 1H)， 7.1〜8.0(m, 7H)，8.10(m, 1H) ，8.23
(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 384（Ｍ+ ＋１） 実施例１４−１ Ｎ−シクロブチル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジンとシクロブチルブロミドを使用
し、実施例１−１と同様の手順で調製した。ヘキサン／
酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルによるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率１
２％。
5H)，3.55(d, J=6.8Hz, 2H)，4.91(s, 2H) ，6.51(t,
J=4.8Hz, 1H)， 7.1〜8.0(m, 7H)，8.10(m, 1H) ，8.23
(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 384（Ｍ+ ＋１） 実施例１４−１ Ｎ−シクロブチル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジンとシクロブチルブロミドを使用
し、実施例１−１と同様の手順で調製した。ヘキサン／
酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルによるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。収率１
２％。
【００９８】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ 1.5〜2.7(m,
6H)，4.45(m, 1H) ，5.32(br, 1H)，6.50(t, J=4.8Hz,
1H)，8.26(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例１４−２ ２−［Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミ
ノピリミジン 実施例１４−１の生成物を、前記の一般的な方法に従
い、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロ
モメチルビフェニル）］テトラゾールにより、アルキル
化した。ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶離する薄
層シリカゲルクロマトグラフィーから２−［Ｎ−シクロ
ブチル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニルメチル）テ
トラゾール−５−イル）−ビフェン−４−イル｝メチ
ル］アミノピリミジンを含む粗生成物を得た。
6H)，4.45(m, 1H) ，5.32(br, 1H)，6.50(t, J=4.8Hz,
1H)，8.26(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例１４−２ ２−［Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミ
ノピリミジン 実施例１４−１の生成物を、前記の一般的な方法に従
い、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−ブロ
モメチルビフェニル）］テトラゾールにより、アルキル
化した。ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶離する薄
層シリカゲルクロマトグラフィーから２−［Ｎ−シクロ
ブチル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニルメチル）テ
トラゾール−５−イル）−ビフェン−４−イル｝メチ
ル］アミノピリミジンを含む粗生成物を得た。
【００９９】ここで得られた粗生成物を実施例１−３と
同様に処理した後、ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／
１）で溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーで精製した。収率３８％。
同様に処理した後、ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／
１）で溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーで精製した。収率３８％。
【０１００】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ 1.4〜2.4(m,
6H)，4.92(s, 2H) ，5.18(m, 1H) ，6.53(t, J=4.8Hz,
1H)， 6.8〜8.1(m, 7H)，8.24(m, 1H) ，8.28(d, J=4.
8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 384（Ｍ+ ＋１） 実施例１５−１ Ｎ−シクロヘキシル−２−アミノピリミジン 表題化合物を実施例１６−１の方法に従い、シクロヘキ
サノンより調製した。
6H)，4.92(s, 2H) ，5.18(m, 1H) ，6.53(t, J=4.8Hz,
1H)， 6.8〜8.1(m, 7H)，8.24(m, 1H) ，8.28(d, J=4.
8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 384（Ｍ+ ＋１） 実施例１５−１ Ｎ−シクロヘキシル−２−アミノピリミジン 表題化合物を実施例１６−１の方法に従い、シクロヘキ
サノンより調製した。
【０１０１】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ 0.9〜2.2(m,
10H) ， 3.6〜4.1(m, 1H)， 5.1〜5.5(br, 1H) ，6.47
(t, J=4.6Hz, 1H)，8.25(d, J=4.6Hz, 2H) 実施例１５−２ ２−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリ
フェニルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル｝メチル］アミノピリミジン 表題化合物を実施例１２−２の方法に従い、Ｎ−シクロ
ヘキシル−２−アミノピリミジンより調製した。
10H) ， 3.6〜4.1(m, 1H)， 5.1〜5.5(br, 1H) ，6.47
(t, J=4.6Hz, 1H)，8.25(d, J=4.6Hz, 2H) 実施例１５−２ ２−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリ
フェニルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル｝メチル］アミノピリミジン 表題化合物を実施例１２−２の方法に従い、Ｎ−シクロ
ヘキシル−２−アミノピリミジンより調製した。
【０１０２】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ 0.8〜1.85
(m, 10H)， 4.4〜4.7(m, 1H)，4.72(s,2H) ，6.44(t, J
=4.8Hz, 1H)， 6.8〜8.0(m, 23H) ，8.25(d, J=4.8Hz,
2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 653（Ｍ+ ） 実施例１５−３ ２−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］ア
ミノピリミジン 表題化合物を実施例１２−３の方法に従い、２−［Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニルメ
チル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝
メチル］アミノピリミジンより調製した。
(m, 10H)， 4.4〜4.7(m, 1H)，4.72(s,2H) ，6.44(t, J
=4.8Hz, 1H)， 6.8〜8.0(m, 23H) ，8.25(d, J=4.8Hz,
2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 653（Ｍ+ ） 実施例１５−３ ２−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］ア
ミノピリミジン 表題化合物を実施例１２−３の方法に従い、２−［Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニルメ
チル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝
メチル］アミノピリミジンより調製した。
【０１０３】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ 0.8〜1.9(m,
10H) ， 4.6〜4.9(m, 1H)，4.74(s,2H) ，6.51(t, J=
4.8Hz, 1H)， 7.0〜7.7(m, 7H)， 8.1〜8.3(m, 1H)，8.
26(d,J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 411（Ｍ+ ） 実施例１６−１ Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジン１．０ｇとシクロヘキサンカルボ
キサルデヒド０．７５mlをメタノール４０mlに溶解し
た。この溶液に触媒量の酢酸と適当量の無水硫酸マグネ
シウムを加え１．５時間加熱還流を行った。冷却後、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム０．７０ｇを加え、反応混
合液を室温で３時間撹拌した。減圧下、溶媒を除去し、
得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢
酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥、濃縮後シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製を行い、白色固体
０．４９ｇを得た。
10H) ， 4.6〜4.9(m, 1H)，4.74(s,2H) ，6.51(t, J=
4.8Hz, 1H)， 7.0〜7.7(m, 7H)， 8.1〜8.3(m, 1H)，8.
26(d,J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 411（Ｍ+ ） 実施例１６−１ Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−アミノピリミジン ２−アミノピリミジン１．０ｇとシクロヘキサンカルボ
キサルデヒド０．７５mlをメタノール４０mlに溶解し
た。この溶液に触媒量の酢酸と適当量の無水硫酸マグネ
シウムを加え１．５時間加熱還流を行った。冷却後、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム０．７０ｇを加え、反応混
合液を室温で３時間撹拌した。減圧下、溶媒を除去し、
得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢
酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥、濃縮後シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製を行い、白色固体
０．４９ｇを得た。
【０１０４】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ 0.8〜2.0(m,
11H) ，3.26(t, 2H) ， 5.1〜5.5(br, 1H) ，6.49(t,
J=4.8Hz, 1H)，8.25(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例１６−２ ２−［Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ
−トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフ
ェン−４−イル｝メチル］アミノピリミジン 表題化合物を実施例１２−２の方法に従い、Ｎ−シクロ
ヘキシルメチル−２−アミノピリミジンより調製した。
11H) ，3.26(t, 2H) ， 5.1〜5.5(br, 1H) ，6.49(t,
J=4.8Hz, 1H)，8.25(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例１６−２ ２−［Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ
−トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフ
ェン−４−イル｝メチル］アミノピリミジン 表題化合物を実施例１２−２の方法に従い、Ｎ−シクロ
ヘキシルメチル−２−アミノピリミジンより調製した。
【０１０５】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ 0.8〜1.9(m,
11H) ，3.35(d, J=7.5Hz, 2H)，4.84(s, 2H) ，6.44
(t, J=4.6Hz, 1H)， 6.8〜7.5(m, 22H) ， 7.8〜8.0(m,
1H)，8.27(d, J=4.6Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 668（Ｍ+ ＋１） 実施例１６−３ ２−［Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチ
ル］アミノピリミジン 表題化合物を実施例１２−３の方法に従い、２−［Ｎ−
シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジンより調製した。
11H) ，3.35(d, J=7.5Hz, 2H)，4.84(s, 2H) ，6.44
(t, J=4.6Hz, 1H)， 6.8〜7.5(m, 22H) ， 7.8〜8.0(m,
1H)，8.27(d, J=4.6Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 668（Ｍ+ ＋１） 実施例１６−３ ２−［Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチ
ル］アミノピリミジン 表題化合物を実施例１２−３の方法に従い、２−［Ｎ−
シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル｝メチル］アミノピリミジンより調製した。
【０１０６】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ 0.8〜2.0(m,
11H) ，3.48(d, J=5.7Hz, 2H)，4.79(s, 2H) ，6.47
(t, J=4.6Hz, 1H)， 6.9〜8.3(m, 10H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 426（Ｍ+ ＋１） 実施例１７−１ Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニルメチル）テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル−２−アミ
ノピリミジン ２−アミノピリミジン９５mg（１．０mmol）と等モルの
ＮａＨをＤＭＦ１ml中室温で９０分反応させた後、５５
７mg（１．０mmol）のＮ−トリフェニルメチル−５−
［２−（４′−ブロモメチルビフェニル）］テトラゾー
ルを２mlのＤＭＦ溶液としたものを滴下し６０分室温で
反応させた。反応混合物は１００mlの水を加えエーテル
で抽出した。抽出液を乾燥後濃縮し５６０mgのオイルを
得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテ
ル：ヘキサン＝１：５）で分離精製を行ない収量１００
mgの固体を得た。
11H) ，3.48(d, J=5.7Hz, 2H)，4.79(s, 2H) ，6.47
(t, J=4.6Hz, 1H)， 6.9〜8.3(m, 10H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 426（Ｍ+ ＋１） 実施例１７−１ Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニルメチル）テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル−２−アミ
ノピリミジン ２−アミノピリミジン９５mg（１．０mmol）と等モルの
ＮａＨをＤＭＦ１ml中室温で９０分反応させた後、５５
７mg（１．０mmol）のＮ−トリフェニルメチル−５−
［２−（４′−ブロモメチルビフェニル）］テトラゾー
ルを２mlのＤＭＦ溶液としたものを滴下し６０分室温で
反応させた。反応混合物は１００mlの水を加えエーテル
で抽出した。抽出液を乾燥後濃縮し５６０mgのオイルを
得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテ
ル：ヘキサン＝１：５）で分離精製を行ない収量１００
mgの固体を得た。
【０１０７】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ4.55(d, J=6.
0Hz, 2H)， 5.6〜5.9(br, 1H) ，6.5((t, J=4.8Hz, 1
H)， 6.8〜7.6(m, 22H) ，7.95(m, 1H) ，8.25(d, J=4.
8Hz, 2H)質量スペクトル：ｍ／ｅ 571（Ｍ+ ） 実施例１７−２ ２−［Ｎ−プロパギル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェ
ニルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル｝メチル］アミノピリミジン Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニルメチル）テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル−２−アミ
ノピリミジン１００mg（０．１７５mmol）と等モルのＮ
ａＨをＤＭＦ０．５ml中室温で２０分反応させた後、プ
ロパギルブロミド２０μｌ（０．２２mmol）を加え２時
間室温で反応させた。反応混合物に５０mlの水を加え酢
酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥後、濃縮し１００mg
のオイルルを得た。シリカゲルプレート（エーテル：ヘ
キサン＝９：４）で分離精製を行ない、収量２４mgの目
的物を得た。
0Hz, 2H)， 5.6〜5.9(br, 1H) ，6.5((t, J=4.8Hz, 1
H)， 6.8〜7.6(m, 22H) ，7.95(m, 1H) ，8.25(d, J=4.
8Hz, 2H)質量スペクトル：ｍ／ｅ 571（Ｍ+ ） 実施例１７−２ ２−［Ｎ−プロパギル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェ
ニルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル｝メチル］アミノピリミジン Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニルメチル）テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル−２−アミ
ノピリミジン１００mg（０．１７５mmol）と等モルのＮ
ａＨをＤＭＦ０．５ml中室温で２０分反応させた後、プ
ロパギルブロミド２０μｌ（０．２２mmol）を加え２時
間室温で反応させた。反応混合物に５０mlの水を加え酢
酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥後、濃縮し１００mg
のオイルルを得た。シリカゲルプレート（エーテル：ヘ
キサン＝９：４）で分離精製を行ない、収量２４mgの目
的物を得た。
【０１０８】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ2.15(t, J=2.
4Hz, 1H)，4.2(d, J=2.4Hz, 2H) ，4.9(s, 2H)，6.6(t,
J=4.8Hz, 1H) ， 6.8〜7.6(m, 22H) ，7.9(m, 1H)，8.
4(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例１７−３ ２−［Ｎ−プロパギル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノ
ピリミジン Ｎ−プロパギル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニルメ
チル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝
メチル］アミノピリミジン１２０mg（０．３２mmol）を
酢酸４ml、水１mlに溶かし５０℃で２０時間反応させ
た。溶媒を留去した後、シリカゲルプレートで分離精製
し収量３０mgの目的物を得た。
4Hz, 1H)，4.2(d, J=2.4Hz, 2H) ，4.9(s, 2H)，6.6(t,
J=4.8Hz, 1H) ， 6.8〜7.6(m, 22H) ，7.9(m, 1H)，8.
4(d, J=4.8Hz, 2H) 実施例１７−３ ２−［Ｎ−プロパギル−Ｎ−｛２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル｝メチル］アミノ
ピリミジン Ｎ−プロパギル−Ｎ−｛２′−（（Ｎ−トリフェニルメ
チル）テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル｝
メチル］アミノピリミジン１２０mg（０．３２mmol）を
酢酸４ml、水１mlに溶かし５０℃で２０時間反応させ
た。溶媒を留去した後、シリカゲルプレートで分離精製
し収量３０mgの目的物を得た。
【０１０９】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ2.2(t, J=2.4
Hz, 1H) ，4.5(d, J=2.4Hz, 2H) ，5.05(s, 2H) ，6.6
(t, J=4.8Hz, 1H) ， 7.0〜7.7(m, 7H)，8.2(m, 1H)，
8.4(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 368（Ｍ+ ＋１） 実施例１８−１ ２−［Ｎ−ブチル−Ｎ−（２′−メトキシカルボニルビ
フェン−４−イル）メチル］アミノピリミジン 実施例５−１の生成物を、前記の一般的な方法に従い、
４−ブロモメチル−２′−メトキシカルボニルビフェニ
ルにより、アルキル化した。生成物は、ヘキサン／酢酸
エチル（５／１）で溶離する薄層シリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製した。収率５０％。
Hz, 1H) ，4.5(d, J=2.4Hz, 2H) ，5.05(s, 2H) ，6.6
(t, J=4.8Hz, 1H) ， 7.0〜7.7(m, 7H)，8.2(m, 1H)，
8.4(d, J=4.8Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 368（Ｍ+ ＋１） 実施例１８−１ ２−［Ｎ−ブチル−Ｎ−（２′−メトキシカルボニルビ
フェン−４−イル）メチル］アミノピリミジン 実施例５−１の生成物を、前記の一般的な方法に従い、
４−ブロモメチル−２′−メトキシカルボニルビフェニ
ルにより、アルキル化した。生成物は、ヘキサン／酢酸
エチル（５／１）で溶離する薄層シリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製した。収率５０％。
【０１１０】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.92(t, J=5.
9Hz, 3H)， 1.1〜1.8(m, 4H)，3.62(m, 5H) ，4.94(s,
2H) ，6.47(t, J=4.6Hz, 1H)， 7.2〜8.0(m, 8H)，8.32
(d, J=4.6Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 375（Ｍ+ ） 実施例１８−２ ２−［Ｎ−ブチル−Ｎ−（２′−カルボキシビフェン−
４−イル）メチル］アミノピリミジン 実施例１８−１で得られた生成物を１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液、ジオキサン、メタノールの混合溶液に溶か
し、室温で２日間撹拌した。次にこの溶液を１規定塩酸
水溶液で中和して溶媒を減圧下留去し得られた残留物を
ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／１）で溶離する、シ
リカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで
精製した。収率１０％。
9Hz, 3H)， 1.1〜1.8(m, 4H)，3.62(m, 5H) ，4.94(s,
2H) ，6.47(t, J=4.6Hz, 1H)， 7.2〜8.0(m, 8H)，8.32
(d, J=4.6Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 375（Ｍ+ ） 実施例１８−２ ２−［Ｎ−ブチル−Ｎ−（２′−カルボキシビフェン−
４−イル）メチル］アミノピリミジン 実施例１８−１で得られた生成物を１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液、ジオキサン、メタノールの混合溶液に溶か
し、室温で２日間撹拌した。次にこの溶液を１規定塩酸
水溶液で中和して溶媒を減圧下留去し得られた残留物を
ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ（１００／１）で溶離する、シ
リカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで
精製した。収率１０％。
【０１１１】 1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ0.89(t, J=5.
7Hz, 3H)， 1.0〜1.8(m, 4H)，3.54(m, 2H) ，4.90(s,
2H) ，6.47(t, J=4.8Hz, 1H)， 7.1〜8.2(m, 8H)，8.32
(d, J=4.6Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 362（Ｍ+ ＋１）
7Hz, 3H)， 1.0〜1.8(m, 4H)，3.54(m, 2H) ，4.90(s,
2H) ，6.47(t, J=4.8Hz, 1H)， 7.1〜8.2(m, 8H)，8.32
(d, J=4.6Hz, 2H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ 362（Ｍ+ ＋１）
【図１】図１は、本発明化合物のウサギ血管平滑筋にお
げるアンギオテンシンＩＩ誘発収縮に対する作用を示す
ものである。
げるアンギオテンシンＩＩ誘発収縮に対する作用を示す
ものである。
フロントページの続き (72)発明者 西鳥羽 剛 群馬県高崎市宮原町３ 麒麟麦酒株式会社 医薬開発研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中Ｒ1 は水素、炭素数１〜８の低級アルキル、炭素
数２〜６のアルケニル、炭素数３〜６のアルキニル又は
炭素数３〜８のシクロアルキルであり、Ｒ2 は 【化２】 【化３】 −ＣＯＯＨ，または−ＣＯＯＲ4 であり、ここで、Ｒ3
はトリチル，テトラヒドロピラニル，またはメトキシメ
チルであり、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキルである。）で
示される２−アミノピリミジン誘導体及びその医薬的に
許容される塩。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物又はその医薬的
に許容される塩を活性成分として医薬助剤と共に含有す
ることを特徴とする、高血圧及びうっ血性心不全を治療
するための医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1030092A JPH05194418A (ja) | 1992-01-23 | 1992-01-23 | ２−アミノピリミジン誘導体及びその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1030092A JPH05194418A (ja) | 1992-01-23 | 1992-01-23 | ２−アミノピリミジン誘導体及びその用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194418A true JPH05194418A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=11746412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1030092A Pending JPH05194418A (ja) | 1992-01-23 | 1992-01-23 | ２−アミノピリミジン誘導体及びその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05194418A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005520821A (ja) * | 2002-03-15 | 2005-07-14 | チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド | ４−アミノピリミジン及び表面の抗菌処理のためのその使用 |
| WO2023138695A1 (zh) * | 2022-01-21 | 2023-07-27 | 山东新时代药业有限公司 | 一种组织蛋白酶k抑制剂与其制备方法及其应用 |
-
1992
- 1992-01-23 JP JP1030092A patent/JPH05194418A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005520821A (ja) * | 2002-03-15 | 2005-07-14 | チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド | ４−アミノピリミジン及び表面の抗菌処理のためのその使用 |
| WO2023138695A1 (zh) * | 2022-01-21 | 2023-07-27 | 山东新时代药业有限公司 | 一种组织蛋白酶k抑制剂与其制备方法及其应用 |
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