KR100216428B1 - 퀴녹살리논 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 안지오텐신 ii길항제 조성물 - Google Patents

퀴녹살리논 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 안지오텐신 ii길항제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식( I )로 표시되는 신규한 퀴녹살리논 유도체 화합물 및 이의 무독성염, 이의 제조방법 및 함유한 안지오텐신 II 길항제로서의 약제학적 조성물에 관한 것이다:
상기식에서, R1은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고, X는 탄소 또는 질소이고, Y는 C1-2알킬, 테트라졸릴, 시아노, 카르보닐 또는 탄소수 1 내지 3인 알킬을 갖는 알콕시카르보닐이며, 결합상태 A-B-C는또는

Description

퀴녹살리논 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 안지오텐신 II길항제 조성물
본 발명의 목적은 안지오텐신 II에 대해 강력한 길항작용을 나타내는 새로운 약제를 제공하는데 있다.
안지오텐신 II는 레닌-안지오-텐신 시스템의 생물학적 활성생성물로서 강력한 혈압 승압작용을 나타내고, 중추신경계 및 신장 등에 기타 생리학적 작용을 나다냄에 따라 안지오텐신 II의 작용을 억제하는 화합물은 중추신경계 증상의 치료, 고혈압 및 심부전증과 심장혈관계 중상의 치료에 유용한 것으로 잘 알리져 있다. 지금까지 많은 안지오텐신 II 길항제가 알리져 있으나 이름 대체할 수 있는 새로운 길항제의 개발 뿐만아니라 그러한 물질의 효과적인 합성방법도 여진히 요구되고 있다.
본 발명에서는 안지오텐신 II에 대한 강력한 길항작용을 나타내는 신규한 화합물은 물론, 효율적인 그 화합물의 제조 방법과 함께 중추신경계증상 및 심장혈관계 증상의 치료에 효과적인 약제를 개발하고자 한다.
본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 신규한 화합물 및 이의 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기염에 관한 것이다,
상기식에서, R1은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고, X는 탄소 또는 질소이고, Y는 Cl-2의 알킬, 테트라졸릴, 시아노, 카르보닐 또는 탄소수 1 내지 3인 알킬을 갖는 알콕시 카르보닐이며, 결합상태 A-B-C는또는이다.
본 발명의 화합물은 기하이성질체의 형테로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이들 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(IV) 또는 (V)의 화합물을 하기 일반식(VI)의 화합물과 반응시키고 각각 생성된 일반식(VII) 또는 (VIII)의 화합물을 탈트리틸화함을 특징으로하여 상기한 일반식(I )의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기식에서, Rl, Y 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 제조방법을 예시적으로 반응식으르 도시하여 설명하면 다음과 같다.
상업적으로 구입가능한 화힙물(II)와 (III)에 2당량의 탄산칼륨을 디메틸포름아미드(DMF) 용매하에 실온에서 1시간 동앤 반응시킨 후 임의의 시간으로 가열환류시키면 아마이드 결합을 형성한 후 알킬화 반응이 순차적으로 진행된 헤테로 고리 화합물(IV)를 높은 수율로 얻을 수 있있으머, 계속하여 테트라하이드로퓨란(THF) 용매하에서 이산화망간(MnO2)과 반응시키면 산화된 상태의 화합물(V)를 얻을 수 있다(반응식 I).
이와 같이 만들어진 화합물(IV)와 공지의 화합물(VI)과의 [J. Med. Chem. 1991. 34. 2525] 알킬화반응은 용매로는 DMF, 염기로는 탄산칼륨을 작용시키면 두곳의 아민위치중 이차아민에만 알킬화 반웅이 진행된 목적물(VII)을 얻을 수 있었으며, 또한 아미드 아민 위치에 대한 알킬화 반응은 화합물(V)와 공지의 화합물(VI)에 수소화나트륨(NaH)염기에 무수 디메틸포름아미드(DMF) 용매를 사용함으로써, 목적물(VIII)을 효과적으로 합성할 수 있다(반응식 II).
화합물(VII), (VIII)에 대한 탈트리틸화 반응은 디클로로메탄 용매하에 88%포름 산을 사용하여 실온에서의 임의의 시간으로 교반하여 하기된 각각의 최종 화합물(I-a)∼(I-f)을 얻을 수 있다(반응식 III).
화합물(I-a) ; A-B-C; -CH(R1)-CO-NH-(R1=프로필, X=탄소, Y=7-메틸)
화합물(I- b) ; A-B-C; -CH(R1)-CO-NH-(R1=프로필, X=탄소, Y=수소)
화합물(I-c) ; A-B-C; -CH(R1)-CO-NH-(R1=부틸, X=탄소, Y=수소)
화합물(I-d) ; A-B-C; -CH(R1)-CO-NH-(R1=수소, X=탄소, Y=6-메틸)
화합물(I-e) ; A-B-C; -CH(R1)-CO-NH-(R1=프로필, X=탄소, Y=수소)
화합물(I-f) ; A-B-C; -CH(R1)-CO-NH-(R1=부틸, X=탄소, Y=수소)
또한, 본 발명은 치료 유효량이 본 발명에 따른 일반식(I) 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는 안지오텐신 II 길항제로서의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명을 하기 실시예로 좀더 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예로 본 발명이 한정되는 것으로 이해되어서는 안된다.
[실시예 1]
7-메틸-3-프로필-4-{4-[2-(lH-1,2,3.4-테트라졸-5-일)페닐]벤질}-1 ,2. 3, 4-테란하이드로-2-퀴녹살리논(I-a)
하기예에서 합성한 2g(9.8mmole)의 중간채(IV-a)와 5.5g(9.8mmole)의 N-(트리페닐메틸)-5-[4'-(브로모메틸)비페닐-2-일]테트라졸(VI) 화합물을 탄산칼슘 1.35g의 MDF 용매 40ml 하에서 실온으로 10시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 물 100ml와 에틸 아세테이트 100ml을 사용하여 추출하였고, 유기층을 감압농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 4)으로 분리하여 트리틸로 보호된 상기 목적 화합물(VII-a) 3.1g을 얻었다.
위에서 얻은 트리틸로 보호된 상기 목적 화힙물 1g을 디클로로메단 20ml에 녹이고 88%-포름산 10ml을 가하여 실온에서 4시간 교반하였디. 반응용액을 감압농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 2)로 분리하여 상기 목적 화합물(I-a)를 350mg 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 7.82-7.53(6H, m), 7.2-7.08(5H, m), 5.54(2H, s), 2.92-2.88(2H, m), 1.07-1.03(3H,t,J=7.4)
중간체 : 7-메틸-3-프로필-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2-퀴논살리논(IV-a)
상업적으로 구입가능한 3,4-디아미노톨루엔 5.8g(48mmole)과 에틸 2-브로모 발러레이트 10g(48mmole)를 13.2g의 탄산칼륨의 DMF 용매 100ml 하에 1시간 동안 실온에서 교반하고 기간 동안 가열환류하였다. 실온으로 식힌 후 둔 200m1과 에틸아세테이트 200ml을 사용하여 추출하였고, 유기충을 감암농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 핵=1 : 6)으로 분리하여 목적 화합물을 5.4g 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 7.6-6.7(3H, m), 3.21(1H, t), 2.87(2H, m), 2.38(3H, s), 1.39(2H, m), 1.05(3H, t, J=7.3)
[실시예 2]
3-프포필-4{4-[2-(1H-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)페닐]벤질}-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2-퀴녹살리논(I-b)
하기예에서 합성한 2g(10.5mmole)의 중간체(IV-b)와 5.86g(10.5mmole)의 N-(트리페닐메틸)-5-[4'-(브로모메틸)비페닐-2-일]테트라졸(Vl) 화합물을 탄산칼륨 1.45g의 DMF 용매 45m1 하에서 실온으로 8시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후물 10m1와 에틸아세테이트 100ml을 사용하여 추출하였고, 유기층을 감압농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 4)으로 분리하어 트리틸로 보호된 상기 목적 화합물(VI-b) 2.8g을 얻었다.
위에서 얻은 트리틸로 보호된 상기 목적 화합물 1g을 실시에 1과 같은 방버버에 의해 탈트리틸화 반응을 진행하여 목적 화합물(I-b) 420mg을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 7.8-7.08(12H, m), 5.54(2H, t), 3.32(1H, m), 3.01-2.94(2H, t, J=8), 1.88(2H, m), 1.98(3H, t, J=7H)
중간체 : 3-프로필-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2-퀴논살리논(IV-b)
상업적으로 구입가능한 1,2- 페닐렌디아민 2g(18.5mmole)과 에틸 2-브로모 발러레이트 3.87g(18.5mmole)를 2.56g의 탄산칼륨의 DMF 용매 30ml 하에 1시간 동안 실온에서 교반하고 7시간 동안 가열환류하였다. 실온으로 식힌 후 둔 100m1과 에틸아세테이트 100ml을 사용하여 추출하였고, 유기충을 감압농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 핵=1 : 6)으로 분리하여 목적 화합물을 2.9g 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 6.8-6.54(4H, m), 3.24(1H, t), 2.84(2H, m), 1.36(2H, m), 1.02(3H, t, J=7.1)
[실시예 3]
3-부틸-4-{7-[2-(1H-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)페닐]벤질}-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2-퀴녹살리논(I-c)
하기에서 합성한 1.2g(5.8mmole)의 중간체(IV-c)와 3.28g(5.8mmole)의 N-트리페닐메틸)-5-[4'-(브로모메틸)비페닐-2-일]데트라졸(VI) 화합물을 사용하여 실시예 1과 같은 방법에 의해 목적 화합물(I-c)를 170mg 얻었다.
중간체 : 3-프로필-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2-퀴논살리논(IV-c)
상업적으로 구입가능한 1,2- 페닐렌디아민 2g(18.5mmole)과 에틸 2-브로모 헥사노에이트 4.12g(18.5mmole)를 사용하여 실시예 1의 중간체(IV-a)를 제조하는 방법과 같은 방법에 의해 목적 화합물 21.6g 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 7.0-6.82(4H, m), 3.24(1H, t), 2.89(2H, m), 1.78(2H, m), 1.48(2H, m), 1.02(3H, t, J=7.3)
[실시예 4]
6-메틸-1-{4-[2-(1H-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)페닐]벤질}-1, 2, 3, 4-디하이드로-2-퀴녹살리논(I-d)
하기와 같은 방법으로 제조된 중간체(IV-d) 1g(6.93mmole)을 25ml의 무수 MDF 용매에 녹인후 0.4g의 40%-수소화나트륨(NaH)을 천천히 가하였다. 20분후 N-(트리페닐메틸)-5-[4'-(브로모메틸)비페닐-2-일]테트라졸(VI) 화합물 3.8g(6.93mmole)을 더하여 실온에서 2시간 동안 교반한 후 물 10ml을 사용하여 중화시키고 감압농축하였다. 실리카켈 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 3)으로 분리하여 트리틸로 보호된 상기 목적 화합물(VIII-d)를 1.6g 얻었다.
위에서 얻은 트리틸로 보호된 상기 목적 화합물 1g을 디클로로메탄 20ml에 녹이고 88% 포름산 10ml를 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압농축 한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 분리하여 상기 목적 화합물(I-d)를 360mg 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.4-7.6(1H, m), 6.98(1H, s), 4.6(2H, s), 2.9(3H, s)
중간체 : 6-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2-퀴논살리논(IV-d)
상업적으로 구입가능한 3,4- 디아미노톨루엔 3.2g(26.1mmole)과 에틸 2-브로모 헥사노에이트 4.37g(26.1mmole)을 사용하여 실시예 1의 중간체(IV-a)를 제조하는 방법과 같은 방법에 의해 목적 화합물 3.4g 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 7.2-6.86(3H, m), 4.42(2H, s), 3.03(2H, S)
중간체 : 6-메틸-1, 2, 3, 4-디하이드로-2-퀴논살리논(IV-d)
위에서 얻은 6-메틸-1, 2, 3, 4-디하이드로-2-퀴논살리논(IV-d) 3g(20.2mmole)과 6.68g(76.7mmole)의 이산화망간(MnO2)을 THF 40ml에 녹여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 20ml의 DMF를 넣은 후 여과하여 이 여액을 감압농축하였다 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 분리하여 상기 목적 화합물을 1.6g 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 7.16-6.82(3H, m), 6.78(1H, s), 2.9(3H, s)
[실시예 5]
3-프로필-4-[2-(1H-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)페닐]벤질}-1, 2-디하이드로-2-퀴녹살리논(I-e)
하기와 같은 방법으로 제조된 3-프로필-1,2-디하이드로-2-퀴녹살리논(V-e)데이타 1g을 사용하여 실시예 4와 같은 방법에 의해 목적 화합물(I-e)를 220mg 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 7.8-7.0(12H, m), 5.4(2H, d), 2.8(2H, t), 1.8(2H, m), 1.02(3H, t)
중간체 : 3-프로필-1,2-디하이드로-2-퀴녹살리논(V-e)
상기 실시예 2의 중간체인 3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴녹살리논 (IV-b) 2.5g을 사용하여 실시예 4의 중간체 제조방법 ii)와 동일한 방법에 의해 상기 목적 화합물을 1.4g 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 7.38-7.01(4H, m), 2.68(2H, t), 1.66(2H, m), 0.98(2H, t)
[실시예 6]
3-부틸-4-{4-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐]벤질}-1,2-디하이드로-2-퀴녹살리논(I-f)
하기와 같은 방법으로 제조된 3-부틸-1,2-디하이드로-2-퀴녹살리논(V-f)2g(9.99mmole)을 사용하여 실시예 4와 같은 방법에 의해 목적 화합물(I-f)를 860mg 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 7.8-7.0(12H, m), 5.54(2H, s), 2.9(2H, t), 1.7(2H, m), 1.4(2H, m), 0.92(3H, t)
중간체 : 3-부틸-1,2-디하이드로-2-퀴녹살리논(V-f)
상기 실시예 3의 중간체인 3-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴녹살리논 (IV-c) 3g(15mmole)을 사용하여 실시예 4의 중간체 제조방법 ii)와 동일한 방법에 의해 상기 목적 화합물을 2.3g 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 7.21-7.03(4H, m), 2.89(2H, t), 1.68(2H, m), 1.34(2H, m), 0.9(3H, t)
다음은 작용약에 의해 유도되는 수축억세의 조사 방법이다.
토끼의 후두부를 강타하여 기절시킨 후 경동맥을 잘라 혈액을 유실시켰다. 가슴부분을 절개하여 흉괸대동맥을 재빨리 적출하여 지방 조직 등을 제어학호 3∼4mm 길이로 잘라 헤리컬스트립(helical strip))을 얻었다. 안지오텐신 II-수축반응 저하요인인 엔도세리움(endot1lelium)을 핀셋 끝으로 제기한 후 즉시 NaCl 118밀리몰/1; NaHCO325밀리몰/l; 글루코스 10밀리몰/1; KCl 4.7밀리몰/1:CaC122.5밀리몰/1; MgSO47H2O 1.2밀리몰/l : KH2PO41.2밀리몰/1; EDTA 0.001밀리몰/1을 함유히고, 37℃로 항온시킨 95% O2/5% CO2로 통과시킨 크렙스-바이카보네이트(Krebs-bcarbonate) 영양 용액을 함유하는 15m1의 기관소내의 아이소토닉 트렌듀서(isotonic tranducer)에 두었다. 1.0g의 초기하중을 준 상태에서 신선한 버퍼용액을 5∼6회 계속 교체헤 주면서 1시간 동안 총분히 평형상태를 유지한다.
약물 효과 검색을 위해 부형제(DMSO 1%, 대조군) 또는 시험물질을 가하고 10분 후 안지오텐신 II를 3 x 10-10M 부터 점진적으로 가하여 농도-반응 곡선을 얻었다. 그후 신선한 버퍼용액으로 충분히 씻어주고 1시간 동안 평형을 유지한 다음 KCl(122.8mM)을 가하여 수축을 유발시키고 이를 기준으로, 각 농도별 안지오텐신 II에 의한 수축을 % of KCl로 나타내었다. 안지오텐신 II에 의한 최대 수축을 일으키는 농도인 3 x 10-8M의 안진오텐신 II에 의한 수축 $를 Emax로 정하고 약물을 가한다른 조직들의 안지오텐신 II-수축 %를 Emax에 대한 상대적 환산치로 나타내었다.이리하여 얻은 최종 농도-반응 곡선으로부터 안지오텐신 II의 EC50를 구함으로써 시험물질의 안지오텐신 II 길항성을 검색하였다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
    상기식에서, R1은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고, X는 탄소 또는 질소이고, Y는 C1-2알킬, 테트라졸릴, 시아노, 카르보닐 또는 탄소수 1 내지 3인 알킬을 갖는 알콕시카르보닐이며, 결합상태 A-B-C는또는이다.
  2. 하기 일반식(IV) 또는 (V)의 화합물을 하기 일반식(VI)의 화합물과 반응시키고 생성된 일반식(VII) 또는 (VIII)의 화합물을 탈트리틸화함을 특징으로하여 하기 일반식(I )의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고, X는 탄소 또는 질소이고, Y는 C1-2알킬, 시아노, 카르보닐 또는 탄소수 1 내지 3인 알킬을 갖는 알콕시카르보닐이며, 결합상태 A-B-C는또는이다.
  3. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는 안지오텐신 II 억제제로서의 약제학적 조성물.
KR1019960058700A 1996-11-28 1996-11-28 퀴녹살리논 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 안지오텐신 ii길항제 조성물 KR100216428B1 (ko)

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