JP2008510701A - マクロファージエラスターゼの阻害剤としての5−[3−(4−ベンジルオキシフェニルチオ)−フラ−2−イル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン及び類似体 - Google Patents
マクロファージエラスターゼの阻害剤としての5−[3−(4−ベンジルオキシフェニルチオ)−フラ−2−イル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン及び類似体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
この出願は、2004年8月19日に出願された米国仮特許出願第60/602,736号からの優先権を主張し、該出願の全部の内容が参照として本明細書中に明白に取り込まれる。
(1.発明の分野)
本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼに付随する病気の治療における、これら酵素の阻害剤として使用できる新規の化合物に向けられる。
マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)は、近年においてその数が劇的に増加しているプロテアーゼのスーパーファミリーである。これらは、結合組織の制御されていない崩壊において重要であると考えられており、当該崩壊は、いくつかの疾病過程、例えば関節リウマチ、変形性関節症、胃潰瘍、ぜんそく、気腫及び腫瘍転移に関係する。従って、1以上のMMPの阻害剤が、これらの病気において利点となり得る。
ヒトマクロファージエラスターゼ(MMP−12)は、他のMMPの全ての特性を示すが、損傷又はリモデリングが起こっている組織に対して湿潤するマクロファージから優先的に生成され、細胞外マトリックスを分解する。気腫が発症している間のMMP−12のレベルの増加の実証は、この酵素の重大な役割を示唆する。同様に、MMP−12ノックアウトマウスモデルは、たばこの煙に対する長期間にわたる曝露により、気腫が全く進行しないことも実証した(Science,1997,277:2002−2004)。より最近では、ぜんそくのMMP−12欠損モデルを使用して、本発明者が、慢性ぜんそくの進行において、MMP−12の関与を示唆した(FASEB,2002,16:A590)。これらの結果は、MMP−12の阻害剤が、肺の病気、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫及びぜんそくの治療において非常に有用であろう事を暗示する。
ヒダントイン誘導体は、MMP阻害剤の新規なクラスである。向上した特異性、有効性及び薬理学的な特性を有する、このクラスのさらなる新規な化合物を発見することが望ましい。
本発明において、我々は、以下の式(IV)のヒダントイン誘導体の新規の群を提供し:
ここでRは以下を意味する:
フェニル−(IVa)、
4−ベンジルオキシフェニル−(IVb)、
4−ビフェニル−(IVc)、
4−メトキシフェニル−(IVd)、
3−メトキシフェニル−(IVe)、
2−メトキシフェニル−(IVf)、
3,5−ジメトキシフェニル−(IVg)、
4−クロロフェニル−(IVh)、
3−クロロフェニル−(IVi)、
2−クロロフェニル−(IVj)、
4−メチルフェニル−(IVk)、
3−メチルフェニル−(IVo)、
2−メチルフェニル−(IVp)、又は
3−トリフルオロメチルフェニル−(IVq)。
本発明を特徴付ける種々の新規の特性は、添付されかつ公開の一部分を形成する請求の範囲において、詳細に指摘される。本発明、それを実施することの利点、及びその使用により達成される明確な目標をよりよく理解するためには、本発明の好ましい態様が説明され及び記載された図面及び記述的事項を参照すべきである。
(本発明の化合物の調製)
化学薬品の入手可能性、及び反応条件の容易性に基づいて、本発明の化合物は、以下に及び図1に示される合成の一般的な図式に述べられる方法を用いて合成された。これらの方法は、本明細書において例示としてのみ表され、本発明を制限するために表されるものではない。
1HNMRが、Bruker AC300器具に基づいて記録された。クロロホルム−d(7.27ppm)及びジメチルスルホキシド−d6(2.50ppm)が、内部基準として使用された。質量スペクトルが、Turbo Ion Spray質量分光計(Sciex API4000)により得られた。カラムクロマトグラフィーを、EMDシリカゲル60を用いて行った。薄層クロマトグラフィーを、シリカゲル60F254s(調製用500μm)及びJ.T.Baker’s Baker−flexシリカゲルIB2−F(分析用)を用いて行った。化合物の純度を、Shimadzu HPLCシステムを用いて解析した。全ての試薬及び溶媒は実験室グレードであり、そのまま使用した。
THF(4ml)中の新たに調製したLDA(6.80mmol)の溶液に対して、THF(5ml)中の3−ブロモフラン(1.00g、6.80mmol)をゆっくりと−78℃で添加した。15分の攪拌後、THF(2ml)中のDMF(0.56ml、7.20mmol)を滴下して添加した。結果得られた混合物を、−78℃で1時間攪拌し、次いで室温まで放置した。該反応を水を用いて急冷し、次いでEtOAc(2×50ml)を用いて抽出した。合わせた有機抽出液を、H2O、塩水を用いて洗浄し、及び乾燥(MgSO4)した。減圧下で溶媒を除去した後、該残渣のカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、20:80)が、油としての標記の化合物を与え(0.49g、41%)、該油は冷却に伴い固形化するであろう。
MS: (M+H)+=175,177。
HNMR: 9.74−9.72(1H,d),7.64−7.63(1H,m),6.675−6.66(1H,d)。
100mlのTHF中の4−メルカプトールフェノール(5g、40mmol)の溶液に対して、水素化ナトリウム(2.5g、104mmol)をゆっくりと添加した。該混合物を10分間攪拌し、次いで4.4g(25mmol)の3−ブロモフラン−2−カルボキシアルデヒドをゆっくりと添加した。該反応混合物を5時間攪拌し、次いで該生成物をEtOAcを用いて抽出した。該抽出液をMgSO4を用いて乾燥した。EtOAcをロータリーエバポレーターで除去した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで結晶化により精製し、4.2gの標記の化合物を得た。
MS: (M+H)+=221。
HNMR: 9.77−9.757(1H,S),7.495−7.485(1H,d),7.47−7.417(2H, m),6.925−6.822(2H,m),6.082−6.067(1H,d),5.6−5.5(1H,s)。
40mlのアセトニトリル中のRCH2X(5.1mmol)、3−(4−ヒドロキシフェニル)チオ−フラン−2−カルボキシアルデヒド(600mg、2.7mmol)及び炭酸カリウム(1.5g、10.9mmol)の混合物を、3−7時間還流し、生成物をEtOAcを用いて抽出した。EtOAcを除去した後、該残渣を再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物IIIを得た。
閉管中のIII(0.3mmol)、260mgの(NH4)2CO3、33mgのKCN、2mlのEtOH及び1mlのH2Oの混合物を、60−70℃で20時間加熱した。次いで、該反応混合物を、EtOAcを用いて抽出した。EtOAcを除去した後、該残渣を薄層クロマトグラフィーにより精製し、次いで再結晶した。最終生成物は、全て右に示した分子量及びNMRスペクトルを示した。
MS: (M+H)+=381.5
HNMR: 11.06−10.95(1H,s),8.44−8.32(1H,s),7.83−7.75(1H,d),7.51−7.30(5H,m),7.30−7.20(2H,m),7.05−6.92(2H,m),6.55−6.45(1H,d),5.52−5.42(1H,d),5.16−5.01(2H,s)。
MS: (M−H)-=485.8
HNMR: 11.02−11.00(1H,s),8.39−8.365(1H,d),7.79−7.775(1H,d),7.47−7.24(8H m),7.04−6.94(4H,m),6.495−6.48(1H,d),5.475−5.462(1H,d),5.12−5.09(2H,s),and5.000−4.975(2H,s)。
MS: (M−H)-=455.0
HNMR: 5−{3−[4−(4−ビフェニルメトキシ)フェニルチオ]フラ−2−イル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(QPS021),11.07−10.98(1H,s),8.40−8.36(1H,s),7.81−7.77(1H,d),7.74−7.62(4H,m),7.58−7.32(5H,m),7.32−7.25(2H,m),7.05−6.95(2H,m),6.53−6.48(1H,d),5.50−5.45(1H,d),5.17−5.13(2H,s)。
MS: (M−H)-=409.0
HNMR: 11.09−10.91(1H,s),8.40−8.36(1H,s),7.79−7.75(1H,d),7.42−7.23(4H,m),7.00−6.90(4H,m),6.53−6.48(1H,d),5.56−5.41(1H,d)5.08−4.88(2H,s),3.84−3.62(3H,s)。
MS: (M−H)-=409.0
HNMR: 11.03−10.98(1H,s),8.44−8.31(1H,s),7.84−7.74(1H,d),7.36−7.21(3H,m),7.06−6.93(4H,m),6.92−6.85(1H,m),6.54−6.46(1H,d),5.52−5.43(1H,d),5.11−5.00(2H,s),3.81−3.69(3H,s)。
MS: (M−H)-=409.0
HNMR: 11.04−10.97(1H,s),8.40−8.36(1H,s),7.81−7.77(1H,d),7.40−7.24(4H,m),7.08−6.92(4H,m),6.52−6.48(1H,d),5.50−5.46(1H,d),5.05−5.02。
MS: (M−H)-=439.0
HNMR: 11.04−10.96(1H,s),8.41−8.34(1H,s),7.82−7.75(1H,d),7.31−7.22(2H,d),7.02−6.92(2H,d),6.62−6.54(2H,d),6.53−6.46(1H,d),6.46−6.39(1H,t),5.50−5.44(1H,d),5.06−4.97(2H,s),3.80−3.66(6H,s)。
MS: (M−H)-=413.0, 415.0
HNMR: 11.09−10.95(1H,s),8.49−8.27(1H,s),7.80−7.78(1H,d),7.47−7.42(4H,s),7.33−7.23(2H,d),7.00−6.95(2H,d),6.53−6.48(1H,d),5.50−5.45(1H,d),5.13−5.08(2H,s)。
MS: (M−H)-=413.0, 415.0
HNMR: 11.05−10.94(1H,s),8.45−8.31(1H,s),7.82−7.75(1H,d),7.53−7.35(4H,m),7.32−7.22(2H,m),7.05−6.93(2H.m),6.54−6.44(1H,d),5.52−5.42(1H,d),5.18−5.03(2H,s)。
MS: (M−H)-=413.0, 415.0
HNMR: 11.05−10.96(1H,s),8.42−8.33(1H,s),7.84−7.74(1H,d),7.63−7.35(4H,m),7.33−7.24(2H,m),7.06−6.95(2H,m),6.54−6.48(1H,d),5,51−5.45(1H,d),5.18−5.08(2H,s)。
MS: (M−H)-=393.0
HNMR: 11.04−10.96(1H,s),8.84−8.34(1H,s),7.82−7.76(1H,d),7.36−7.14(6H,m),7.02−6.92(2H,m),6.51−6.46(1H,d),5.50−5.43(1H,d),5.06−4.99(2H,s),2.34−2.24(3H,s)。
MS: (M−H)-=393.0
HNMR: 11.04−10.97(1H,s),8.41−8.34(1H,s),7.82−7.76(1H,d),7.35−7.10(6H,m),7.02−6.93(2H,m),6.52−6.46(1H,d),5.50−5.44(1H,s),5.08−5.00(2H,s),2.34−2.28(3H,s)。
MS: (M−H)-=393.0
HNMR: 11.04−10.97(1H,s),8.43−8.34(1H,s),7.82−7.76(1H,d),7.42−7.34(1H,d),7.33−7.15(5H,m),7.06−6.97(2H,m),6.54−6.48(1H,d),5.51−5.44(1H,d),5.11−5.02(2H,s),2.35−2.27(3H,s)。
MS: (M−H)-=447.0
HNMR: 11.03−10.97(1H,s),8.40−8.33(1H,t),7.85−7.59(6H,m),7.34−7.21(2H,m),7.05−6.97(2H,m),6.51−6.48(1H,d),5.48−5.46(1H,d),5.30−5.24(1H,d),5.22−5.16(2H,s)。
MMPの酵素活性が、製品の手順に従って検査された(Biomol Reseaerch Laboratory,Inc.e-mail:info@biomol.com)。全ての酵素は、E.coli(Biomol)からの組み換えヒト活性ドメインである。蛍光基質は、(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−N−3−(2,4−ジニトロフェニル)−L−α,β−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2.AcOHの配列を有する。全てのアッセイは、室温で96ウェル平底ブラックプレート (Nalge Nunc International, Catalog number, 465200)を用いて行なわれた。簡単に述べると、89μlのアッセイバッファー(50mM Hepes、10mMCaCl2、0.05% Brij35、pH7.5)中における一定量の酵素を、阻害剤(一組あたり7濃度、1μl中のDMSO、又は1μlDMSOのみ)を用いて又は用いずに20分間インキュベートした。次いで、酵素反応を、基質(10μlのアッセイバッファー中の40μM及び最終的な基質の濃度は4μM)の添加により開始した。該活性は、Ex/Em=328nm/393nmでの蛍光発光の測定により決定され、及び2時間の間直線状であった。該蛍光発光を、0及び20又は40分で読み取った。0時間で読み取られた数値は、バックグラウンドとして見なされ、最終的に読み取られた数値から引かれる。IC50は、Prism softwareを用いた各アッセイの阻害剤の濃度に対する蛍光発光をプロットすることにより得られた。得られたIC50は、0.007μMから0.26μMで変動する。メカニズムの研究は、阻害剤が競合的であることを明らかにする。競合的阻害剤のため:
Ki=IC50/(1+[S]/Km)。
以下の表に示すように、上記アッセイにおいて試験された全ての化合物は、望ましい活性及び好ましい選択性特性を示した。MMP−12に基づくIC50が、1−300nMの範囲に入り、従って、これらは全て活性であると考えられる。上記化合物のほとんどが、MMP−1及びMMP−7に対して10μMで阻害を示さなかった。MMP−2、MMP−3、MMP−9及びMMP−13に対するMMP−12のこれらの選択性は、50から1000倍で変動する。
Claims (6)
- Rが4−メトキシフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが4−メトキシフェニルである、請求項3に記載する組成物。
- Rが4−メトキシフェニルである、請求項5に記載する方法。
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