JP2002541256A - 新規エンドセリン転換酵素阻害剤、その製造および使用 - Google Patents

新規エンドセリン転換酵素阻害剤、その製造および使用

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JP2002541256A JP2000610852A JP2000610852A JP2002541256A JP 2002541256 A JP2002541256 A JP 2002541256A JP 2000610852 A JP2000610852 A JP 2000610852A JP 2000610852 A JP2000610852 A JP 2000610852A JP 2002541256 A JP2002541256 A JP 2002541256A
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Abstract

(57)【要約】 一般式Ｉ： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は新規ＥＣＥ（エンドセリン転換酵素）阻害剤、その製造および病気を
治療するための製薬製剤を製造するための使用に関する。
【０００２】 エンドセリンは２１個のアミノ酸からなり、血管内皮により合成され、遊離す
るペプチドである。エンドセリンはその異性体、ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ
３の形で存在する。エンドセリンまたはＥＴはこれ以後エンドセリンの１種また
はすべての異性体を表わす。エンドセリンは可能な血管収縮因子であり、血管の
緊張に大きな効果を有する。この血管収縮がエンドセリンのその受容体への結合
により生じることは知られている（Ｎａｔｕｒｅ、３３２，４１１−４１５、１
９８８、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２３１，４４０−４４４、１９８８および
Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｂｉｏｐｈｙｓ.Ｒｅｓ.Ｃｏｍｍｕｎ.１５４、８６８−８７５
、１９８８）。
【０００３】 エンドセリンの増加したまたは異常な遊離は末梢神経、腎臓および脳の血管で
持続的な収縮を引き起こし、これが病気を引き起こすことがある。文献に報告さ
れるように、エンドセリンは多くの病気を伴う。これらには、高血圧、急性心筋
梗塞、肺動脈高血圧、レーノー症候群、脳血管痙攣、発作、良性前立腺肥大、ア
テローム性動脈硬化症、喘息、前立腺ガンが含まれる（Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ
Ｍｅｄ.Ｂｉｏｌｏｇｙ ２、２０７、（１９９０）、Ｊ.Ａｍ.Ｍｅｄ.Ａｓｓｏ
ｃｉａｔｉｏｎ ２６４、２８６８（１９９０）、Ｎａｔｕｒｅ ３４４、１１
４（１９９０）、Ｎ.Ｅｎｇｌ.Ｊ．Ｍｅｄ.３２２.２０５（１９８９）、Ｎ.Ｅ
ｎｇｌ.Ｊ.Ｍｅｄ.３２８、１７３２（１９９３）、Ｎｅｐｈｒｏｎ６６、３７
３、（１９９４）、Ｓｔｒｏｋｅ２５、９０４（１９９４）、Ｎａｔｕｒｅ ３ ６５ ，７５９（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｃａｒｄｉｏｌ.２７、Ａ２３
４（１９９５）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ５６、６６３（１９９６）、
Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １、９４４（１９９５）。
【０００４】 少なくとも２種のエンドセリン受容体サブタイプ、ＥＴＡ受容体およびＥＴＢ 受容体が文献に記載されている（Ｎａｔｕｒｅ ３４８，７３０（１９９０）、
Ｎａｔｕｒｅ ３４８、７３２（１９９０））。従って１つまたは２つの受容体
へのエンドセリンの結合を阻害する物質はエンドセリンの生理的作用に拮抗作用
するはずであり、従って価値ある薬剤である。
【０００５】 しかしながらこれらの受容体アンタゴニストの欠点は、エンドセリンがすでに
形成され、製造後にエンドセリンの作用に拮抗しなければならないことである。
ビッグエンドセリンと呼ばれる、その前駆物質からエンドセリンの形成を阻害す
る物質は初期の段階でエンドセリンの作用に干渉し、従ってエンドセリン受容体
アンタゴニストへの所望の代用物である、それというのもこれらは、例えばアン
ギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ、Ｓｚｅｌｋｅ等、Ｎａｔｕｒｅ、２９９、５５
５）または心房性ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＡＮＰ、Ｓｙｂｅｒｔｚ等、
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒ.１９８９、２５０、６２４）の阻害
剤により示されるように、より直接的な、良好な作用を有するはずであるからで
ある。
【０００６】 ＷＯ９６１９４８６号明細書には混合ＥＣＥおよびＮＥＰ阻害剤としてのホス
ホン酸置換テトラゾール誘導体が記載されている。フランス特許第９６０２６７
２号および９６０２６７４号明細書にはＥＣＥ阻害剤としてのジペプチド誘導チ
オールが記載されている。米国特許第５４７６８４７号明細書にはＥＣＥ阻害活
性を有するアミノホスフィン酸誘導体が記載されている。ＷＯ９６１９４７４号
明細書にはＥＣＥ阻害剤としてのキナゾリン誘導体が記載されている。
【０００７】 本発明の課題は、技術水準から公知の阻害剤より有利な特性の側面を有するエ
ンドセリン転換酵素（ＥＣＥ）の新規阻害剤を提供することである。
【０００８】 前記課題は、一般式Ｉ：
【０００９】
【化５】
【００１０】 ［式中の置換基は以下のものを表わす、 Ｒ１は置換されたまたは置換されていない、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−
アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル基
、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル基であり、その際すべて
のアルキル基はそれぞれハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ４−ハロゲンアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカ
プト、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ
（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルに
より１箇所以上置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアリール基または
Ｃ１〜Ｃ８−アルキルヘタリール基、置換されたまたは置換されていないアリー
ル基またはヘタリール基であり、その際すべてのアリ−ル基およびヘタリール基
はそれぞれハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハ
ロゲンアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜
Ｃ４−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４ −アルキル）２、−ＣＯＯＨにより１箇所以上置換されていてもよく、 または一般式： −ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル の基または一般式：
【００１１】
【化６】
【００１２】 の基または一般式：
【００１３】
【化７】
【００１４】 の基であり、 Ｒ２はＣ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ５〜Ｃ６−アリール
、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ５〜Ｃ６−ヘタリール、Ｃ０〜Ｃ５−アルキル−Ｃ ３ 〜Ｃ８−シクロアルキルであり、その際シクロアルキル部分中の１個または２
個の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓの群からのヘテロ原子により置換されていてもよく、 Ｒ３は一般式：
【００１５】
【化８】
【００１６】 の基であり、式中のＲ４はＨ、互いに独立にハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３またはＮＯ ２ の群から誘導される１個以上の置換基であり、 Ｒ５はＨ、置換されたまたは置換されていない、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ ８ −アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｃ ３ 〜Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアリール基またはＣ１〜Ｃ ８ −アルキルヘタリール基、置換されたまたは置換されていないアリール基また
はヘタリール基であり、その際すべてのアリール基およびヘタリール基は以下の
基： ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアル
キル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４−アル
キルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル の１種により一箇所以上置換されていてもよく、または Ｒ５は式（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８の基であってもよく、その
際 Ｒ６は置換されたまたは置換されていない、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−
アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｃ３〜Ｃ ８ −シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアリール基またはＣ１〜Ｃ８−ア
ルキルヘタリール基、置換されたまたは置換されていないアリール基またはヘタ
リール基であり、その際すべてのアリールおよびヘタリール基は以下の基： ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアル
キル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４−アル
キルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
）２ の１種により一箇所以上置換されていてもよく、 Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨ、置換されたまたは置換されていない、分枝
または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル基、Ｃ ３ 〜Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアル
キル基、Ｃ３〜Ｃ８−アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアリール基またはＣ １ 〜Ｃ８−アルキルヘタリール基、置換されたまたは置換されていないアリール
基またはヘタリール基であり、その際すべてのアリール基およびヘタリール基は
以下の基： ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアル
キル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４−アル
キルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
）２ の１種により一箇所以上置換されていてもよく、 Ｒ９はＨ、置換されたまたは置換されていない、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ ８ −アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｃ ３ 〜Ｃ８−シクロアルキル基であり、その際すべてのアルキル基はそれぞれハロ
ゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル
、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
チオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２ 、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルにより１箇所以上置換されてい
てもよく、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアリール基またはＣ１〜Ｃ８−アルキルヘタリ
ール基、置換されたまたは置換されていないアリール基およびヘタリール基であ
り、その際すべてのアリール基およびヘタリール基は以下の基： ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアル
キル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４−アル
キルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
）２ の１種により一箇所以上置換されていてもよい］で表される化合物、その生理的
活性の塩または組み合わせ物により解決されることが見出された。
【００１７】 本発明は更に、エンドセリン転換酵素（ＥＣＥ）を阻害するためのおよび病気
を治療する製薬製剤を製造するための一般式Ｉの化合物の使用および少なくとも
１つの他の血圧低下活性成分または薬剤と組み合わせたこれらの製薬製剤の使用
に関する。
【００１８】 これに関しておよびこれ以後、以下の定義を適用する。
【００１９】 Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである。
【００２０】 Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキルは、直鎖または分枝状であってもよく、例えば
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメ
チル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、２−
フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル
、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエ
チル、２，２，２−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルである。
【００２１】 Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは直鎖または分枝状であってもよく、例えばメチル、エ
チル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−
１−プロピル、１−ブチルまたは２−ブチルである。
【００２２】 Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは直鎖または分枝状であってもよく、例えばメトキシ
、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキ
シ、２−メチルプロポキシまたは１，１−ジメチルエトキシである。
【００２３】 Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオは直鎖または分枝状であってもよく、例えばメチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ブチルチオ、１−メ
チルプロピルチオ、２−メチルプロピルチオまたは１，１−ジメチルエチルチオ
である。
【００２４】 Ｃ１〜Ｃ８−アルキルは直鎖または分枝状であってもよく、例えばＣ１〜Ｃ４ −アルキル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルである。
【００２５】 ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
【００２６】 新規化合物は一般に当業者に周知の方法に類似して製造することができる。
【００２７】 使用されるクロロメチルイソキサゾールは、例えばＬｅｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ１９８２、５０８−５０９に記載されるように、適当なオキシムからプロパル
ギルクロリドと反応する（反応式Ｉ）ことにより製造することができる。エナミ
ンとエトキシカルボニルイソチオシアネートの反応にもとづく、Ｌａｍｏｎ（Ｊ
．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ.Ｃｈｅｍ.１９６８、５，８３７−８４４）に記載され
た方法によりチオウラシルを製造する。例えばクロロメチルイソキサゾールでの
チオウラシル誘導体の引き続くアルキル化を、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ：
Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、ＩＸ巻、
１０３−１１３頁に記載されるように、塩基の添加によるアルキル化（反応式Ｉ
Ｉ）により標準的な方法により行う。基Ｎ−Ｒ１がアミノ酸から誘導される場合
は、合成を、固相で、固体の支持体に付着するアンカー基としてカルボン酸官能
基を使用することにより、特に有効に行うことができる（反応式ＩＩＩ）。固相
合成の方法は、例えばＢｕｎｉｎ、Ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｉｎ
ｄｅｘ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９９８）に詳細に記載されている。
【００２８】 反応式Ｉ：
【００２９】
【化９】
【００３０】 反応式ＩＩ：
【００３１】
【化１０】
【００３２】 反応式ＩＩＩ：
【００３３】
【化１１】
【００３４】 前記式Ｉ〜Ｖ中の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８お
よびＲ９は以下のものを表わす。
【００３５】 Ｒ１は置換されたまたは置換されていない、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−
アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル基
、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル基であり、その際すべて
のアルキル基はそれぞれハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ４−ハロゲンアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカ
プト、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ
（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルに
より１箇所以上置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアリール基または
Ｃ１〜Ｃ８−アルキルヘタリール基、置換されたまたは置換されていないアリー
ル基またはヘタリール基であり、その際すべてのアリ−ル基およびヘタリール基
はそれぞれハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハ
ロゲンアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜
Ｃ４−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４ −アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルにより１箇所以
上置換されていてもよく、 または一般式：
【００３６】
【化１２】
【００３７】 の基または一般式：
【００３８】
【化１３】
【００３９】 の基であり、 Ｒ２はＣ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ５〜Ｃ６−アリール
、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ５〜Ｃ６−ヘタリール、Ｃ０〜Ｃ５−アルキル−Ｃ ３ 〜Ｃ８−シクロアルキルであり、シクロアルキル部分中の１個または２個の炭
素原子はＮ、Ｏ、Ｓの群からのヘテロ原子により置換されていてもよく、 Ｒ３は一般式：
【００４０】
【化１４】
【００４１】 の基であり、式中のＲ４はＨ、互いに独立にハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３またはＮＯ ２ の群から誘導される１個以上の置換基であり、 Ｒ５はＨ、置換されたまたは置換されていない、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ ８ −アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｃ ３ 〜Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアリール基またはＣ１〜Ｃ ８ −アルキルヘタリール基、置換されたまたは置換されていないアリール基また
はヘタリール基であり、その際すべてのアリール基およびヘタリール基は以下の
基： ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアル
キル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４−アル
キルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル の１つにより一箇所以上置換されていてもよく、または Ｒ５は式（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８の基であってもよく、 式中、Ｒ６は置換されたまたは置換されていない、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ ８ −アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｃ３ 〜Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアリール基またはＣ１〜Ｃ８ −アルキルヘタリール基、置換されたまたは置換されていないアリール基または
ヘタリール基であり、その際すべてのアリール基およびヘタリール基は以下の基
： ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアル
キル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４−アル
キルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
）２ の１種により一箇所以上置換されていてもよく、 Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨ、置換されたまたは置換されていない、分枝
または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル基、Ｃ ３ 〜Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアル
キル基、Ｃ３〜Ｃ８−アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアリール基またはＣ １ 〜Ｃ８−アルキルヘタリール基、置換されたまたは置換されていないアリール
基またはヘタリール基であり、その際すべてのアリール基およびヘタリール基は
以下の基： ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアル
キル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４−アル
キルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
）２ の１種により一箇所以上置換されていてもよく、 Ｒ９はＨ、置換されたまたは置換されていない、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ ８ −アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｃ ３ 〜Ｃ８−シクロアルキル基であり、その際すべてのアルキル基はそれぞれハロ
ゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル
、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
チオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２ 、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルにより１箇所以上置換されてい
てもよく、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアリール基またはＣ１〜Ｃ８−アルキルヘタリ
ール基、置換されたまたは置換されていないアリール基およびヘタリール基であ
り、その際すべてのアリール基およびヘタリール基は以下の基： ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアル
キル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４−アル
キルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
）２ の１種により一箇所以上置換されていてもよい。
【００４２】 新規化合物は、遊離化合物の形でまたはその生理的に活性の塩、互変異性体お
よび異性体の形でまたは遊離化合物と種々の塩の組み合わせの形で存在すること
ができる。新規化合物はエナンチオマー純粋またはジアステレオマー純粋の化合
物、その塩またはその混合物を含む。
【００４３】 新規化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマーの形は公知の方法で、例
えばジアステレオマーの塩を形成することによりまたはキラルクロマトグラフィ
ー法によりまたは立体選択的合成により精製または製造することができる。
【００４４】 新規化合物はきわめて選択的にμＭ範囲で活性を有するエンドセリン転換酵素
を阻害する。ＡＣＥ（アンギオテンシン転換酵素）、ＮＥＰ２４.１１（中性エ
ンドペプチダーゼ２４.１１）またはマトリックス金属プロテアーゼ（ＭＭＰ）
、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３またはＭＭＰ−９のような他の金属プロテアーゼに関
してはこの範囲で阻害が観察されなかった。ＥＣＥ／ＮＥＰ２４.１１選択率は
一般に１０より高い。サーモリシン、パパインおよびトロンビンは基質としてこ
れらの化合物を受容せず、これらにより阻害されない。阻害剤のこれらの選択的
分類の利点は明らかである。一方で他の酵素の工程に介在せず、従って好ましく
ない副作用が予測されず、他方でこれらの化合物は、非特異的反応で他のプロテ
アーゼにより分解されないので、酵素分解にきわめて適している。従っておそら
くきわめて少ない用量で投与することができ、これにより、例えば化合物の分解
生成物による副作用の可能性を更に減少することができる。
【００４５】 新規化合物、その立体異性体の形および／または生理的に活性の塩および互変
異性体または異性体の形は、病気を治療する製薬製剤を製造するために、有利に
は血管収縮または他のエンドセリンの生物効果に関連した病気の治療に適した薬
剤を製造するために適している。エナンチオマー純粋またはジアステレオマー純
粋の化合物は有利には活性成分として使用される。
【００４６】 本発明の化合物は、高血圧、肺動脈高血圧、心筋梗塞、慢性心臓病、狭心症、
急性／慢性腎臓病、腎不全、脳血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、片頭痛、喘息
、アテローム性動脈硬化症、エンドトキシン発作、エンドトキシン誘発性器官不
全、血管内血液凝固、血管形成術後の再狭窄、良性前立腺肥大、虚血性および中
毒誘発性腎不全または高血圧、サイクロスポリン誘発性腎不全、転移、間葉性腫
瘍の増大、ガン、前立腺ガン、造影剤誘発性腎不全、膵臓炎、または胃腸内潰瘍
を治療する新しい治療の可能性を提供する。
【００４７】 新規化合物は有利には人体の特定の部位、例えば胃、腸、血流、肝臓で有効な
条件下で遊離する製薬製剤の形で投与する。
【００４８】 本発明は更に式Ｉの新規阻害剤とレニン−アンギオテンシン系の阻害剤との組
み合わせ生成物に関する。レニン−アンギオテンシン系の阻害剤はレニン阻害剤
、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、特にアンギオテンシン転換酵素（ＡＣ
Ｅ）阻害剤である。
【００４９】 組み合わせ物は合わせた製剤形でまたは一次的にまたは空間的に分けて投与す
ることができる。
【００５０】 用量および投与形式に関して説明すべき要素は相当する単一の物質と同じであ
る。
【００５１】 これらの組み合わせ生成物は高血圧およびその続発症の治療および予防および
心臓病の治療に特に適している。
【００５２】 新規化合物は経口でまたは非経口（皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内）で、一般
的な方法で投与することができる。鼻咽腔を介して蒸気またはスプレーにより投
与することもできる。
【００５３】 用量は患者の年齢、状態および体重および投与の形態に依存する。
【００５４】 本発明の新規化合物は通常の固体または液体の製剤の形で、例えば被覆してい
ないかまたは（皮膜で）被覆した錠剤、カプセル、散剤、顆粒、座薬、溶液、軟
膏、クリームまたはスプレーとして使用することができる。これらは通常の方法
で製造する。この目的のために活性成分を、錠剤形成剤、充填剤、保存剤、錠剤
崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、徐放剤、酸化防
止剤および／またはプロペラントガスのような通常の製薬的賦形剤とともに処理
することができる（Ｈ.Ｓｕｃｋｅｒ等：Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、シュトットガルト、１９
９１参照）。こうして得られた投与形は一般に活性成分を０.１〜９０質量％の
量で含有する。
【００５５】 カルシウムチャンネルブロッカーと新規阻害剤の組み合わせ物は血管収縮にも
とづくまたは病理的血管収縮に関連した病気を治療する組成物として使用するこ
とができる。例としては、すべての種類の高血圧（肺動脈高血圧を含む）、冠状
動脈心疾患、心不全、腎臓および心筋の虚血、急性および慢性の腎不全である。
【００５６】 個々の成分の作用の強化は２つの種類の活性成分の組み合わせを理想的な補体
にする。他の利点は好ましくない副作用が用量の減少によりほとんど起こらない
ことである。
【００５７】 新規組み合わせ物は一般に経口で、例えば錠剤、被覆錠剤、糖被覆錠剤、硬質
および軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形で投与する
。しかしながら直腸により、例えば座薬の形でまたは非経口により、例えば注入
溶液の形で投与することもできる。活性成分を、２つの活性成分を一緒に含有す
る生成物の形で、例えば錠剤またはカプセルとして、または同時にまたは逐次的
に投与することができる単一の物質の一次的組み合わせとして別々に投与するこ
とができる。
【００５８】 錠剤、被覆錠剤、糖被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルは、新規の組み合わ
せ物を製薬的に不活性の無機または有機賦形剤で処理することにより製造するこ
とができる。錠剤、糖被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルに使用することがで
きるこれらの種類の賦形剤は乳糖、トウモロコシ澱粉、またはこれらの誘導体、
タルク、ステアリン酸またはこの塩である。軟質ゼラチンカプセルに適した賦形
剤は植物油、ロウ、脂肪、半固体および液状のポリオールである。
【００５９】 溶液およびシロップの製造に適した賦形剤は、例えば水、ポリオール、ショ糖
、転化糖、グルコース等である。注入溶液に適した賦形剤は水、アルコール、ポ
リオール、グリセリン、植物油である。座薬に適した賦形剤は天然油および硬化
油、ロウ、脂肪、半液体または液状のポリオール等である。
【００６０】 製薬製剤は付加的に保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着
色料、香料、浸透圧改質塩、緩衝剤、塗料および／または酸化防止剤を含有して
もよい。
【００６１】 実施例 ２−（Ｎ−カルボエトキシチオカルバモイル）−１−（Ｎ−ピペリジノ）プロ
ペン １ 新たに蒸留した１−（Ｎ−ピペリジノ）プロペン（６０.４ｇ、０.４８モル）
を無水ジエチルエーテル２６０ｍｌに溶解し、冷却しながらエトキシカルボニル
イソチオシアネート（６３.７ｇ、０.４８モル）を滴下した。添加中にオレンジ
−赤の沈殿が形成された。０〜５℃で更に約４時間、反応混合物を撹拌し、沈殿
を濾過し、洗浄し、乾燥した。母液の蒸発後に残留する残留物を再びジエチルエ
ーテルで処理し、濾過した。
【００６２】 収量：５４ｇ、融点１１５〜１１６℃
【００６３】
【外１】
【００６４】 ２−（Ｎ−カルボエトキシチオカルバモイル）−１−（Ｎ−ピペリジノ）−３
−フェニルプロペン １ａ ジエチルフタレート中のフェニルアセトアルデヒドの５０％溶液１５.８ｍｌ
（０.１モル）およびＫ２ＣＯ３５.０ｇを０℃で混合した。０℃で約１時間これ
にピペリジン１７.０４ｇ＝１９.８ｍｌ（０.２モル）を徐々に滴下した。０〜
５℃で１.５時間撹拌を継続した。その後未溶解物を吸引濾過し、母液をオイル
ポンプ真空下で浴温度８０℃までで蒸留した。残留物として得られた黄色い油状
物（２７.１５ｇ、ジエチルフタレート約５０％含有）を０℃で窒素下に無水ジ
エチルエーテル４０ｍｌに導入した。エトキシカルボニルイソチオシアネート８
.１ｍｌ＝９.０２ｇ（８０.０ミリモル）を０℃で徐々に注入した。引き続き混
合物を０〜５℃で４時間撹拌し、約３０分後にオレンジの固体が沈殿した。
【００６５】 Ｎ２下で固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、Ｎ２流下で乾燥した
。
【００６６】 収量：黄色い固体２１.５ｇ（９３.５％）
【００６７】
【外２】
【００６８】 １−ベンジル−５−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミ
ジン−２−オン ２ ベンジルアミン（１ｇ、３.９ミリモル）および２−（Ｎ−カルボエトキシチ
オカルバモイル）−１−（Ｎ−ピペリジノ）プロペン２（０.４２ｇ、３.９ミリ
モル）をエタノール３５ｍｌ中で室温で約１.５時間撹拌した。反応が終了後、
混合物を蒸発し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、１ＮＨＣｌで洗浄した
。その後有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発し、得られた粗製生成物を酢酸エ
チルから晶出した。
【００６９】 収量０.６ｇ、融点１５７〜１５８℃
【００７０】
【外３】
【００７１】 １−（１−（ベンジル）−４−ピペリジニル）−５−メチル−４−チオキソ−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン ３ ２と同様にしてエタノール４５ｍｌ中の４−アミノ−１−ベンジルピペリジン
（０.８ｇ、４.２ミリモル）および２−（Ｎ−カルボエトキシチオカルバモイル
）−１−（Ｎ−ピペリジノ）−プロペン１（１.０ｇ、３.９ミリモル）を使用し
て反応を行った。
【００７２】 収量０.５ｇ、融点１４０〜１４１℃（酢酸エチル）
【００７３】
【外４】
【００７４】 １−フェニル−５−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミ
ジン−２−オン ４ ２と同様にしてエタノール４０ｍｌ中のフェニルアミン（０.４ｇ、４.２９ミ
リモル）および２−（Ｎ−カルボエトキシチオカルバモイル）−１−（Ｎ−ピペ
リジノ）プロペン１（１.１０ｇ、４.３ミリモル）を使用して反応を行った。
【００７５】 収量０.９２ｇ、融点１９７−１９８℃。
【００７６】 以下の化合物を同様にして製造した。
【００７７】 １−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−ピリミジン−２−オン ５ 融点１９７−１９８℃ １−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン ６ 融点１８１−１８２℃ １−（２−ピリジニルメチル）−５−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン ７ 融点１９３−１９５℃ １−（２−（３−インドリル）エチル）−５−メチル−４−チオキソ−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン ８ 融点＞２４０℃ １−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−４−チオキソ−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン ９ 融点１７９−１８０℃ １−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−５−メチル−４−チオキソ−３
，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン １０ 融点１４６−１４７℃ １−（２−メチルプロピル）−５−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−ピリミジン−２−オン １１
【００７８】
【外５】
【００７９】 １−ブチル−５−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジ
ン−２−オン １２
【００８０】
【外６】
【００８１】 １−ｔ−ブチル−５−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリ
ミジン−２−オン １３
【００８２】
【外７】
【００８３】 １−（２−メチルエチル）−５−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−ピリミジン−２−オン １４ 融点＞２３０℃ １−ベンジル−４−［３−（３−ニトロフェニル）−５−イソキサゾリルメチ
ルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン １５ １−ベンジル−５−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミ
ジン−２−オン２（０.５ｇ、２.１５５ミリモル）、３−（３−ニトロフェニル
）−５−クロロメチルイソキサゾール（０.５１ｇ、２.１５ミリモル）およびＫ ２ ＣＯ３０.３２ｇをＤＭＦ１５ｍｌ中で室温で１時間撹拌した。反応が終了後
、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、ＮａＣｌ飽和
溶液で洗浄した。乾燥し、濃縮した後に、得られた粗製生成物をＣＨ３ＯＨから
晶出し、吸飲濾過し、乾燥した。
【００８４】 収量０.４ｇ、融点７９〜８０℃ １−（ベンジル−４−ピペリジニル）−４−［３−（３−ニトロフェニル）−
５−イソキサゾリル−メチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−
２−オン １６ １−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−５−メチル−４−チオキソ−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン３（０.９ｇ、２.８５ミリモル）、
３−（３−ニトロフェニル）−５−クロロメチルイソキサゾール（０.６９ｇ、
２.９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３０.４５ｇをＤＭＦ１５ｍｌ中で室温で２時間
撹拌した。反応が終了後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ ２ に取り、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。乾燥し、濃縮して粗製生成物として暗
い油状物が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／
ＣＨ３ＯＨ）により精製した。
【００８５】 収量０.４７ｇ、融点＞２２０℃
【００８６】
【外８】
【００８７】 １−フェニル−４−［３−（３−ニトロフェニル）−５−イソキサゾリルメチ
ルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン １７ １−フェニル−５−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミ
ジン−２−オン４（０.８５ｇ、３.８９ミリモル）、３−（３−ニトロフェニル
）−５−クロロメチルイソキサゾール（０.９３ｇ、３.８９ミリモル）およびＫ ２ ＣＯ３０.５７ｇをＤＭＦ１５ｍｌ中で室温で１５時間撹拌した。反応が終了
後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、ＮａＣｌ飽
和溶液で洗浄した。乾燥し、濃縮した後に、得られた粗製生成物をＣＨ３ＯＨか
ら晶出し、吸引濾過し、乾燥した。
【００８８】 収量０.７８ｇ、融点２１４−２１７℃ 同様にして以下の化合物を製造した。
【００８９】 １−（ｔ−ブチル）−４−［３−（３−クロロフェニル）−５−イソキサゾリ
ルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン １８ １−ｔ−ブチル−５−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリ
ミジン−２−オン１３（１.５ｇ、７.６ミリモル）を３−（３−クロロフェニル
）−５−クロロメチルイソキサゾール（１.９ｇ、８.３ミリモル）と反応させた
。粗製生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル
５０％）処理し、得られた油状物をジエチルエーテル中で粉砕した。
【００９０】 収量０.４６ｇ、融点１４７−１４９℃［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８９ １−（ｔ−ブチル）−４−［３−（３−ニトロフェニル）−５−イソキサゾリ
ルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン １９
【００９１】
【外９】
【００９２】 １−（２−メチルエチル）−４−［３−（３−ニトロフェニル）−５−イソキ
サゾリルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン ２ ０ １−（２−メチルエチル）−５−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−ピリミジン−２−オン１４（０.２２ｇ、１.２ミリモル）を３−（３−ニ
トロフェニル）−５−クロロメチルイソキサゾール（０.２ｇ、１.４５ミリモル
）と反応させた。
【００９３】 収量０.２２ｇ、融点１５１−１５２℃ １−（２−メチルプロピル）−４−［３−（３−ニトロフェニル）−５−イソ
キサゾリルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン ２１ １−（２−メチルプロピル）−５−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−ピリミジン−２−オン１１（０.２５ｇ、１.２６ミリモル）を３−（３
−ニトロフェニル）−５−クロロメチルイソキサゾール（０.３ｇ、１.２６ミリ
モル）と反応させた。
【００９４】 収量０.３ｇ、融点１３４−１３５℃ １−ブチル−４−［３−（３−ニトロフェニル）−５−イソキサゾリルメチル
スルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン ２２ １−ブチル−５−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジ
ン−２−オン１２（０.３７ｇ、１.８７ミリモル）を３−（３−ニトロフェニル
）−５−クロロメチルイソキサゾール（０.４５ｇ、１.８７ミリモル）と反応さ
せた。
【００９５】 収量０.６５ｇ、油状物
【００９６】
【外１０】
【００９７】 １−（４−クロロフェニル）−４−［３−（３−ニトロフェニル）−５−イソ
キサゾリルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン ２３ １−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−ピリミジン−２−オン５（０.４８ｇ、１.９ミリモル）を３−（３−ニ
トロフェニル）−５−クロロメチルイソキサゾール（０.４５ｇ、１.９ミリモル
）と反応させた。
【００９８】 収量１.２ｇ、融点１８９−１９１℃ １−（４−メトキシフェニル）−４−［３−（３−ニトロフェニル）−５−イ
ソキサゾリルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン
２４ １−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン６（０.５５ｇ、２,２１ミリモル）を３−（３
−ニトロフェニル）−５−クロロメチルイソキサゾール（０.５３ｇ、２.２１ミ
リモル）と反応させた。
【００９９】 収量０.８ｇ、融点１９１−１９２℃ １−（２−ピリジニルメチル）−４−［３−（３−ニトロフェニル）−５−イ
ソキサゾリルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン
２５ １−（２−ピリジニルメチル）−５−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピリミジン-２−オン７（０.３３ｇ、１.４１ミリモル）を３−（３
−ニトロフェニル）−５−クロロメチルイソキサゾール（０.３４ｇ、１.４１ミ
リモル）と反応させた。
【０１００】 収量０.４８ｇ、融点１６０−１６２℃ １−［２−（３−インドリル）エチル］−４−［３−（３−ニトロフェニル）
−５−イソキサゾリルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−
２−オン ２６ １−［２−（３−インドリル）エチル］−５−メチル−４−チオキソ−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン８（０.４ｇ、１.４ミリモル）を３−
（３−ニトロフェニル）−５−クロロメチルイソキサゾール（０.３３ｇ、１.４
ミリモル）と反応させた。
【０１０１】 収量０.４９ｇ、融点１２５−１２７℃ １−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−［３−（３−ニトロフェニル）
−５−イソキサゾリルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−
２−オン ２７ １−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−４−チオキソ−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン９（０.２７ｇ、１.０１ミリモル）を
３−（３−ニトロフェニル）−５−クロロメチルイソキサゾール（０.２４ｇ、
１.０１ミリモル）と反応させた。
【０１０２】 収量０.３４ｇ、融点１０２−１０４℃ １−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−［３−（３−シアノフェニル）
−５−イソキサゾリルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−
２−オン ２８ １−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−４−チオキソ−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン９（３８ｍｇ、０.１６ミリモル）を
３−（３−シアノフェニル）−５−クロロメチルイソキサゾール（３５ｍｇ、０
.１６ミリモル）と反応させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により粗製生成物を精製した。
【０１０３】 収量４５ｍｇ
【０１０４】
【外１１】
【０１０５】 １−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−［３−（３−シアノフェニル
）−５−イソキサゾリルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン
−２−オン ２９ １−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−４−チオキソ−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン１０（０.７ｇ、２.６７ミリモル）
を３−（３−ニトロフェニル）−５−クロロメチルイソキサゾール（０.６４ｇ
、２.６７ミリモル）と反応させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ
２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により粗製生成物を精製し、ＣＨ３ＯＨから晶出した。
【０１０６】 収量０.７３ｇ、融点１２２−１２３℃ １−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジニル）−４−［３−（
３，５−ジヒドロフェニル）−５−イソキサゾリルメチルスルファニル］−５−
メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン ３０ １−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジニル）−５−メチル−
４−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン ａ）１−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−アミノピペリジン（８.８
ｇ、３４.３ミリモル）および２−（Ｎ−カルボエトキシチオカルバモイル）−
１−（Ｎ−ピペリジノ）プロペン１（６.９ｇ、３４.４ミリモル）をエタノール
９０ｍｌ中で室温で２時間撹拌し、得られた沈殿物を吸引濾過し、エタノールお
よびｎ−ペンタンで洗浄し、乾燥した。収量９.４ｇ ｂ）１−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジニル）−５−メチル
−４−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン８ｇ、３−（
３，５−ジクロロフェニル）−５−クロロメチルイソキサゾール（６.４５ｇ、
２４.６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３３.８ｇを室温でＤＭＦ１００ｍｌ中で撹拌
した。反応が終了後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に
取り、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。乾燥し、濃縮して粗製生成物として黄色い
油状物が得られ、これをｎ−ペンタン／酢酸エチルで粉砕した。
【０１０７】 収量１０.５ｇ
【０１０８】
【外１２】
【０１０９】 １−（１−ピペリジニル）−４−［３−（３，５−ジクロロフェニル］−５−
イソキサゾリルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オ
ン×ＴＦＡ ３１ １−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジニル）−４−［３−（
３，５−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリルメチルスルファニル］−５−
メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（２.４ｇ、４.３５ミリモル）をＣＨ２Ｃ
ｌ２１５ｍｌに溶解し、５℃でＴＦＡ１０ｍｌを添加した。１時間後、反応混合
物を蒸発させ、トルエンで２回一緒に蒸発させた。
【０１１０】 １−［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−４−ピペリジニル）−４
−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリルメチルスルファニ
ル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン ３２ １−（１−ピペリジニル）−４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−
イソキサゾリルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オ
ン×ＴＦＡ１.２ｇ（２，５８ミリモル）をアセトニトリル１５ｍｌに溶解し、
ｔ−ブチルブロモアセテート１当量（２.１２ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン２.１当量（４.４６ミリモル）を添加後、混合物を室温で撹拌した
。更にｔ−ブチルブロモアセテ−ト（２００ｍｇ）およびジイソプロピルエチル
アミン（２５０ｍｇ）を添加後、混合物を５０℃に加熱した。形成される沈殿物
を吸引濾過し、乾燥した。
【０１１１】 収量０.８９ｇ、融点１７６−１７８℃［Ｍ＋Ｈ＋］＝５６６ １−（１−カルボキシメチル−４−ピペリジニル）−４−［３−（３，５−ジ
クロロフェニル）−５−イソキサゾリルメチルスルファニル］−５−メチル−１
Ｈ−ピリミジン−２−オン ３３ １−（１−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−４−ピペリジニル）−４
−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリルメチルスルファニ
ル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（３００ｍｇ、０.５３ミリモ
ル）をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに溶解し、０〜５℃でエーテル性ＨＣｌ１０ｍｌを
添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が終了後、混合物を蒸発し、残
留する残留物をジエチルエーテルで粉砕した。
【０１１２】 収量０.２４ｇ、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１０ １−（１−（３−カルボキシフェニルメチル）−４−ピペリジニル）−４−［
３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリルメチルスルファニル］
−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン ３４ １−（１−ピペリジニル）−４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−
イソキサゾリルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オ
ン×ＴＦＡ０.６ｇ（１.０６ミリモル）、３−（クロロメチル）安息香酸（０.
１８ｇ、１ミリモル）およびＣＨ３ＣＮ５ｍｌ中のジイソプロピルエチルアミン
０.５ｍｌを使用して同様にして反応を行った。後処理後得られた粗製生成物を
エタノール中で粉砕し、所望の生成物０.２ｇを生じた。
【０１１３】
【外１３】
【０１１４】 １−（１−（４−カルボキシフェニルメチル）−４−ピペリジニル）−４−［
３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリルメチルスルファニル］
−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン ３５ １−（１−ピペリジニル）−４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−
イソキサゾリルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オ
ン×ＴＦＡ１.２ｇ（２.５８ミリモル）、４−（クロロメチル）安息香酸（０.
４４ｇ、２.５８ミリモル）およびＣＨ３ＣＮ１０ｍｌ中のジイソプロピルエチ
ルアミン１.３３ｍｌを使用して同様にして反応を行った。後処理後得られた粗
製生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ
）し、所望の生成物０.１４ｇを生じた。
【０１１５】 融点１６０℃（分解） １−［１−（３−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−［３−（３
，５−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリルメチルスルファニル］−５−メ
チル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン ３６ １００℃で、１−（１−ピペリジニル）−４−［３−（３，５−ジクロロフェ
ニル）−５−イソキサゾリルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミ
ジン−２−オン×ＴＦＡ０.６ｇ（１.０６ミリモル）、３−ピコリルクロリド（
０.１７ｇ、１.０６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン０.３９ｍｌおよ
びＤＭＦ２０ｍｌ中の触媒量のＫＩを使用して同様に反応を行った。後処理後に
得られた粗製生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＣＨ２Ｃｌ２／
ＣＨ３ＯＨ）し、所望の生成物８０ｍｇを生じた。
【０１１６】
【外１４】
【０１１７】 １−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−４−［３−（３，５−ジクロロフ
ェニル）−５−イソキサゾリルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリ
ミジン−２−オン ３７ １−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−５−メチル−４−チオキソ−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン ３（１ｇ、３.１７ミリモル）お
よび３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−クロロメチルイソキサゾール（０
.８９ｇ、３.１７ミリモル）を反応させた。
【０１１８】 収量１.０ｇ、融点１４２−１４３℃［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４２
【０１１９】
【外１５】
【０１２０】 （２Ｓ）−２−（４−［３−（３−ニトロフェニル）−５−イソキサゾリルメ
チルスルファニル］−２−オキソ−５−フェニル−１（２Ｈ）−ピリミジニル）
−４−フェニル酪酸 ３８ ホモフェニルアラニン−２−Ｃｌ−トリチル樹脂１００ｍｇ（０.０７ミリモ
ル、樹脂１ｇ当たり０.７ミリモル置換）をＤＭＦ２ｍｌ中に懸濁させ、２−（
Ｎ−カルボエトキシチオカルバモイル）−１−（Ｎ−ピペリジノ）−３−フェニ
ルプロペン１ａ３当量を添加した。夜通しインキュベートし、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ
およびＤＣＭおよびＮＭＰで洗浄した。その後樹脂をＮＭＰ３.５ｍｌ中で懸濁
させ、Ｃｓ２ＣＯ３１５６ｍｇ（０.４８ミリモル＝８当量）および引き続き３
−（３−ニトロフェニル）−５−クロロメチルイソキサゾール０.２４ミリモル
を添加した。混合物を室温で夜通し激しく振動した。これに続いて吸引濾過し、
ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。トリフルオロエタノール／酢
酸／ジクロロメタンの１：１：１混合物１.５ｍｌで１時間処理することにより
生成物を支持体から取り出した。収量２５ｍｇ ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６９（算定値５６９）。
【０１２１】 ４−［２−オキソ−５−フェニル−４−｛［（Ｅ）−３−フェニル−２−プロ
ペニル］スルファニル｝−１（２Ｈ）−ピリミジニルメチル］安息香酸 ３９ 例３８と同様に４−アミノメチル安息香酸-２−Ｃｌ−トリチル−樹脂（０.０
３ミリモル、樹脂１ｇ当たり０.９４ミリモル置換）３２ｍｇを使用して製造し
た。シンナミルブロミド４当量を使用してアルキル化を行った。収量：９ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５（算定値４５５）。
【０１２２】 （２Ｓ）−２−（４−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチ
ルスルファニル｝−２−オキソ−５−フェニル−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−
３−フェニルプロパン酸 ４０ 例３８と同様にフェニルアラニン-２−Ｃｌ−トリチル−樹脂（０.０３ミリモ
ル、樹脂１ｇ当たり０.８６ミリモル置換）３５ｍｇを使用して製造した。３，
４−ジクロロフェナシルブロミド４当量を使用してアルキル化を行った。収量：
１１ｍｇ ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９（算定値５３９）。
【０１２３】 （２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−［２−オキソ−２−フェニルエチルスルフ
ァニル］−５−フェニル−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−３−フェニルプロパン
酸 ４１ 例３８と同様にフェニルアラニン-２−Ｃｌ−トリチル−樹脂（０.０３ミリモ
ル、樹脂１ｇ当たり０.８６ミリモル置換）３５ｍｇを使用して製造した。フェ
ナシルブロミド４当量を使用してアルキル化を行った。収量：８ｍｇ ＥＳＩ−
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７１（算定値４７１）。
【０１２４】 エンドセリン転換酵素（ＥＣＥ）の阻害剤をＳｃｈｍｉｄｔ等（ＦＥＢＳ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ ３５６ １９９４：２３８−２４３）に記載のＣＨＯセルからの
組み換えヒトＥＣＥを使用して試験した。使用される酵素の組成物を、膜分離お
よび可溶化に続き、モノ−ＱクロマトグラフィーおよびＷＧＡレクチンクロマト
グラフィーにより更に精製した。こうして得られた組成物は干渉する他のプロテ
アーゼ活性を有せず、容積にもとづく活性３４００μＵ／ｍｌを有した。
【０１２５】 阻害剤の活性試験は以下の系による蛍光偏光法により行った。
【０１２６】 ・ＣＨＯセルからの組み換えヒトメンブラン結合ＥＣＥ、特異的活性により純度
約２％、他のプロテアーゼ活性は検出されない。
【０１２７】 ・基質：ビオチンＢｉｇＥＴ−１−（１６−３６）フルオレセイン（ＢＡＳＦ）
・ＤＭＳＯ中の貯蔵溶液５ｍｇ／ｍｌ ・停止試薬：アビジン（ａｖｉｄｉｎ、Ｎｏ７３２５３２、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅ
ｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ） ・緩衝液：１００ｍＭ燐酸ナトリウム、５００ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ７.２ アッセイ操作 ＥＣＥ活性を測定する蛍光偏光アッセイは黒い９６ウェルマイクロフルオロＵ
ボトムマイクロ滴定プレート（Ｎｏ.０１１−０１０−７２０５、Ｄｙｎａｔｅ
ｃｈ）で行う。２０％ＤＭＳＯ（燐酸ナトリウム１０ミリモル、ＮａＣｌ５０ｍ
Ｍ、ｐＨ７.２で希釈したＤＭＳＯ）中の阻害剤溶液２μｌを、最終濃度５１μ
Ｕ／ｍｌでＥＣＥを含有するアッセイ緩衝液４０μｌに添加する。２０〜２５℃
で１０分間インキュベートする。燐酸ナトリウム１０ｍＭ、ＮａＣｌ５０ｍＭ、
ｐＨ７.２中の３５μｇ／ｍｌ基質溶液２μｌを添加することによりアッセイを
開始する。２０〜２５℃で６０分間インキュベート後、アッセイ緩衝液中の０.
０５ｍｇ／ｍｌアビジン溶液２００μｌの添加によりアッセイを中断する。２０
〜２５℃で１５分間インキュベート後、それぞれのウェルでの蛍光偏光を蛍光偏
光測定装置（測定装置：Ｐｏｌａｒｓｔａｒ、ＢＭＧ）で測定する。種々の濃度
の阻害剤での阻害から阻害プロットが形成され、阻害剤の作用の強さの尺度とし
て最大阻害の半分の値（ＩＣ５０）が読みとられた。
【０１２８】 測定パラメータ ４８５ｎｍで励起、５２０ｎｍで発光 測定基準： ＩＣ５０：ＥＣＥ活性を５０％だけ低下するために必要な阻害剤濃度 統計的分析 阻害剤濃度の偏光の依存性を計算の基礎として使用する。計算に使用されるプ
ログラムはグラフィット（Ｇｒａｆｉｔ、データポイントからのＳ字回帰的計算
：Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ３.０、Ｒｏｂｉｎ
Ｊ.Ｌｅａｔｈｅｒｂａｒｒｏｗ Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ
Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ロンドン
ＳＷ７２ＡＹ、英国）である。
【０１２９】 以下の表に記載した化合物を同様にして製造した。
【０１３０】
【表１】
【０１３１】
【表２】
【０１３２】
【表３】
【０１３３】
【表４】
【０１３４】
【表５】
【０１３５】
【表６】
【０１３６】
【表７】
【０１３７】
【表８】
【０１３８】
【表９】
【０１３９】
【表１０】
【０１４０】
【表１１】
【０１４１】
【表１２】
【０１４２】
【表１３】
【０１４３】
【表１４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 9/12 9/12 11/06 11/06 13/08 13/08 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 405/04 405/04 413/12 413/12 413/14 413/14 (72)発明者 アーヌルフ ラウターバッハ ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン インスブルッカー ヴェーク ７ (72)発明者 ヨハン−クリスティアン ツェヒェル ドイツ連邦共和国 ヌスロッホ シュライ ベルヴェーク ７ (72)発明者 シュテファン ヘルゲンレーダー ドイツ連邦共和国 マインツ ハンス−ベ ックラー−シュトラーセ 108 (72)発明者 クラウス オットー マルケルト ドイツ連邦共和国 シファーシュタット マンハイマー シュトラーセ 54 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB08 CC51 CC78 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 BC67 GA02 GA07 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA39 ZA42 ZA45 ZA59 ZA81 ZB26 ZC20

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中の置換基は以下のものを表わす、 Ｒ１は置換されたまたは置換されていない、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−
    アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル基
    、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル基であり、その際すべて
    のアルキル基はそれぞれハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ４−ハロゲンアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカ
    プト、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ
    （Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルに
    より１箇所以上置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアリール基または
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキルヘタリール基、置換されたまたは置換されていないアリー
    ル基またはヘタリール基であり、その際すべてのアリ−ル基およびヘタリール基
    はそれぞれハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハ
    ロゲンアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜
    Ｃ４−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４ −アルキル）２、−ＣＯＯＨにより１箇所以上置換されていてもよく、 または一般式： −ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル の基または一般式： 【化２】 の基または一般式： 【化３】 の基であり、 Ｒ２はＣ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ５〜Ｃ６−アリール
    、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ５〜Ｃ６−ヘタリール、Ｃ０〜Ｃ５−アルキル−Ｃ ３ 〜Ｃ８−シクロアルキルであり、その際シクロアルキル部分中の１個または２
    個の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓの群からのヘテロ原子により置換されていてもよく、 Ｒ３は一般式： 【化４】 の基であり、式中のＲ４はＨ、互いに独立にハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３またはＮＯ ２ の群から誘導される１個以上の置換基であり、 Ｒ５はＨ、置換されたまたは置換されていない、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ ８ −アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｃ ３ 〜Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアリール基またはＣ１〜Ｃ ８ −アルキルヘタリール基、置換されたまたは置換されていないアリール基また
    はヘタリール基であり、その際すべてのアリール基およびヘタリール基は以下の
    基： ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアル
    キル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４−アル
    キルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
    ）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル の１種により一箇所以上置換されていてもよく、または Ｒ５は式（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８の基であってもよく、その
    際 Ｒ６は置換されたまたは置換されていない、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ８−
    アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｃ３〜Ｃ ８ −シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアリール基またはＣ１〜Ｃ８−ア
    ルキルヘタリール基、置換されたまたは置換されていないアリール基またはヘタ
    リール基であり、その際すべてのアリール基およびヘタリール基は以下の基： ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアル
    キル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４−アル
    キルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
    ）２ の１種により一箇所以上置換されていてもよく、 Ｒ７およびＲ８は互いに独立にＨ、置換されたまたは置換されていない、分枝
    または非分枝のＣ１〜Ｃ８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル基、Ｃ ３ 〜Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアル
    キル基、Ｃ３〜Ｃ８−アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアリール基またはＣ １ 〜Ｃ８−アルキルヘタリール基、置換されたまたは置換されていないアリール
    基またはヘタリール基であり、その際すべてのアリール基およびヘタリール基は
    以下の基： ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアル
    キル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４−アル
    キルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
    ）２ の１種により一箇所以上置換されていてもよく、 Ｒ９はＨ、置換されたまたは置換されていない、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ ８ −アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｃ ３ 〜Ｃ８−シクロアルキル基であり、その際すべてのアルキル基はそれぞれハロ
    ゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキル
    、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
    チオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２ 、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルにより１箇所以上置換されてい
    てもよく、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアリール基またはＣ１〜Ｃ８−アルキルヘタリ
    ール基、置換されたまたは置換されていないアリール基およびヘタリール基であ
    り、その際すべてのアリール基およびヘタリール基は以下の基： ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアル
    キル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４−アル
    キルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
    ）２ の１種により一箇所以上置換されていてもよい］で表される化合物、その生理的
    活性の塩またはその組み合わせ物。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物の薬剤を製造するための使用。
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