KR100478798B1 - 4-헤테로사이클릴설폰아미딜-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딜-피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린수용체 길항제로서의 그의 용도 - Google Patents

4-헤테로사이클릴설폰아미딜-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딜-피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린수용체 길항제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하기 상응하는 화학식 III 및 V의 중간체에 관한 것이다:
화학식 I
화학식 III
화학식 V
상기 식들에서,
R1은 저급 알킬 또는 저급 알케닐로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜 및 티아졸릴중에서 선택된 헤테로환상 잔기이다.
상기 화학식 I의 화합물은 엔도텔린 수용체의 저해제이고, 따라서 이상 혈관 긴장도 및 내피 기능 장애와 관련된 질환을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.

Description

4-헤테로사이클릴설폰아미딜-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딜-피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도{4-HETEROCYCLYSULFONAMIDYL-6-METHOXY-5-(2-METHOXY-PHENOXY)-2-PYRIDYL-PYRIMIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE AS ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 헤테로환상 설폰아미드 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 저급 알킬 또는 저급 알케닐로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜 및 티아졸릴중에서 선택된 헤테로환상 잔기이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물과, 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이상 혈관 긴장도 및 내피 기능 장애와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 비롯한 동물에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 이상 혈관 긴장도 및 내피 기능 장애와 관련된 질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 설폰아미드는 엔도텔린 수용체의 저해제이다. 따라서, 이들은 이상 혈관 긴장도 및 내피 기능 장애와 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 유럽특허 공개공보 제 0 713 875 호에는 엔도텔린 수용체 저해제로서의 설폰아미드 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 시험관내에서 높은 길항력을 가지며, 놀랍게도 경구 투여에 따른 높은 혈장 수준을 나타낸다.
달리 표시하지 않는다면, 본원에서 본 발명을 설명하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하는데 하기 정의를 사용한다.
용어 "저급 알킬"은 탄소원자 1 내지 7개, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 4개의 분지쇄 또는 직쇄의 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼 등이 있다.
용어 "저급 알케닐"은 알킬렌 쇄에 하나 이상의 이중 결합(들)을 포함하는 저급 알킬 기를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물과, 생명체에 무독성인 무기산 또는 유기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다. 이들은 또한 알칼리 염(예를 들면, 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토 금속 염(예를 들면, 칼슘 염 및 마그네슘 염), N-메틸-D-글루타민 염, 및 아르기닌, 리이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다.
더욱 특히, 본 발명은 상기 화학식 I중 R1이 저급 알킬 또는 저급 알케닐로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜 및 티아졸릴중에서 선택된 헤테로환상 잔기인 화합물에 관한 것이다. 용어 "저급 알킬"은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고, 훨씬 더 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필이며, 가장 바람직하게는 메틸이다. 용어 "저급 알케닐"은 바람직하게는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 또는 3-부테닐이고, 더 바람직하게는 비닐, 1-프로페닐, 알릴 또는 이소프로페닐이며, 가장 바람직하게는 이소프로페닐이다.
R1으로서 바람직한 헤테로환상 잔기는 2-피리딜 및 2-티아졸릴이고, 가장 바람직하게는 2-피리딜이다. 바람직한 양태에서, R1으로서의 헤테로환상 잔기는 저급 알킬 또는 저급 알케닐로 치환된다. 바람직하게는 저급 알킬로 치환된다.
특히 바람직한 잔기 R1은 5-메틸-피리딘-2-일, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-이소프로페닐-피리딘-2-일 및 5-메틸-티아졸-2-일이다. 더 바람직하게는 5-메틸-피리딘-2-일, 5-이소프로필-피리딘-2-일 및 5-이소프로페닐-피리딘-2-일이다. 훨씬 더 바람직하게는 5-메틸-피리딘-2-일 및 5-이소프로필-피리딘-2-일이다. 가장 바람직하게는 5-메틸-피리딘-2-일이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드, 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드, 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드 및 5-메틸-티아졸-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드이다.
특히 더 바람직한 화학식 I의 화합물은 5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드 및 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드이고, 가장 바람직하게는 5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드이다.
화학식 I의 화합물은 공지된 방법 또는 하기 설명되고 하기 반응식 1과 2로 요약된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(피리딘-4-일)-피리미딘(유럽특허 공개공보 제 0 799 209 호)은, 하기 반응식 1에 따라서, DMSO 또는 DMF와 같은 적합한 용매중에서 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 실온 또는 승온에서 화학식 II의 적당한 설폰아미드(이때, R1은 하기 청구의 범위의 제 1 항에서 정의한 바와 같다)와 반응하여 화학식 III의 중간체로 변형될 수 있다.
상응하는 설폰아미드는 그의 미리 형성된 나트륨 염 또는 칼륨 염의 형태로도 상기 반응에 사용할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 메탄올과 같은 용매중에서 나트륨메틸레이트로 처리되어 화학식 I의 화합물로 추가로 변형될 수 있다.
상기 식에서,
R1은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 II의 헤테로환상 설폰아미드는 당문헌에 이미 공지되어 있거나, 확립된 절차와 유사한 방법으로 제조되고/되거나, 머캡토 유도체로부터 수용성 산성 매질(예를 들면, 묽은 수성 염산)에서 Cl2로 산화시켜 상응하는 설포닐클로라이드를 수득한 후, 이를 액체 암모니아 또는 수성 수산화암모늄을 사용하여 설폰아미드로 변형시킬 수 있는 공지의 반응 순서와 유사하게 유도될 수 있다. 적절한 용매(예를 들면, 메탄올)중에서 나트륨알콕사이드 또는 칼륨알콕사이드로 처리하여 상응하는 나트륨 염 또는 칼륨 염을 수득할 수 있다.
또 다르게는, 반응식 1과 유사한 반응 순서로 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-옥사이드(유럽특허 공개공보 제 0 799 209 호에 따라 제조됨)로부터 출발하여 하기 반응식 2에 따라서 화학식 V의 화합물을 수득함으로써, 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 V의 화합물을 피리딘-N-옥사이드로 환원시키는 방법은 문헌[Chem. Ber., 123, 647, 1990]에 기재된 방법과 유사한 시약 시스템(예를 들면, TiCl4/NaI)을 사용하여 수행되거나, 또는 용매로서 아세토니트릴을 사용하여 적합한 염기(예를 들면, 트리에틸아민)의 존재하에서 트리알킬실릴클로라이드(예를 들면, t-부틸디메틸실릴클로라이드)를 사용하여 수행될 수 있다. 피리딘-N-옥사이드를 이용한 기타 탈산소 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 촉매를 이용한 수소화 또는 환원제(산중의 3가 인 화합물 또는 금속)를 이용한 환원을 포함한다.
상기 식에서,
R1은 상기 정의한 바와 같다.
상기 화학식 III과 화학식 V의 중간생성물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 신규한 화합물이고 본 발명의 주제이며, 이때 R1은 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 5-메틸-피리딘-2-일 또는 5-이소프로필-피리딘-2-일이다.
엔도텔린 수용체에 대한 화학식 I의 화합물의 저해 활성은 이후에 설명되는 시험 절차를 사용하여 증명될 수 있다.
I. 바큘로바이러스(baculovirus)에 감염된 곤충 세포내에서 발현된 재조합 인간 ET A 수용체에 대한 엔도텔린 결합의 저해
인간 태반의 인간 ETA 수용체를 암호화하는 cDNA를 클론닝하여(아다치(M. Adachi, 양(Y. -Y. Yang), 후루이치(Y. Furuichi) 및 미야모토(C. Miyamoto)의 문헌[BBRC, 180, 1265-1272]), 바큘로바이러스에 감염된 곤충 세포계에서 발현시켰다. 감염된지 60 시간 후 23ℓ발효기로부터 바큘로바이러스에 감염된 곤충 세포를 원심 분리시켜 제거시키고(3000 x g, 15분, 4℃), 트리스 완충액(5mM, pH7.4, 1mM MgCl2)에 현탁시킨 후, 다시 원심 분리시켰다. 추가로 재현탁시키고 원심 분리시킨 후, 세포를 트리스 완충액 800ml중에서 현탁시키고 -120℃에서 동결 건조시켰다. 이 저장성 완충액 혼합물중의 현탁액이 녹을 때 세포가 붕해되었다. 동결 건조/해동의 주기를 반복한 후, 현탁액을 균질화하고 원심 분리시켰다(25000 x g, 15분, 4℃). 트리스 완충액(75mM, pH7.4, 25mM MgCl2, 250mM 수크로스)에 현탁시킨 후, 1ml의 분취물(단백질함량 약 3.5mg/ml)을 -85℃에서 저장하였다.
결합분석을 위해서, 동결 건조된 막 제조물을 녹이고, 원심 분리(25000 x g, 10분, 20℃)시킨 후, 분석 완충액(25mM MnCl2, 1mM EDTA 및 0.5% BSA(bovine serum albumin)을 함유하는 50mM 트리스 완충액, pH7.4)중에 다시 현탁시켰다. 단백질 70㎍을 함유하는 이 막 현탁액 100㎕를 분석 완충액(25000 cpm, 최종농도 20pM) 및 다양한 시험 화합물의 농도를 포함하는 분석 완충액 100㎕중에서 125I-엔도텔린(비활성 2200 Ci/mMol) 50㎕와 함께 항온 처리하였다. 20℃에서 2시간 동안 항온 처리하거나 4℃에서 24시간 동안 항온 처리하였다. 유리 섬유 필터상에서 여과시켜 유리 방사성 리간드 및 막-결합된 방사성 리간드를 분리하였다. 본 시험 절차로 측정된 화학식 I의 화합물의 저해 활성을 IC50(즉, 125I-엔도텔린의 특이적 결합을 50% 저해하는데 요구되는 농도[nM])으로 하기 표 1에 나타내었다:
실시예의 화합물 1 2 3
IC50[nM] ≤50 ≤50 ≤50
II. 단리된 래트(rat)의 대동맥 고리에서 엔도텔린-유도된 수축의 저해
다 자란 위스타-교토(Wistar-Kyoto) 래트의 흉부대동맥으로부터 길이 5mm의 고리를 잘라내었다. 내부 표면을 가볍게 문질러서 내피를 제거하였다. 각 고리를 단리된 욕 중의 크렙스-헨젤라이트(Krebs-Henseleit) 용액 10ml중에서 37℃에서 95% 산소와 5% 이산화탄소를 주입하면서 침지시켰다. 고리의 등축 신장성을 측정하였다. 이 고리를 예비인장력 3g까지 신장시켰다. 10분 동안 항온처리 후, 시험 화합물 또는 엔도텔린-1의 부형제 누가 투여량을 첨가하였다. 다른 농도의 길항제의 존재하에서 시험 화합물의 활성을 엔도텔린-1의 투여량-활성 곡선이 우측으로 이동한 것을 관찰함으로써 확인하였다. 이러한 우측으로의 이동(또는 "투여량비", DR)은 길항제의 존재 또는 부재하에서 엔도텔린-1의 EC50값으로부터 계산된 비에 해당한다. 이때, EC50값은 최대 수축의 반을 수축시키는데 요하는 엔도텔린의 농도를 나타낸다.
시험 화합물 활성 치수인 상응하는 pA2값을, 각 개개의 투여량-활성 곡선에 대한 "투여량비(DR)"에서 하기 수학식 1에 따라서 컴퓨터 프로그램을 사용하여 계산하였다:
시험 화합물이 존재하지 않을 때 엔도텔린의 EC50은 0.3nM이다.
화학식 I의 화합물로 수득한 pA2값은 하기 표 2에 따른다.
실시예의 화합물 1 2
pA2 ≥8.0 ≥8.0
III. 엔도텔린 수용체 길항제의 약물동력학
새로이 합성된 엔도텔린 수용체 길항제의 약물동력학을 위스타 래트에서 평가하였다. 시험 화합물을 5 mg/mL의 농도로 DMSO에 용해시키고, 5 mg/kg체중에 상응하는 1 ml/kg체중의 투여량으로 섭식 경구 투여시켰다. 시험 화합물 당 두 마리 래트에 투여했다. 한 마리의 래트에서는 투여한지 1시간 및 5시간 후에, 다른 한 마리에서는 투여한지 3시간 및 7시간 후에 안와후방동굴(retro-orbital sinus)로부터 혈액 시료를 수집했다. 또한, 두 마리 래트 모두로부터 마지막으로 24시간 후에 혈액 시료를 심장에 구멍을 내서 수집했다. EDTA-NaF로 혈액을 수집했다. 2000 x g로, 4℃에서 15분 동안 원심 분리시켜 혈장을 채취하였다. 재조합 ETA 수용체에 대하여 시험된 화합물과 125I ET-1의 경쟁적 결합에 기초하여, 생물학적 분석으로 활성 약물 관련 물질에 대하여 혈장 시료를 분석하였다. 혈장 시료의 정량적 분석은 시험 화합물의 알려진 농도가 첨가된 대조군 래트 혈장으로부터 확립된 보정 곡선과 비교해서 수행되었다. 조사된 결과를 하기 표 3에 요약하였다:
실시예의 시험 화합물 래트 혈장에서의 최대 농도 (ng/mL) 혈장 농도 대 시간 곡선아래의 면적 (ng x시간/mL)
1 ≥1,500 ≥10,000
내인성 엔도텔린 결합을 저해하는 화학식 I의 화합물의 능력에 기초하여, 이상 혈관 긴장도 및 내피 기능 장애에 관련된 질병을 치료하기 위한 약제로서 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물을 적용하는 분야는 심부전(급성 및 만성), 전신성 고혈압 및 폐동맥 고혈압, 급성 허혈성 관상동맥증, 협심증, 신부전(급성 및 만성), 장기 이식(예를 들면, 간, 심장, 신장), 사이클로스포린 신독성, 혈관 경축 질환(거미막하 출혈뿐 아니라 출혈성발작, 비출혈성발작, 레이노 증상(Raynaud syndrome)), 말초동맥 폐색성 질환, 부목 또는 풍선 혈관 성형술 후 재발협착증의 예방, 중환자실에서 발생하는 것과 같은 패혈성 쇼크 또는 다발성 장기 부전, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 위궤양 및 십이지장궤양, 간경화증, 췌장염(급성 및 만성), 염증성 장 질환, 섬유화증, 동맥경화증, 비만, 녹내장, 전립선 선종, 편두통, 발기 부전증, 암치료에서의 보조제 뿐만 아니라 엔도텔린 활성과 관련된 기타 질환일 수 있다.
화학식 I의 화합물을 고혈압치료제, 부정맥치료제, 협심증치료제, 혈전치료제, 지질강하제 및 산화방지제와 배합하여 또한 투여할 수도 있다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 다양한 작용기들로 파생되어 생체내에서 모 화합물로 역전환될 수 있는 전구체 유도체로 제조될 수 있음은 이해될 것이다. 또한, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생산할 수 있는, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 등가물이 본 발명의 범주 내에 있다.
앞에서 설명된 것과 같이, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제도 또한 본 발명의 목적이며, 마찬가지로 화학식 I의 화합물 하나 이상과 경우에 따라 치료학적으로 가치있는 물질 하나 이상을 생약 투여 형태로 제조함을 포함하는, 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
약학 조성물은, 예를 들면 정제, 피복정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 좌제를 사용하여 직장으로 투여될 수 있거나; 예를 들면 연고, 크림, 젤 또는 용액을 사용하여 국부적으로 또는 피부를 통하여 투여될 수 있거나; 비경구적으로, 예를 들면 주사액을 사용하여 정맥내로, 근육내로, 피하로, 경막내로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또한, 설하선으로, 안약으로 또는 에어로졸(aerosol), 예를 들면 스프레이 형태로 투여될 수 있다.
정제, 피복정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 약학적으로 불활성인, 유기 또는 무기 부형제와 함께 혼합할 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 부형제의 예로는 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 그의 염을 포함한다.
연질 젤라틴 캡슐로 사용하기 위한 적합한 부형제는, 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이 있다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐에 부형제가 필요하지 않은 경우가 있을 수 있다.
용액과 시럽의 제조를 위해 사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코스를 포함한다.
주사액을 위해 사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성유를 포함한다.
좌제, 및 국부적 또는 피부를 통한 적용을 위해 사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어 천연유, 경화유, 왁스, 지방, 및 반고체 또는 액체 폴리올을 포함한다.
또한, 약학적 조성물은 방부제, 가용제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 방향제, 삼투압을 변하게 하는 염, 완충액, 피복제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 상기 기재한 바와 같이, 이들은 또한 다른 치료상 유용한 약품도 포함할 수 있다.
상기 제조물의 제조에서 사용되는 모든 보조제는 무독성이어야 한다.
바람직한 사용 형태는 정맥내 투여, 근육내 투여 또는 경구 투여이고, 가장 바람직하게는 경구 투여이다. 화학식 I의 유효 투여량은 특이적인 활성 성분의 성질, 환자의 나이 및 요구조건, 및 적용 방법에 따라 좌우된다. 일반적으로, 1일당 약 0.01 내지 10 mg/kg체중의 투여량이 고려된다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 설명할 것이다. 그러나, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 여기서 사용되는 약어 중에서, MeOH는 메탄올을 나타내고, AcOEt는 에틸아세테이트를 나타내고, DMF는 디메틸포름아미드를 나타내고, HPLC는 고성능 액체크로마토그래피를 나타내고, TLC는 박층크로마토그래피를 나타내고, ISN은 이온 분무 질량 분광법 - 음성 방식을 나타내고 EI는 전자 충돌 질량 분광법을 나타내고, M은 분자량을 나타낸다.
실시예 1
a) MeOH(300ml)중 나트륨 6.9g의 용액에 5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드를 실온에서 첨가하고, 반응이 TLC 분석에 따라 완성될 때까지 혼합물을 5일 동안 환류시켰다. 진공하에서 부피가 반이 될 때까지 반응 혼합물을 농축시켰고, 조반응물이 나트륨 염으로 침전되었다. 흡입하에 여과시키고 고진공 하에서 건조시켰다. 고체를 물에 용해시킨 다음, 아세트산을 첨가하여 산성으로 만들었다. 침전되는 유리 설폰아미드를 Me2Cl2로 추출시켰다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 회전 증발기로 농축시켜, 형성된 결정성 고체를 여과시켰다. 고진공 하에서 120℃에서 12시간 동안 건조시켜 바람직한 백색 결정으로서 5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. 융점 225 내지 226℃. ISN 질량 스펙트럼, m/e 478.2(C23H21N5O5S1에 대하여 계산된 M-1 : 478).
C23H21N5O5S1: 계산치: C 57.61; H 4.41; N 14.61; S 6.69. 실측치: C 57.56; H 4.38; N 14.61; S 6.83.
출발 물질의 제조:
b) 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘 11.3g과 5-메틸-피리딜-2-설폰아미드 칼륨 염(제조 방법은 유럽특허 공개공보 제 0 799 209 호에 기재되어 있음) 19.66g을 아르곤 기체하에서 DMF(255ml)로 용해시켰다. TLC 분석에 따라 반응이 완성될 때까지 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 고진공 하에서 용매를 제거시켰다. 잔류물을 물(850ml)로 현탁시키고, 아세트산(85ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 침전된 고체를 여과시켜 수집하고 고진공 하에서 60℃에서 16시간 동안 건조시켜 황색 결정의 5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. 융점 177 내지 179℃. ISN 질량 스펙트럼, m/e 482.2(C22H18ClN5O5S1에 대하여 계산된 M-1 : 482).
실시예 2
a) 실시예 1a)와 유사하게, 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드와 NaOMe로부터 담황색 결정의 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. 융점 195 내지 197℃. ISN 질량 스펙트럼, m/e 506.2(C25H25N5O5S1에 대하여 계산된 M-1 : 506).
C23H21N5O5S1: 계산치: C 59.16; H 4.96; N 13.80; S 6.32. 실측치: C 58.99; H 4.90; N 13.83; S 6.37.
출발 물질의 제조:
b) 실시예 1b)와 유사하게, 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일)-피리미딘과 5-이소프로필-피리딜-2-설폰아미드 칼륨 염(제조 방법은 유럽특허 공개공보 제 0 799 209 호에 기재되어 있음)으로부터 갈색 결정성 고체로서 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다.
실시예 3
a) 아세토니트릴(2ml)중 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드 0.156g의 용액을 실온에서 TiCl4 0.025ml로 처리한 후, 요오드화나트륨 0.135g을 처리하고, 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. TiCl4 0.1ml를 추가로 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음, TiCl4 0.1ml를 더 첨가하고, HPLC 분석에 따라서 반응을 완성하도록 3시간 동안 계속하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발기로 농축시키고, 잔류물을 AcOEt로 용해시킨 후, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 최종으로 진공하에서 제거시켰다. 잔류물을 용매계로서 AcOEt/MeOH: 9/1을 사용하여 박층크로마토그래피에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 바람직한 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 504.2(C25H23N5O 5S1에 대하여 계산된 M-1 : 504).
출발 물질의 제조:
b) 물(10ml)중 5-이소프로필-피리딘-2-설폰아미드 칼륨 염(합성 방법은 유럽특허 공개공보 제 0 799 209 호에 기재되어 있음)의 용액에 실온에서 KMnO4 1.2g을 첨가한 다음, 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 묽은 염산으로 산성화시킨 후, 생성물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 황색 오일로서 (5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸))-피리딘-2-설폰산아미드를 수득하였다. EI 질량 스펙트럼, m/e 216(C8H12N2O3S1에 대하여 계산된 M : 216).
c) CF3CO2H(2ml)중 (5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸))-피리딘-2-설폰산아미드 0.1g의 용액을 20시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거시켜 본질적으로 순수한 백색 고체로서 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산아미드를 수득하였다. EI 질량 스펙트럼, m/e 198(C8H10N2O2S에 대하여 계산된 M : 198).
상응하는 칼륨 염은 설폰아미드로부터 MeOH 중의 칼륨 t-부틸레이트로 처리하여 제조하였다.
d) 실시예 1b)와 유사하게, 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-옥사이드(합성 방법은 유럽특허 공개공보 제 0 799 209 호에 기재되어 있음)와 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산아미드 칼륨 염으로부터 담황색 고체로서 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 524.3(C24H20ClN5O5S에 대하여 계산된 M-1 : 524).
e) 실시예 1a)와 유사하게, 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드와 나트륨 메톡사이드로부터 담황색 고체로서 5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 520.2(C25H23N5O6S에 대하여 계산된 M-1 : 520).
실시예 4
a) 아세토니트릴(5ml)중 5-메틸-티아졸-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드 0.4g의 현탁액을 실온에서 트리에틸아민 1.12ml와 t-부틸디메틸실릴클로라이드 1.243g으로 연이어서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, pH를 중성(트리에틸아민 첨가로)으로 조정한 다음, 60분 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 회전 증발기상에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 용해시키고, 아세트산과 물로 연이어서 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 용매를 제거시켰다. 잔류물을 용출액으로서 AcOEt/MeOH: 4/1을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 정제된 분획을 섞고 진공하에서 농축시켜 바람직한 베이지색 결정성 고체로서 5-메틸-티아졸-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 484.2(C21H19N5O5S1에 대하여 계산된 M-1 : 484).
출발 물질의 제조:
b) 5-메틸렌-티아졸리딘-2-티온(제조 방법은 문헌[Liebigs Ann. Chem., 58-64, 1985]에 기재되어 있음) 2.23g을 36% 수성 염산(150ml)에 용해시키고, -20℃로 냉각시키고, 온도를 -20℃이하로 유지하면서 0.5시간 동안 용액을 통해 Cl2 기체를 폭기시켰다. 에테르(-15℃로 냉각시킨 400ml)를 첨가하고, 5분 동안 교반시킨 후, 층들을 분리시켰다. 유기층을 액체 NH3(200ml)로 처리하고, 혼합물을 실온으로 천천히 가온시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하여 회백색 고체로서 5-메틸-티아졸-2-설폰산아미드를 수득하였다. EI 질량 스펙트럼, m/e 178(C4H6N2O2 S2에 대하여 계산된 M : 178).
상응하는 칼륨 염을 MeOH 중의 칼륨 t-부틸레이트와 처리하여 설폰아미드로부터 제조하였다.
c) 실시예 1b)와 유사하게, 5-메틸-티아졸-2-설폰산아미드 칼륨 염과 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-옥사이드로부터 담황색 고체로서 5-메틸-티아졸-2-설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 504(C20H16ClN5O5S2에 대하여 계산된 M-1 : 504).
d) 실시예 1a)와 유사하게, 5-메틸-티아졸-2-설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드와 나트륨메톡사이드로부터 담황색 고체로서 5-메틸-티아졸-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일]-아미드를 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e 500.1(C21H19ClN5 O6S2에 대하여 계산된 M-1 : 500).
실시예 A
하기 성분을 함유하는 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분 mg/정제
화학식 I의 화합물 10.0 내지 100.0
락토스 125.0
옥수수 전분 75.0
활석 4.0
스테아르산마그네슘 1.0
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분 mg/캡슐
화학식 I의 화합물 25.0
락토스 150.0
옥수수 전분 20.0
활석 5.0
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0mg
젤라틴 150.0mg
페놀 4.7mg
주사용 물 1.0ml가 되도록 첨가함
실시예 D
화학식 I의 화합물 500mg을 마이글리올 812 3.5ml와 벤질알콜 0.08g중에서 현탁시켰다. 이 현탁액을 투여 밸브가 있는 용기에 충진시켰다. 프레온 12 5.0g을 밸브를 통하여 가압하에서 용기에 충진시켰다. 프레온을 마이글리올-벤질알콜 혼합물에 진탕시키면서 용해시켰다. 이러한 분무 용기는 개별적으로 도포될 수 있는 약 100회의 단일 투여량을 함유한다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 C1-7 알킬 또는 C2-7 알케닐로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜 및 티아졸릴중에서 선택된 헤테로환상 잔기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-7 알킬 또는 C2-7 알케닐로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드,
    5-이소프로필-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드,
    5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드, 및
    5-메틸-티아졸-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드,
    5-이소프로필-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드, 및
    5-이소프로페닐-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드, 및
    5-이소프로필-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    5-메틸-피리딘-2-설폰산[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드인 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 심부전(급성 및 만성), 전신성 고혈압 및 폐동맥 고혈압, 급성 허혈성 관상동맥증, 협심증, 신부전(급성 및 만성), 장기 이식(예를 들면, 간, 심장, 신장), 사이클로스포린 신독성, 혈관 경축 질환(거미막하 출혈뿐 아니라 출혈성발작, 비출혈성발작, 레이노 증상(Raynaud syndrome)), 말초동맥 폐색성 질환, 부목 또는 풍선 혈관 성형술 후 재발협착증의 예방, 중환자실에서 발생하는 것과 같은 패혈성 쇼크 또는 다발성 장기 부전, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 위궤양 및 십이지장궤양, 간경화증, 췌장염(급성 및 만성), 염증성 장 질환, 섬유화증, 동맥경화증, 비만, 녹내장, 전립선 선종, 편두통, 발기 부전증, 및 암치료에서의 보조제로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    고혈압치료제, 부정맥치료제, 협심증치료제, 혈전치료제, 지질강하제 및 산화방지제중에서 선택된 활성 화합물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  10. 삭제
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물을 인간을 제외한 동물에게 투여함을 포함하는, 심부전(급성 및 만성), 전신성 고혈압 및 폐동맥 고혈압, 급성 허혈성 관상동맥증, 협심증, 신부전(급성 및 만성), 장기 이식(예를 들면, 간, 심장, 신장), 사이클로스포린 신독성, 혈관 경축 질환(거미막하 출혈뿐 아니라 출혈성발작, 비출혈성발작, 레이노 증상(Raynaud syndrome)), 말초동맥 폐색성 질환, 부목 또는 풍선 혈관 성형술 후 재발협착증의 예방, 중환자실에서 발생하는 것과 같은 패혈성 쇼크 또는 다발성 장기 부전, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 위궤양 및 십이지장궤양, 간경화증, 췌장염(급성 및 만성), 염증성 장 질환, 섬유화증, 동맥경화증, 비만, 녹내장, 전립선 선종, 편두통, 발기 부전증, 및 암치료에서의 보조제로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법.
  12. (a) 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(피리딘-4-일)-피리미딘을 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매중에서 하기 화학식 II의 적당한 설폰아미드와 반응시킨 후, 메탄올중의 나트륨메틸레이트로 추가로 처리하거나, 또는
    (b) 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-옥사이드를 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매중에서 하기 화학식 II의 적당한 설폰아미드와 반응시킨 후, 메탄올중의 나트륨메틸레이트로 추가로 처리하고 피리딘-N-옥사이드를 환원시킴을 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    상기 식에서,
    R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  13. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  14. 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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