JP4832706B2 - 新規なアリールエテン−スルフォンアミド類 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、一般式Ｉの新規なアリールエテン−スルホンアミド類および医薬組成物の調製における活性成分としてのそれらの使用に関するものである。本発明はまた、それらの化合物の製造方法、一般式Ｉの化合物を１種以上含有する医薬組成物、および、とくにエンドセリン拮抗薬としてのそれらの使用を含めての関連内容に関するものでもある。
【０００２】
【従来の技術】
エンドセリン類（ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３）は、ほとんど全ての組織において産生され、活性を示す、２１個のアミノ酸からなるペプチドである（Ｍ．柳沢ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９８８）３３２：４１１）。エンドセリン類は、強力な血管収縮剤であり、心臓、腎臓、内分泌および免疫の諸機能の重要なメディエーターである（ＭＡ ＭｃＭｉｌｌｅｎら：Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｇ．（１９９５）１８０：６２１）。それらは気管支収縮に関与し、神経伝達物質の遊離、炎症細胞の活性化、線維化、細胞増殖および細胞分化を調節する（ＧＭ Ｒｕｂａｎｙｉら：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９４）４６：３２８）。
【０００３】
２種のエンドセリン受容体が哺乳動物においてクローン化され、特性が記述されている（ＥＴA，ＥＴB）（Ｈ．Ａｒａｉら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：７３０；Ｔ．桜井ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：７３２）。ＥＴA受容体は、ＥＴ−３に対するよりもＥＴ−１およびＥＴ−２に対するより高い親和性を特徴とする。それは、血管平滑筋細胞に多く発現し、血管収縮性および増殖性反応を媒介する（ＥＨ Ｏｈｌｓｔｅｉｎら：Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．（１９９３）２９：１０８）。これとは対照的に、ＥＴB受容体は、３種のエンドセリンアイソペプチドに対して同等の親和性を有し、線状形態のエンドセリン、テトラアラエンドセリンおよびサラホトキシンＳ６Ｃに結合する（Ｙ．小川ら：ＢＢＲＣ（１９９１）１７８：２４８）。この受容体は、血管内皮および平滑筋に局在し、肺および脳においても同様にとくに豊富である。内皮細胞からのＥＴB受容体は、一酸化窒素および／またはプロスタサイクリンの遊離を介して、ＥＴ−１およびＥＴ−３に対する一過性血管拡張反応を媒介し、一方、平滑筋細胞からのＥＴB受容体は、血管収縮作用を及ぼす（ＭＪ Ｓｕｍｎｅｒら：Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２）１０７：８５８）。ＥＴAおよびＥＴB受容体は、構造がきわめて類似しており、Ｇ蛋白質共役受容体というスーパーファミリーに属する。
【０００４】
ＥＴ−１については、高血圧、敗血症、アテローム性動脈硬化、急性心筋梗塞、うっ血性心不全、腎不全、片頭痛、喘息などのいくつかの疾患状態での血漿および組織濃度の上昇から考えて、病態生理学的役割が示唆されている。その結果、エンドセリン受容体拮抗剤が、潜在的治療薬として広汎に研究されてきた。エンドセリン受容体拮抗剤は、くも膜下出血に続く脳血管痙攣、心不全、肺高血圧、全身性高血圧、神経原性炎症、腎不全、心筋梗塞などの種々の疾患において前臨床的および／または臨床的有効性を証明している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
今日、エンドセリン受容体拮抗薬はいまだ市販されておらず、いくつかが臨床試験中である。しかし、これらの分子は、合成の複雑さ、低い溶解度、高い分子量、好ましくない薬物動態、安全性の問題（たとえば肝酵素の増加）など、多くの弱点をもっている。
【０００６】
一般式Ｉの化合物のエンドセリン受容体に対する阻害活性は、後記の試験方法を用いて証明することができる。
一般式Ｉの化合物の効力および有効性を評価するために、つぎの試験を用いた：
１）ヒトＥＴ受容体をもつＣＨＯ細胞由来膜へのエンドセリンの結合の阻害：
競合的結合試験のために、ヒト組換えＥＴAおよびＥＴB受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜を用いた。組換えＣＨＯ細胞由来のミクロソーム膜を調製し、結合測定は先に記述されている通りに行った（Ｖ．Ｂｒｅｕら：ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９３；３３４：２１０）。
【０００７】
測定は、ポリプロピレンマイクロタイタープレート上の、２５ｍＭのＭｎＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．５％（ｗ／ｖ）のＢＳＡを含有する５０ｍＭトリス／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）２００μＬ中で実施した。０．５μｇの蛋白質を含有する膜を、８ｐＭの［125Ｉ］ＥＴ−１（４０００ｃｐｍ）および種々濃度に濃度を増加させた無標識拮抗剤とともに、２０℃で２時間インキュベートした。極大結合および極小結合を、それぞれ１００ｎＭのＥＴ−１を含有するおよび含有しない試料において判定した。２時間後に、ＧＦ／Ｃフィルターを含むフィルタープレート（スイス国チューリッヒ市のＣａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓ．Ａ．社から入手したユニフィルタープレート）で濾過した。各ウエルに５０μＬのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ ２０、スイス国チューリッヒ市Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓ．Ａ．社製）を加え、フィルタープレートをマイクロプレートカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ、スイス国チューリッヒ市Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓ．Ａ．社製）で計測した。
【０００８】
試験化合物はすべてＤＭＳＯに溶解させ、それで希釈し、添加した。測定は、結合に有意には干渉しないことが見出された２．５％のＤＭＳＯの存在下で実施した。ＥＴ−１の特異的結合を５０％阻害する拮抗剤濃度として、ＩＣ50を算出した。対照化合物について、つぎのＩＣ50値が見出された：ＥＴA細胞：ＥＴ−１の場合０．０７５ｎＭ（ｎ＝８）、ＥＴ−３の場合１１８ｎＭ（ｎ＝８）；ＥＴB細胞：ＥＴ−１の場合０．０６７ｎＭ（ｎ＝８）、ＥＴ−３の場合０．０９２ｎＭ（ｎ＝３）。
【０００９】
一般式Ｉの化合物を用いて得られたＩＣ50値を表１に示す。
【表１】
【００１０】
【表２】
【００１１】
【表３】
【００１２】
【表４】
【００１３】
２）摘出ラット大動脈リング（ＥＴ A 受容体）およびラット気管リング（ＥＴ B 受容体）に対するエンドセリン誘起収縮作用の阻害：
エンドセリン拮抗剤の機能的阻害能を、ラット大動脈リング（ＥＴA受容体）でのエンドセリン−１誘発収縮の阻害およびラット気管リング（ＥＴB受容体）でのサラホトキシンＳ６ｃ誘発収縮の阻害によって評価した。成熟ウィスターラットを麻酔し、放血させて屠殺した。胸大動脈または気管を摘出し、切離し、３〜５ｍｍのリングに切断した。内膜表面を緩やかにこすって、内皮／上皮を除去した。各リングを、クレープス−ヘンゼライト溶液（ｍＭ単位で；ＮａＣｌ １１５、ＫＣｌ ４．７、ＭｇＳＯ4 １．２、ＫＨ2ＰＯ4 １．５、ＮａＨＣＯ3 ２５、ＣａＣｌ2 ２．５、グルコース１０）を満たし、３７°に保持し、９５％Ｏ2および５％ＣＯ2を通気した１０ｍｌの摘出臓器浴中に懸垂させた。リングを力トランスデューサに接続し、等尺性張力を記録した（フランス国パリ市ＥＭＫＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＳＡ）。リングは、静止張力３ｇ（大動脈）または２ｇ（気管）まで引張った。試験化合物またはその賦形剤とともに１０分間インキュベーションしたのち、蓄積量のＥＴ−１（大動脈）またはサラホトキシンＳ６ｃ（気管）を添加した。濃度比、すなわち異なる濃度の試験化合物によって誘起されたＥＣ50の右方向へのシフトを計算することによって、試験化合物の機能的阻害能を評価した。ＥＣ50は、半極大収縮を生じるのに必要なエンドセリン濃度である。ｐＡ2は、ＥＣ50値の２倍のシフトを誘起する拮抗剤濃度の負対数である。
【００１４】
式Ｉの化合物を用いて得られたｐＡ2値を表２に示す。
【表５】
【００１５】
それらのエンドセリン結合阻害能のゆえに、上記の化合物は、エンドセリンによる血管収縮、増殖または炎症の増大と関連した諸疾患の治療に使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血、心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群、門脈圧亢進および肺高血圧である。それらはまた、アテローム性動脈硬化、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術のまたは臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛ならびにエンドセリンに関連していることが現在既知のその他の疾患にも使用できる。
【００１６】
それらの化合物は、経口的に、経直腸的に、非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内、経皮投与により、または舌下に、あるいは眼科用製剤として、またはエアゾールとして、投与できる。応用例は、カプセル剤、錠剤、経口投与用懸濁剤または液剤、座剤、注射剤、点眼液、軟膏剤またはエアゾール／ヌブライザーである。
【００１７】
好ましい適用法は、静脈内、筋肉内または経口投与ならびに点眼液である。使用する用量は、特定の活性成分のタイプ、患者の年齢および前提条件ならびに適用法の種類に依存する。通常は、１日当り体重１ｋｇ当り０．１〜５０ｍｇの用量が考慮される。化合物の製剤は、不活性な、あるいはまた薬力学的に活性な、賦形剤を含有しうる。たとえば、錠剤または顆粒剤は、多くの結合剤、充填賦形剤、担体物質または希釈剤を含有することができよう。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
本発明は一般式Ｉのアリールエテンスルホンアミド類に関する。
【化６】
【００１９】
式中、
Ｒ１及びＲ２は、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、フェニル；低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノ低級アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルカノイル、ホルミルで置換されたモノ-、ジ-又はトリ-置換フェニル；ベンゾフラニル；ヘテロアリールを表し、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；トリフルオロメチル；低級アルキル；低級アルキルアミノ；低級アルコキシ；低級アルキルスルホノ；低級アルキルスルフィニル；低級アルキルチオ；低級アルキルチオ−低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；低級アルキル−オキシ-低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル−オキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ；低級アルキル−アミノ−低級アルキル；アミノ；ジ低級アルキル−アミノ；[Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ−（低級アルキル）]−アミノ；アリール；アリール−アミノ；アリール−低級アルキル−アミノ；アリール−チオ；アリール‐低級アルキル‐チオ；アリーロキシ；アリール−低級アルキル−オキシ；アリール−低級アルキル；アリール−スルフィニル；ヘテロアリール；ヘテロアリール−オキシ；ヘテロアリール−低級アルキル−オキシ；ヘテロアリール−アミノ；ヘテロアリール−低級アルキル−アミノ；ヘテロアリール−チオ；ヘテロアリール−低級アルキル−チオ；ヘテロアリール−低級アルキル；ヘテロアリール−スルフィニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル−オキシ；ヘテロシクリル−オキシ；ヘテロシクリル−アミノ；ヘテロシクリル−低級アルキル−アミノ；ヘテロシクリル−チオ；ヘテロシクリル−低級アルキル−チオ；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−スルフィニル；シクロアルキル；シクロアルキル−オキシ；シクロアルキル−低級アルキル−オキシ；シクロアルキル−アミノ；シクロアルキル−低級アルキル−アミノ；シクロアルキル−チオ；シクロアルキル−低級アルキル−チオ；シクロアルキル−低級アルキル；シクロアルキルスルフィニルを表し；
Ｒ５及びＲ６は、水素又は低級アルキルを表し、これらは同一又は異なっていてもよい；
Ｘは、酸素；イオウ；ＮＨ；ＣＨ２又は結合基を表し；
Ｙは、酸素；イオウ又は−ＮＨ−を表し；
Ｚは、酸素、イオウ、−ＮＨ−又は結合基を表し；
Ｑは、-(CH2)n-;-(CH2)m-C≡C-(CH2)P- を表し、ここでＰは整数0を表し、Ｚは結合基；-CH2-シクロプロピレン-CH2を表し、
ｎは整数2,3,4,5,6を表し；
ｍは整数1,2又は3を表し；
pは整数0,1,2又は3を表す；
及び、これらの純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイトの混合物、メソ形及び医薬品として許容される塩を含む。
【００２０】
一般式Ｉの定義において、別に記述されていなければ、用語「低級」とは1乃至７個、好ましくは、1乃至４個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖基を言う。低級アルキル基及び低級アルコキシ基の例としては、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシが挙げられる。低級アルキレンジオキシ基としては、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレン−ジオキシ及びブチレン−ジオキシ基が挙げられる。低級アルカノイル基の例としては、アセチル、プロパノイル及びブタノイルが挙げられる。低級アルケニレンは、ビニレン、プロペニレン及びブテニレンを意味する。低級アルケニル及び低級アルキニルは、エチレン、プロピレン、ブチレン、２−メチル−プロペニル、及びエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、２−メチル−ペンチニレン等を意味する。低級アルケニルオキシは、アリルオキシ、ビニルオキシ、プロペニルオキシ等を意味する。
【００２１】
用語「シクロアルキル」とは、３乃至７個の炭素原子をもつ飽和環式炭化水素環を言い、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられ、これらには、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルケニレン基で置換されたものも含まれる。
【００２２】
用語「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」とは、1個又は２個の窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子を含む（但し、これらの原子は同一又は異なっていてもよい）、飽和又は不飽和（但し、芳香族は除く）の４、５、６又は７員環を言い、これらには低級アルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシで適当に置換されているものも含まれる。これらには、例えは、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，４−ヂオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリジニル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキサ−１，２，４−チアジアゾリル、５−チオキサ−１，２，４−オキサヂアゾリル、２−オキサ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル等が含まれる。またこれらには、上記置換基をもつ環の置換誘導体も含まれる。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」とは、１乃至４個の窒素原子を有する６員環の芳香族環、１乃至３個の窒素原子を有するベンゼン環縮合６員環の芳香族環、１個の酸素原子、又は１個の窒素原子、又は１個のイオウ原子を有する５員環の芳香族環、１個の酸素原子、又は１個の窒素原子、又は１個のイオウ原子を有するベンゼン環縮合５員環の芳香族環、酸素原子と窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体、イオウ及び窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体、２個の窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体、３個の窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体、又はテトラゾリル環；例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル等が挙げられる。また、これらには、低級アルキル、低級アルケニル、アミノ、アミノ−低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシアミジル、チオアミジル、アミジニル、低級アルキル−メタノイレート、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキル−オキシ−低級アルキル、別のヘテロアリール（好ましくはテトラゾリル）、又はヘテロ環（好ましくは５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキサ−１，２，４−トリアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾリル又は２−オキソ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル）で置換されたものも含まれる。
【００２４】
用語「アリール」は、フェニル環又はナフチル環のような６乃至１０個の炭素原子を有する非置換芳香族環、及びモノ−、ジ−又はトリ−置換芳香族環を言い、これらは、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル−低級アルキル−オキシ、低級アルケニレン、低級アルキレンオキシ、フェニル環又は５員又は６員環でもって形成する低級アルキレンオキシ又は低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルケニル、ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールで置換されていてもよい。
【００２５】
本発明の化合物においては、一般式Ｉに含まれる化合物に存在する二重結合により可能なシス−及びトランス-化合物[又は（Ｅ）-及び（Ｚ）-化合物]のような幾何異性体が存在する。本発明は分離された各異性体[（Ｅ）−又は（Ｚ）−化合物]は勿論のこと、これら各異性体を任意の割合で含む混合物も含む。本発明において、一般式Ｉの化合物で、Ｒ５とＲ６がトランス立体配置であるものが特に好ましい。
【００２６】
特に好ましい化合物は、一般式Ｉの化合物において、Ｒ３がフェニル又は低級アルコキシ、特にメトキシで置換されたモノ−置換フェニルを表し、Ｘが酸素を表す化合物である。
【００２７】
一般式Ｉの化合物で特に好ましい第２のグループは、Ｒ３がフェニル、又は低級アルコキシ、特にメトキシで置換されたモノ−置換フェニルを表し、Ｘ、Ｙ及びＺが酸素である化合物である。
【００２８】
一般式１の化合物で特に好ましい第３のグループは、Ｒ３がフェニル、又は低級アルコシキ、特にメトキシで置換されたモノ−置換フェニルを表し、Ｘ、Ｙ及びＺが酸素を表し、Ｑが-（CH2)n-（但し、ｎ＝２又は３）を表す、化合物である。
【００２９】
一般式１の化合物で特に好ましい第４のグループは、Ｒ３が１個のハロゲンと１個の低級アルコキシ基、特に１個のメトキシ基で置換されたジ-置換フェニルを表し、Ｘ、Ｙ及びＺが酸素を表し、Ｑが-(CH2)n-（但しnは２又は３）を表す、化合物である。
【００３０】
一般式１の化合物で特に好ましい第５のグループは、Ｒ３が塩素原子及び/又は低級アルコシキ、特にメトキシで置換されたモノ−又はジ−置換フェニルを表し、Ｘ、Ｙ及びＺが酸素を表し、Ｑが-(CH2)n-（但し、nは２又は３）を表し、Ｒ２がヘテロアリールである化合物である。
【００３１】
用語「医薬品として許容可能な塩」とは、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸又は臭化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のような無機酸又は有機酸との塩を含み、一般式１の化合物の場合には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩基との酸として存在する。
【００３２】
一般式１の化合物は、１個又は複数の不斉炭素を有していてもよく、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、ジアステレオラセメイト、ジアステレオラセメイト混合物及びそれらのメソ形の形態でつくることができる。
【００３３】
本発明はこのような形態の全てを包含する。混合物は、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、結晶化等の従来公知の方法で分離できる。
【００３４】
それらのエンドセリン結合阻害能のゆえに、上記一般式Ｉの化合物およびそれらの医薬品として許容しうる塩は、エンドセリンによる血管収縮、増殖または炎症の増大と関連した諸疾患の治療に使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血、心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群、門脈圧亢進および肺高血圧である。それらはまた、アテローム性動脈硬化の治療、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術のまたは臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛ならびにエンドセリンに関連していることが現在既知のその他の疾患にも使用できる。
【００３５】
これらの組成物は、錠剤、糖剤、ゼラチンカプセル剤、乳剤、液剤、懸濁剤などの経腸または経口形態で、噴霧剤などの経鼻形態で、または直腸内へ座剤の形態で投与することができる。これらの化合物は、筋肉内に、非経口的に、または静脈内に、たとえば注射液の形で、投与することもできる。
【００３６】
これらの医薬組成物は、式１の化合物あるいはそれらの医薬品として許容しうる塩を、ラクトース、とうもろこしまたはその誘導体、滑石、ステアリン酸またはこれら材料の塩などの製薬産業において有用な無機および／または有機賦形剤と組合せて含有することができる。
【００３７】
ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス類、脂肪、液状または半液状ポリオール類などを使用できる。液剤およびシロップ剤の調製には、たとえば水、ポリオール類、サッカロース（蔗糖）、グルコースなどを使用できる。注射剤は、たとえば水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、リポソームなどを用いて調製できる。座剤は、天然油または水素化油、ワックス類、脂肪酸類（脂肪）、液状または半液状ポリオール類などを用いて調製する。
【００３８】
該組成物は、さらに、保存剤、安定化向上性物質、粘度向上または調整物質、溶解性向上物質、甘味剤、染料、味覚向上性化合物、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、酸化防止剤などを含有することができる。
【００３９】
式Ｉの化合物は、１種以上の他の治療上有用な物質、たとえばフェントラミン、フェノキシベンザミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオロールなどのα−およびβ−遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フロセキナンなどの血管拡張薬；ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなどのＡＣＥ阻害薬；ピナシジルなどのカリウム活性化剤；アンギオテンシンＩＩ拮抗薬；ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、クロルタリドンなどの利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンなどの交感神経遮断薬；高血圧または他の心疾患を治療するのに役立つその他の治療薬と併用することもできる。
【００４０】
用量は、広い範囲内で変わりうるが、特定の状況に適応しているべきである。一般に、経口用形態での１日当り投与量は、体重約７０ｋｇの成人の場合、約３ｍｇ〜約３ｇの間、好ましくは約１０ｍｇ〜約１ｇの間、とくに好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇの間とすべきである。該用量は、１日当り等重量の１〜３回量に分けて投与することが好ましい。通例どおり、小児には、体重および年齢に適合したより低い用量を与えるべきである。
【００４１】
好ましい化合物は式ＩＩの化合物及び式ＩＩの化合物の医薬品として許容可能な塩である。
【００４２】
【化７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｑ及びＺは、上記一般式Ｉで定義したものと同じ。
また、好ましい化合物は、式ＩＩＩの化合物及び式ＩＩＩの化合物の医薬品として許容可能な塩である。
【００４３】
【化８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｑ及びＺは上記一般式Ｉで定義したものと同じであり、Ｔは塩素、臭素、又は水素原子、又はメチル基、又はメトキシ基を表す。
また、好ましい化合物は、式ＩＶの化合物及び式ＩＶの化合物の医薬品として許容可能な塩である
【００４４】
【化９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＱは上記一般式Ｉで定義したものと同じである。
別の特に好ましい化合物は、式Ｖの化合物、及びこれらの医薬品として許容可能な塩である。
【００４５】
【化１０】
式中、Ｒ１及びＲ２は一般式Ｉで定義したものと同じであり、Ｔは塩素、臭素、又は水素原子、又はメチル基又はメトキシ基である。
式Ｖの化合物のうちでも特に好ましい化合物はＲ２がヘテロアリールを表すこれらの化合物である。
【００４６】
好ましい化合物を以下に記載する。
２−フェニル−エテンスルホン酸[６−[２‐（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル]−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸{５−（４−ブロモ−フェニル）−６−[２‐（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ]−エトキシ]−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸{６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−フェニル−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸{６−[２−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−p−トリル−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸{６−[２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エトキシ]−５−p−トリル−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−チオフェン−３−イル−エテンスルホン酸{６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−p−トリル−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−チオフェン−２−イル−エテンスルホン酸{６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ]−エトキシ]−５−p−トリル−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−チオフェン−２−イル−エテンスルホン酸{６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ]−エトキシ]−５−p−トリル−[２，２’]ビピリミジニル−４−イル}−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸{６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ]−エトキシ]−５−p−トリル−[２，２’]ビピリミジニル−４−イル}−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸{６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ]−エトキシ]−５−（２−メトキシ−フェノキシ）ピリミジン−４−イル]−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸[６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル]−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸[６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピラジン−２‐イル‐ピリミジン−４−イル]−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸[６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル]−アミド；
２−フェニル‐エテンスルホン酸{５−（２−メトキシ‐フェノキシ）‐２‐モルホリン‐４‐イル‐６‐[２−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]‐ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−フェニル‐エテンスルホン酸{５−（２−メトキシ‐フェノキシ）‐６‐‐[２‐（ピリミジン‐２‐イルオキシ）−エトキシ]‐[２、２’]ビピリミジニル−４−イル}−アミド；
２−チオフィン‐２‐イル‐エテンスルホン酸[６‐[２‐（５−ブロモ‐ピリミジン‐２‐イルオキシ）−エトキシ]‐５‐（２‐メトキシ‐フェノキシ）‐[２、２’]ビピリミジニル−４−イル}−アミド；
２−チオフィン‐２‐イル‐エテンスルホン酸[６‐[２‐（５−ブロモ‐ピリミジン‐２‐イルオキシ）−エトキシ]‐５‐（２‐メトキシ‐フェノキシ）‐２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル]−アミド；
２−フェニル‐エテンスルホン酸[６‐[２‐（５−ブロモ‐ピリミジン‐２‐イルオキシ）−エトキシ]‐５‐（２‐クロロ−５‐メトキシ‐フェノキシ）‐ピリミジン−４−イル]−アミド；
及びこれらの医薬品として許容可能な塩。
【００４７】
特に好ましい化合物は以下のものである：
２‐フェニル‐エテンスルホン酸[６‐[２−（５‐ブロモ‐ピリミジン‐２‐イルオキシ）‐エトシキ]−５‐（４‐クロロ‐フェニル）‐ピリミジン‐４‐イル]‐アミド；
２‐フェニル‐エテンスルホン酸{６‐[２‐（５‐ブロモ‐ピリミジン‐２‐イルオキシ）]‐２‐ピリジン‐４‐イル−５‐p‐トリル‐ピリミジン‐４‐イル}‐アミド；
及びこれらの医薬品として許容可能な塩。
【００４８】
本発明の一般式１の化合物は、以下に略述される一般的反応順序に従って製造できる。簡素化、明快性の理由で一般式Ｉの化合物を導く合成可能な部分のみを記載する。括弧[ ]内の数字の文献は、この項の終わりに説明してある。
【００４９】
製法Ａ：
一般式Ｉの化合物は式１の化合物を式２の化合物と反応させて製造できる：
【化１１】
式中、Ｇ１は反応残基、好ましくは、塩素原子であり、及びその他の記号は上記一般式で定義されたものと同じである。
【００５０】
【化１２】
式中、記号は上記一般式Ｉ又はこれらの塩で定義されたものと同一である。
【００５１】
製法Ｂ：
一般式Ｉの化合物は式３の化合物を式４の化合物と反応させて製造できる：
【化１３】
式中、記号は一般式Ｉ、又はこれらの塩で定義されたものと同一であり、
【００５２】
【化１４】
式中、Ｇ２は反応残基、好ましくはハロゲン原子であり、その他の記号は上記一般式Ｉで定義されたものと同一である。
【００５３】
製法Ｃ：
また、一般式Ｉの化合物は、式５の化合物を式６の化合物と反応させて製造できる：
【化１５】
式中、Ｇ３は、低級アルキルスルホニル基又はフェニルスルホニル基又はハロゲン原子であり、その他の記号は上記一般式Ｉ又はこれらの塩で定義されたものと同じである、
【００５４】
【化１６】
式中、Ｒ４は一般式Ｉ又はこれらの塩で定義されたものと同一である。
製法Ａ〜Ｃについては、また[５]を参照のこと。
【００５５】
スキーム１：前躯体１及び３の製造（Ｘ、Ｙ及びＺは酸素を表す）：
【化１７】
【００５６】
文献[１]を適用し、適量のニトリル７をメタノール中のナトリウムメトキシドと反応させてから塩化アンモニウムを加えるか、リチウム ヘキサメチルジシラザンと反応させてからイソ‐プロパノール中で塩酸を添加してアミジン８を合成した。文献[２]に従い、塩基として炭酸カリウムを用い、クロロマロン酸ジメチル(９)をアセトン中の適量のアルコール１１と反応させて２‐置換マロン酸エステル１０をつくった。化合物１０をメタノールに溶解してからナトリウムメトキシドを加え、約３０分間撹拌してからアミジン誘導体８を添加した。撹拌を常温でさらに８時間続けた。酸性にしてから４，６‐ジヒドロキシピリミジン１２を収率７０〜９０％で単離することができた[２]。化合物１２又はその互変異性体を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリンの存在下、昇温（６０‐１２０℃）にて、オキシ塩化燐でジクロロ誘導体１３に転換した、収率４０〜７５％[３]。ある場合では、ＰＣｌ５又はベンジルトリエチルアンモニウムクロライドを添加すると収率を上げることができた。ジクロライド１３を常温でＤＭＳＯ中の過剰の適当なスルホンアミドカリウム塩１５（スルホクロリド１４から標準体系に従ってつくられる）と反応させ、酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶させるか、酢酸エチル/ヘプタンのシリカゲルを通過させるクロマトグラフィー後に７０〜９０％の収率でピリミジン１６を得た。このピリミジン誘導体１６は、一般式Ｉの所望の最終製品に転換できる中心的な中間体であり、その転換は製法Ａで概述した一般的反応方法に従うか、或いはピリミジン誘導体１６を５０‐８０℃でＴＨＦのような溶媒中水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、式１７で表されるジヒドロキシ化合物と反応させて誘導体１８に転換し、次いで上記製法Ｂで概述した方法を適用して一般式Ｉの最終化合物に転換できる。なお、実験説明については文献[１]、[２]、[３]、[６]を参照のこと。
Ｘ、Ｙ又はＺが酸素以外の他の基を持つ化合物の合成は、類似の方法で実施できる。
【００５７】
スキーム２：前躯体５の製造（但し、Ｘ、Ｙ及びＺは酸素を表す）：
【化１８】
【００５８】
詳細な実験説明は文献[１]、[２]、[３]、[５]、[６]を参照のこと。スルホン基の置換については、特に文献[５]を参照のこと。
Ｘ、Ｙ又はＺが酸素以外の基をもつ化合物の合成は類似の方法で実施できる。
【００５９】
スキーム３：一般式Ｉの化合物（但し、Ｘは結合[５]を表す。）の合成のための前躯体の製造:
【化１９】
スキーム１〜３において、記号は上記一般式で定義されたものと同一である。
【００６０】
スキーム４：ヘテロアリール エテニルスルホンアミドの製造[１１]‐[１３]
【化２０】
【００６１】
文献[１１]‐[１３]に記載された方法に従って、ヘテロアリール エテニルスルホンアミド誘導体３２乃至３４を製造した。この方法の主たるステップは、パラジウム触媒によるビニルスルホンアミドとそれぞれのヘテロアリール ブロマイドとのカップリングである（原則的には、この方法はアリール エテニルスルホンアミドの製造を可能とするものである。）。
【００６２】
スキーム５：置換アリール エテニルスルホンアミドの合成[１４]‐[１９]
【化２１】
文献[１４]‐[１９] に記載された方法に従って、置換アリール エテニルスルホンアミド３５乃至３８を製造した。その他の誘導体もそれぞれのスチレン前躯体から製造できる。
【００６３】
【表６】
【００６４】
参考例（前躯体の合成）
上に記載したスキーム１〜３に示した方法に従って、以下の化合物を調製した。全ての化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）および場合によっての１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）によって（Ｖａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ、３００ＭＨｚ；ケミカルシフトを、使用した溶媒に対するｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線；ｍ＝多重線）、ＬＣ−ＭＳによって（Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ；ＥＳＩプローブおよびアライアンス２７９０ＨＴ付きＺＭＤプラットホーム；カラム：２ｘ３０ｍｍ、Ｇｒｏｍｓｉｌ ＯＤＳ４、３μｍ、１２０Ａ；勾配：水中アセトニトリル０〜１００％、６分、０．０５％蟻酸含有、流速：０．４５ｍｌ／分；ｔRを分で示す）、ＴＬＣによって（メルク社製ＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ254）、また場合により融点によって、同定・確認した。
【００６５】
次の参考例は本発明を説明するものであるが、本発明はこれに限定されるものではない。以下に記載する温度はすべて℃である。
参考例１：
【００６６】
【化２２】
【００６７】
ａ）１、２‐ジメトキシエタン（１５ｍｌ）とエチレングリコール（４０ｍｌ）の混合物に、ナトリウム（２９８ｍｇ）を少量づつ添加した。この混合物をナトリウムが完全に溶解するまで撹拌した。ついで、ＤＭＦ（１５ｍｌ）、さらに２‐フェニル-エテンスルホン酸（６‐クロロ−５‐ｐ−トリル‐ピリミジン‐４‐イル）‐アミド（１．０ｇ）を添加した。１００℃で４日間撹拌を続けた。混合物を蒸発し、水(１５０ｍｌ）を残留物に加えてから、酢酸（１．０ｍｌ）を加えた。沈殿物をろ過し、水で洗い、乾燥した。粗生成物をEtOAc/メタノール/アンモニア水（25%)=4/1/0.5のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製して2-フェニル-エテンスルホン酸[6-2‐ヒドロキシ-エトキシ）-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミド（500 mg)を得た。tR=4.54(LC);M+=412.38(ES+)。
【００６８】
【化２３】
【００６９】
ｂ）ＤＭＳＯ(35 ml)に溶かした4,6-ジクロロ-5-ｐ-トリル-ピリミジン（2.0ｇ）に、ジ-イソプロピル-エチル-アミン(1.46 ml)を、次いで2-フェニル-エテンスルホンアミドのカリウム塩(2.78g)を添加した。これらの混合物を常温で４８時間撹拌し、それから水(500 ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(250 ml)を添加し、溶液を３０分間撹拌した。層を分離し水層を酢酸(2.0 ml)で酸性にし、１時間０℃で冷却した。沈殿生成物をろ過し、水及びジエチルエーテルで洗ってから乾燥し2-フェニル-エテンスルホン酸(6-クロロ-5-ｐ-トリル-ピリミジン-4-イル）-アミド(2.02g)を得た。tR=5.32(LC);M+=386.23(ES+);M-=384.22(ES-).
【００７０】
【化２４】
【００７１】
ｃ）ＴＨＦ(115ml)中の2-フェニル-エテンスルホニルクロライド(10g Aldrichから市販品入手可能）をアンモニア水(25%)に０℃で徐々に添加し、３０分間常温で撹拌した。溶媒を蒸発して、残留物を EtOAc中に溶解し、水(3x)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発した。残量物をメタノール(55 ml)に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド(4.88g)を滴下した。３０分間撹拌を続け、溶媒を蒸発して残留物を乾燥し、2-フェニル-エテンスルホンアミドのカリウム塩(9.65 g)を得た。1H-NMR(d6-DMSO):7.7(m,2H);7.4(m,3H);7.3(d,1H);7.2(d,1H);7.05(s, 2H, NH2).
【００７２】
【化２５】
【００７３】
ｄ）5-p-トリル-ピリミジン-4,6-ジオール（17.2 g)をオキシクロリド燐(250 ml)に溶かし、N,N-ジメチルアニリン(25 ml)を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。残留物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテル（3ｘ）で抽出した。結合有機抽出物を1N 塩酸と飽和塩化ナトリウム溶液とで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、ろ液を蒸発した。粗褐色物質をイソ-プロパノールから再結晶して4,6-ジクロロ-5-ｐ-トリルピリミジン（13.5 g)を得た。1H-NMR (CDCl3): 8.78(s, 1H); 7.35(d, 2H); 7.20(d, 2H);2.41(s, 3H).
【００７４】
【化２６】
【００７５】
ｅ）ナトリウムメチラート(17g)をメタノール(600 ml)に０℃で溶解した。150 mlのメタノールに溶かした2-p-トリル-マロン酸ジエチルエステル(24.5 ml, Aldrich社から市販品入手可能）を３０分以内に添加した。撹拌を１時間続け、その間に混合物を常温まで徐々に温めた。ホルムアミジン塩酸塩(9.9 g, Fluka社から市販品入手可）を添加し、１６時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発し、２ Mの塩酸(200 ml)を残留物に加えてから１０Mの水酸化ナトリウムを徐々に加えてpH ５に調整した。沈殿生成物をろ過分離し、次いで水とジエチルエーテルで洗浄、乾燥して5-p-ピリミジン-4,6-ジオール(17.7 g)を得た。1H-NMR (d6-DMSO):8.0(s, 1H); 7.4(d,2H); 7.1(d, 2H); 2.25(s, 3H).
【００７６】
参考例２：
【化２７】
【００７７】
参考例１ａ）に記載された方法に従って、2-フェニル-エテンスルホン酸[6-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミドを製造した。tR=4.58(LC);[M-H]+=424.10(ES-).
【００７８】
参考例３：
【化２８】
【００７９】
参考例１ａ）に記載された方法に従って、2-フェニル-エテンスルホン酸[6-(4-ヒドロキシ-ブトキシ)-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミドを製造した。tR=4.66(LC);[M+H]+=437.99(ES+).
【００８０】
参考例４：
【化２９】
【００８１】
ａ)参考例１ａ）に記載された方法に従って、2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸[6-2-(ヒドロキシ-エトキシ）-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミドを製造した。tR=4.36(LC);[M+H]+=418.15(ES+).
【００８２】
【化３０】
【００８３】
ｂ）参考例１ｂ）に記載された方法に従って、4,6-ジクロロ-5-p-トリル‐ピリミジンとチオフェン-2-イル-エテンスルホン酸アミドのカリウム塩から2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸(6-クロロ-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル)-アミドを製造した。tR=5.05(LC);[M+H]+=392.11(ES+)
【００８４】
【化３１】
【００８５】
文献[１１]、[１２]、[１３]に記載された方法に従って、2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸アミドを製造した。
【００８６】
参考例５：
【化３２】
【００８７】
参考例１ａ）に記載された方法に従って、2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ‐エトキシ)-5-p-トリル-[2,2']ビピリミジニル-4-イル]-アミドを製造した。tR=4.39(LC);[M+H]+=496.16(ES+).
【００８８】
【化３３】
【００８９】
ｂ）参考例１ｂに記載された方法に従って、2-チオフィン-2-イル-エテンスルホン酸(6-クロロ-5-ｐ-トリル-[2,2']ビピリミジニル-4-イル)-アミドを、4,6-ジクロロ-5-ｐ-トリル-[2,2']ビピリミジニルと2-チオフィン-2-イル-エテンスルホン酸アミドカリウム塩から製造した。tR=4.84(LC);[M+H]+=470.00.
【００９０】
【化３４】
【００９１】
ｃ）参考例１ｃ）に記載された方法に従って、4,6-ジクロロ-5-ｐ-トリル-[2,2']ビピリミジニルを製造した。tR=4.42(LC);[M+H]+=317.08.
【００９２】
【化３５】
【００９３】
ｄ）参考例１ｄ）に記載された方法に従って、5-p-トリル[2,2']ビピリミジニル-4,6-ジオールを製造した。tR=3.38(LC);[M+H]+=281.08.
【００９４】
参考例６：
【化３６】
【００９５】
参考例１ａ-ｅの合成方法に従い、合成の第１工程におけるホルムアミジン塩酸塩に代えてイソニコチンアミド塩酸塩を用いて2-フェニル-エテンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2-ピリジン-4-イル-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミドを製造した。tR=4.36(LC);[M+H]+=489.39
【００９６】
参考例７：
【化３７】
【００９７】
参考例１ａ-ｅの合成方法に従い、合成の第１工程においてホルムアミジン塩酸塩に代えてシクロプロピルホルムアミジン塩酸塩を用い、2-フェニル-エテンスルホン酸-[2-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-ｐ-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミドを製造した。tR=5.12(LC);[M+H]+=450.12(ES-).
【００９８】
参考例８：
【化３８】
【００９９】
参考例１ａ-ｅの合成方法に従い、合成の第１工程においてホルムアミジン塩酸塩の代わりにモルホリノホルムアミジン塩酸塩を用い、2-フェニル-エテンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2-モルホリン-4-イル-5-ｐ-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミドを製造した。tR=4.91(LC);[M+H]+=497.46(ES+).
【０１００】
参考例９：
【化３９】
【０１０１】
参考例１ａ-ｅの合成方法に従い、合成の第１工程においてホルムアミジン塩酸塩に代えてピラジニルホルムアミジン塩酸塩を用い、2-フェニル-エテンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2-ピラジン-2-イル-5-ｐ-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミドを製造した。tR=4.59(LC);[M+H]+=490.31(ES+).
【０１０２】
参考例１０：
【化４０】
【０１０３】
参考例１ａ-ｅの合成方法に従い、合成の第１工程においてホルムアミジン塩酸塩に代えてピリミジン-2-イル-ホルムアミジン塩酸塩を用い、2-フェニル-エテンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-ｐ-トリル-[2,2']ビピリミジニル-4-イル]-アミドを製造した。tR=4.51(LC);[M+H]+=490.34(ES+).
【０１０４】
参考例１１：
【化４１】
【０１０５】
ａ）6.20gの2-フェニル-エテンスルホン酸[6-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミドを、100 mlのエチレングリコール中に7.65 gのカリウム-tert.-ブチレートを含む溶液に添加した。得られた溶液を１１０℃に加熱し、１７時間撹拌した。エチレングリコールを高減圧下で蒸発し、残留物を250 mlの冷水で処理した。縣濁液に10 gのクエン酸一水化物を加えて酸性にしてから０℃で１５分間撹拌した。沈殿物を集め、水で洗い、乾燥して6.71 gｍｐ2-フェニル-エテンスルホン酸[5-(4-クロロ-フェニル)-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-アミドを白色粉末として得た。LC-MS:tR=4.55 min, [M+H]+=432.00(ES+), [M-H]-=429.98(ES-).
【０１０６】
【化４２】
【０１０７】
ｂ）50 mlのＤＭＳＯと4.4 mlのジイソプロピル-エチルアミン中に、6.50 gの4,6-ジクロロ-5-(4-クロロフェニル)-ピリミジンと9.43 gの2-フェニル-エテンスルホン酸アミドカリウム塩（参考例１ｃ）を含む溶液を室温で６５時間撹拌した。この混合液を500 mlの水と250 mlのジエチルエーテルで希釈してから１５分間激しく撹拌した。縣濁液に8.5 gのクエン酸一水化物を加えて酸性にし、５℃で３０分間撹拌を続けた。沈殿物を集め、水で洗浄した。粗生成物を２-３℃で2-プロパノールから結晶化した。結晶を集めて冷2-プロパノールで洗浄、乾燥して6.23 gの2-フェニル-エテンスルホン酸[6-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミドを白色粉体として得た。LC-MS:tR=5024 min, [M+H]+=405.89(ES+),[M-H]-=403.92(ES).
【０１０８】
【化４３】
【０１０９】
ｃ）165 mlのPOCl3に16.44 gの5-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4,6-ジオールを含む縣濁液に、16.5 mlのN,N-ジメチルアニリンを注意深く添加した。この混合物を1.5時間還流した。暗緑色の溶液を蒸発し、残留物を氷水に注いだ。縣濁液を2N HCl 200 mlと、約1000 mlの水で希釈し、2℃で１時間撹拌した。沈殿物を集め、水で洗浄、乾燥して、18.66 gの4,6-ジクロロ-5-(4-クロロフェニル)-ピリミジンを淡緑色粉末として得た。
【０１１０】
【化４４】
【０１１１】
ｄ）18.90 gの2-(4-クロロ-フェニル)-マロン酸ジメチルエステルを含む200 mlのメタノール溶液を、14.60 gのナトリウムメチラートを含む150 mlのメタノール溶液に、０℃で滴下した。7.66 gのフォルムアミジン塩酸塩を加える前に、混合物を０℃で１時間撹拌した。縣濁液を室温で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を200 mlの2N HCl水溶液に縣濁した。20 mlの10M NaOHを加えてこの縣濁液のpHを４-５に注意深く調整し、撹拌を３０分間続けた。白色の沈殿物を集め、水とジエチルエーテルで洗浄、乾燥して16.44 gの5-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4,6-ジオールを白色粉末として得た。LC-MS: tR=2.75 min,[M+H]+=222.96(ES+),[M-H]-=220.92(ES-).
【０１１２】
【化４５】
【０１１３】
ｅ）15.6 g NaHを含む550 mlの乾燥THFの縣濁液に、52 gの4-クロロフェニル酢酸メチルエステルを含む170 mlのTHF溶液を、35℃で７０分間注意深く添加した。撹拌を加熱せずに４０分間続けてから温度を２９℃に下げた。94.8 mlの炭酸ジメチルを滴下する前にガスの放出を止めその間混合液を２５‐２８℃に維持した。ガスの放出が終了した後、混合液を200 mlのTHFで希釈し、７２時間室温で撹拌を続けた。大量のTHFを減圧下で除去する前に混合液を水性HClで注意深く酸性にした。残留物を1200 mlのジメチルエーテルに溶解し、1N 水性HClで３回、さらに塩水で１回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。形成した残留物を集めてジエチルエーテルで洗浄、乾燥して42ｇの2-(4-クロロ-フェニル)-マロン酸ジメチルエーテルを白色結晶として得た。
【０１１４】
参考例１２：
【化４６】
【０１１５】
参考例１１ａ‐ｅに記載された方法に従い、最初の出発原料として4-ブロモフェニル酢酸メチルエステルを用いて、2-フェニル-エテンスルホン酸[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-アミドを得た。LC-MS: tR=4.57 min, [M+H]+=478.05(ES+).
【０１１６】
参考例１３：
【化４７】
【０１１７】
参考例１１ａ‐ｅに記載された方法に従い、最初の出発原料として4-メトキシフェニル酢酸メチルエステルを用いて、2-フェニル-エテンスルホン酸[5-(4-メトキシ-フェニル)-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-アミドを得た。LC-MS: tR=4.29 min, [M+H]+=428.20(ES+).
【０１１８】
参考例１４：
【化４８】
【０１１９】
参考例１１ａ‐ｄに記載された方法に従い、最初の出発原料としてフェニルマロン酸ジエチルを用いて、2-フェニル-エテンスルホン酸 [5-フェニル)-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-アミドを得た。LC-MS: tR=4.32 min, [M+H]+=398.17(ES+).
【０１２０】
参考例１５：
【化４９】
【０１２１】
参考例１１ａ‐ｄに記載された方法に従い、最初の出発原料として4-エチルマロン酸ジエチルエステル、このものは文献[２０]に記載された方法により製造できる、を用いて、2-フェニル-エテンスルホン酸[5-(4-エチル-フェニル)-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-アミドを得た。LC-MS: tR=4.68 min, [M+H]+=426.07(ES+).
【０１２２】
参考例１６：
以下の表３に記載された前躯体を文献[１；２；３；６；９；１０]に公表された方法と参考例１乃至１５に記載された方法に従って製造した。
【０１２３】
【表７】
【０１２４】
【表８】
【０１２５】
実施例：
以下に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。温度はすべて℃で記載する。反応はTLCと LC-MSで確認された。反応時間は１時間から数日まで変化し、反応温度は２０℃からTHFの還流温度まで変化する。
【０１２６】
実施例１：
【化５０】
【０１２７】
水酸化ナトリウム(220 mg, 鉱油中に55-65%含有)に、THF(35 ml)を添加してから、2-フェニルエテンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル] -アミド（250 mg)を添加した。混合液を室温で１時間撹拌した。ついで、5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン(188 mg)を添加し、８０℃で２１時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発し、ジエチルエーテル(20 ml)を残留物に添加した。沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、水に溶かし、クエン酸で酸性にした。沈殿物をろ過し、粗生成物をヘキサン/EtOAc=1/1を用いたシリカゲルを通すクロマトグラフィーにより精製し、2-フェニル-エテンスルホン酸{6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル}-アミド(91 mg)を得た。tR=5.39(LC);[M+H]+=570.34 (ES+);[M-H]-=568.45(ES-).
【０１２８】
実施例２：
【化５１】
【０１２９】
水酸化ナトリウム(26 mg, 鉱油中に55-65%含有)に、THF(10 ml)を加え、ついで2-フェニル-エテンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル] -アミド（100 mg)を添加した。混合液を室温で１時間撹拌した。ついで、2-クロロ-ピリミジン(46 mg)を添加し、８０℃で１９時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発し、ジエチルエーテル(20 ml)を残留物に添加した。沈殿物をろ過分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、水に溶かし、クエン酸で酸性にした。沈殿物をろ過し、粗生成物をヘキサン/EtOAc=1/1のシリカゲルを通すクロマトグラフィーにより精製し、2-フェニル-エテンスルホン酸{6-[2-(ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル}-アミド(23.7 mg)を得た。tR=4.85(LC);[M+H]+=490.27 (ES+).
【０１３０】
実施例３：
【化５２】
【０１３１】
エチレングリコール-モノ-(4-ブロモ-フェニル)-エーテル (112 mg)を1,2-ジメチルオキシエタン(5 ml)に溶かし、tert.-ブトキシカリウム(50 mg)を加え、１時間撹拌を続けてから、2-フェニル-エテンスルホン酸[6-クロロ-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミド (100 mg)を添加し、８０℃で２４時間撹拌を続けた。反応混合物を蒸発、乾燥して水(20 ml)を加えてから10%クエン酸で酸性にし、酢酸エチル(2x, 20 ml)で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発した。粗生成物を2-プロパノールから再結晶し、2-フェニル-エテンスルホン酸{6-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エトキシ]-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル}-アミド(90 mg)を白色粉末として得た。tR=6.12(LC);[M-H]=565.75(ES-).
【０１３２】
実施例４：
【化５３】
【０１３３】
水素化ナトリウム(65 mg, 鉱油中に55-65%含有）に、THF(35 ml)を加えてから、2-フェニル-エテンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミド(200 mg)を添加した。混合液を室温で１時間撹拌した。ついで、2-クロロ-ピラジン(114 mg)を加え、８０℃で１８時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発してから残留物にジエチルエーテル(20 ml)を添加した。沈殿物をろ過分離しジエチルエーテルで洗浄し、水で溶かしてからクエン酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。複合有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥してから減圧下で濃縮し、粗生成物をヘキサン/EtOAc=1/1のシリカゲルを通すクロマトグラフィーにより精製し、2-フェニル-エテンスルホン酸{6-[2-(ピラジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル}-アミド(86.5 mg)を得た。tR=5.13(LC);[M+H]+=490.21 (ES+).
【０１３４】
実施例５：
【化５４】
【０１３５】
2-フェニル-エテンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミド(150 mg)をTHF(10 ml)に溶解してから、水素化ナトリウム(45 mg; 鉱油中に55-65%含有）を添加した。混合液を室温で１５分間撹拌してから、DMF (2 ml)と2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン(146 mg)を加え、７５ ℃に５時間加熱した。ついで、反応混合液を乾固するまで蒸発し、水(15 ml)とクエン酸を加えた。沈殿物をろ過分離し、水で洗浄、乾燥した。2-フェニル-エテンスルホン酸{5-p-トリル-6-[2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-アミド(130 mg)を白色粉末として得た。tR=5.92(LC);[M+H]+=557.38(ES+).
【０１３６】
実施例６‐２４０：
対応する出発物質を実施例１‐５に記載した方法に従って処理し、表４‐４５に記載した化合物を得た。
【０１３７】
【表９】
【０１３８】
【表１０】
【０１３９】
【表１１】
【０１４０】
【表１２】
【０１４１】
【表１３】
【０１４２】
【表１４】
【０１４３】
【表１５】
【０１４４】
【表１６】
【０１４５】
【表１７】
【０１４６】
【表１８】
【０１４７】
【表１９】
【０１４８】
【表２０】
【０１４９】
【表２１】
【０１５０】
【表２２】
【０１５１】
【表２３】
【０１５２】
【表２４】
【０１５３】
【表２５】
【０１５４】
【表２６】
【０１５５】
【表２７】
【０１５６】
【表２８】
【０１５７】
【表２９】
【０１５８】
【表３０】
【０１５９】
【表３１】
【０１６０】
【表３２】
【０１６１】
【表３３】
【０１６２】
【表３４】
【０１６３】
【表３５】
【０１６４】
【表３６】
【０１６５】
【表３７】
【０１６６】
【表３８】
【０１６７】
【表３９】
【０１６８】
【表４０】
【０１６９】
【表４１】
【０１７０】
【表４２】
【０１７１】
【表４３】
【０１７２】
【表４４】
【０１７３】
【表４５】
【０１７４】
【表４６】
【０１７５】
【表４７】
【０１７６】
【表４８】
【０１７７】
【表４９】
【０１７８】
【表５０】
【０１７９】
実施例２４２
上記実施例及びスキーム１乃至３及び引用文献に記載した方法を用い、表４６に記載した化合物を製造した：
【０１８０】
【化５５】
【０１８１】
【表５１】
【０１８２】
実施例２４３
上記実施例及びスキーム１乃至３及び引用文献に記載した方法を用いて表４７に開示した化合物を製造した。
【化５６】
【０１８３】
【表５２】
【０１８４】
【表５３】
【産業上の利用分野】
本発明は、一般式Ｉの新規なアリールエテン−スルホンアミド類および医薬組成物の調製における活性成分としてのそれらの使用に関するものである。本発明はまた、それらの化合物の製造方法、一般式Ｉの化合物を１種以上含有する医薬組成物、および、とくにエンドセリン拮抗薬としてのそれらの使用を含めての関連内容に関するものでもある。
【０００２】
【従来の技術】
エンドセリン類（ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３）は、ほとんど全ての組織において産生され、活性を示す、２１個のアミノ酸からなるペプチドである（Ｍ．柳沢ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９８８）３３２：４１１）。エンドセリン類は、強力な血管収縮剤であり、心臓、腎臓、内分泌および免疫の諸機能の重要なメディエーターである（ＭＡ ＭｃＭｉｌｌｅｎら：Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｇ．（１９９５）１８０：６２１）。それらは気管支収縮に関与し、神経伝達物質の遊離、炎症細胞の活性化、線維化、細胞増殖および細胞分化を調節する（ＧＭ Ｒｕｂａｎｙｉら：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９４）４６：３２８）。
【０００３】
２種のエンドセリン受容体が哺乳動物においてクローン化され、特性が記述されている（ＥＴA，ＥＴB）（Ｈ．Ａｒａｉら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：７３０；Ｔ．桜井ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：７３２）。ＥＴA受容体は、ＥＴ−３に対するよりもＥＴ−１およびＥＴ−２に対するより高い親和性を特徴とする。それは、血管平滑筋細胞に多く発現し、血管収縮性および増殖性反応を媒介する（ＥＨ Ｏｈｌｓｔｅｉｎら：Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．（１９９３）２９：１０８）。これとは対照的に、ＥＴB受容体は、３種のエンドセリンアイソペプチドに対して同等の親和性を有し、線状形態のエンドセリン、テトラアラエンドセリンおよびサラホトキシンＳ６Ｃに結合する（Ｙ．小川ら：ＢＢＲＣ（１９９１）１７８：２４８）。この受容体は、血管内皮および平滑筋に局在し、肺および脳においても同様にとくに豊富である。内皮細胞からのＥＴB受容体は、一酸化窒素および／またはプロスタサイクリンの遊離を介して、ＥＴ−１およびＥＴ−３に対する一過性血管拡張反応を媒介し、一方、平滑筋細胞からのＥＴB受容体は、血管収縮作用を及ぼす（ＭＪ Ｓｕｍｎｅｒら：Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２）１０７：８５８）。ＥＴAおよびＥＴB受容体は、構造がきわめて類似しており、Ｇ蛋白質共役受容体というスーパーファミリーに属する。
【０００４】
ＥＴ−１については、高血圧、敗血症、アテローム性動脈硬化、急性心筋梗塞、うっ血性心不全、腎不全、片頭痛、喘息などのいくつかの疾患状態での血漿および組織濃度の上昇から考えて、病態生理学的役割が示唆されている。その結果、エンドセリン受容体拮抗剤が、潜在的治療薬として広汎に研究されてきた。エンドセリン受容体拮抗剤は、くも膜下出血に続く脳血管痙攣、心不全、肺高血圧、全身性高血圧、神経原性炎症、腎不全、心筋梗塞などの種々の疾患において前臨床的および／または臨床的有効性を証明している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
今日、エンドセリン受容体拮抗薬はいまだ市販されておらず、いくつかが臨床試験中である。しかし、これらの分子は、合成の複雑さ、低い溶解度、高い分子量、好ましくない薬物動態、安全性の問題（たとえば肝酵素の増加）など、多くの弱点をもっている。
【０００６】
一般式Ｉの化合物のエンドセリン受容体に対する阻害活性は、後記の試験方法を用いて証明することができる。
一般式Ｉの化合物の効力および有効性を評価するために、つぎの試験を用いた：
１）ヒトＥＴ受容体をもつＣＨＯ細胞由来膜へのエンドセリンの結合の阻害：
競合的結合試験のために、ヒト組換えＥＴAおよびＥＴB受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜を用いた。組換えＣＨＯ細胞由来のミクロソーム膜を調製し、結合測定は先に記述されている通りに行った（Ｖ．Ｂｒｅｕら：ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９３；３３４：２１０）。
【０００７】
測定は、ポリプロピレンマイクロタイタープレート上の、２５ｍＭのＭｎＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．５％（ｗ／ｖ）のＢＳＡを含有する５０ｍＭトリス／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）２００μＬ中で実施した。０．５μｇの蛋白質を含有する膜を、８ｐＭの［125Ｉ］ＥＴ−１（４０００ｃｐｍ）および種々濃度に濃度を増加させた無標識拮抗剤とともに、２０℃で２時間インキュベートした。極大結合および極小結合を、それぞれ１００ｎＭのＥＴ−１を含有するおよび含有しない試料において判定した。２時間後に、ＧＦ／Ｃフィルターを含むフィルタープレート（スイス国チューリッヒ市のＣａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓ．Ａ．社から入手したユニフィルタープレート）で濾過した。各ウエルに５０μＬのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ ２０、スイス国チューリッヒ市Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓ．Ａ．社製）を加え、フィルタープレートをマイクロプレートカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ、スイス国チューリッヒ市Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓ．Ａ．社製）で計測した。
【０００８】
試験化合物はすべてＤＭＳＯに溶解させ、それで希釈し、添加した。測定は、結合に有意には干渉しないことが見出された２．５％のＤＭＳＯの存在下で実施した。ＥＴ−１の特異的結合を５０％阻害する拮抗剤濃度として、ＩＣ50を算出した。対照化合物について、つぎのＩＣ50値が見出された：ＥＴA細胞：ＥＴ−１の場合０．０７５ｎＭ（ｎ＝８）、ＥＴ−３の場合１１８ｎＭ（ｎ＝８）；ＥＴB細胞：ＥＴ−１の場合０．０６７ｎＭ（ｎ＝８）、ＥＴ−３の場合０．０９２ｎＭ（ｎ＝３）。
【０００９】
一般式Ｉの化合物を用いて得られたＩＣ50値を表１に示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
２）摘出ラット大動脈リング（ＥＴ A 受容体）およびラット気管リング（ＥＴ B 受容体）に対するエンドセリン誘起収縮作用の阻害：
エンドセリン拮抗剤の機能的阻害能を、ラット大動脈リング（ＥＴA受容体）でのエンドセリン−１誘発収縮の阻害およびラット気管リング（ＥＴB受容体）でのサラホトキシンＳ６ｃ誘発収縮の阻害によって評価した。成熟ウィスターラットを麻酔し、放血させて屠殺した。胸大動脈または気管を摘出し、切離し、３〜５ｍｍのリングに切断した。内膜表面を緩やかにこすって、内皮／上皮を除去した。各リングを、クレープス−ヘンゼライト溶液（ｍＭ単位で；ＮａＣｌ １１５、ＫＣｌ ４．７、ＭｇＳＯ4 １．２、ＫＨ2ＰＯ4 １．５、ＮａＨＣＯ3 ２５、ＣａＣｌ2 ２．５、グルコース１０）を満たし、３７°に保持し、９５％Ｏ2および５％ＣＯ2を通気した１０ｍｌの摘出臓器浴中に懸垂させた。リングを力トランスデューサに接続し、等尺性張力を記録した（フランス国パリ市ＥＭＫＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＳＡ）。リングは、静止張力３ｇ（大動脈）または２ｇ（気管）まで引張った。試験化合物またはその賦形剤とともに１０分間インキュベーションしたのち、蓄積量のＥＴ−１（大動脈）またはサラホトキシンＳ６ｃ（気管）を添加した。濃度比、すなわち異なる濃度の試験化合物によって誘起されたＥＣ50の右方向へのシフトを計算することによって、試験化合物の機能的阻害能を評価した。ＥＣ50は、半極大収縮を生じるのに必要なエンドセリン濃度である。ｐＡ2は、ＥＣ50値の２倍のシフトを誘起する拮抗剤濃度の負対数である。
【００１４】
式Ｉの化合物を用いて得られたｐＡ2値を表２に示す。
【表５】
それらのエンドセリン結合阻害能のゆえに、上記の化合物は、エンドセリンによる血管収縮、増殖または炎症の増大と関連した諸疾患の治療に使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血、心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群、門脈圧亢進および肺高血圧である。それらはまた、アテローム性動脈硬化、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術のまたは臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛ならびにエンドセリンに関連していることが現在既知のその他の疾患にも使用できる。
【００１６】
それらの化合物は、経口的に、経直腸的に、非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内、経皮投与により、または舌下に、あるいは眼科用製剤として、またはエアゾールとして、投与できる。応用例は、カプセル剤、錠剤、経口投与用懸濁剤または液剤、座剤、注射剤、点眼液、軟膏剤またはエアゾール／ヌブライザーである。
【００１７】
好ましい適用法は、静脈内、筋肉内または経口投与ならびに点眼液である。使用する用量は、特定の活性成分のタイプ、患者の年齢および前提条件ならびに適用法の種類に依存する。通常は、１日当り体重１ｋｇ当り０．１〜５０ｍｇの用量が考慮される。化合物の製剤は、不活性な、あるいはまた薬力学的に活性な、賦形剤を含有しうる。たとえば、錠剤または顆粒剤は、多くの結合剤、充填賦形剤、担体物質または希釈剤を含有することができよう。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
本発明は一般式Ｉのアリールエテンスルホンアミド類に関する。
【化６】
式中、
Ｒ１及びＲ２は、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、フェニル；低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノ低級アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルカノイル、ホルミルで置換されたモノ-、ジ-又はトリ-置換フェニル；ベンゾフラニル；ヘテロアリールを表し、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；トリフルオロメチル；低級アルキル；低級アルキルアミノ；低級アルコキシ；低級アルキルスルホノ；低級アルキルスルフィニル；低級アルキルチオ；低級アルキルチオ−低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；低級アルキル−オキシ-低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル−オキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ；低級アルキル−アミノ−低級アルキル；アミノ；ジ低級アルキル−アミノ；[Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ−（低級アルキル）]−アミノ；アリール；アリール−アミノ；アリール−低級アルキル−アミノ；アリール−チオ；アリール‐低級アルキル‐チオ；アリーロキシ；アリール−低級アルキル−オキシ；アリール−低級アルキル；アリール−スルフィニル；ヘテロアリール；ヘテロアリール−オキシ；ヘテロアリール−低級アルキル−オキシ；ヘテロアリール−アミノ；ヘテロアリール−低級アルキル−アミノ；ヘテロアリール−チオ；ヘテロアリール−低級アルキル−チオ；ヘテロアリール−低級アルキル；ヘテロアリール−スルフィニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル−オキシ；ヘテロシクリル−オキシ；ヘテロシクリル−アミノ；ヘテロシクリル−低級アルキル−アミノ；ヘテロシクリル−チオ；ヘテロシクリル−低級アルキル−チオ；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−スルフィニル；シクロアルキル；シクロアルキル−オキシ；シクロアルキル−低級アルキル−オキシ；シクロアルキル−アミノ；シクロアルキル−低級アルキル−アミノ；シクロアルキル−チオ；シクロアルキル−低級アルキル−チオ；シクロアルキル−低級アルキル；シクロアルキルスルフィニルを表し；
Ｒ５及びＲ６は、水素又は低級アルキルを表し、これらは同一又は異なっていてもよい；
Ｘは、酸素；イオウ；ＮＨ；ＣＨ２又は結合基を表し；
Ｙは、酸素；イオウ又は−ＮＨ−を表し；
Ｚは、酸素、イオウ、−ＮＨ−又は結合基を表し；
Ｑは、-(CH2)n-;-(CH2)m-C≡C-(CH2)P- を表し、ここでＰは整数0を表し、Ｚは結合基；-CH2-シクロプロピレン-CH2を表し、
ｎは整数2,3,4,5,6を表し；
ｍは整数1,2又は3を表し；
pは整数0,1,2又は3を表す；
及び、これらの純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイトの混合物、メソ形及び医薬品として許容される塩を含む。
【００２０】
一般式Ｉの定義において、別に記述されていなければ、用語「低級」とは1乃至７個、好ましくは、1乃至４個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖基を言う。低級アルキル基及び低級アルコキシ基の例としては、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシが挙げられる。低級アルキレンジオキシ基としては、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレン−ジオキシ及びブチレン−ジオキシ基が挙げられる。低級アルカノイル基の例としては、アセチル、プロパノイル及びブタノイルが挙げられる。低級アルケニレンは、ビニレン、プロペニレン及びブテニレンを意味する。低級アルケニル及び低級アルキニルは、エチレン、プロピレン、ブチレン、２−メチル−プロペニル、及びエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、２−メチル−ペンチニレン等を意味する。低級アルケニルオキシは、アリルオキシ、ビニルオキシ、プロペニルオキシ等を意味する。
【００２１】
用語「シクロアルキル」とは、３乃至７個の炭素原子をもつ飽和環式炭化水素環を言い、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられ、これらには、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルケニレン基で置換されたものも含まれる。
【００２２】
用語「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」とは、1個又は２個の窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子を含む（但し、これらの原子は同一又は異なっていてもよい）、飽和又は不飽和（但し、芳香族は除く）の４、５、６又は７員環を言い、これらには低級アルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシで適当に置換されているものも含まれる。これらには、例えは、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，４−ヂオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリジニル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキサ−１，２，４−チアジアゾリル、５−チオキサ−１，２，４−オキサヂアゾリル、２−オキサ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル等が含まれる。またこれらには、上記置換基をもつ環の置換誘導体も含まれる。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」とは、１乃至４個の窒素原子を有する６員環の芳香族環、１乃至３個の窒素原子を有するベンゼン環縮合６員環の芳香族環、１個の酸素原子、又は１個の窒素原子、又は１個のイオウ原子を有する５員環の芳香族環、１個の酸素原子、又は１個の窒素原子、又は１個のイオウ原子を有するベンゼン環縮合５員環の芳香族環、酸素原子と窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体、イオウ及び窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体、２個の窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体、３個の窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体、又はテトラゾリル環；例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル等が挙げられる。また、これらには、低級アルキル、低級アルケニル、アミノ、アミノ−低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシアミジル、チオアミジル、アミジニル、低級アルキル−メタノイレート、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキル−オキシ−低級アルキル、別のヘテロアリール（好ましくはテトラゾリル）、又はヘテロ環（好ましくは５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキサ−１，２，４−トリアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾリル又は２−オキソ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル）で置換されたものも含まれる。
【００２４】
用語「アリール」は、フェニル環又はナフチル環のような６乃至１０個の炭素原子を有する非置換芳香族環、及びモノ−、ジ−又はトリ−置換芳香族環を言い、これらは、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル−低級アルキル−オキシ、低級アルケニレン、低級アルキレンオキシ、フェニル環又は５員又は６員環でもって形成する低級アルキレンオキシ又は低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルケニル、ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールで置換されていてもよい。
【００２５】
本発明の化合物においては、一般式Ｉに含まれる化合物に存在する二重結合により可能なシス−及びトランス-化合物[又は（Ｅ）-及び（Ｚ）-化合物]のような幾何異性体が存在する。本発明は分離された各異性体[（Ｅ）−又は（Ｚ）−化合物]は勿論のこと、これら各異性体を任意の割合で含む混合物も含む。本発明において、一般式Ｉの化合物で、Ｒ５とＲ６がトランス立体配置であるものが特に好ましい。
【００２６】
特に好ましい化合物は、一般式Ｉの化合物において、Ｒ３がフェニル又は低級アルコキシ、特にメトキシで置換されたモノ−置換フェニルを表し、Ｘが酸素を表す化合物である。
【００２７】
一般式Ｉの化合物で特に好ましい第２のグループは、Ｒ３がフェニル、又は低級アルコキシ、特にメトキシで置換されたモノ−置換フェニルを表し、Ｘ、Ｙ及びＺが酸素である化合物である。
【００２８】
一般式１の化合物で特に好ましい第３のグループは、Ｒ３がフェニル、又は低級アルコシキ、特にメトキシで置換されたモノ−置換フェニルを表し、Ｘ、Ｙ及びＺが酸素を表し、Ｑが-（CH2)n-（但し、ｎ＝２又は３）を表す、化合物である。
【００２９】
一般式１の化合物で特に好ましい第４のグループは、Ｒ３が１個のハロゲンと１個の低級アルコキシ基、特に１個のメトキシ基で置換されたジ-置換フェニルを表し、Ｘ、Ｙ及びＺが酸素を表し、Ｑが-(CH2)n-（但しnは２又は３）を表す、化合物である。
【００３０】
一般式１の化合物で特に好ましい第５のグループは、Ｒ３が塩素原子及び/又は低級アルコシキ、特にメトキシで置換されたモノ−又はジ−置換フェニルを表し、Ｘ、Ｙ及びＺが酸素を表し、Ｑが-(CH2)n-（但し、nは２又は３）を表し、Ｒ２がヘテロアリールである化合物である。
【００３１】
用語「医薬品として許容可能な塩」とは、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸又は臭化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のような無機酸又は有機酸との塩を含み、一般式１の化合物の場合には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩基との酸として存在する。
【００３２】
一般式１の化合物は、１個又は複数の不斉炭素を有していてもよく、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、ジアステレオラセメイト、ジアステレオラセメイト混合物及びそれらのメソ形の形態でつくることができる。
【００３３】
本発明はこのような形態の全てを包含する。混合物は、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、結晶化等の従来公知の方法で分離できる。
【００３４】
それらのエンドセリン結合阻害能のゆえに、上記一般式Ｉの化合物およびそれらの医薬品として許容しうる塩は、エンドセリンによる血管収縮、増殖または炎症の増大と関連した諸疾患の治療に使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血、心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群、門脈圧亢進および肺高血圧である。それらはまた、アテローム性動脈硬化の治療、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術のまたは臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛ならびにエンドセリンに関連していることが現在既知のその他の疾患にも使用できる。
【００３５】
これらの組成物は、錠剤、糖剤、ゼラチンカプセル剤、乳剤、液剤、懸濁剤などの経腸または経口形態で、噴霧剤などの経鼻形態で、または直腸内へ座剤の形態で投与することができる。これらの化合物は、筋肉内に、非経口的に、または静脈内に、たとえば注射液の形で、投与することもできる。
【００３６】
これらの医薬組成物は、式１の化合物あるいはそれらの医薬品として許容しうる塩を、ラクトース、とうもろこしまたはその誘導体、滑石、ステアリン酸またはこれら材料の塩などの製薬産業において有用な無機および／または有機賦形剤と組合せて含有することができる。
【００３７】
ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス類、脂肪、液状または半液状ポリオール類などを使用できる。液剤およびシロップ剤の調製には、たとえば水、ポリオール類、サッカロース（蔗糖）、グルコースなどを使用できる。注射剤は、たとえば水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、リポソームなどを用いて調製できる。座剤は、天然油または水素化油、ワックス類、脂肪酸類（脂肪）、液状または半液状ポリオール類などを用いて調製する。
【００３８】
該組成物は、さらに、保存剤、安定化向上性物質、粘度向上または調整物質、溶解性向上物質、甘味剤、染料、味覚向上性化合物、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、酸化防止剤などを含有することができる。
【００３９】
式Ｉの化合物は、１種以上の他の治療上有用な物質、たとえばフェントラミン、フェノキシベンザミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオロールなどのα−およびβ−遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フロセキナンなどの血管拡張薬；ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなどのＡＣＥ阻害薬；ピナシジルなどのカリウム活性化剤；アンギオテンシンＩＩ拮抗薬；ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、クロルタリドンなどの利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンなどの交感神経遮断薬；高血圧または他の心疾患を治療するのに役立つその他の治療薬と併用することもできる。
【００４０】
用量は、広い範囲内で変わりうるが、特定の状況に適応しているべきである。一般に、経口用形態での１日当り投与量は、体重約７０ｋｇの成人の場合、約３ｍｇ〜約３ｇの間、好ましくは約１０ｍｇ〜約１ｇの間、とくに好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇの間とすべきである。該用量は、１日当り等重量の１〜３回量に分けて投与することが好ましい。通例どおり、小児には、体重および年齢に適合したより低い用量を与えるべきである。
【００４１】
好ましい化合物は式ＩＩの化合物及び式ＩＩの化合物の医薬品として許容可能な塩である。
【００４２】
【化７】
また、好ましい化合物は、式ＩＩＩの化合物及び式ＩＩＩの化合物の医薬品として許容可能な塩である。
【００４３】
【化８】
また、好ましい化合物は、式ＩＶの化合物及び式ＩＶの化合物の医薬品として許容可能な塩である
【００４４】
【化９】
別の特に好ましい化合物は、式Ｖの化合物、及びこれらの医薬品として許容可能な塩である。
【００４５】
【化１０】
式Ｖの化合物のうちでも特に好ましい化合物はＲ２がヘテロアリールを表すこれらの化合物である。
【００４６】
好ましい化合物を以下に記載する。
２−フェニル−エテンスルホン酸[６−[２‐（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル]−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸{５−（４−ブロモ−フェニル）−６−[２‐（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ]−エトキシ]−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸{６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−フェニル−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸{６−[２−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−p−トリル−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸{６−[２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エトキシ]−５−p−トリル−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−チオフェン−３−イル−エテンスルホン酸{６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−p−トリル−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−チオフェン−２−イル−エテンスルホン酸{６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ]−エトキシ]−５−p−トリル−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−チオフェン−２−イル−エテンスルホン酸{６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ]−エトキシ]−５−p−トリル−[２，２’]ビピリミジニル−４−イル}−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸{６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ]−エトキシ]−５−p−トリル−[２，２’]ビピリミジニル−４−イル}−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸{６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ]−エトキシ]−５−（２−メトキシ−フェノキシ）ピリミジン−４−イル]−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸[６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル]−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸[６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピラジン−２‐イル‐ピリミジン−４−イル]−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸[６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル]−アミド；
２−フェニル‐エテンスルホン酸{５−（２−メトキシ‐フェノキシ）‐２‐モルホリン‐４‐イル‐６‐[２−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]‐ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−フェニル‐エテンスルホン酸{５−（２−メトキシ‐フェノキシ）‐６‐‐[２‐（ピリミジン‐２‐イルオキシ）−エトキシ]‐[２、２’]ビピリミジニル−４−イル}−アミド；
２−チオフィン‐２‐イル‐エテンスルホン酸[６‐[２‐（５−ブロモ‐ピリミジン‐２‐イルオキシ）−エトキシ]‐５‐（２‐メトキシ‐フェノキシ）‐[２、２’]ビピリミジニル−４−イル}−アミド；
２−チオフィン‐２‐イル‐エテンスルホン酸[６‐[２‐（５−ブロモ‐ピリミジン‐２‐イルオキシ）−エトキシ]‐５‐（２‐メトキシ‐フェノキシ）‐２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル]−アミド；
２−フェニル‐エテンスルホン酸[６‐[２‐（５−ブロモ‐ピリミジン‐２‐イルオキシ）−エトキシ]‐５‐（２‐クロロ−５‐メトキシ‐フェノキシ）‐ピリミジン−４−イル]−アミド；
及びこれらの医薬品として許容可能な塩。
【００４７】
特に好ましい化合物は以下のものである：
２‐フェニル‐エテンスルホン酸[６‐[２−（５‐ブロモ‐ピリミジン‐２‐イルオキシ）‐エトシキ]−５‐（４‐クロロ‐フェニル）‐ピリミジン‐４‐イル]‐アミド；
２‐フェニル‐エテンスルホン酸{６‐[２‐（５‐ブロモ‐ピリミジン‐２‐イルオキシ）]‐２‐ピリジン‐４‐イル−５‐p‐トリル‐ピリミジン‐４‐イル}‐アミド；
及びこれらの医薬品として許容可能な塩。
【００４８】
本発明の一般式１の化合物は、以下に略述される一般的反応順序に従って製造できる。簡素化、明快性の理由で一般式Ｉの化合物を導く合成可能な部分のみを記載する。括弧[ ]内の数字の文献は、この項の終わりに説明してある。
【００４９】
製法Ａ：
一般式Ｉの化合物は式１の化合物を式２の化合物と反応させて製造できる：
【化１１】
【００５０】
【化１２】
【００５１】
製法Ｂ：
一般式Ｉの化合物は式３の化合物を式４の化合物と反応させて製造できる：
【化１３】
【００５２】
【化１４】
【００５３】
製法Ｃ：
また、一般式Ｉの化合物は、式５の化合物を式６の化合物と反応させて製造できる：
【化１５】
【００５４】
【化１６】
製法Ａ〜Ｃについては、また[５]を参照のこと。
【００５５】
スキーム１：前躯体１及び３の製造（Ｘ、Ｙ及びＺは酸素を表す）：
【化１７】
文献[１]を適用し、適量のニトリル７をメタノール中のナトリウムメトキシドと反応させてから塩化アンモニウムを加えるか、リチウム ヘキサメチルジシラザンと反応させてからイソ‐プロパノール中で塩酸を添加してアミジン８を合成した。文献[２]に従い、塩基として炭酸カリウムを用い、クロロマロン酸ジメチル(９)をアセトン中の適量のアルコール１１と反応させて２‐置換マロン酸エステル１０をつくった。化合物１０をメタノールに溶解してからナトリウムメトキシドを加え、約３０分間撹拌してからアミジン誘導体８を添加した。撹拌を常温でさらに８時間続けた。酸性にしてから４，６‐ジヒドロキシピリミジン１２を収率７０〜９０％で単離することができた[２]。化合物１２又はその互変異性体を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリンの存在下、昇温（６０‐１２０℃）にて、オキシ塩化燐でジクロロ誘導体１３に転換した、収率４０〜７５％[３]。ある場合では、ＰＣｌ５又はベンジルトリエチルアンモニウムクロライドを添加すると収率を上げることができた。ジクロライド１３を常温でＤＭＳＯ中の過剰の適当なスルホンアミドカリウム塩１５（スルホクロリド１４から標準体系に従ってつくられる）と反応させ、酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶させるか、酢酸エチル/ヘプタンのシリカゲルを通過させるクロマトグラフィー後に７０〜９０％の収率でピリミジン１６を得た。このピリミジン誘導体１６は、一般式Ｉの所望の最終製品に転換できる中心的な中間体であり、その転換は製法Ａで概述した一般的反応方法に従うか、或いはピリミジン誘導体１６を５０‐８０℃でＴＨＦのような溶媒中水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、式１７で表されるジヒドロキシ化合物と反応させて誘導体１８に転換し、次いで上記製法Ｂで概述した方法を適用して一般式Ｉの最終化合物に転換できる。なお、実験説明については文献[１]、[２]、[３]、[６]を参照のこと。
Ｘ、Ｙ又はＺが酸素以外の他の基を持つ化合物の合成は、類似の方法で実施できる。
【００５７】
スキーム２：前躯体５の製造（但し、Ｘ、Ｙ及びＺは酸素を表す）：
【化１８】
詳細な実験説明は文献[１]、[２]、[３]、[５]、[６]を参照のこと。スルホン基の置換については、特に文献[５]を参照のこと。
Ｘ、Ｙ又はＺが酸素以外の基をもつ化合物の合成は類似の方法で実施できる。
【００５９】
スキーム３：一般式Ｉの化合物（但し、Ｘは結合[５]を表す。）の合成のための前躯体の製造:
【化１９】
【００６０】
スキーム４：ヘテロアリール エテニルスルホンアミドの製造[１１]‐[１３]
【化２０】
文献[１１]‐[１３]に記載された方法に従って、ヘテロアリール エテニルスルホンアミド誘導体３２乃至３４を製造した。この方法の主たるステップは、パラジウム触媒によるビニルスルホンアミドとそれぞれのヘテロアリール ブロマイドとのカップリングである（原則的には、この方法はアリール エテニルスルホンアミドの製造を可能とするものである。）。
【００６２】
スキーム５：置換アリール エテニルスルホンアミドの合成[１４]‐[１９]
【化２１】
【００６３】
【表６】
参考例（前躯体の合成）
上に記載したスキーム１〜３に示した方法に従って、以下の化合物を調製した。全ての化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）および場合によっての１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）によって（Ｖａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ、３００ＭＨｚ；ケミカルシフトを、使用した溶媒に対するｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線；ｍ＝多重線）、ＬＣ−ＭＳによって（Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ；ＥＳＩプローブおよびアライアンス２７９０ＨＴ付きＺＭＤプラットホーム；カラム：２ｘ３０ｍｍ、Ｇｒｏｍｓｉｌ ＯＤＳ４、３μｍ、１２０Ａ；勾配：水中アセトニトリル０〜１００％、６分、０．０５％蟻酸含有、流速：０．４５ｍｌ／分；ｔRを分で示す）、ＴＬＣによって（メルク社製ＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ254）、また場合により融点によって、同定・確認した。
【００６５】
次の参考例は本発明を説明するものであるが、本発明はこれに限定されるものではない。以下に記載する温度はすべて℃である。
参考例１：
【００６６】
【化２２】
ａ）１、２‐ジメトキシエタン（１５ｍｌ）とエチレングリコール（４０ｍｌ）の混合物に、ナトリウム（２９８ｍｇ）を少量づつ添加した。この混合物をナトリウムが完全に溶解するまで撹拌した。ついで、ＤＭＦ（１５ｍｌ）、さらに２‐フェニル-エテンスルホン酸（６‐クロロ−５‐ｐ−トリル‐ピリミジン‐４‐イル）‐アミド（１．０ｇ）を添加した。１００℃で４日間撹拌を続けた。混合物を蒸発し、水(１５０ｍｌ）を残留物に加えてから、酢酸（１．０ｍｌ）を加えた。沈殿物をろ過し、水で洗い、乾燥した。粗生成物をEtOAc/メタノール/アンモニア水（25%)=4/1/0.5のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製して2-フェニル-エテンスルホン酸[6-2‐ヒドロキシ-エトキシ）-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミド（500 mg)を得た。tR=4.54(LC);M+=412.38(ES+)。
【００６８】
【化２３】
ｂ）ＤＭＳＯ(35 ml)に溶かした4,6-ジクロロ-5-ｐ-トリル-ピリミジン（2.0ｇ）に、ジ-イソプロピル-エチル-アミン(1.46 ml)を、次いで2-フェニル-エテンスルホンアミドのカリウム塩(2.78g)を添加した。これらの混合物を常温で４８時間撹拌し、それから水(500 ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(250 ml)を添加し、溶液を３０分間撹拌した。層を分離し水層を酢酸(2.0 ml)で酸性にし、１時間０℃で冷却した。沈殿生成物をろ過し、水及びジエチルエーテルで洗ってから乾燥し2-フェニル-エテンスルホン酸(6-クロロ-5-ｐ-トリル-ピリミジン-4-イル）-アミド(2.02g)を得た。tR=5.32(LC);M+=386.23(ES+);M-=384.22(ES-).
【００７０】
【化２４】
ｃ）ＴＨＦ(115ml)中の2-フェニル-エテンスルホニルクロライド(10g Aldrichから市販品入手可能）をアンモニア水(25%)に０℃で徐々に添加し、３０分間常温で撹拌した。溶媒を蒸発して、残留物を EtOAc中に溶解し、水(3x)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発した。残量物をメタノール(55 ml)に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド(4.88g)を滴下した。３０分間撹拌を続け、溶媒を蒸発して残留物を乾燥し、2-フェニル-エテンスルホンアミドのカリウム塩(9.65 g)を得た。1H-NMR(d6-DMSO):7.7(m,2H);7.4(m,3H);7.3(d,1H);7.2(d,1H);7.05(s, 2H, NH2).
【００７２】
【化２５】
ｄ）5-p-トリル-ピリミジン-4,6-ジオール（17.2 g)をオキシクロリド燐(250 ml)に溶かし、N,N-ジメチルアニリン(25 ml)を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。残留物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテル（3ｘ）で抽出した。結合有機抽出物を1N 塩酸と飽和塩化ナトリウム溶液とで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、ろ液を蒸発した。粗褐色物質をイソ-プロパノールから再結晶して4,6-ジクロロ-5-ｐ-トリルピリミジン（13.5 g)を得た。1H-NMR (CDCl3): 8.78(s, 1H); 7.35(d, 2H); 7.20(d, 2H);2.41(s, 3H).
【００７４】
【化２６】
ｅ）ナトリウムメチラート(17g)をメタノール(600 ml)に０℃で溶解した。150 mlのメタノールに溶かした2-p-トリル-マロン酸ジエチルエステル(24.5 ml, Aldrich社から市販品入手可能）を３０分以内に添加した。撹拌を１時間続け、その間に混合物を常温まで徐々に温めた。ホルムアミジン塩酸塩(9.9 g, Fluka社から市販品入手可）を添加し、１６時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発し、２ Mの塩酸(200 ml)を残留物に加えてから１０Mの水酸化ナトリウムを徐々に加えてpH ５に調整した。沈殿生成物をろ過分離し、次いで水とジエチルエーテルで洗浄、乾燥して5-p-ピリミジン-4,6-ジオール(17.7 g)を得た。1H-NMR (d6-DMSO):8.0(s, 1H); 7.4(d,2H); 7.1(d, 2H); 2.25(s, 3H).
【００７６】
参考例２：
【化２７】
参考例１ａ）に記載された方法に従って、2-フェニル-エテンスルホン酸[6-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミドを製造した。tR=4.58(LC);[M-H]+=424.10(ES-).
【００７８】
参考例３：
【化２８】
参考例１ａ）に記載された方法に従って、2-フェニル-エテンスルホン酸[6-(4-ヒドロキシ-ブトキシ)-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミドを製造した。tR=4.66(LC);[M+H]+=437.99(ES+).
【００８０】
参考例４：
【化２９】
ａ)参考例１ａ）に記載された方法に従って、2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸[6-2-(ヒドロキシ-エトキシ）-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミドを製造した。tR=4.36(LC);[M+H]+=418.15(ES+).
【００８２】
【化３０】
ｂ）参考例１ｂ）に記載された方法に従って、4,6-ジクロロ-5-p-トリル‐ピリミジンとチオフェン-2-イル-エテンスルホン酸アミドのカリウム塩から2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸(6-クロロ-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル)-アミドを製造した。tR=5.05(LC);[M+H]+=392.11(ES+)
【００８４】
【化３１】
文献[１１]、[１２]、[１３]に記載された方法に従って、2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸アミドを製造した。
【００８６】
参考例５：
【化３２】
参考例１ａ）に記載された方法に従って、2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ‐エトキシ)-5-p-トリル-[2,2']ビピリミジニル-4-イル]-アミドを製造した。tR=4.39(LC);[M+H]+=496.16(ES+).
【００８８】
【化３３】
ｂ）参考例１ｂに記載された方法に従って、2-チオフィン-2-イル-エテンスルホン酸(6-クロロ-5-ｐ-トリル-[2,2']ビピリミジニル-4-イル)-アミドを、4,6-ジクロロ-5-ｐ-トリル-[2,2']ビピリミジニルと2-チオフィン-2-イル-エテンスルホン酸アミドカリウム塩から製造した。tR=4.84(LC);[M+H]+=470.00.
【００９０】
【化３４】
ｃ）参考例１ｃ）に記載された方法に従って、4,6-ジクロロ-5-ｐ-トリル-[2,2']ビピリミジニルを製造した。tR=4.42(LC);[M+H]+=317.08.
【００９２】
【化３５】
ｄ）参考例１ｄ）に記載された方法に従って、5-p-トリル[2,2']ビピリミジニル-4,6-ジオールを製造した。tR=3.38(LC);[M+H]+=281.08.
【００９４】
参考例６：
【化３６】
参考例１ａ-ｅの合成方法に従い、合成の第１工程におけるホルムアミジン塩酸塩に代えてイソニコチンアミド塩酸塩を用いて2-フェニル-エテンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2-ピリジン-4-イル-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミドを製造した。tR=4.36(LC);[M+H]+=489.39
【００９６】
参考例７：
【化３７】
参考例１ａ-ｅの合成方法に従い、合成の第１工程においてホルムアミジン塩酸塩に代えてシクロプロピルホルムアミジン塩酸塩を用い、2-フェニル-エテンスルホン酸-[2-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-ｐ-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミドを製造した。tR=5.12(LC);[M+H]+=450.12(ES-).
【００９８】
参考例８：
【化３８】
参考例１ａ-ｅの合成方法に従い、合成の第１工程においてホルムアミジン塩酸塩の代わりにモルホリノホルムアミジン塩酸塩を用い、2-フェニル-エテンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2-モルホリン-4-イル-5-ｐ-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミドを製造した。tR=4.91(LC);[M+H]+=497.46(ES+).
【０１００】
参考例９：
【化３９】
参考例１ａ-ｅの合成方法に従い、合成の第１工程においてホルムアミジン塩酸塩に代えてピラジニルホルムアミジン塩酸塩を用い、2-フェニル-エテンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2-ピラジン-2-イル-5-ｐ-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミドを製造した。tR=4.59(LC);[M+H]+=490.31(ES+).
【０１０２】
参考例１０：
【化４０】
参考例１ａ-ｅの合成方法に従い、合成の第１工程においてホルムアミジン塩酸塩に代えてピリミジン-2-イル-ホルムアミジン塩酸塩を用い、2-フェニル-エテンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-ｐ-トリル-[2,2']ビピリミジニル-4-イル]-アミドを製造した。tR=4.51(LC);[M+H]+=490.34(ES+).
【０１０４】
参考例１１：
【化４１】
ａ）6.20gの2-フェニル-エテンスルホン酸[6-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミドを、100 mlのエチレングリコール中に7.65 gのカリウム-tert.-ブチレートを含む溶液に添加した。得られた溶液を１１０℃に加熱し、１７時間撹拌した。エチレングリコールを高減圧下で蒸発し、残留物を250 mlの冷水で処理した。縣濁液に10 gのクエン酸一水化物を加えて酸性にしてから０℃で１５分間撹拌した。沈殿物を集め、水で洗い、乾燥して6.71 gｍｐ2-フェニル-エテンスルホン酸[5-(4-クロロ-フェニル)-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-アミドを白色粉末として得た。LC-MS:tR=4.55 min, [M+H]+=432.00(ES+), [M-H]-=429.98(ES-).
【０１０６】
【化４２】
ｂ）50 mlのＤＭＳＯと4.4 mlのジイソプロピル-エチルアミン中に、6.50 gの4,6-ジクロロ-5-(4-クロロフェニル)-ピリミジンと9.43 gの2-フェニル-エテンスルホン酸アミドカリウム塩（参考例１ｃ）を含む溶液を室温で６５時間撹拌した。この混合液を500 mlの水と250 mlのジエチルエーテルで希釈してから１５分間激しく撹拌した。縣濁液に8.5 gのクエン酸一水化物を加えて酸性にし、５℃で３０分間撹拌を続けた。沈殿物を集め、水で洗浄した。粗生成物を２-３℃で2-プロパノールから結晶化した。結晶を集めて冷2-プロパノールで洗浄、乾燥して6.23 gの2-フェニル-エテンスルホン酸[6-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミドを白色粉体として得た。LC-MS:tR=5024 min, [M+H]+=405.89(ES+),[M-H]-=403.92(ES).
【０１０８】
【化４３】
ｃ）165 mlのPOCl3に16.44 gの5-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4,6-ジオールを含む縣濁液に、16.5 mlのN,N-ジメチルアニリンを注意深く添加した。この混合物を1.5時間還流した。暗緑色の溶液を蒸発し、残留物を氷水に注いだ。縣濁液を2N HCl 200 mlと、約1000 mlの水で希釈し、2℃で１時間撹拌した。沈殿物を集め、水で洗浄、乾燥して、18.66 gの4,6-ジクロロ-5-(4-クロロフェニル)-ピリミジンを淡緑色粉末として得た。
【０１１０】
【化４４】
ｄ）18.90 gの2-(4-クロロ-フェニル)-マロン酸ジメチルエステルを含む200 mlのメタノール溶液を、14.60 gのナトリウムメチラートを含む150 mlのメタノール溶液に、０℃で滴下した。7.66 gのフォルムアミジン塩酸塩を加える前に、混合物を０℃で１時間撹拌した。縣濁液を室温で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を200 mlの2N HCl水溶液に縣濁した。20 mlの10M NaOHを加えてこの縣濁液のpHを４-５に注意深く調整し、撹拌を３０分間続けた。白色の沈殿物を集め、水とジエチルエーテルで洗浄、乾燥して16.44 gの5-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4,6-ジオールを白色粉末として得た。LC-MS: tR=2.75 min,[M+H]+=222.96(ES+),[M-H]-=220.92(ES-).
【０１１２】
【化４５】
ｅ）15.6 g NaHを含む550 mlの乾燥THFの縣濁液に、52 gの4-クロロフェニル酢酸メチルエステルを含む170 mlのTHF溶液を、35℃で７０分間注意深く添加した。撹拌を加熱せずに４０分間続けてから温度を２９℃に下げた。94.8 mlの炭酸ジメチルを滴下する前にガスの放出を止めその間混合液を２５‐２８℃に維持した。ガスの放出が終了した後、混合液を200 mlのTHFで希釈し、７２時間室温で撹拌を続けた。大量のTHFを減圧下で除去する前に混合液を水性HClで注意深く酸性にした。残留物を1200 mlのジメチルエーテルに溶解し、1N 水性HClで３回、さらに塩水で１回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。形成した残留物を集めてジエチルエーテルで洗浄、乾燥して42ｇの2-(4-クロロ-フェニル)-マロン酸ジメチルエーテルを白色結晶として得た。
【０１１４】
参考例１２：
【化４６】
参考例１１ａ‐ｅに記載された方法に従い、最初の出発原料として4-ブロモフェニル酢酸メチルエステルを用いて、2-フェニル-エテンスルホン酸[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-アミドを得た。LC-MS: tR=4.57 min, [M+H]+=478.05(ES+).
【０１１６】
参考例１３：
【化４７】
参考例１１ａ‐ｅに記載された方法に従い、最初の出発原料として4-メトキシフェニル酢酸メチルエステルを用いて、2-フェニル-エテンスルホン酸[5-(4-メトキシ-フェニル)-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-アミドを得た。LC-MS: tR=4.29 min, [M+H]+=428.20(ES+).
【０１１８】
参考例１４：
【化４８】
参考例１１ａ‐ｄに記載された方法に従い、最初の出発原料としてフェニルマロン酸ジエチルを用いて、2-フェニル-エテンスルホン酸 [5-フェニル)-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-アミドを得た。LC-MS: tR=4.32 min, [M+H]+=398.17(ES+).
【０１２０】
参考例１５：
【化４９】
参考例１１ａ‐ｄに記載された方法に従い、最初の出発原料として4-エチルマロン酸ジエチルエステル、このものは文献[２０]に記載された方法により製造できる、を用いて、2-フェニル-エテンスルホン酸[5-(4-エチル-フェニル)-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-4-イル]-アミドを得た。LC-MS: tR=4.68 min, [M+H]+=426.07(ES+).
【０１２２】
参考例１６：
以下の表３に記載された前躯体を文献[１；２；３；６；９；１０]に公表された方法と参考例１乃至１５に記載された方法に従って製造した。
【０１２３】
【表７】
【表８】
実施例：
以下に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。温度はすべて℃で記載する。反応はTLCと LC-MSで確認された。反応時間は１時間から数日まで変化し、反応温度は２０℃からTHFの還流温度まで変化する。
【０１２６】
実施例１：
【化５０】
水酸化ナトリウム(220 mg, 鉱油中に55-65%含有)に、THF(35 ml)を添加してから、2-フェニルエテンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル] -アミド（250 mg)を添加した。混合液を室温で１時間撹拌した。ついで、5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン(188 mg)を添加し、８０℃で２１時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発し、ジエチルエーテル(20 ml)を残留物に添加した。沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、水に溶かし、クエン酸で酸性にした。沈殿物をろ過し、粗生成物をヘキサン/EtOAc=1/1を用いたシリカゲルを通すクロマトグラフィーにより精製し、2-フェニル-エテンスルホン酸{6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル}-アミド(91 mg)を得た。tR=5.39(LC);[M+H]+=570.34 (ES+);[M-H]-=568.45(ES-).
【０１２８】
実施例２：
【化５１】
水酸化ナトリウム(26 mg, 鉱油中に55-65%含有)に、THF(10 ml)を加え、ついで2-フェニル-エテンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル] -アミド（100 mg)を添加した。混合液を室温で１時間撹拌した。ついで、2-クロロ-ピリミジン(46 mg)を添加し、８０℃で１９時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発し、ジエチルエーテル(20 ml)を残留物に添加した。沈殿物をろ過分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、水に溶かし、クエン酸で酸性にした。沈殿物をろ過し、粗生成物をヘキサン/EtOAc=1/1のシリカゲルを通すクロマトグラフィーにより精製し、2-フェニル-エテンスルホン酸{6-[2-(ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル}-アミド(23.7 mg)を得た。tR=4.85(LC);[M+H]+=490.27 (ES+).
【０１３０】
実施例３：
【化５２】
エチレングリコール-モノ-(4-ブロモ-フェニル)-エーテル (112 mg)を1,2-ジメチルオキシエタン(5 ml)に溶かし、tert.-ブトキシカリウム(50 mg)を加え、１時間撹拌を続けてから、2-フェニル-エテンスルホン酸[6-クロロ-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミド (100 mg)を添加し、８０℃で２４時間撹拌を続けた。反応混合物を蒸発、乾燥して水(20 ml)を加えてから10%クエン酸で酸性にし、酢酸エチル(2x, 20 ml)で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発した。粗生成物を2-プロパノールから再結晶し、2-フェニル-エテンスルホン酸{6-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エトキシ]-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル}-アミド(90 mg)を白色粉末として得た。tR=6.12(LC);[M-H]=565.75(ES-).
【０１３２】
実施例４：
【化５３】
水素化ナトリウム(65 mg, 鉱油中に55-65%含有）に、THF(35 ml)を加えてから、2-フェニル-エテンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミド(200 mg)を添加した。混合液を室温で１時間撹拌した。ついで、2-クロロ-ピラジン(114 mg)を加え、８０℃で１８時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発してから残留物にジエチルエーテル(20 ml)を添加した。沈殿物をろ過分離しジエチルエーテルで洗浄し、水で溶かしてからクエン酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。複合有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥してから減圧下で濃縮し、粗生成物をヘキサン/EtOAc=1/1のシリカゲルを通すクロマトグラフィーにより精製し、2-フェニル-エテンスルホン酸{6-[2-(ピラジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル}-アミド(86.5 mg)を得た。tR=5.13(LC);[M+H]+=490.21 (ES+).
【０１３４】
実施例５：
【化５４】
2-フェニル-エテンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミド(150 mg)をTHF(10 ml)に溶解してから、水素化ナトリウム(45 mg; 鉱油中に55-65%含有）を添加した。混合液を室温で１５分間撹拌してから、DMF (2 ml)と2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン(146 mg)を加え、７５ ℃に５時間加熱した。ついで、反応混合液を乾固するまで蒸発し、水(15 ml)とクエン酸を加えた。沈殿物をろ過分離し、水で洗浄、乾燥した。2-フェニル-エテンスルホン酸{5-p-トリル-6-[2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-アミド(130 mg)を白色粉末として得た。tR=5.92(LC);[M+H]+=557.38(ES+).
【０１３６】
実施例６‐２４０：
対応する出発物質を実施例１‐５に記載した方法に従って処理し、表４‐４５に記載した化合物を得た。
【０１３７】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【表４７】
【表４８】
【表４９】
【表５０】
実施例２４２
上記実施例及びスキーム１乃至３及び引用文献に記載した方法を用い、表４６に記載した化合物を製造した：
【０１８０】
【化５５】
【表５１】
実施例２４３
上記実施例及びスキーム１乃至３及び引用文献に記載した方法を用いて表４７に開示した化合物を製造した。
【化５６】
【表５２】
【表５３】
Claims (15)
- 一般式Iの化合物：
Ｒ１及びＲ２は、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、フェニル；低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、低級アルキルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノ低級アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルカノイル、ホルミルで置換されたモノ-、ジ-又はトリ-置換フェニル；ベンゾフラニル；アリール、ヘテロアリールを表し、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；トリフルオロメチル；低級アルキル；低級アルキルアミノ；低級アルキルオキシ；低級アルキルスルホノ；低級アルキルスルフィニル；低級アルキルチオ；低級アルキルチオ−低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；低級アルキル−オキシ-低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル−オキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ；低級アルキル−アミノ−低級アルキル；アミノ；ジ低級アルキル−アミノ；[Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ−（低級アルキル）]−アミノ；アリール；アリール−アミノ；アリール−低級アルキル−アミノ；アリール−チオ；アリール‐低級アルキル‐チオ;アリールオキシ；アリール−低級アルキル−オキシ；アリール−低級アルキル；アリール−スルフィニル；ヘテロアリール；ヘテロアリール−オキシ；ヘテロアリール−低級アルキル−オキシ；ヘテロアリール−アミノ；ヘテロアリール−低級アルキル−アミノ；ヘテロアリール−チオ；ヘテロアリール−低級アルキル−チオ；ヘテロアリール−低級アルキル；ヘテロアリール−スルフィニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル−オキシ；ヘテロシクリル−オキシ；ヘテロシクリル−アミノ；ヘテロシクリル−低級アルキル−アミノ；ヘテロシクリル−チオ；ヘテロシクリル−低級アルキル−チオ；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−スルフィニル；シクロアルキル；シクロアルキル−オキシ；シクロアルキル−低級アルキル−オキシ；シクロアルキル−アミノ；シクロアルキル−低級アルキル−アミノ；シクロアルキル−チオ；シクロアルキル−低級アルキル−チオ；シクロアルキル−低級アルキル；又はシクロアルキルスルフィニルを表し；
Ｒ５及びＲ６は、水素又は低級アルキルを表し、これらは同一又は異なっていてもよい；
Ｘは、酸素；イオウ；ＮＨ；ＣＨ２又は結合を表し；
Ｙは、酸素；イオウ又は−ＮＨ−を表し；
Ｚは、酸素；イオウ、−ＮＨ−又は結合を表し；
Ｑは、-(CH2)n-;-(CH2)m-C≡C-(CH2)P- を表し、ここでＰが整数0を表す場合、Ｚは結合；-CH2-シクロプロピレン-CH2-を表し、
ｎは整数2,3,4,5,6を表し；
ｍは整数1,2又は3を表し；
pは整数0,1,2又は3を表す；
又はこのような化合物の医薬品として許容可能な塩。 - Ｘが酸素を表し、Ｒ３ がフェニル又はハロゲン、低級アルキル、低級アルキレン、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキル‐アミノ、低級アルキル‐チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル及び低級アルカノイルで置換されたモノ‐置換フェニルを表す請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこのような化合物の医薬品として許容可能な塩。
- Ｘ、Ｙ及びＺが酸素を表し、Ｒ３がハロゲン及び低級アルコキシで置換されたジ−置換フェニルを表す請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこのような化合物の医薬品として許容可能な塩。
- Ｘ、Ｙ及びＺが酸素を表し、Ｒ３はハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで置換されたモノ‐置換フェニルを表す請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこのような化合物の医薬品として許容可能な塩。
- Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ｘ、Ｙ及びＺは酸素を表し、Ｑは-(CH2)n-（但し、ｎ＝２）を表し、Ｒ３は、フェニル、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで置換されたモノ‐又はジ−置換フェニルを表す請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこのような化合物の医薬品としての許容可能な塩。
- Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ｘ、Ｙ及びＺは酸素を表し、Ｑは、ｎ＝２である-(CH2)n-を表し、Ｒ２はヘテロアリールを表し、Ｒ３はフェニル、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで置換されたモノ‐又はジ−置換フェニルを表す請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこのようなの化合物の医薬品としての許容可能な塩。
- 式IIの化合物である請求項１に記載の式Ｉの化合物：
- 式IIIの化合物である請求項１に記載の式Ｉの化合物:
- 式IVの化合物である請求項１に記載の式Ｉの化合物:
- 式Vの化合物である請求項１に記載の式Ｉの化合物：
- 式ＶのＲ２がヘテロアリールを表す請求項１０に記載の式Ｖの化合物又はこのような化合物の医薬品として許容可能な塩。
- 下記の群から選ばれる請求項１に記載の式Ｉの化合物：
２−フェニル−エテンスルホン酸[６−[２‐（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル]−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸{５−（４−ブロモ−フェニル）−６−[２‐（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ]−エトキシ]−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸{６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ]−エトキシ]−５−フェニル−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸{６−[２−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルオキシ]−エトキシ]−５−p‐トリル−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−フェニル−エテンスルホン酸{６−[２−（４−ブロモ−フェノキシ）‐エトキシ]−５−p‐トリル−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−チオフェン−３‐イル‐エテンスルホン酸{６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ)−エトキシ]−５−p‐トリル−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−チオフェン−２‐イル‐エテンスルホン酸{６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ)−エトキシ]−５−p‐トリル−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−チオフェン−２‐イル‐エテンスルホン酸{６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−p‐トリル−[２，２’]ビピリミジニル−４−イル}−アミド；
２‐フェニル‐エテンスルホン酸{６‐[２‐（５‐ブロモ‐ピリミジン−２−イルオキシ）‐エトキシ]−５‐ｐ−トリル‐[２、２’]ビピリミジニル‐４‐イル}‐アミド；
２−フェニル‐エテンスルホン酸[６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−（２‐メトキシ‐フェノキシ）‐ピリミジン‐４‐イル]−アミド；
２−フェニル‐エテンスルホン酸[６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−（３‐メトキシ‐フェノキシ）‐ピリミジン−４−イル]−アミド；
２−フェニル‐エテンスルホン酸[６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−（２‐メトキシ‐フェノキシ）‐２‐ピラジン‐２‐イル‐ピリミジン−４−イル]−アミド；
２−フェニル‐エテンスルホン酸[６−[２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]−５−（２‐メトキシ‐フェノキシ）‐２‐モルホリン‐４‐イル‐ピリミジン−４−イル]−アミド；
２−フェニル‐エテンスルホン酸{５−（２−メトキシ‐フェノキシ）‐２‐モルホリン‐４‐イル‐６‐[２−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ]‐ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−フェニル‐エテンスルホン酸{５−（２−メトキシ‐フェノキシ）‐６‐[２‐（ピリミジン‐２‐イルオキシ）−エトキシ]‐[２、２’]ビピリミジニル−４−イル}−アミド；
２−チオフィン‐２‐イル‐エテンスルホン酸[６‐[２‐（５−ブロモ‐ピリミジン‐２‐イルオキシ）−エトキシ]‐５‐（２‐メトキシ‐フェノキシ）‐[２、２’]ビピリミジニル−４−イル]−アミド；
２−チオフィン‐２‐イル‐エテンスルホン酸[６‐[２‐（５−ブロモ‐ピリミジン‐２‐イルオキシ）−エトキシ]‐５‐（２‐メトキシ‐フェノキシ）‐２‐ピリジン‐４‐イル‐ピリミジン‐４‐イル]−アミド；
２−フェニル‐エテンスルホン酸[６‐[２‐（５−ブロモ‐ピリミジン‐２‐イルオキシ）−エトキシ]‐５‐（２‐クロロ−５‐メトキシ‐フェノキシ）‐ピリミジン‐４‐イル]−アミド；
２−フェニル‐エテンスルホン酸[６‐[２‐（５−ブロモ‐ピリミジン‐２‐イルオキシ）−エトキシ]‐５‐（４‐クロロ−フェニル）‐ピリミジン‐４‐イル]−アミド；及び
２−フェニル‐エテンスルホン酸{６‐[２‐（５−ブロモ‐ピリミジン‐２‐イルオキシ）−エトキシ]‐２‐ピリジン‐４‐イル−５‐ｐ‐トリル‐ピリミジン‐４‐イル｝−アミド；
又はこのような化合物の医薬品として許容可能な塩。 - エンドセリンの役割に関連し、循環器系疾患、糖尿病性合併症及び増殖性疾患から選ばれる疾患の治療のための、請求項１乃至１２のいずれか一つの化合物及び通常の担体物質及び補助剤を含む医薬組成物。
- エンドセリンの役割に関連し、偏頭痛、喘息及び炎症性疾患から選ばれる疾患の治療のための、請求項１乃至１２のいずれか一つの化合物及び通常の担体物質及び補助剤を含む医薬組成物。
- エンドセリンの役割に関連する疾患で、該疾患が循環器系疾患、糖尿病性合併症及び増殖性疾患から選ばれる疾患の治療のための医薬組成物の製造のための活性成分としての請求項１乃至１２のいずれか一項の一つ又は複数の化合物の使用。
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