KR20030016382A - 신규한 아릴에텐-설폰아마이드 - Google Patents

신규한 아릴에텐-설폰아마이드 Download PDF

Info

Publication number
KR20030016382A
KR20030016382A KR10-2003-7000256A KR20037000256A KR20030016382A KR 20030016382 A KR20030016382 A KR 20030016382A KR 20037000256 A KR20037000256 A KR 20037000256A KR 20030016382 A KR20030016382 A KR 20030016382A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrimidin
lower alkyl
phenyl
amide
ethoxy
Prior art date
Application number
KR10-2003-7000256A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100826332B1 (ko
Inventor
크리스토프 보쓰
마틴 볼리
마르틴 클로젤
왈터 피스츨리
토마스 웰레르
Original Assignee
액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 액테리온 파마슈티칼 리미티드 filed Critical 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Publication of KR20030016382A publication Critical patent/KR20030016382A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100826332B1 publication Critical patent/KR100826332B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 아릴-에텐 설폰아마이드 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관한다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 공정, 하나 또는 복수의 이런 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 엔도텔린 수용체 길항물질로서 이들의 용도를 비롯한 관련 측면에 관한다.

Description

신규한 아릴에텐-설폰아마이드{NOVEL ARYLETHENE-SULFONAMIDES}
엔도텔린(ET-1, ET-2, ET-3)은 거의 모든 조직에서 만들어지고 활성을 보이는 21개-아미노산 펩티드이다(Yanagisawa M et al.: Nature(1988) 332:411). 엔도텔린은 강력한 혈관수축물질 및 심장, 신장, 내분비와 면역 기능의 중요한 조절물질이다(McMillen MA et al.: J Am Coll Surg(1995) 180:621). 이들은 기관지수축에 관여하고 신경전달물질 방출, 면역 세포의 활성화, 섬유증, 세포 증식, 세포 분화를 조절한다(Rubanyi GM et al.: Pharmacol Rev(1994) 46:328).
포유동물에서 2개의 엔도텔린 수용체(ETA, ETB)가 클론 및 특성화되었다(Arai H et al.: Nature(1990) 348:730; Sakurai T et al.: Nature(1990) 348:732). ETA수용체는 ET-3보다 ET-1과 ET-2에 대하여 좀더 높은 친화성으로 특징지어진다. 이는 혈관 평활근 세포에 다수 존재하고 혈관수축 및 증식 반응을 조절한다(Ohlstein EH et al.: Drug Dev Res (1993) 29:108). 대조적으로, ETB수용체는 3종류의 엔도텔린 이소펩티드에 등가의 친화성을 보유하고 선형의 엔도텔린인 테트라-알라-엔도텔린 및 사라포톡신 S6C에 결합한다(Ogawa Y et al.: BBRC(1991) 178:248). 이 수용체는 혈관 내피세포와 평활근 세포에 위치하고, 또한 폐와 뇌에 특히 풍부하게 존재한다. 내피세포로부터 유래된 ETB수용체는 산화질소 및/또는 프로스타사이클린의 방출을 통하여 ET-1과 ET-3에 대한 일시적인 혈관확장 반응을 조절하고, 반면 평활근 세포로부터 유래된 ETB수용체는 혈관수축 작용을 한다(Summer MJ et al.: Brit J Pharmacol (1992) 107:858). ETA와 ETB수용체는 구조가 고도로 유사하고 G-단백질 결합된 수용체의 대과에 속한다.
ET-1은 고혈압, 패혈증, 죽상경화증, 급성 심근 경색, 울혈성 심부전증, 신부전, 편두통, 천식과 같은 몇몇 질환에서 증가된 혈장과 조직 수준의 측면에서 병리생리학적 역할이 제시되었다. 이에 따라, 엔도텔린 수용체 길항물질은 잠재적인 치료요법적 약물로써 광범위하게 연구되고 있다. 엔도텔린 수용체 길항물질은 뇌혈관 연축이후 지주막하 출혈, 심부전, 폐동맥과 전신 고혈압, 신경원성 염증, 신부전, 심근 경색과 같은 다양한 질환에서 전임상적 및/또는 임상적 효능을 보였다.
현재, 엔도텔린 수용체 길항물질은 판매되지 않고 있고, 단지 몇몇 길항물질이 임상 실험 단계에 있다. 하지만, 이들 분자는 많은 단점, 예를 들면 합성의 어려움, 낮은 용해도, 고분자량, 불량한 약동학 또는 안정성 문제(예, 간 효소 증가)를 보유한다.
엔도텔린 수용체에 대한 화학식 I 화합물의 저해 활성은 후술한 실험 과정으로 입증할 수 있다:
화학식 I 화합물의 효능을 평가하기 위하여 다음의 검사를 실시하였다:
1) 사람 ET 수용체를 보유하는 CHO 세포로부터 유래된 막에 대한 엔도텔린 결합의 저해:
경합 결합 분석을 위하여, 사람 재조합 ETA또는 ETB수용체를 발현하는 CHO 세포막을 사용한다.
재조합 CHO 세포로부터 마이크로솜 막을 준비하고, 결합 분석은 선행 문헌(Breu V., et al, FEBS Lett 1993; 334:210)에서 밝힌 바와 같이 실시한다.
상기 분석은 폴리프로필렌 마이크로역가 평판에서 25 mM MnCl2, 1mM EDTA, 0.5% (w/v) BSA를 함유하는 200 ㎕ 50 mM Tris/HCl 완충액, pH 7.4에서 실시한다. 0.5 ㎍ 단백질을 함유하는 막은 8 pM [125]ET-1(4000 cpm)과 함께 라벨되지 않은 길항물질의 농도를 증가시키면서 20℃에서 2시간동안 배양한다. 최대와 최소 결합은 각각 100 nM ET-1을 함유하지 않는 시료 및 이를 함유하는 시료에서 평가한다. 2시간후, 막은 GF/C 필터를 보유하는 필터플레이트(Unifilterplate, Canberra Packard S.A. Zurich, Switzerland)에서 여과한다. 각 웰에 50 ㎕ 신틸레이션 칵테일(MicroScint 20, Canberra Packard S.A. Zurich, Switzerland)을 첨가하고, 상기 필터플레이트는 마이크로플레이트 계산기(TopCount, Canberra Packard S.A. Zurich, Switzerland)에서 계수한다.
모든 검사 화합물은 용해시키고 희석하며 DMSO에 첨가한다. 분석은 결합을 현저하게 방해하지 않는 것으로 확인된 2.5% DMSO의 존재하에 실시한다. IC50은 ET-1의 특이적인 결합을 50% 저해하는 길항물질 농도로 정의된다. 기준 화합물에서, 다음의 IC50값이 확인되었다: ETA세포에서 ET-1에 대하여 0.075 nM(n=8), ET-3 세포에 대하여 118 nM(n=8); ETB세포에서 ET-1에 대하여 0.067 nM(n=8), ET-3 세포에 대하여 0.092 nM(n=3).
화학식 I 화합물에서 얻은 IC50값은 표 1에 제시한다.
표 1:
실험 화합물 IC50[nM]ETAETB
실시예 1 1.8569
실시예 2 25.41835
실시예 3 46.3722
실시예 6 82.41351
실시예 13 28.73989
실시예 4 273.48605
실시예 11 18.53264.2
실시예 12 52.1532
실시예 5 12.8129.5
실시예 14 4.75841
실시예 15 17.982129
실시예 16 62.21125
실시예 21 14.67749
실시예 23 8.2270
실시예 24 21.7657
실시예 27 11.5193
실시예 30 41.89075
실시예 36 203392
실시예 40 6.2629
실시예 41 5.41781
실시예 43 4.6408
실시예 45 19.3332
실시예 46 41.7541
실시예 47 7.04752
실시예 48 10.6832
실시예 49 27.24143
실시예 50 30.996894
실시예 51 4.56173
실시예 52 7.51487
실시예 53 211362
실시예 54 14183
실시예 58 24277
실시예 60 30558
실시예 62 584905
실시예 65 172517
실시예 67 7.8752
실시예 69 61647
실시예 70 16258
실시예 71 17507
실시예 72 92385
실시예 73 7.64757
실시예 74 7.83526
실시예 75 17.6>10000
실시예 80 19.72569
실시예 83 27.57589
실시예 85 3.8238
실시예 86 4.6193
실시예 87 3.9439
실시예 88 6496
실시예 89 4.61221
실시예 90 4.3336
실시예 92 207470
실시예 95 338391
실시예 101 30.78682
실시예 104 548336
실시예 107 8.54645
실시예 109 39>10000
실시예 113 14.7>10000
실시예 114 18.43876
실시예 116 24.9>10000
실시예 117 7.94339
실시예 118 9.81005
실시예 119 55735
실시예 120 38.71630
실시예 124 33.2309
실시예 125 6.72700
실시예 126 93644
실시예 127 14.22755
실시예 132 5.71660
실시예 133 8.21770
실시예 134 6.34895
실시예 138 4.41335
실시예 139 9.81688
실시예 140 12.51090
실시예 144 103059
실시예 145 9.12385
실시예 146 7.83526
실시예 147 7.64757
실시예 152 43.34822
실시예 157 21.74505
실시예 158 12.11259
실시예 159 7.32277
실시예 160 12.9757
실시예 164 101564
실시예 166 15756
실시예 173 4.2976
실시예 174 6.71010
실시예 175 4.7499
실시예 176 4.11079
실시예 177 5.5363
실시예 178 5671
실시예 179 9699
실시예 180 7.41027
실시예 181 7.11977
실시예 182 16.71405
실시예 193 2.6537
실시예 194 7.8627
실시예 195 6293
실시예 196 4.7427
실시예 197 5220
실시예 198 7.9595
실시예 202 2.4349
실시예 203 3.4249
실시예 204 3.3138
실시예 211 382638
실시예 214 393942
실시예 222 41506
실시예 225 5.2830
실시예 226 15.41547
실시예 227 4.3145
실시예 228 14.53911
실시예 230 12.3937
실시예 232 10290
실시예 240 263126
2) 분리된 쥐 대동맥 판륜(aortic ring)(ET A 수용체)과 쥐 기관 연골윤(tracheal ring)(ET B 수용체)에서 엔도텔린-유도된 수축의 저해
엔도텔린 길항물질의 기능적 저해 효능은 쥐 대동맥 판륜(ETA수용체)에서 엔도텔린-1에 의해 유도된 수축 및 쥐 기관 연골윤(ETB수용체)에서 사라포톡신 S6c에 의해 유도된 수축에 대한 이들의 저해로 평가한다. 성체 윌스터 쥐는 마취시키고 채혈한다. 흉부 대동맥 또는 기관지는 절제하고 절개하며 3-5 mm 고리로 절단한다. 내피/외피는 내막 표면을 부드럽게 문질러 제거한다. 각 고리는 37℃로 유지되고 95% O2와 5% CO2로 처리된 Krebs-Henseleit 용액(mM 단위; Nacl 115, KCl 4.7, MgSO41.2, KH2PO41.5, NaHCO325, CaCl22.5, 글루코스 10)으로 채워진 10 ㎖ 분리된 장기(organ) 용액기에 부유시킨다. 고리는 힘 변환기(force transducer)에 연결하고, 등장성 압력(isometric tension)을 기록한다(EMKA Technologies SA, Paris, France). 고리는 3g(대동맥) 또는 2g(기관지)의 안정장력(resting tension)으로 잡아당긴다. 검사 화합물 또는 이의 담체와 함께 10분간 배양한 이후, 누적 용량의 ET-1(대동맥) 또는 사라포톡신 S6c(기관지)를 첨가한다. 검사 화합물의 기능적 저해 효능은 농도 비율, 다시 말하면 상이한 농도의 검사 화합물에 의해 유도된 EC50의 우향화(shift of the right)를 계산하여 평가한다. EC50은 반-극대 수축을 달성하는데 필요한 엔도텔린의 농도이다. PA2는 EC50값에서 2배 이동을 유도하는 길항물질 농도의 네거티브 로그이다.
화학식 I 화합물로 수득되는 PA2값은 표 2에 제시한다.
표 2:
실험 화합물 pA2값ETAETB
실시예 1 8.737.09
실시예 14 8.67
실시예 15 7.57
실시예 43 9.07
실시예 67 9.5
실시예 80 8.355.21
실시예 85 9.07
실시예 92 7.91
실시예 140 8.73
실시예 152 7.696.04
실시예 173 8.837.1
실시예 174 7.88
실시예 193 8.66.9
실시예 194 7.56.5
실시예 195 8.04
실시예 196 7.68
실시예 209 6.58
실시예 211 7.616.65
엔도텔린 결합을 저해하는 능력으로 인해, 전술한 화합물은 엔도텔린에 기인하는 혈관 수축의 증가, 증식 또는 염증과 관련된 질환의 치료에 사용할 수 있다. 이런 질환의 예는 고혈압, 관상동맥 질환, 심부전증, 심근 허혈, 신부전, 뇌 허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증상, 문맥 고혈압, 폐동맥 고혈압이다. 이들은 죽상경화증, 풍선이나 스텐트 혈관재생술(angioplasty)이후 재협착증의 예방, 염증, 위와 십이지장 궤양, 암, 전립성 비대증, 발기 장애, 청력 상실, 흑내장, 만성 기관지염, 천식, 그램 네거티브 패혈증, 쇼크, 겸상적혈구 백혈병, 사구체신염, 녹내장, 당뇨 합병증의 치료와 예방, 혈관이나 심장 수술 또는 장기 이식후의 합병증, 사이클로스포린 치료의 합병증, 통증 및 엔도텔린과 관련된 것으로 알려진 다른 질환에도 사용할 수 있다.
이런 화합물은 경구, 직장, 장관외(예, 정맥내, 근육내, 피하, 척수강내, 경피 또는 설하) 투여하거나, 또는 안과제형이나 에어로졸로 투여할 수 있다. 적용의 예는 캡슐, 정제, 경구 투여된 현탁액이나 용액, 좌약, 주사약, 점안액(eve-drop), 연고 또는 에어로졸/연무기(neublizer)이다.
적절한 적용은 정맥내, 근육내 또는 경구 투여 및 점안액이다. 용량은 특정 활성 성분, 환자의 연령과 요구사항 및 적용 방법에 의존한다. 일반적으로, 일일 체중 ㎏당 0.1 - 50 ㎎ 용량이 처방된다. 화합물을 함유하는 제형은 불활성 또는 약동학적 활성 부형제를 포함할 수 있다. 가령, 정제 또는 과립은 다수의 결합제, 충진 부형제, 운반체 물질 또는 희석제를 포함할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 신규한 아릴에텐-설폰아마이드 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관한다. 또한, 본 발명은 화학식 I 화합물의 제조 공정, 한가지이상의 상기 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 엔도텔린 길항물질로서 이들의 용도에 관한다.
본 발명은 화학식 I 화합물의 아릴에텐-설폰아마이드, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물과 메소-형태, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염에 관한다.
여기서, R1과 R2는 아릴; 헤테로아릴이고;
R3은 페닐; 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 저급 알킬옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아미노-저급 알킬, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 할로겐, 저급 알킬티오, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 시아노, 카르복실, 저급 알카노일, 포밀로 치환된 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐; 벤조푸라닐; 아릴; 헤테로아릴이며;
R4는 수소; 할로겐; 트리플루오르메틸; 저급 알킬; 저급 알킬-아미노; 저급 알킬옥시; 저급 알킬-설포노; 저급 알킬-설피닐; 저급 알킬티오; 저급 알킬티오-저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬; 저급 알킬-옥시-저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬-옥시-저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬-아미노; 저급 알킬-아미노-저급 알킬; 아미노; 이중-저급 알킬-아미노; [N-(하이드록시-저급 알킬)-N-(저급 알킬)]-아미노; 아릴; 아릴-아미노; 아릴-저급 알킬-아미노; 아릴-티오; 아릴-저급 알킬-티오; 아릴옥시; 아릴-저급 알킬-옥시; 아릴-저급 알킬; 아릴-설피닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴-옥시; 헤테로아릴-저급 알킬-옥시; 헤테로아릴-아미노; 헤테로아릴-저급 알킬-아미노; 헤테로아릴-티오; 헤테로아릴-저급 알킬-티오; 헤테로아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-설피닐; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴-저급 알킬-옥시; 헤테로사이클릴-옥시; 헤테로사이클릴-아미노; 헤테로사이클릴-저급 알킬-아미노; 헤테로사이클릴-티오; 헤테로사이클릴-저급 알킬-티오; 헤테로사이클릴-저급 알킬; 헤테로사이클릴-설피닐; 사이클로알킬; 사이클로알킬-옥시; 사이클로알킬-저급 알킬-옥시; 사이클로알킬-아미노; 사이클로알킬-저급 알킬-아미노; 사이클로알킬-티오; 사이클로알킬-저급 알킬-티오; 사이클로알킬-저급 알킬; 사이클로알킬-설피닐이고;
R5와 R6은 수소 또는 저급 알킬이고, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
X는 산소; 황; NH; CH2또는 단일결합이고;
Y는 산소; 황 또는 -NH-이며;
Z는 산소; 황; -NH- 또는 단일결합이고;
Q는 -(CH2)n-; -(CH2)m-C ≡C-(CH2)p-[여기서, P가 정수(whole number) O인 경우에 Z는 단일결합]; -CH2-사이클로프로필렌-CH2-이고;
n은 정수 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
m은 정수 1, 2 또는 3이고;
p는 정수 0, 1, 2 또는 3이다.
달리 명시하지 않는 경우에 화학식 I 화합물의 정의에서 저급은 1 내지 7개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄와 분지쇄 작용기를 의미한다. 저급 알킬과 저급 알콕시 작용기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸, tert.-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec.-부톡시, tert.-부톡시이다. 저급 알킬렌디옥시-작용기는 바람직하게는 메틸렌-디옥시, 에틸렌-디옥시, 프로필렌-디옥시, 부틸렌-디옥시 작용기이다. 저급 알카노일-작용기의 예는 아세틸, 프로파노일, 부타노일이다. 저급 알케닐렌은 예를 들어 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌을 의미한다. 저급 알케닐과 저급 알키닐은 예를 들어 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 2-메틸-프로페닐, 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 2-메틸-펜티닐렌 등이다. 저급 알케닐옥시는 알릴옥시, 비닐옥시, 프로페닐옥시 등을 의미한다. 사이클로알킬은 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 포화된 환형 탄화수소 고리, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸인데, 이들은 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알케닐렌 작용기로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이한 한 두 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 보유하는 포화된 또는 불포화된(방향족 아님) 4각형, 5각형 또는 6각형 고리를 의미하는데, 이들 고리는 저급 알킬, 아미노, 니트로, 하이드록시, 저급 알콕시로 치환할 수 있고, 여기에는 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로피라졸릴, 피라졸리디닐, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸릴, 5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 2-옥소-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴 등이 포함되며, 치환체로 치환된 이런 고리의 유도체는 전술한 바와 같다. 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 보유하는 6각형 방향족 고리, 1 내지 3개의 질소 원자를 보유하는 벤조-융합된 6각형 방향족 고리, 1개의 산소, 질소 또는 황 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리, 1개의 산소, 질소 또는 황 원자를 보유하는 벤조-융합된 5각형 방향족 고리, 한 개의 산소와 질소 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리와 이의 벤조-융합된 유도체, 한 개의 황과 질소 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리와 이의 벤조-융합된 유도체, 2개의 질소 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리와 이의 벤조-융합된 유도체, 3개의 질소 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리와 이의 벤조-융합된 유도체 또는 테트라졸릴 고리를 의미한다; 예, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 트리아지닐, 티아지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아지닐, 티아지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 등, 여기서 이런 고리는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아미노, 아미노-저급 알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르메틸, 카르복실, 카르복사미딜, 티오아미딜, 아미디닐, 저급 알킬-메타노일레이트, 시아노, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬-옥시-저급 알킬이나 다른 헤테로아릴-(바람직하게는 테트라졸릴) 또는 헤테로사이클릴-고리(바람직하게는 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-트리아졸릴, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸릴, 5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸릴 또는 2-옥소-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴)로 치환할 수 있다. 아릴은 페닐이나 나프틸 고리와 같은 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 치환되지 않은 또는 단일-, 이중- 혹은 삼중-치환된 방향족 고리를 의미하는데, 이들은 아릴, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알키닐-저급 알킬-옥시, 저급 알케닐렌, 저급 알킬렌옥시, 페닐 고리와 5각형 또는 6각형 고리를 형성하는 저급 알킬렌옥시 또는 저급 알킬렌디옥시, 하이드록시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알케닐, 하이드록시-저급 알킬-저급 알키닐, 저급 알킬옥시-저급 알킬, 저급 알킬옥시-저급 알킬옥시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 사이클로알킬, 하이드록시-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴로 치환할 수 있다.
본 발명의 화합물에는 화학식 I에 의해 포함되는 화합물에 위치하는 이중 결합으로 인한 cis-와 trans-화합물[또는 (E)-와 (Z)-화합물]과 같은 기하이성질체가 포함된다. 본 발명에는 분리된 각 이성질체[(E)- 또는 (Z)-화합물] 및 양 이성질체의 임의 비율 혼합물이 포함된다. 본 발명에서 작용기 R5와 R6이 trans로 배치되는 화학식 I 화합물이 바람직하다.
특히 바람직한 화합물은 R3이 페닐 또는 저급 알킬옥시, 특히 메톡시로 치환된 단일-치환된 페닐이고 X가 산소인 화학식 I 화합물이다.
특히 바람직한 두 번째 화합물은 R3이 페닐 또는 저급 알콕시, 특히 메톡시로 치환된 단일-치환된 페닐이고 X, Y, Z가 산소인 화학식 I 화합물이다.
특히 바람직한 세 번째 화합물은 R3이 페닐 또는 저급 알콕시, 특히 메톡시로 치환된 단일-치환된 페닐이고 X, Y, Z가 산소이며 Q가 -(CH2)n-(n = 2 또는 3)인 화학식 I 화합물이다.
특히 바람직한 네 번째 화합물은 R3이 1개의 할로겐 및 1개의 저급 알콕시-작용기, 특히 메톡시-작용기로 치환된 이중-치환된 페닐이고 X, Y, Z가 산소이며 Q가 -(CH2)n-(n = 2 또는 3)인 화학식 I 화합물이다.
특히 바람직한 다섯 번째 화합물은 R3이 염소 원자 및/또는 저급 알콕시, 특히 메톡시로 치환된 단일- 또는 이중-치환된 페닐이고 X, Y, Z가 산소이며 Q가 -(CH2)n-(n = 2 또는 3)이고 R2가 헤테로아릴인 화학식 I 화합물이다.
제약학적으로 수용가능한 염에는 하이드로할로겐산(예, 염산 또는 브롬산); 황산, 인산, 질산, 구연산, 포름산, 아세트산, 말레산, 주석산, 메틸설폰산, p-톨루올설폰산 등과 같은 유기산과 무기산과의 염 또는 화학식 I 화합물이 산성인 경우에 알칼리 또는 토류 알칼리 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등과 같은 무기 염기와의 염이 포함된다.
화학식 I 화합물은 하나 또는 복수의 비대칭 중심을 보유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 메소 형태(meso-form)로 존재할수 있다.
본 발명에는 이들 형태가 모두 포함된다. 혼합물은 당분야에 공지된 방법, 다시 말하면 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, HPLC, 결정화 등으로 분리할 수 있다.
엔도텔린 결합을 저해하는 능력으로 인하여, 화학식 I의 전술한 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이들의 염은 엔도텔린에 기인하는 혈관 수축의 증가, 증식 또는 염증과 관련된 질환의 치료에 사용할 수 있다. 이런 질환의 예는 고혈압, 관상동맥 질환, 심부전증, 심근 허혈, 신부전, 뇌 허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증상, 문맥 고혈압, 폐동맥 고혈압이다. 이들은 죽상경화증, 풍선이나 스텐트 혈관재생술(angioplasty)이후 재협착증의 예방, 염증, 위와 십이지장 궤양, 암, 전립성 비대증, 발기 장애, 청력 상실, 흑내장, 만성 기관지염, 천식, 그램 네거티브 패혈증, 쇼크, 겸상적혈구 백혈병, 사구체신염, 녹내장, 당뇨 합병증의 치료와 예방, 혈관이나 심장 수술 또는 장기 이식후의 합병증, 사이클로스포린 치료의 합병증, 통증 및 엔도텔린과 관련된 것으로 알려진 다른 질환에도 사용할 수 있다.
이들 조성물은 장관 또는 경구 형태(예, 정제, 당의정, 젤라틴 캡슐, 에멀젼, 용액 또는 현탁액); 비강 형태(예, 스프레이) 또는 좌약 형태로 투여할 수 있다. 이들 화합물은 근육내, 장관외 또는 정맥내 형태, 예를 들면 주사 용액 형태로 투여할 수 있다.
이들 제약학적 조성물은 락토오즈, 옥수수 또는 이의 유도체, 활석, 스테아린산 또는 이들의 염과 혼합된 화학식 I 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 함유할 수도 있다.
젤라틴 캡슐에서 식물 오일, 왁스, 지방, 지질 또는 반-지질 폴리올 등을 사용할 수 있다. 용액과 시럽의 제조에서 예로써 물, 폴리올, 사카로즈, 글루코오스 등을 사용한다. 주사가능물질은 물, 폴리올, 알코올, 글리세린, 식물 오일, 레시틴, 리포좀 등을 사용하여 제조한다. 좌약은 천연 또는 수소처리된 오일, 왁스, 지방산(지방), 액체 또는 반-액체 폴리올 등으로 제조한다.
이런 조성물은 방부제, 안정도 개선 물질, 점도 개선이나 조절 물질, 용해도 개선 물질, 감미료, 염료, 미감 개선 화합물, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 항-산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
화학식 I 화합물은 또한, 하나 또는 복수의 다른 치료요법적으로 유용한 물질, 예를 들면 펜톨라민, 페녹시벤즈아민, 아테놀롤, 프로프라놀롤, 티몰롤, 메토프롤롤, 카르테올롤 등과 같은 α-와 β-차단제; 하이드랄라진, 미녹시딜, 디아족시드, 플로세퀴난 등과 같은 혈관확장제; 딜티아젬, 니카르디핀, 니모디핀, 베라파밀, 니페디핀 등과 같은 칼슘-길항물질; 실라자프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 등과 같은 ACE-저해물질; 피나시딜 등과 같은 칼륨 활성물질; 안지오텐신 II 길항물질; 하이드로클로로티아지드, 클로로티아지드, 아세톨아마이드, 부메타나이드, 푸로세마이드, 메톨라존, 클로로탈리돈 등과 같은 이뇨제; 메틸도파, 클로니딘, 구아나벤즈, 레세르핀 등과 같은 교감신경차단제; 고혈압 또는 임의의 심장 질환을 치료하는데 사용되는 다른 치료약물과 병용할 수 있다.
용량은 광범위하게 변할 수 있지만 특정 상황에 맞추어 조절해야 한다. 일반적으로, 일일 경구 형태로 대략 70 ㎏ 체중의 성인에게 제공되는 용량은 대략 3 ㎎ 내지 3 g, 바람직하게는 대략 10 ㎎ 내지 1g, 특히 바람직하게는 5 ㎎ 내지 300 ㎎이다. 이런 용량은 일일 동중량의 1 내지 3회 분량으로 투여한다. 통상적으로, 어린이는 체중과 연령에 맞게 좀더 적은 분량을 복용한다.
바람직한 화합물은 화학식 Ⅱ 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다:
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Q, Z는 상기 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하다.
다른 바람직한 화합물은 화학식 Ⅲ 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다:
여기서, R1, R2, R4, R5, R6, Y, Q, Z는 상기 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하고, T는 염소, 브롬이나 수소 원자, 메틸 작용기 또는 메톡시 작용기이다.
또 다른 바람직한 화합물은 화학식 Ⅳ 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다:
여기서, R1, R2, R3, R4, Q는 상기 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하다.
또 다른 바람직한 화합물은 화학식 Ⅴ 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다:
여기서, R1, R2는 상기 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하고, T는 염소, 브롬이나 수소 원자, 메틸 작용기 또는 메톡시 작용기이다.
화학식 Ⅴ 화합물 군중에서 특히 바람직한 화합물은 R2가 헤테로아릴인 화합물이다.
바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다:
2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드;
2-페닐-에텐설폰산 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-아마이드;
2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-페닐-피리미딘-4-일}-아마이드;
2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-클로로-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드;
2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(4-브로모-페녹시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드;
2-티오펜-3-일-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드;
2-티오펜-2-일-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드;
2-티오펜-2-일-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-[2,2']비피리미디닐-4-일}-아마이드;
2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-[2,2']비피리미디닐-4-일}-아마이드;
2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일}-아마이드;
2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일}-아마이드;
2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피라진-2-일-피리미딘-4-일}-아마이드;
2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일}-아마이드;
2-페닐-에텐설폰산 {5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-6-[2-(5-트리플루오르메틸-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-아마이드;
2-페닐-에텐설폰산 {5-(2-메톡시-페녹시)-6-[2-(피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-[2,2']비피리미디닐-4-일}-아마이드;
2-티오펜-2-일-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일}-아마이드;
2-티오펜-2-일-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일}-아마이드;
2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일}-아마이드.
특히 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다:
2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드;
2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-2-피리딘-4-일-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드.
본 발명에 따른 화학식 I 화합물은 후술한 반응의 일반적 순서에 따라 제조할 수 있다. 간단 명료하게 하기 위하여 화학식 I 화합물을 결과하는 가능한 합성방법의 일부만 기술한다. 꺽음 괄호[]에 제시된 참고 문헌은 본 단락의 마지막에 제시한다.
가능성 A:
화학식 1
여기서, G1은 반응 잔기, 바람직하게는 클로로 원자이고, 다른 기호는 상기 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 2
여기서, 기호는 상기 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 I의 소요 화합물은 화학식 1 화합물과 화학식 2 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.
가능성 B:
화학식 3
여기서, 기호는 상기 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 4
여기서, G2는 반응 잔기, 바람직하게는 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 I 화합물은 화학식 3 화합물 또는 이의 염과 화학식 4 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
가능성 C:
화학식 5
여기서, G3은 저급 알킬설포닐 작용기, 페닐설포닐 작용기 또는 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 6
여기서, R4는 상기 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 I의 화합물은 화학식 5 화합물 또는 이의 염과 화학식 6 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.
가능성 A 내지 C와 관련하여 [5]를 참고한다.
반응식 Ⅰ: 전구물질 1과 3의 준비(X, Y, Z = 산소):
a) NaoMe, MeOH, 이후 NH4Cl 또는 LiN(Si(CH3)3)2이후 HCl/i-PrOH; b) K2CO3, 아세톤; c) NaOMe, MeOH; d) POCl3; e) NH3/THF, 이후 KOtBu, MeOH; f) DMSO; g) NaH, THF, DMF.
아미딘(8)은 메탄올에서 적절한 니트릴(7)을 소디움 메틸레이트와 반응시키고 이후 염화암모늄을 첨가하거나 또는 리튬 헥사메틸디실라잔과 반응시키고 i-프로판올에 용해된 염산을 첨가하는 표준 방법[2]을 적용하여 합성한다. 2-치환된 말론산 에스테르(10)는 아세톤과 염기인 탄산칼륨에서 디메틸클로로말로네이트(9)와 적절한 알코올(11)을 반응시키는 공지된 과정 [2]에 따라 준비한다. 화합물(10)은 메탄올에 용해시키고 소디움 메틸레이트를 첨가하며, 대략 30분동안교반하고 이후 아미딘 유도체(8)를 첨가한다. 실온에서 추가로 8시간동안 교반한다. 산성 반응 종결이후, 4,6-디하이드록시피리미딘(12)은 70 내지 90% 수율로 분리할 수 있다[2]. 화합물(12) 또는 이의 호변이성체는 상승된 온도(60-120℃)에서 N,N-디메틸아닐린의 존재하에 포스포러스 옥시클로라이드로 40 내지 75% 수율로 디클로로 유도체로 전환시킨다[3]. 일부 경우에, PCl5또는 벤질-트리에틸암모늄클로라이드를 첨가하여 좀더 높은 수율을 달성할 수 있다. 디클로라이드(13)는 실온의 DMSO에서 과량의 적절한 설폰아마이드 칼륨염(15)[설포클로라이드(14)로부터 표준과정에 따라 만듦]과 반응시키고 에틸아세테이트/디에틸에테르로부터 재결정화 또는 에틸아세테이트/헵탄을 함유하는 실리카겔을 통한 크로마토그래피이후 70 내지 90% 수율로 피리미딘(16)을 얻는다. 피리미딘 유도체(16)는 가능성 A에서 밝힌 과정을 적용하여 화학식 I의 소요 최종 산물로 전환시키거나 또는 50-80℃에서 THF와 같은 용매에서 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 화합물(17)로 대표되는 디-하이드록시-화합물과 반응시켜 유도체(18)로 전환시키고 이후 가능성 B에서 밝힌 과정을 적용하여 화학식 I에 따른 최종 화합물로 전환시킬 수 있는 핵심적인 중간물질이다.
실험에 대한 추가적인 설명은 [1], [2], [3], [6]을 참고한다.
X, Y, Z가 산소가 아닌 다른 작용기인 화합물의 합성은 유사한 과정으로 실시할 수 있다.
반응식 Ⅱ: X, Y, Z가 산소인 전구물질(5)의 준비:
a) i) 티오우레아, NaOMe, MeOH, rt; ii) CH3I, DMSO, rt; iii) POCl3, 디메틸아닐린, 100-120℃; b) (R1)(R6)C=C(R5)SO2-NHK, DMSO, rt; c) R2-O-Q-OH, NaH, THF/DMF, rt 혹은 60-80℃; 또는 HO-Q-OH, NaH, THF/DMF, rt 혹은 60-80℃ 이후 G2-R2, NaH, THF, 60-80℃; d) MCPBA, DCM, rt.
실험에 대한 추가적인 설명은 [1], [2], [3], [5], [6]을 참고한다. 설포노-작용기의 치환과 관련하여 특히 [5]를 참고한다.
X, Y, Z가 산소가 아닌 다른 작용기인 화합물의 합성은 유사한 과정으로 실시할 수 있다.
반응식 Ⅲ: X가 단일결합이 되는 화학식 I 화합물의 합성을 위한 전구물질의준비[5]:
반응식 Ⅰ 내지 Ⅲ에서 기호는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
반응식 Ⅳ: 헤테로아릴 에테닐설폰아마이드의 준비[11-13]:
헤테로아릴 에테닐설폰아마이드 유도체(32-34)는 참고문헌 [11]-[13]에서 밝힌 과정에 따라 준비한다. 이런 순서에서 핵심적인 단계는 비닐설폰아마이드와 개별 헤테로아릴 브로마이드의 팔라듐 촉매된 결합이다(원칙적으로, 이런 과정을 통하여 아릴 에테닐설폰아마이드를 제조하는 것도 가능하다).
반응식 Ⅴ: 치환된 아릴 에테닐설폰아마이드의 합성[14-19]
치환된 에테닐 설폰아마이드(35-38)는 참고문헌 [14]-[19]에서 밝힌 과정에 따라 준비한다. 다른 유도체는 개별 스티렌 전구물질로부터 만들 수 있다.
[1] W. Gohring, J. Schildknecht, M. Federspiel; Chimia, 1996, 50, 538-543.
[2] W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, M. Muller, H. P. Wessel, H. Ramuz; Chimia, 1996, 50, 519-524.
[3] W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2223-2228. R. A. Nugent, D.R. Graber, Y. Yagi, B. J. Keiser, R. A. Olmsted, L. A. Kopta, S. M. Swaney, S. M. Poppe, J. Morris, W. G. Tarpley, R. C. Thomas; J. Med. Chem., 1998, 41, 3793-3803.
[4] J. March; Advanced Organic Chemistry, 4thEd., 1994, p. 499.
[5] EP 0 743 307 A1; EP 0 658 548 B1; EP 0 959 072 A1(Tanabe Seiyaku).
[6] EP 0 633 259 B1; EP 0 526 708 A1; WO 96/19459(F. Hoffmann-LaRoche).
[7] Y. Kohara et al; J. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235.
[8] EP 0 882 719 A1(Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd).
[9] WO 00/52007(F. Hoffmann-LaRoche AG).
[10] WO 00/42305(F. Hoffmann-LaRoche AG).
[11] ????; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1981, 71.
[12] ????; J. Org. Chem.; 1958, 23, 729
[13] ????; Bull. Chem. Soc. Jpn.; 1991, 64, 1431.
[14] M. V. Ramana Reddy et al.; Phosphorous, Sulfur and Silicon; 1990,53, 285-290.
[15] S. S. Atogba; Organic Preparations and Procedures Int., 1991, 23(5), 639-643.
[16] D. Bhaskar Reddy et al.; Phosphorous, Sulfur and Silicon; 1993, 84, 63-71.
[17] M. Kameyama et al.; Bull. Chem. Soc. Jpn.; 1988, 61, 1231-1235.
[18] B. M. Culbertson et al.; J. Chem. Soc. (c), 1968, 992-993.
[19] D. Bhaskar Reddy et al.; Indian J. Chem.; 1995, 34B, 816-822.
[20] J. M. Fox, X. Huang, A. Chieffi, S. L. Buchwald; J. Am. Chem. Soc.; 2000, 122, 1360-1370.
참고 실시예(전구물질의 합성)
다음의 화합물은 전술한 반응식 Ⅰ 내지 Ⅲ에 도시된 과정에 따라 준비한다. 모든 화합물은 1H-NMR(300 MHz)과 13C-NMR(75 MHz)(Varian Oxford, 300 MHz; 화학적 변화는 사용된 용매와 관련하여 ppm으로 제시한다; 다양성: s=단일항, d=이중항, t=삼중항, m=다중항), LC-MS(Waters Micromass; Alliance 2790 HT와 ESI-프로브가 구비된 ZMD-플랫폼; 칼럼: 2x30 mm, Gromsil ODS4, 3 ㎛, 120A; 농도구배: 물에서 0-100% 아세토니트릴, 6분, 0.05% 포름산, 유속: 0.45 ㎖/분; tR은 분(min.)으로 제시한다), TLC(Merck TLC-플레이트, 실리카겔 60 F254) 및 일부 경우에 융점으로 특성화한다.
다음의 참고 실시예는 본 발명을 설명하지만 이의 범위를 한정하지 않는다. 모든 온도는 ℃로 표시한다.
참고 실시예 1:
a) 1,2-디메톡시에탄(15 ㎖)과 에틸렌글리콜(40 ㎖)의 혼합물에 나트륨(289 ㎎)을 조금씩 첨가한다. 혼합물은 나트륨이 완전히 용해될 때까지 교반한다. 이후, DMF(15 ㎖) 및 후속으로 2-페닐-에텐설폰산(6-클로로-5-p-톨릴-피리미딘-4-일)-아마이드(1.0 g)를 첨가한다. 교반은 100℃에서 4일동안 지속한다. 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 물(15 ㎖) 및 후속으로 아세트산(1.0 ㎖)을 첨가한다. 침전물은 여과하고 물로 세척하며 건조시킨다. 정제되지 않은 산물은 EtOAc/메탄올/수성 암모니아(25%)(4/1/0.5)를 함유하는 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 2-페닐-에텐설폰산[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드(500 ㎎)을 얻는다. tR=4.54(LC); M+= 412.38(ES+).
b) DMSO(35 ㎖)에 용해된 4,6-디클로로-5-p-톨릴-피리미딘(2.0 g)에 디-이소프로필-에틸-아민(1.46 ㎖) 및 후속으로 2-페닐-에텐설폰아마이드 칼륨염(2.78 g)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 48시간동안 교반하고, 이후 물(500 ㎖)에 넣고 디에틸에테르(250 ㎖)를 첨가하며, 용액은 30분동안 교반한다. 층은 분리하고, 수층은 아세트산(2.0 ㎖)으로 산성화시키고 1시간동안 0℃로 냉각시킨다. 침전된 산물은 여과하고 물과 디에틸에테르로 세척하여 2-페닐-에텐설폰산(6-클로로-5-p-톨릴-피리미딘-4-일)-아마이드(2.02 g)를 얻는다. tR= 5.32(LC); M+= 386.23(ES+); M-= 384.22(ES-).
c) 0℃에서 THF(115 ㎖)에 용해된 2-페닐-에텐설포닐클로라이드(10 g, Aldrich)에 수성 암모니아(25%)를 천천히 첨가하고, 이후 30분동안 실온에서 교반한다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 EtOAc에 용해시키고 물(3x)로 세척한다. 유기층은 황산나트륨에서 건조시키고 여과하며, 용매는 증발시킨다. 잔류물은 메탄올(55 ㎖)에 넣고, 포타슘 tert.-부톡사이드(4.88 g)를 조금씩 첨가한다. 교반은 30분동안 지속하고, 용매는 증발시키며, 잔류물은 건조시켜 2-페닐-에텐설폰아마이드 칼륨염(9.65 g)을 얻는다. 1H-NMR(d6-DMSO): 7.7(m, 2H); 7.4(m, 3H); 7.3(d, 1H); 7.2(d, 1H); 7.05(s, 2H, NH2).
d) 5-p-톨릴-피리미딘-4,6-디올(17.2g)은 포스포러스 옥시클로라이드(250 ㎖)에 용해시키고, N,N-디메틸아닐린(25 ㎖)을 첨가한다. 혼합물은 70℃에서 16시간동안 교반하고, 이후 진공하에 농축한다. 잔류물은 얼음물에 넣고 디에틸에테르(3x)로 추출한다. 모아진 유기추출물은 1N 염산 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시키며 여과하고, 여과물은 증발시킨다. 정제되지 않은 갈색 산물은 i-프로판올로부터 재결정화시켜 4,6-디클로로-5-p-톨릴-피리미딘(13.5 g)을 얻는다. 1H-NMR(CDCl3): 8.78(s, 1H); 7.35(d, 2H); 7.20(d, 2H); 2.41(s, 3H).
e) 소디움 메틸레이트(17 g)는 0℃에서 메탄올(600 ㎖)에 용해시킨다. 150 ㎖ 메탄올에 용해된 2-p-톨릴-말론산 디에틸 에테르(24.5 ㎖, Aldrich)를 30분 이내로 첨가한다. 혼합물은 1시간동안 교반하면서 실온으로 서서히 가열한다. 포름아미딘 하이드로클로라이드(9.9 g, Fluka)를 첨가하고, 16시간동안 교반한다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 2M 염산(200 ㎖)을 첨가하고, 이후 10 M 수산화나트륨을 천천히 첨가하여 pH를 5로 조정한다. 침전된 산물은 여과하고 후속으로 물과 디에틸에테르로 세척하고 건조시켜 5-p-톨릴-피리미딘-4,6-디올(17.7 g)을 얻는다. 1H-NMR(d6-DMSO): 8.0(s, 1H); 7.4(d, 2H); 7.1(d, 2H); 2.25(s, 3H).
참고 실시예 2:
2-페닐-에텐설폰산 [6-(3-하이드록시-프로폭시)-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드는 참고 실시예 1a)에서 밝힌 과정에 따라 얻는다. tR= 4.58(LC); [M-H]+= 424.10(ES-).
참고 실시예 3:
2-페닐-에텐설폰산 [6-(4-하이드록시-부톡시)-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드는 참고 실시예 1a)에서 밝힌 과정에 따라 얻는다. tR= 4.66(LC); [M+H]+= 437.99(ES+).
참고 실시예 4:
a) 2-티오펜-2-일-에텐설폰산 [6-(2-하이드록시-에톡시)-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드는 참고 실시예 1a)에서 밝힌 과정에 따라 얻는다. tR= 4.36(LC); [M+H]+= 418.15(ES+).
b) 2-티오펜-2-일-에텐설폰산 (6-클로로-5-p-톨릴-피리미딘-4-일)-아마이드는 참고 실시예 1b)에서 밝힌 과정에 따라 4,6-디클로로-5-p-톨릴-피리미딘과 티오펜-2-일-에텐설폰산 아마이드 칼륨염으로부터 얻는다. tR= 5.05(LC); [M+H]+= 392.11(ES+).
2-티오펜-2-일-에텐설폰산 아마이드는 참고문헌 [11], [12], [13]에서 밝힌 과정에 따라 제조한다.
참고 실시예 5:
a) 2-티오펜-2-일-에텐설폰산 [6-(2-하이드록시-에톡시)-5-p-톨릴-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드는 참고 실시예 1a)에서 밝힌 과정에 따라 얻는다. tR= 4.39(LC); [M+H]+= 496.16(ES+).
b) 2-티오펜-2-일-에텐설폰산 (6-클로로-5-p-톨릴-[2,2']비피리미닐-4-일)-아마이드는 참고 실시예 1b)에서 밝힌 과정에 따라 4,6-디클로로-5-p-톨릴-[2,2']디피리미디닐과 2-티오펜-2-일-에텐설폰산 아마이드 칼륨염으로부터 얻는다. tR=4.84(LC); [M+H]+= 470.00(ES+).
c) 4,6-디클로로-5-p-톨릴-[2,2']비피리미디닐은 참고 실시예 1c)에서 밝힌 과정에 따라 얻는다. tR= 4.42(LC); [M+H]+= 317.08.
d) 5-p-톨릴-[2,2']비피리미디닐-4,6-디올은 참고 실시예 1d)에서 밝힌 과정에 따라 얻는다. tR= 3.38(LC); [M+H]+= 281.08.
참고 실시예 6:
2-페닐-에텐설폰산 [6-(2-하이드록시-에톡시)-2-피리딘-4-일-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드는 합성의 첫 단계에서 포름아미딘 하이드로클로라이드 대신에 이소니코틴아미딘 하이드로클로라이드를 사용한 점을 제외하고 참고 실시예 1a-e에서 밝힌 합성 순서와 동일한 과정에 따라 얻는다. tR= 4.36(LC); [M+H]+= 489.39.
참고 실시예 7:
2-페닐-에텐설폰산 [2-사이클로프로필-6-(2-하이드록시-에톡시)-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드는 합성의 첫 단계에서 포름아미딘 하이드로클로라이드 대신에 사이클로프로필포름아미딘 하이드로클로라이드를 사용한 점을 제외하고 참고 실시예 1a-e에서 밝힌 합성 순서와 동일한 과정에 따라 얻는다. tR= 5.12(LC); [M-H]+= 450.12(ES-).
참고 실시예 8:
2-페닐-에텐설폰산 [6-(2-하이드록시-에톡시)-2-모르폴린-4-일-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드는 합성의 첫 단계에서 포름아미딘 하이드로클로라이드 대신에 모르폴리노포름아미딘 하이드로클로라이드를 사용한 점을 제외하고 참고 실시예 1a-e에서 밝힌 합성 순서와 동일한 과정에 따라 얻는다. tR= 4.91(LC); [M+H]+= 497.46(ES+).
참고 실시예 9:
2-페닐-에텐설폰산 [6-(2-하이드록시-에톡시)-2-피라진-2-일-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드는 합성의 첫 단계에서 포름아미딘 하이드로클로라이드 대신에 피라지닐포름아미딘 하이드로클로라이드를 사용한 점을 제외하고 참고 실시예 1a-e에서 밝힌 합성 순서와 동일한 과정에 따라 얻는다. tR= 4.59(LC); [M+H]+= 490.31(ES+).
참고 실시예 10:
2-페닐-에텐설폰산 [6-(2-하이드록시-에톡시)-5-p-톨릴-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드는 합성의 첫 단계에서 포름아미딘 하이드로클로라이드 대신에 피리미딘-2-일-포름아미딘 하이드로클로라이드를 사용한 점을 제외하고 참고 실시예 1a-e에서 밝힌 합성 순서와 동일한 과정에 따라 얻는다. tR= 4.51(LC); [M+H]+= 490.34(ES+).
참고 실시예 11:
a) 6.20 g의 2-페닐-에텐설폰산 [6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드는 100 ㎖ 에틸렌 글리콜에 용해된 7.65g 포타슘-tert.-부틸레이트 용액에 첨가한다. 생성된 용액은 110℃로 가열하고 17시간동안 교반한다. 에틸렌 글리콜은 진공하에 증발시키고, 남아있는 잔류물은 250 ㎖ 냉수로 처리한다. 현탁액은 10 g 구연산 모노하이드레이트를 첨가하여 산성화시키고 0℃에서 15분동안 교반한다. 침전물은 회수하고 물로 세척하며 건조시켜 6.71 g 2-페닐-에텐설폰산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-아마이드를 백색 분말로 얻는다. LC-MS: tR= 4.55분, [M+H]+= 432.00(ES+), [M-H]-= 429.98(ES-).
b) 50 ㎖ DMSO와 4.4 ㎖ 디이소프로필-에틸아민에 용해된 6.50 g 4,6-디클로로-5-(4-클로로페닐)-피리미딘과 9.43 g 2-페닐-에텐설폰아마이드 칼륨염(참고 실시예 1c)의 용액은 실온에서 65시간동안 교반한다. 혼합물은 500 ㎖ 물과 250 ㎖ 디에틸 에테르로 희석하고 15분동안 활발하게 교반한다. 현탁액은 8.5 g 구연산 모노하이드레이트를 첨가하여 산성화시키고 5℃에서 30분동안 교반한다. 침전물은 회수하고 물로 세척한다. 정제되지 않은 산물은 2-3℃에서 2-프로판올로부터 결정화시킨다. 결정은 회수하고 차가운 2-프로판올로 세척하며 건조시켜 6.23 g 2-페닐-에텐설폰산 [6-클로로-5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드를 백색 분말로 얻는다. LC-MS: tR= 5.24분, [M+H]+= 405.89(ES+), [M-H]-= 403.92(ES-).
c) 165 ㎖ POCl3에 용해된 16.44 g 5-(4-클로로페닐)-피리미딘-4,6-디올의 현탁액에 16.5 ㎖ N,N-디메틸아닐린을 조심스럽게 첨가한다. 혼합물은 1.5시간동안 환류시킨다. 암녹색 용액은 증발시키고, 잔류물은 얼음/물에 넣는다. 현탁액은 200 ㎖ 2N HCl과 물로 대략 1000 ㎖로 희석하고 2℃에서 1시간동안 교반한다. 침전물은 회수하고 물로 세척하며 건조시켜 18.66 g 4,6-디클로로-5-(4-클로로페닐)-피리미딘을 약간 녹색의 분말로 얻는다.
d) 200 ㎖ 메탄올에 용해된 18.90 g 2-(4-클로로-페닐)-말론산 디메틸 용액은 150 ㎖ 메탄올에 용해된 14.60 g 소디움 메틸레이트 용액에 0℃에서 한방울씩 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 1시간동안 교반하고, 이후 7.66g 포름아미딘 하이드로클로라이드를 첨가한다. 현탁액은 실온에서 20시간동안 교반한다. 용매는 제거하고, 잔류물은 200 ㎖ 2N aq.에 부유시킨다. 현탁액의 pH는 20 ㎖ 10M NaOH를 첨가하여 4-5로 조심스럽게 조정하고 30분동안 교반한다. 백색 침전물은 회수하고 물과 디에틸 에테르로 세척하며 건조시켜 16.44 g 5-(4-클로로페닐)-피리미딘-4,6-디올을 백색 분말로 얻는다. LC-MS: tR= 2.75분, [M+H]+= 222.96(ES+), [M-H]-= 220.92(ES-).
e) 170 ㎖ THF에 용해된 52 g 4-클로로페닐아세트산 메틸 에스테르 용액은550 ㎖ 건조 THF에 용해된 15.6 g NaH 현탁액에 35℃에서 70분동안 조심스럽게 첨가한다. 교반은 가열없이 40분동안 지속하고, 온도는 29℃로 떨어뜨린다. 가스 방출이 중단되면 94.8 ㎖ 디메틸카르보네이트를 한방울씩 첨가하는데, 여기서 혼합물의 온도는 25-28℃로 유지된다. 가스 방출이 중단된 이후, 혼합물은 200 ㎖ THF로 희석하고, 실온에서 72시간동안 교반한다. 혼합물은 aq. HCl로 조심스럽게 산성화시키고, 이후 THF 벌크(bulk)는 진공하에 제거한다. 잔류물은 1200 ㎖ 디에틸 에테르에 용해시키고 1N aq. HCl로 3회, 브린으로 1회 세척하며 MgSO4에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물은 회수하고 디에틸 에테르로 세척하며 건조시켜 42 g 2-(4-클로로-페닐)-말론산 디메틸 에스테르를 백색 결정으로 얻는다.
참고 실시예 12:
2-페닐-에텐설폰산 [5-(4-브로모-페닐)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-아마이드는 4-브로모페닐아세트산 메틸 에스테르를 초기 출발 물질로 이용하여 참고 실시예 11a-e에서 밝힌 과정에 따라 얻는다. LC-MS: tR= 4.57분, [M+H]+= 478.05(ES+).
참고 실시예 13:
2-페닐-에텐설폰산 [5-(4-메톡시-페닐)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-아마이드는 4-메톡시페닐아세트산 메틸 에스테르를 초기 출발 물질로 이용하여 참고 실시예 11a-e에서 밝힌 과정에 따라 얻는다. LC-MS: tR= 4.29분, [M+H]+= 428.20(ES+).
참고 실시예 14:
2-페닐-에텐설폰산 [5-페닐-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-아마이드는 디에틸 페닐말로네이트를 초기 출발 물질로 이용하여 참고 실시예 11a-d에서 밝힌 과정에 따라 얻는다. LC-MS: tR= 4.32분, [M+H]+= 398.17(ES+).
참고 실시예 15:
2-페닐-에텐설폰산 [5-(4-에틸-페닐)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-아마이드는 [20]에서 밝힌 방법으로 제조할 수 있는 4-에틸페닐말론산 디메틸에스테르를 초기 출발 물질로 이용하여 참고 실시예 11a-d에서 밝힌 과정에 따라 얻는다. LC-MS: tR= 4.68분, [M+H]+= 426.07(ES+).
참고 실시예 16:
하기 표 3에 도시된 전구물질은 참고문헌 [1; 2; 3; 6; 9; 10]에 공개된 과정 및 참고 실시예 1 내지 15에서 밝힌 방법에 따라 만들 수 있다.
표 3:
다음의 실시예는 본 발명을 설명하지만 이의 범위를 한정하지 않는다. 모든 온도는 ℃로 표시한다. 반응물은 TLC와 LC-MS로 검사한다. 반응 시간은 1시간 내지 수일로 다양하고, 온도 역시 20℃ 내지 THF의 환류 온도로 다양하다.
실시예 1:
수산화나트륨(220 ㎎, 55-65%/광유)에 THF(35 ㎖) 및 후속으로 2-페닐-에텐설폰산 [6-(2-하이드록시-에톡시)-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드(250 ㎎)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반한다. 이후, 5-브로모-2-클로로-피리미딘(188 ㎎)을 첨가하고, 80℃에서 21시간동안 교반한다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 디에틸에테르(20 ㎖)를 첨가한다. 침전물은 여과하고 디에틸에테르로 세척하며 물에 용해시키고 구연산으로 산성화시킨다. 침전물은 여과하고, 정제되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(1/1)을 함유하는 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드(91 ㎎)를 얻는다; tR= 5.39(LC); [M+H]+= 570.34(ES+); [M-H]-= 568.45(ES-).
실시예 2:
수산화나트륨(26 ㎎, 55-65%/광유)에 THF(10 ㎖) 및 후속으로 2-페닐-에텐설폰산 [6-(2-하이드록시-에톡시)-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드(100 ㎎)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반한다. 이후, 2-클로로-피리미딘(46 ㎎)을 첨가하고, 80℃에서 19시간동안 교반한다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 디에틸에테르(20 ㎖)를 첨가한다. 침전물은 여과하고 디에틸에테르로 세척하며 물에 용해시키고 구연산으로 산성화시킨다. 침전물은 여과하고, 정제되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(1/1)을 함유하는 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드(23.7 ㎎)를 얻는다; tR= 4.85(LC); [M+H]+= 490.27(ES+).
실시예 3:
에틸렌글리콜-모노-(4-브로모-페닐)-에테르(112 ㎎)는 1,2-디메톡시에탄(5 ㎖)에 용해시키고, 포타슘 tert-.-부톡사이드(50 ㎎)를 첨가하며 1시간동안 교반하고, 이후 2-페닐-에텐설폰산 [6-클로로-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드(100 ㎎)를 첨가하며 80℃에서 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 증발 건조시키고 물(20 ㎖)을 첨가하며 이후 10% 구연산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2x, 20 ㎖)로 추출한다. 모아진 유기층은 황산나트륨에서 건조시키고, 용매는 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 2-프로판올로부터 재결정화시켜 2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(4-브로모-페녹시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드(90 ㎎)를 백색 분말로 얻는다; tR= 6.12(LC); [M-H]+= 565.75(ES-).
실시예 4:
수산화나트륨(65 ㎎, 55-65%/광유)에 THF(35 ㎖) 및 후속으로 2-페닐-에텐설폰산 [6-(2-하이드록시-에톡시)-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드(200 ㎎)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반한다. 이후, 2-클로로-피라진(114 ㎎)을 첨가하고, 80℃에서 18시간동안 교반한다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 디에틸에테르(20 ㎖)를 첨가한다. 침전물은 여과하고 디에틸에테르로 세척하며 물에 용해시키고 구연산으로 산성화시키며 에틸 아세테이트로 추출한다. 모아진 유기층은 황산마그네슘에서 건조시키고 진공하에 농축시키며, 정제되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(1/1)을 함유하는 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(피라진-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드(86.5 ㎎)를 얻는다; tR= 5.13(LC); [M+H]+= 490.21(ES+).
실시예 5:
2-페닐-에텐설폰산 [6-(2-하이드록시-에톡시)-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드(150 ㎎)는 THF(10 ㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨(45 ㎎; 55-65%/광유)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 15분동안 교반하고, DMF(2 ㎖)와 2-클로로-5-트리플루오르메틸-피리딘(146 ㎎)을 첨가하며 75℃로 5시간동안 가열한다. 이후, 반응 혼합물은 증발 건조시키고, 물(15 ㎖)과 구연산을 첨가한다. 침전된 산물은 여과하고 물로 세척하며 건조시킨다. 2-페닐-에텐설폰산 {5-P-톨릴-6-[2-(5-트리플루오르메틸-피리딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-아마이드(130 ㎎)는 백색 분말로 수득할 수 있다; tR= 5.92(LC); [M+H]+= 557.38(ES-).
상응하는 출발 물질을 실시예 1-5에 제시된 과정에 따른 방식으로 처리하여 표 4-45에 기재된 화합물을 얻을 수 있다.
표 4:
표 5:
표 6:
표 7:
표 8:
표 9:
표 10:
표 11:
표 12:
표 13:
표 14:
표 15:
표 16:
표 17:
표 18:
표 19:
표 20:
표 21:
표 22:
표 23:
표 24:
표 25:
표 26:
표 27:
표 28:
표 29:
표 30:
표 31:
표 32:
표 33:
표 34:
표 35:
표 36:
표 37:
표 38:
표 39:
표 40:
표 41:
표 42:
표 43:
표 44:
표 45:
실시예 242
상기 실시예, 반응식 Ⅰ 내지 Ⅲ 및 참고문헌에서 밝힌 방법을 활용하여, 표 46에 개시된 화합물을 얻을 수 있다:
표 46:
은 코어 단위의 개별 원자에 대한 치환체의 연결을 나타낸다.
실시예 243
상기 실시예, 반응식 Ⅰ 내지 Ⅲ 및 참고문헌에서 밝힌 방법을 활용하여, 표 47에 개시된 화합물을 얻을 수 있다:
표 47:
은 코어 단위의 개별 원자에 대한 치환체의 연결을 나타낸다.
약어 리스트:
CyHex: 사이클로헥산
DCM: 디클로로메탄
DMF: 디메틸포름아마이드
DMSO:디메틸설폭사이드
EA:에틸 아세테이트
Hex: 헥산
HV:높은 진공 상태
MCPBA: m-클로로페르벤조산
min:분
rt:실온
THF:테트라하이드로푸란
tR:머무름 시간

Claims (22)

  1. 화학식 I 화합물, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물과 메소-형태, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 Ⅰ
    여기서, R1과 R2는 아릴; 헤테로아릴이고;
    R3은 페닐; 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 저급 알킬옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아미노-저급 알킬, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 할로겐, 저급 알킬티오, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 시아노, 카르복실, 저급 알카노일, 포밀로 치환된 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐; 벤조푸라닐; 아릴; 헤테로아릴이며;
    R4는 수소; 할로겐; 트리플루오르메틸; 저급 알킬; 저급 알킬-아미노; 저급알킬옥시; 저급 알킬-설포노; 저급 알킬-설피닐; 저급 알킬티오; 저급 알킬티오-저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬; 저급 알킬-옥시-저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬-옥시-저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬-아미노; 저급 알킬-아미노-저급 알킬; 아미노; 이중-저급 알킬-아미노; [N-(하이드록시-저급 알킬)-N-(저급 알킬)]-아미노; 아릴; 아릴-아미노; 아릴-저급 알킬-아미노; 아릴-티오; 아릴-저급 알킬-티오; 아릴옥시; 아릴-저급 알킬-옥시; 아릴-저급 알킬; 아릴-설피닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴-옥시; 헤테로아릴-저급 알킬-옥시; 헤테로아릴-아미노; 헤테로아릴-저급 알킬-아미노; 헤테로아릴-티오; 헤테로아릴-저급 알킬-티오; 헤테로아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-설피닐; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴-저급 알킬-옥시; 헤테로사이클릴-옥시; 헤테로사이클릴-아미노; 헤테로사이클릴-저급 알킬-아미노; 헤테로사이클릴-티오; 헤테로사이클릴-저급 알킬-티오; 헤테로사이클릴-저급 알킬; 헤테로사이클릴-설피닐; 사이클로알킬; 사이클로알킬-옥시; 사이클로알킬-저급 알킬-옥시; 사이클로알킬-아미노; 사이클로알킬-저급 알킬-아미노; 사이클로알킬-티오; 사이클로알킬-저급 알킬-티오; 사이클로알킬-저급 알킬; 사이클로알킬-설피닐이고;
    R5와 R6은 수소 또는 저급 알킬이고, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
    X는 산소; 황; NH; CH2또는 단일결합이고;
    Y는 산소; 황 또는 -NH-이며;
    Z는 산소; 황; -NH- 또는 단일결합이고;
    Q는 -(CH2)n-; -(CH2)m-C ≡C-(CH2)p-[여기서, P가 정수(whole number) O인경우에 Z는 단일결합]; -CH2-사이클로프로필렌-CH2-이고;
    n은 정수 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    m은 정수 1, 2 또는 3이고;
    p는 정수 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R4, R5, R6, Y, Q, Z는 제 1 항의 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하고, X는 산소이며, R3은 페닐 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬렌, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬티오, 하이드록시, 하이드록시메틸, 저급 알카노일로 치환된 단일-치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R4, R5, R6, Q는 제 1 항의 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하고, X, Y, Z는 산소이며, R3은 할로겐과 저급 알콕시로 치환된 이중-치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R4, R5, R6, Q는 제 1 항의 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하고, X, Y, Z는 산소이며, R3은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환된 단일-치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R4, R5, R6은 제 1 항의 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하고, X, Y, Z는 산소이며, Q는 -(CH2)n-(n=2)이고, R3은 페닐 또는 할로겐, 저급 알킬 혹은 저급 알콕시로 치환된 단일- 또는 이중-치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R1, R4, R5, R6은 제 1 항의 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하고, X, Y, Z는 산소이며, Q는 -(CH2)n-(n=2)이고, R2는 헤테로아릴이며, R3은 페닐 또는 할로겐, 저급 알킬 혹은 저급 알콕시로 치환된 단일- 또는 이중-치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 화학식 Ⅱ 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 염:
    화학식 Ⅱ
    여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Q, Z는 제 1 항의 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하다.
  8. 화학식 Ⅲ 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 염:
    화학식 Ⅲ
    여기서, R1, R2, R4, R5, R6, Y, Q, Z는 제 1 항의 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하고, T는 염소, 브롬이나 수소 원자, 메틸 작용기 또는 메톡시 작용기이다.
  9. 화학식 Ⅳ 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 염:
    화학식 Ⅳ
    여기서, R1, R2, R3, R4, Q는 제 1 항의 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하다.
  10. 화학식 Ⅴ 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 염:
    화학식 Ⅴ
    여기서, R1, R2는 제 1 항의 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 동일하고, T는 염소, 브롬이나 수소 원자, 메틸 작용기 또는 메톡시 작용기이다.
  11. 제 10 항에 있어서, 화학식 V에서 R2는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이들의 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드;
    2-페닐-에텐설폰산 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-아마이드;
    2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-페닐-피리미딘-4-일}-아마이드;
    2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-클로로-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드;
    2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(4-브로모-페녹시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드;
    2-티오펜-3-일-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드;
    2-티오펜-2-일-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드;
    2-티오펜-2-일-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-[2,2']비피리미디닐-4-일}-아마이드;
    2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-[2,2']비피리미디닐-4-일}-아마이드;
    2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일}-아마이드;
    2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일}-아마이드;
    2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피라진-2-일-피리미딘-4-일}-아마이드;
    2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일}-아마이드;
    2-페닐-에텐설폰산 {5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-6-[2-(5-트리플루오르메틸-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-아마이드;
    2-페닐-에텐설폰산 {5-(2-메톡시-페녹시)-6-[2-(피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-[2,2']비피리미디닐-4-일}-아마이드;
    2-티오펜-2-일-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일}-아마이드;
    2-티오펜-2-일-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일}-아마이드;
    2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일}-아마이드;
    2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드;
    2-페닐-에텐설폰산 {6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-2-피리딘-4-일-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드.
  13. 실시예 1 내지 243중 어느 한 실시예에서 최종-산물로 기술된 화합물.
  14. 엔도텔린의 역할과 관련된 질환, 특히 고혈압, 허혈, 혈관연축, 협심증과 같은 순환계 질환, 암과 같은 증식성 질환, 당뇨 합병증의 치료를 위한 제약학적 조성물에 있어서, 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 통상적인 담체와 어쥬번트를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  15. 편두통, 천식 또는 염증성 질환과 같은 엔도텔린의 역할과 관련된 질환의 치료를 위한 제약학적 조성물에 있어서, 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 통상적인 담체와 어쥬번트를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, 엔도텔린의 역할과 관련된 질환, 특히 고혈압, 허혈, 혈관연축, 협심증과 같은 순환계 질환, 암과 같은 증식성 질환, 편두통, 염증성 질환, 당뇨 합병증의 치료 약물로 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, 엔도텔린의 역할과 연관하고 치료를 위하여 ETA와 ETB혼성 차단을 필요로 하는 질환의 치료 약물로 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, 엔도텔린의 역할과 연관하고 치료를 위하여 선택적인 ETA차단을 필요로 하는 질환의 치료 약물로 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 엔도텔린의 역할과 관련된 질환, 특히 고혈압, 허혈, 혈관연축, 협심증과 같은 순환계 질환, 암과 같은 증식성 질환, 당뇨 합병증의 치료를 위한 제약학적 조성물의 생산에서 활성 성분으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 편두통, 천식 또는 염증성 질환과 같은 엔도텔린 활성과 관련된 질환의 치료를 위한 제약학적 조성물의 생산에서 활성 성분으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 활성 성분으로 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 한가지이상 함유하고 엔도텔린의 역할과 관련된 질환의 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조 공정에 있어서, 당분야에 공지된 방식으로 한가지이상의 활성 성분을 제약학적으로 수용가능한 부형제와 혼합하는 것을 특징으로 하는 제조 공정.
  22. 본원에서 밝힌 발명.
KR1020037000256A 2000-07-21 2001-07-10 신규한 아릴에텐-설폰아마이드 KR100826332B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EPPCT/EP00/07006 2000-07-21
EP0007006 2000-07-21
PCT/EP2001/007922 WO2002008200A2 (en) 2000-07-21 2001-07-10 Arylethene-sulfonamides, their preparation and their use as endothelin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030016382A true KR20030016382A (ko) 2003-02-26
KR100826332B1 KR100826332B1 (ko) 2008-05-02

Family

ID=8164031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037000256A KR100826332B1 (ko) 2000-07-21 2001-07-10 신규한 아릴에텐-설폰아마이드

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6951856B2 (ko)
EP (1) EP1309564B1 (ko)
JP (1) JP4832706B2 (ko)
KR (1) KR100826332B1 (ko)
CN (1) CN100562518C (ko)
AR (1) AR030247A1 (ko)
AT (1) ATE329908T1 (ko)
AU (2) AU2001281970B2 (ko)
BR (1) BR0112614A (ko)
CA (1) CA2416785C (ko)
DE (1) DE60120711T2 (ko)
ES (1) ES2266233T3 (ko)
HU (1) HUP0300965A3 (ko)
IL (2) IL153471A0 (ko)
MX (1) MXPA03000430A (ko)
MY (1) MY140724A (ko)
NO (1) NO324771B1 (ko)
NZ (1) NZ523304A (ko)
TW (1) TWI289553B (ko)
WO (1) WO2002008200A2 (ko)
ZA (1) ZA200300137B (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1725540E (pt) 2004-03-05 2012-11-29 Hoffmann La Roche Diaminopirimidinas como antagonistas de p2x3 e p2x2/3
EP1924565B1 (en) 2005-09-01 2016-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p3x2/3 modulators
JP4850911B2 (ja) 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３モジュレーターとしてのジアミノピリミジン
CA2620129C (en) 2005-09-01 2014-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
TWI331523B (en) * 2005-12-08 2010-10-11 Nat Health Research Institutes Vinylsulfonate compounds
CN101821241A (zh) * 2007-08-07 2010-09-01 先灵公司 γ-分泌酶调节剂
WO2009104152A1 (en) * 2008-02-20 2009-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combination treatment for ovarian cancer
IT1393136B1 (it) * 2009-03-11 2012-04-11 Sifa Vitor S R L Procedimento per la preparazione del bosentan
US20100256371A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Glenmark Processes for the preparation of bosentan and its intermediates thereof
US11834430B2 (en) 2017-09-12 2023-12-05 Agency For Science, Technology And Research Compounds useful as inhibitors of isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase
CN110885328B (zh) * 2018-09-10 2022-08-12 成都康弘药业集团股份有限公司 作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途
CN118201908A (zh) 2021-11-08 2024-06-14 正大天晴药业集团股份有限公司 氮杂联苯类化合物及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW287160B (ko) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
TW394761B (en) 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
JP2790065B2 (ja) * 1993-12-17 1998-08-27 田辺製薬株式会社 ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその製法
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5739333A (en) 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
WO1997022595A1 (fr) * 1995-12-20 1997-06-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives arylethenesulfonamide et composition de medicaments renfermant ces derives
TWI284642B (en) 1999-01-18 2007-08-01 Hoffmann La Roche Novel heterocyclic sulfonamides
US6417360B1 (en) 1999-03-03 2002-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic sulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
ATE329908T1 (de) 2006-07-15
KR100826332B1 (ko) 2008-05-02
JP4832706B2 (ja) 2011-12-07
IL153471A (en) 2007-09-20
DE60120711T2 (de) 2007-06-06
JP2004504385A (ja) 2004-02-12
NZ523304A (en) 2005-02-25
ZA200300137B (en) 2004-04-06
MY140724A (en) 2010-01-15
BR0112614A (pt) 2003-06-10
NO20030274L (no) 2003-01-20
IL153471A0 (en) 2003-07-06
AU2001281970B2 (en) 2006-03-16
WO2002008200A3 (en) 2002-05-10
WO2002008200A2 (en) 2002-01-31
CN1441788A (zh) 2003-09-10
EP1309564A2 (en) 2003-05-14
NO20030274D0 (no) 2003-01-20
US6951856B2 (en) 2005-10-04
NO324771B1 (no) 2007-12-10
HUP0300965A3 (en) 2004-01-28
ES2266233T3 (es) 2007-03-01
CA2416785A1 (en) 2002-01-31
CA2416785C (en) 2009-11-10
DE60120711D1 (de) 2006-07-27
US20030220359A1 (en) 2003-11-27
EP1309564B1 (en) 2006-06-14
MXPA03000430A (es) 2003-06-24
TWI289553B (en) 2007-11-11
HUP0300965A2 (hu) 2003-10-28
AR030247A1 (es) 2003-08-13
AU8197001A (en) 2002-02-05
CN100562518C (zh) 2009-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100819668B1 (ko) 신규한 피리미딘-설퍼아마이드
US6596719B1 (en) 6 alkoxy-4-pyrimidinyl bis-sulfonamides
KR101063042B1 (ko) 피리미딘-설파마이드 및 엔도텔린 수용체 길항제로서이들의 용도
KR100826332B1 (ko) 신규한 아릴에텐-설폰아마이드
KR100835770B1 (ko) 엔도텔린 길항 활성을 갖는 아릴알칸-설폰아마이드
AU2002212171A1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
AU2001281970A1 (en) Arylethene-sulfonamides, their preparation and their use as endothelin antagonists
KR100940432B1 (ko) 엔도텔린 길항제로 유용한 신규한 알칸설폰아마이드
WO2002083650A1 (en) Novel sulfonylamino-pyrimidines
EP1322624B1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
EP1465875A1 (en) Novel alkansulfonamides as endothelin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110420

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee