NO324771B1 - Nye aryleten-sulfonamider, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike, anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom - Google Patents

Nye aryleten-sulfonamider, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike, anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO324771B1
NO324771B1 NO20030274A NO20030274A NO324771B1 NO 324771 B1 NO324771 B1 NO 324771B1 NO 20030274 A NO20030274 A NO 20030274A NO 20030274 A NO20030274 A NO 20030274A NO 324771 B1 NO324771 B1 NO 324771B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrimidin
phenyl
compounds
amide
ethoxy
Prior art date
Application number
NO20030274A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20030274D0 (no
NO20030274L (no
Inventor
Martine Clozel
Walter Fischli
Martin Bolli
Christoph Boss
Thomas Weller
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of NO20030274D0 publication Critical patent/NO20030274D0/no
Publication of NO20030274L publication Critical patent/NO20030274L/no
Publication of NO324771B1 publication Critical patent/NO324771B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Nye aryleten-sulfonamider
Foreliggende oppfinnelse angår nye aryleten-sulfonamider med den generelle formel I og anvendelse av dem som aktive bestanddeler ved fremstilling av farmasøytiske preparater. Oppfinnelsen angår også beslektede aspekter omfattende fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene, farmasøytiske preparater inneholdende én eller flere forbindelser med den generelle formel I og spesielt anvendelse av dem som endotelinantagonister.
Endoteliner (ET-1, ET-2 og ET-3) er 21-aminosyre-peptider produsert og aktive i nesten alt vev (Yanagisawa M et al.: Nature (1988) 332:411). Endoteliner er kraftige vasokonstriktorer og viktige mediatorer av hjerte-, nyre-, endocrin- og immunfunksjoner (McMillen MA et al.: J Am Coll Surg (1995) 180:621). De deltar i bronkokonstriksjon og regulerer neurotransmitter-frigjøring, aktivering av inflammatoriske celler, fibrose, celleproliferasjon og celledifferensiering (Rubanyi GM et al.: Pharmacol Rev (1994) 46:328).
To endotelin reseptorer er klonet og karakterisert hos pattedyr (ETa, ETb) (Arai H et al.: Nature (1990) 348:730; Sakurai T et al.: Nature (1990) 348:732). ETA-reseptoren er karakterisert ved høyere affinitet for ET-1 og ET-2 enn for ET-3. Den er dominerende i vaskulære glattmuskelceller og medierer vasokonstriksjons- og proliferative responser (Ohlstein EH et al.: Drug Dev Res
(1993) 29:108). Derimot har ETB-reseptoren ekvivalent affinitet for de 3 endotelin-isopeptider og binder den lineære form av endotelin, tetra-ala-endotelin og sarafotoxin S6C (Ogawa Y et al.: BBRC (1991) 178:248). Denne reseptor er lokalisert i det vaskulære endotel og glattmuskler og er også spesielt utbredt i lunge og hjerne. ETs-reseptoren fra endotel-celler medierer transiente vasodilator-responser til ET-1 og ET-3 gjennom frigjøring av nitrogenoksyd og/eller prostacyclin, mens ETs-reseptoren fra glattmuskelceller utøver vasokonstriksjonsvirkninger (Sumner MJ et al.: Brit J Pharmacol (1992) 107:858). ETA og ETB reseptorer er meget like i struktur og tilhører superfamilien av G-proteinkoblete reseptorer. En patofysiologisk rolle er foreslått for ET-1 i betraktning av dens økete plasma-og vevsnivåer ved mange sykdomstilstander så som hypertensjon, sepsis, aterosklerose, akutt myokardialt infarkt, kongestiv hjertesvikt, nyresvikt, migrene og astma. Som en konsekvens er endotelin reseptorantagonister undersøkt i stor utstrekning som potensielle terapeutiske midler. Endotelin-reseptorantagonister har vist preklinisk og/eller klinisk effektivitet i forskjellige sykdommer så som cerebral vasospasme etter subaraknoidal blødning, hjertesvikt, pulmonal og systemisk hypertensjon, neurogen inflammasjon, nyresvikt og myokardialt infarkt.
I dag er ikke noen endotelin reseptorantagonist ennå markedsført, men mange er i kliniske tester. Imidlertid har disse molekyler flere svakheter så som kompleks syntese, lav oppløselighet, høy molekylvekt, dårlige farmakokinetiske egenskaper eller sikkerhetsproblemer (f.eks. øker leverenzym).
Den hemmende aktiviteten av forbindelsene med den generelle formel I på endotelin-reseptorer kan påvises ved anvendelse av testprosedyrene beskrevet nedenfor: For evalueringen av styrken og effektiviteten til forbindelsene med den generelle formel I ble de følgende tester anvendt: 1) Hemning av endotelin-binding til membraner fra CHO-celler som bærer humane ET-reseptorer: For konkurransebindingsundersøkelser ble membraner av CHO-celler som uttrykker humane rekombinante ETa eller ETb reseptorer anvendt. Mikrosomale membraner fra rekombinante CHO-celler ble fremstilt og bindingsmålingen gjort som tidligere beskrevet (Breu V., et al, FEBS Lett 1993; 334:210).
Målingen ble utført i 200 ul 50 mM Tris/HCI buffer, pH 7,4, omfattende 25 mM MnCfe, 1 mM EDTA og 0,5% (vekt/volum) BSA i polypropylenmikrotiterplater. Membraner inneholdende 0,5 ug protein ble inkubert i 2 timer ved 20°C med 8 pM [12<5>I]ET-1 (4000 cpm) og økende konsentrasjoner av umerkete antagonister. Maksimum og minimum binding ble beregnet i prøver henholdsvis uten og med 100 nM ET-1. Etter 2 timer ble membranene filtrert på filterplater inneholdende GF/C filtere (Unifilterplater fra Canberra Packard S.A. Zurich, Sveits). Til hver brønn ble 50 uL av scintillationscocktail satt (MikroScint 20, Canberra Packard S.A. Zurich, Sveits) og filterplatene tellet i en mikroplate-teller (TopCount, Canberra Packard S.A. Zurich, Sveits).
Alle testforbindelsene ble oppløst, fortynnet og tilsatt i DMSO. Målingen ble kjørt i nærvær av 2,5% DMSO, som ble funnet ikke å interferere vesentlig med bindingen. IC50 ble beregnet som konsentrasjonen av antagonist som hemmet 50 % av den spesifikke binding av ET-1. For referanseforbindelser ble de følgende IC50-verdier funnet: ETA- celler. 0,075 nM (n=8) for ET-1 og 118 nM (n=8) for ET-3; ETB. celler. 0,067 nM (n=8) for ET-1 og 0,092 nM (n=3) for ET-3.
IC5o verdier oppnådd med forbindelser med den generelle formel I er gitt i Tabell 1.
2) Hemning av endotelin-fremkalte kontraksjoner på isolerte rotte-aorta-ringer (ETA reseptorer) og rotters tracheale ringer (ETB reseptorer): Den funksjonelle hemmende styrke av endotelinantagonistene ble bedømt ved deres hemning av kontraksjonen fremkalt med endotelin-1 på rotte-aorta-ringer (ETA reseptorer) og av kontraksjonen fremkalt med sarafotoxin S6c på rotters tracheale ringer (ETb reseptorer). Voksne Wistar-rotter ble bedøvet og halshugget. Thoracisk aorta eller luftrør ble utskåret, dissekert og kuttet i 3-5 mm ringer. Endotelet/epithelium ble fjernet ved forsiktig gnidning av den intimale overflate. Hver ring ble opphengt i et 10 ml isolert organbad fylt med Krebs-Henseleit løsning (i mM; NaC1115, KCI 4,7, MgS04 1,2, KH2P04 1,5, NaHC03 25, CaCI2 2,5, glukose 10) holdt ved 37° og gasset med 95% 02 og 5% C02. Ringene ble forbundet med krafttransducere og isometrisk spenning ble registrert (EMKA Technologies SA, Paris, Frankrike). Ringene ble strukket til en hvilespenning på 3 g (aorta) eller 2 g (luftrør). Kumulative doser av ET-1 (aorta) eller sarafotoxin S6c (luftrør) ble tilsatt etter 10 min inkubering med testforbindelsen eller dens konstituent. Den funksjonelle hemmende styrke av testforbindelsen ble fastslått ved å beregne konsentrasjonsforholdet, dvs. forskyvningen til høyre for den ECso-f rem kalte ved forskjellige konsentrasjoner av testforbindelse. EC5o er konsentrasjonen av endotelin som er nødvendig for å få en halv-maksimal kontraksjon, pA2 er den negative logaritmen til antagonist-konsentrasjonen som fremkaller en to-gangers forskyvning i EC5o verdien. pA2-verdiene oppnådd med forbindelser med formel I er angitt i Tabell 2.
På grunn av deres evne til å hemme endotelinbindingen kan de beskrevne forbindelser anvendes for behandling av sykdommer som er forbundet med en økning i vasokonstriksjon, proliferasjon eller inflammasjon på grunn av endotelin. Eksempler på slike sykdommer er hypertensjon, koronare sykdommer, hjertesvikt, nyre- og myokardial ischemi, nyresvikt, cerebral ischemi, demens, migrene, subaraknoidal blødning, Raynaud's syndrom, portal hypertensjon og pulmonal hypertensjon. De kan også anvendes for aterosklerose, forebygging av restenose etter ballong- eller stent-angioplasti, inflammasjon, mage- og tolvfingertarm-ulcer, kreft, prostatisk hypertrofi, erektil dysfunksjon, hørselstap, amaurosis, kronisk bronkitt, astma, gramnegativ septikemi, sjokk, sickle-celleanemi, glomerulonefritt, nyrekolikk, glaukom, terapi og forebygging av diabetiske komplikasjoner, komplikasjoner ved vaskulær eller hjertekirurgi eller etter organtransplantasjon, komplikasjoner ved cyklosporin-behandling, smerte så vel som andre sykdommer som nå er kjent å være relatert til endotelin.
Forbindelsene kan administreres oralt, rektalt, parenteralt, f.eks. ved intravenøs, intramuskulær, subkutan, intratekal eller transdermal administrering eller sublingvalt eller som oftalmisk preparat eller administreres som aerosol. Eksempler på applikasjoner er kapsler, tabletter, oralt administrerte suspensjoner eller løsninger, suppositorier, injeksjoner, øye-dråper, salver eller aerosol-preparater/forstøvere.
Foretrukne applikasjoner er intravenøse, intra-muskulære eller orale administreringer så vel som øyedråper. Dosen som blir anvendt avhenger av typen av den spesifikke aktive bestanddel, alderen og behovet til pasienten og typen applikasjon. Generelt er doser på 0,1 - 50 mg / kg kroppsvekt pr. dag passende. Preparatene med forbindelser kan inneholde inerte så vel som farmakodynamisk aktive tilsetningsmidler. Tabletter eller granuler kan for eksempel inneholde flere bindemidler, fyll-eksipienter, bærersubstanser eller fortynningsmidler.
Foreliggende oppfinnelse angår aryleten-sulfonamider med den generelle formel
I,
hvor
R<1> ertienyl eller fenyl eventuelt substituert med d-C6-alkyl eller halogen;
R2 er fenyl, pyrimidinyl, pyridyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, pyrazinyl eller tiazolyl alle eventuelt substituert med CF3, halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy eller CrC6-alkyltio;
R3 representerer fenyl; mono-, di- eller tri-substituert fenyl substituert med Ci-C6-alkyl, CrC6-alkyloksy eller halogen;
R4 representerer hydrogen; trifluormetyl; Ci-C6-alkyl; CrC6-alkyloksy; CrC6-alkyl-sulfono; CrC6-alkyl-sulfinyl; CrC6-alkyltio; CrC6-alkoksy-Ci-C6-alkoksy; [N-(hydroksy-Ci-C6-alkyl)-N-(C1-C6-alkyl)]-amino; fenyl; pyridyl; pyrimidinyl; pyrazinyl; piperidyl; morfolinyl; benzodioksolyl eller fenoksy eventuelt substituert med Ci-C6-alkoksy; C3-C7-cykloalkyl;
R<5> og R<8> representerer hydrogen eller Ci-C6-alkyl og kan være like eller forskjellige;
X representerer oksygen eller en binding;
Y representerer oksygen;
Z representerer oksygen;
Q representerer-(CH2)n-;
n representerer heltallene 2, 3, 4, 5, 6;
og de rene diastereomerene, blandinger av diastereomerene, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-formene og farmasøytisk akseptable salter derav.
I definisjonene av den generelle formel I - hvis det ikke på annen måte er angitt - betyr betegnelsen lavere lineære og forgrenede grupper med ett til syv karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på lavere-alkyl og lavere-alkoksygrupper er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert.-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, iso-butoksy, sec.-butoksy og tert.-butoksy. Lavere-alkylendioksy-grupper er fortrinnsvis metylendioksy, etylendioksy, propylendioksy og butylen-dioksygrupper. Eksempler på lavere-alkanoyl-grupper er acetyl, propanoyl og butanoyl. Lavere-alkenylen betyr f.eks.vinylen, propenylen og butenylen. Lavere-alkenyl og lavere-alkynyl betyr grupper som etylen, propylen, butylen, 2-metyl-propenyl og ethinylen, propinylen, butinylen, pentinylen, 2-metyl-pentinylen etc. Lavere-alkenyloksy betyr allyloksy, vinyloksy, propenyloksy og lignende. Uttrykket cykloalkyl betyr en mettet cyklisk hydrokarbon-ring med 3 til 7 karbonatomer, f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl, som kan være substituert med lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, amino-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl og lavere-alkenylengrupper. Uttrykket heterocyklyl betyr mettete eller umettete (men ikke aromatiske) fire-, fem-, seks- eller syv-leddete ringer inneholdende ett eller to nitrogen-, oksygen-eiier svovelatomer som kan være like eller forskjellige, og hvilke ringer kan være adekvat substituert med lavere-alkyl, amino, nitro, hydroksy, lavere-alkoksy, f.eks. piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, 1,4-dioksanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydropyrrolyl, dihydroimidazolyl, dihydropyrazolyl, pyrazolidinyl, 5-okso-1,2,4-oksadiazolyl, 5-okso-1,2,4-tiadiazolyl, 5-tiokso-1,2,4-oksadiazolyl, 2-okso-1,2,3,5-oksatiadiazolyl etc. og substituerte derivater av slike ringer med substituenter som beskrevet ovenfor. Uttrykket heteroaryl betyr seks-leddete aromatiske ringer inneholdende ett til fire nitrogenatomer, benzokondenserte seks-leddete aromatiske ringer inneholdende ett til tre nitrogenatomer, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende ett oksygen- eller ett nitrogen- eller ett svovelatom, benzokondenserte fem-leddete aromatiske ringer inneholdende ett oksygen- eller ett nitrogen- eller ett svovelatom, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende et oksygen- og nitrogenatom og benzokondenserte derivater derav, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende et svovel- og et nitrogenatom og benzokondenserte derivater derav, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende to nitrogenatomer og benzokondenserte derivater derav, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende tre nitrogenatomer og benzokondenserte derivater derav eller tetrazolylringen; f.eks. furanyl, tienyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl, kinolinyl, isokinolinyl, imidazolyl, triazinyl, tiazinyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridazinyl, oksazolyl, isoksazolyl, triazinyl, tiazinyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridazinyl, oksazolyl, isoksazolyl etc. hvorunder slike ringer kan være substituert med lavere-alkyl, lavere-alkenyl, amino, amino-lavere-alkyl, halogen, hydroksy, lavere-alkoksy, trifluormetoksy, trifluormetyl, karboksyl, karboksamidyl, tioamidyl, amidinyl, lavere-alkyl-metanoylat, cyano, hydroksy-lavere-alkyl, lavere-alkyloksy-lavere-alkyl eller en annen heteroaryl- (fortrinnsvis tetrazolyl) eller heterocyklyl-ring (fortrinnsvis 5-okso-1,2,4-oksadiazolyl, 5-okso-1,2,4-triazolyl, 5-okso-1,2,4-tiadiazolyl, 5-tiokso-1,2,4-oksadiazolyl eller 2-okso-1,2,3,5-oksatiadiazolyl). Uttrykket aryl representerer usubstituerte så vel som mono-, di- eller tri-substituerte aromatiske ringer med 6 til 10 karbonatomer som fenyl- eller naftylringer som kan være substituert med aryl, halogen, hydroksy, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkynyl, lavere-alkoksy, lavere-alkenyloksy, lavere-alkynyl-lavere-alkyloksy, lavere-alkenylen, lavere-alkylenoksy, lavere-alkylenoksy eller lavere-alkylendioksy som med fenylringen danner en fem- eller seks-leddet ring, hydroksy-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkenyl, hydroksy-lavere-alkyl-lavere-alkynyl, lavere-alkyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkyloksy-lavere-alkyloksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, cykloalkyl, hydroksy-cykloalkyl, heterocyklyl, heteroaryl.
I forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er geometriske isomerer så som cis- og trans-forbindelser [eller (E)- og (Z)-forbindelser] mulig på grunn av dobbeltbindinger til stede i forbindelsene dekket av den generelle formel I. Foreliggende oppfinnelse dekker hver av de separerte isomerer [(E)- eller (Z)-forbindelse], så vel som blandinger av begge isomerer i hvilket som helst forhold. I foreliggende oppfinnelse er forbindelsene i henhold til den generelle formel I, hvor gruppene R<5> og R6 er i frans-konfigurasjon spesielt foretrukket.
Spesielt foretrukne forbindelser er forbindelser med den generelle formel I hvor R<3> representerer fenyl eller mono-substituert fenyl substituert med halogen, Ci-C6-alkyl eller CrC6-alkoksy og X representerer oksygen.
En annen gruppe av spesielt foretrukne forbindelser med den generelle formel I er forbindelsene hvor R3 representerer di-substituert fenyl substituert med halogen og CrC6-alkoksy og X, Y og Z representerer oksygen.
En tredje gruppe av spesielt foretrukne forbindelser med den generelle formel I er forbindelsene hvor R3 representerer mono-substituert fenyl substituert med halogen, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkoksy, X, Y og Z representerer oksygen.
En fjerde gruppe av spesielt foretrukne forbindelser med den generelle formel I er forbindelsene hvor R3 representerer fenyl, mono- eller di-substituert fenyl substituert med halogen, CrC6-alkyl eller Ci-C6-alkoksy, X, Y og Z representerer oksygen, og Q representerer -(CH2)n- med n = 2.
En femte gruppe av spesielt foretrukne forbindelser med den generelle formel I er forbindelsene hvor R<3> representerer fenyl, mono- eller di-substituert fenyl substituert med halogen, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkoksy, X, Y og Z representerer oksygen, Q representerer -(CH2)n- med n = 2 og R<2> representererpyrimidinyl, pyridyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, pyrazinyl eller tiazolyl alle eventuelt substituert med CF3, halogen, CrC6-alkyl, d-C6-alkoksy eller CrC6-alkyltio.
Uttrykket farmasøytisk akseptable salter omfatter enten salter med uorganiske syrer eller organiske syrer som hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller bromhydrogensyre; svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, sitronsyre, maursyre, eddiksyre, maleinsyre, vinsyre, metylsulfonsyre, p- toluolsulfonsyre og lignende, eller i tilfellet forbindelsen med formel I er sur av natur med en uorganisk base som en alkali- eller jordalkalibase, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd etc.
Forbindelsene med den generelle formel I kan ha ett eller flere asymmetriske karbonatomer og kan fremstilles i form av optisk rene enantiomerer eller diastereomerer, blandinger av enantiomerer eller diastereomerer, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og også i meso-form. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle disse former. Blandinger kan separeres på en kjent måte per se, dvs. ved kolonnekromatografi, tynnskiktskromatografi, HPLC, krystallisering etc.
På grunn av deres evne til å hemme endotelinbindingen, kan de beskrevne forbindelser med den generelle formel I og deres farmasøytisk akseptable salter anvendes for behandling av sykdommer som er forbundet med en økning i vasokonstriksjon, proliferasjon eller inflammasjon på grunn av endotelin. Eksempler på slike sykdommer er hypertensjon, koronarsykdommer, hjertesvikt, nyre- og myokardial ischemi, nyresvikt, cerebral ischemi, demens, migrene, subaraknoidal blødning, Raynaud's syndrom, portal hypertensjon og pulmonal hypertensjon. De kan også anvendes for behandling av aterosklerose, forebygging av restenose etter ballong- eller stent-angioplasti, inflammasjon, mage- og tolvfingertarm-ulcer, kreft, prostatisk hypertrofi, erektil dysfunksjon, hørselstap, amaurose, kronisk bronkitt, astma, gram negativ septikemi, sjokk, sickle-celleanemi, glomerulonefritt, nyrekolikk, glaukom, terapi og forebygging av diabetiske komplikasjoner, komplikasjoner ved vaskulær- eller hjertekirurgi eller etter organtransplantasjon, komplikasjoner ved cyklosporinbehandling, smerte, så vel som andre sykdommer som nå er kjent å være relatert til endotelin.
Disse preparater kan administreres i enteral eller oral form, f.eks. som tabletter, drageer, gelatin kapsler, emulsjoner, løsninger eller suspensjoner, i nasal form som spray-preparater eller rektalt i form av suppositorier. Disse forbindelser kan også administreres i intramuskulær, parenteral eller intravenøs form, f.eks. i form av injiserbare løsninger.
Disse farmasøytiske preparater kan inneholde forbindelsene med formel I så vel som deres farmasøytisk akseptable salter i kombinasjon med uorganiske og/eller organiske tilsetningsmidler som er vanlige i den farmasøytiske industri som laktose, mais eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller salter av disse materialer.
For gelatinkapsler kan vegetabilske oljer, vokser, fett, flytende eller halvt flytende polyoler etc. anvendes. For fremstilling av løsninger og siruper blir f.eks. vann, polyoler, sakkarose, glukose etc. anvendt. Injiserbare preparater blir fremstilt ved anvendelse av f.eks. vann, polyoler, alkoholer, glyserol, vegetabilske oljer, lecitin, liposomer etc. Suppositorier blir fremstilt ved anvendelse av naturlige eller hydrogenerte oljer, vokser, fettsyrer (fett), flytende eller halvt flytende polyoler etc.
Preparatene kan i tillegg inneholde konserveringsmidler, stabiliserings-forbedrende substanser, viskositetsforbedrende eller regulerende substanser, oppløselighetsforbedrende substanser, søtningsmidler, fargemidler, smaks-forbedrende forbindelser, salter til forandring av det osmotiske trykket, buffer, antioksydasjonsmidler etc.
Forbindelsene med formel I kan også anvendes i kombinasjon med én eller flere andre terapeutisk anvendelige substanser f.eks. a- og (3-blokkere som fentolamin, fenoksybenzamin, atenolol, propranolol, timolol, metoprolol, carteolol etc; vasodilatorer som hydralazine, minoksydil, diazoxide, flosequinan etc; kalsium-antagonister som diltiazem, nicardipine, nimodipine, verapamil, nifedipine etc; ACE-inhibitorer son cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril etc; kalium-aktivatorer som pinacidil etc; angiotensin II antagonister; diuretika som hydrochlorothiazide, chlorothiazide, acetolamide, bumetanide, furosemide, metolazone, chlortalidone etc; sympatolytika som metyldopa, clonidine, guanabenz, reserpin etc; og andre terapeutiske midler som tjener til å behandle høyt blodtrykk eller hvilke som helst hjerteforstyrrelser.
Dosen kan variere innenfor vide grenser, men bør tilpasses den spesifikke situasjon. Generelt bør dosen som blir gitt daglig i oral form være mellom ca. 3 mg og ca. 3 g, fortrinnsvis mellom ca. 10 mg og ca. 1 g, spesielt foretrukket mellom 5 mg og 300 mg, pr. voksen med en kroppsvekt på ca. 70 kg. Dosen bør fortrinnsvis administreres i 1 til 3 doser pr. dag som er av lik vekt. Som vanlig bør barn få lavere doser som er tilpasset kroppsvekt og alder.
Foretrukne forbindelser er forbindelser med formel II
hvor R<1>, R<2>, R3, R4, R<5>, R<6>, Y, Q og Z er som definert i den generelle formel I ovenfor,
og farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel II.
Også foretrukket er forbindelser med formel III
hvor R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, Y, Q og Z er som definert i den generelle formel I ovenfor, og T representerer et klor-, et brom- eller et hydrogenatom eller en metylgruppe eller en metoksygruppe og farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel III.
Også foretrukket er forbindelser med formel IV
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og Q er som definert i den generelle formel I ovenfor,
og farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel IV.
En annen spesielt foretrukket gruppe forbindelser er forbindelser med formel V hvor R<1> og R<2> er som definert i den generelle formel I ovenfor og T representerer et klor-, et brom- eller et hydrogenatom eller en metylgruppe eller en metoksygruppe, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Spesielt foretrukne forbindelser innenfor gruppen forbindelser med formel V er de hvor R<2> i formel V representerer pyrimidinyl, pyridyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, pyrazinyl eller tiazolyl alle eventuelt substituert med CF3, halogen, Ci-Ce-alkyl, CrC6-alkoksy eller Ci-C6-alkyltio.
Foretrukne forbindelser er:
2-fenyl-etensulfonsyre [6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid;
2-fenyl-etensulfonsyre {5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimi-din-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-amid;
2-fenyl-etensulfonsyre {6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-fenyl-pyrimidin-4-yl}-amid;
2-fenyl-etensulfonsyre {6-[2-(5-klor-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid;
2-fenyl-etensulfonsyre {6-[2-(4-brom-fenoksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4- yl}-amid;
2-tiofen-3-yl-etensulfonsyre{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid;
2-tiofen-2-yl-etensulfonsyre {6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrim id in-4-yl}-am id;
2-tiofen-2-yl-etensulfonsyre {6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-^^bipyrimidinyM-ylJ-amid;
2-fenyl-etensulfonsyre {6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl}-amid;
2-fenyl-etensulfonsyre [6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-pyrim id i n-4-yl]-am id;
2-fenyl-etensulfonsyre [6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(3-metoksy-fenoksy)-pyrim id i n-4-yl]-am id;
2-fenyl-etensulfonsyre [6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyrazin-2-yl-pyrimidin-4-yl]-amid;
2-fenyl-etensulfonsyre [6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid;
2-fenyl-etensulfonsyre {5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-yl-6-[2-(5-trifluormetyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-amid;
2-fenyl-etensulfonsyre {5-(2-metoksy-fenoksy)-6-[2-(pyrimidin-2-yloksy)-etoksyH2,2']bipyrimidinyl-4-yl}-amid;
2-tiofen-2-yl-etensulfonsyre [6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy^^jbipyrimidinyM-ylJ-amid;
2-tiofen-2-yl-etensulfonsyre [6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid;
2-fenyl-etensulfonsyre [6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-klor-5- metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Spesielt foretrukne forbindelser er: 2-fenyl-etensulfonsyre [6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid;
2-fenyl-etensulfonsyre {6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-2-pyridin-4-yl-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater for behandling av forstyrrelser som er forbundet med en rolle av endotelin, spesielt kretsløpsforstyrrelser så som hypertensjon, ischemi, vasospasmer og angina pectoris så vel som diabetiske komplikasjoner og proliferative forstyrrelser så som kreft, inneholdende en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 12 og vanlige bærermaterialer og tilsetningsmidler.
Videre angår oppfinnelsen farmasøytiske preparater for behandling av forstyrrelser som er forbundet med en rolle av endotelin, så som migrene, astma eller inflammatoriske forstyrrelser, inneholdende en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 12 og vanlige bærermaterialer og tilsetningsmidler.
Oppfinnelsen angår dessuten forbindelsene ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 for anvendelse som medikamenter for behandling av forstyrrelser som er forbundet med en rolle av endotelin, spesielt kretsløpsforstyrrelser så som hypertensjon, ischemi, vasospasmer og angina pectoris, proliferative forstyrrelser så som kreft, migrene og inflammatoriske forstyrrelser så vel som diabetiske komplikasjoner.
Oppfinnelsen angår videre forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 for anvendelse som medikamenter for behandling av forstyrrelser som er forbundet med en rolle av endotelin og krever blandet ETA og ETB blokkering for behandling.
Dessuten angår oppfinnelsen forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 for anvendelse som medikamenter for behandling av forstyrrelser som er forbundet med en rolle av endotelin og krever selektiv ETA blokkering for behandling.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av én eller flere forbindelser ifølge hvilket som helst av krav 1 til 12 som aktive bestanddeler for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av forstyrrelser forbundet med en rolle av endotelin, spesielt kretsløpsforstyrrelser så som hypertensjon, ischemi, vasospasmer og angina pectoris, så vel som diabetiske komplikasjoner og proliferative forstyrrelser så som kreft.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av én eller flere forbindelser av hvilket som helst av krav 1 til 12 som aktive bestanddeler for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av forstyrrelser forbundet med endotelin-aktiviteter, så som migrene, astma eller inflammatoriske forstyrrelser.
Forbindelser med den generelle formel I ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til den generelle reaksjonssekvens beskrevet nedenfor. For enkelhets og klarhets skyld er noen ganger bare deler av de syntesemuligheter som fører til forbindelser med den generelle formel I beskrevet. Litteratur-referansene satt i parentes [ ] er angitt på slutten av dette avsnitt.
Mulighet A:
De ønskede forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen 1: hvor G<1> er en reaktiv rest, fortrinnsvis et kloratom og de andre symboler er som definert i den generelle formel I ovenfor, med en forbindelse med formelen 2:
hvor symbolene er de samme som definert i den generelle formel I ovenfor eller et salt derav.
Mulighet B:
Forbindelsene med den generelle formel I kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen 3: hvor symbolene er de samme som definert i den generelle formel I ovenfor eller et salt derav, med en forbindelse med formelen 4:
hvor G<2> er en reaktiv rest, fortrinnsvis et halogenatom, og det andre symbol er det samme som definert i den generelle formel I ovenfor.
Mulighet C:
Forbindelsene med den generelle formel I kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen 5:
Hvor G<3> er en lavere-alkylsulfonylgruppe eller en fenylsulfonylgruppe eller et halogenatom og de andre symboler er de samme som beskrevet i den generelle formel I ovenfor eller et salt derav, med en forbindelse med formelen 6:
hvor R<4> er de samme som definert i den generelle formel I ovenfor eller et salt derav. For muligheter A til C se også [5] a) NaOMe, MeOH deretter NH4CI or LiN(Si(CH3)3)2 deretter HCI/i-PrOH; b) K2C03 aceton; c) NaOMe, MeOH; d) POCI3; e) NHs/THF deretter KOtBu, MeOH; f) DMSO; g) NaH, THF, DMF;
Amidinene 8 ble syntetisert ved anvendelse av standard metodikk [1] ved
omsetning av det tilsvarende nitril 7 enten med natriummetylat i metanol fulgt av tilsetning av ammoniumklorid, eller ved omsetning med litium-heksametyldisilazan fulgt av addisjon av saltsyre i /-propanol. De 2-substituerte malonsyreestere 10 ble fremstilt i henhold til publiserte prosedyrer [2] ved omsetning av dimetylklormalonat (9) med den tilsvarende alkohol 11 i aceton og kaliumkarbonat som base. Forbindelsene 10 ble oppløst i metanol og natrium-
metylat ble tilsatt og rø ring fortsatte i ca. 30 min fulgt av tilsetning av et amidin-derivat 8. Røring ved omgivelsestemperatur fortsatte i 8 timer til. Etter sur opparbeiding kunne 4,6-dihydroksypyrimidinene 12 isoleres i utbytter på 70 til 90% [2]. Forbindelser 12 eller den tautomere form derav ble overført i diklor-derivatene 13 med fosforoksyklorid i nærvær av N,N-dimetylanilin ved forhøyede temperaturer (60-120°C) i utbytter på 40 til 75% [3]. I noen tilfeller ble bedre utbytter oppnådd ved tilsetning av PCI5 eller benzyl-trietylammoniumklorid. Dikloridene 13 ble omsatt med et overskudd av det tilsvarende sulfonamid-kaliumsalt 15 (fremstilt i henhold til standard metodikk fra sulfokloridene 14) i DMSO ved romtemperatur, hvilket gir pyrimidinene 16 i utbytter på 70 til 90% enten etter omkrystallisering fra etylacetat / dietyleter eller kromatografi gjennom silikagel med etylacetat / heptan. Pyrimidinderivatene 16 er de sentrale mellomprodukter som kan omdannes til de ønskede sluttprodukter med den generelle formel I enten ved anvendelse av prosedyrer beskrevet under Mulighet A, eller de kan omdannes til derivatene 18 ved omsetning med en di-hydroksy-forbindelse representert ved formel 17 i nærvær av en base så som natriumhydrid i et løsningsmiddel som THF ved 50 - 80°C og deretter omdannes til sluttforbindelser i henhold til den generelle formel I ved anvendelse av prosedyrer beskrevet under Mulighet B ovenfor.
For videre eksperimentelle beskrivelser se [1], [2], [3], [6].
Syntesen av forbindelser hvor X, Y eller Z er en annen gruppe enn oksygen, kan utføres ved anvendelse av analoge prosedyrer.
a) i) tiourea, NaOMe, MeOH, rt; ii) CH3I, DMSO, rt; iii) POCI3, dimetylanilin, 100 - 120°C; b) (R<1>)(R<6>)C=C(R<5>)S02-NHK, DMSO, rt; c) R<2->0-Q-OH, NaH, THF/DMF, rt eller 60-80°C eller HO-Q-OH, NaH, THF/DMF, rt eller 60-80°C fulgt av G<2->R<2>, NaH, THF, 60-80°C; d) MCPBA, DCM,
rt.
For videre eksperimentelle beskrivelser se [1], [2], [3], [5] [6]. For substitusjonen av sulfono-gruppen, se spesielt [5].
Syntesen av forbindelser hvor X, Y eller Z er en annen gruppe enn oksygen, kan utføres ved analoge prosedyrer.
I skjemaene 1 til 3 representerer symbolene de samme som definert i den generelle formel l ovenfor. I henhold til prosedyrer beskrevet i litteraturen [11] - [13] ble heteroaryl-etenylsufonamid-derivatene 32 til 34 fremstilt. Nøkkeltrinnet i denne sekvensen er den palladiumkatalyserte kobling av vinylsulfonamid med det respektive heteroarylbromid. (I prinsippet er det også mulig å fremstille aryl etenylsulfonamidene via denne prosedyren)
I henhold til prosedyrer beskrevet i litteraturen [14 - 19], ble de substituerte aryl-etenylsulfonamider 35 til 38 fremstilt. Andre derivater kunne fremstilles fra de respektive styrenforløpere.
[I] W. Gohring, J. Schildknecht, M. Federspiel; Chimia, 1996, 50, 538 - 543.
[2] W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, M. Muller, H. P. Wessel, H. Ramuz; Chimia, 1996, 50, 519 - 524 og referanser sitert deri.
[3] W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2223 - 2228. R. A. Nugent, S. T. Schlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek, T. J. Poel, D. G. Whishka, D. R. Graber, Y. Yagi, B. J. Keiser, R. A. Olmsted, L. A. Kopta, S. M. Swaney, S. M. Poppe, J. Morris, W. G. Tarpley, R. C. Thomas; J. Med. Chem., 1998, 41, 3793 - 3803.
[4] J. March; Advanced organic chemistry, 4th Ed., 1994, p. 499 og referanser sitert deri.
[5] EP 0 743 307 A1; EP 0 658 548 B1; EP 0 959 072 A1 (Tanabe Seiyaku)
[6] EP 0 633 259 B1; EP 0 526 708 A1; WO 96/19459 (F. Hoffmann-LaRoche)
[7] for syntesen av 5-leddete heterocykliske grupper se: Y. Kohara et al; J. Med. Chem., 1996, 39, 5228 - 5235 og referanser sitert deri.
[8] EP 0 882 719 A1 (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd).
[9] WO 00/52007 (F. Hoffmann-LaRoche AG).
[10] WO 00/42035 (F. Hoffmann-LaRoche AG).
[II] Longchambon, G. et al; Bull. Soc. Chim. Fr. ; 1981, 71.
[12] Matlack V. et al; J. Org. Chem. ; 1958, 23, 729.
[13] Syuzi, H., Yuzi, T. et al; Bull. Chem. Soc. Jpn. ; 1991, 64,1431.
[14] M. V. Ramana Reddy et al.; Phosphorous, Sulfur and Silicon; 1990, 53, 285 -290.
[15] S. S. Arogba; Organic Preparations and Prosedures Int., 1991, 23(5), 639 - 643.
[16] D. Bhaskar Reddy et al.; Phosphorous, Sulfur and Silicon; 1993, 84, 63 - 71.
[17] M. Kameyama et al.; Bull. Chem. Soc. Jpn. ; 1988, 61, 1231 - 1235.
[18] B. M. Culbertson et al.; J. Chem. Soc. ( C), 1968, 992 - 993.
[19] D. Bhaskar Reddy et al.; Indian J. Chem. ; 1995, 34B, 816 - 822.
[20] J. M. Fox, X. Huang, A. Chieffi, S. L. Buchwald; J. Am. Chem. Soc; 2000, 122, 1360-1370.
Referanse-eksempler (Syntese av forløpere):
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor og vist i Skjemaer 1 til 5. Alle forbindelser ble karakterisert ved 1H-NMR (300MHz) og leilighetsvis ved 13C-NMR (75MHz) (Varian Oxford, 300MHz; kjemiske skift er gitt i ppm i forhold til løsningsmidlet som er anvendt; multiplisiteter: s = singlett, d = dublett, t = triplett; m = multippelt), by LC-MS (Waters Micromass; ZMD-platform med ESI-probe med Alliance 2790 HT; Colum: 2x30mm, Gromsil ODS4, 3um, 120A; Gradient: 0 - 100% acetonitril i vann, 6 min, med 0,05% maursyre, strøm: 0,45 ml/min; tR er gitt i min.), ved TLC (TLC-plater fra Merck, Silikagel 60 F254) og leilighetsvis ved smeltepunkt.
De følgende Referanse-eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begrenser over hodet ikke omfanget derav. Alle temperaturer er angitt i °C.
a) Til en blanding av 1,2-dimetoksyetan (15 ml) og etylenglykol (40 ml) sattes natrium (298 mg) i små porsjoner. Blandingen ble rørt inntil natriumet var
fullstendig oppløst. Deretter ble DMF (15 ml), fulgt av 2-fenyl-etensulfonsyre(6-klor-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl)-amid (1,0 g) tilsatt. Røring fortsatte i 4 dager ved
100°C. Blandingen ble inndampet og vann (150 ml) ble satt til resten, etterfulgt av tilsetning av eddiksyre (1,0 ml). Fellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Det rå materiale ble renset ved kromatografi over silikagel med EtOAc / metanol / vandig ammoniakk (25%) = 4 /1 / 0,5, hvilket ga 2-fenyl-
etensulfonsyre[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (500 mg), tp = 4,54 (LC); M+ = 412,38 (ES+).
b) Til 4,6-diklor-5-p-tolyl-pyrimidin (2,0 g) løst i DMSO (35 ml) sattes tilsatt diisopropyl-etyl-amin (1,46 ml) fulgt av 2-fenyl-etensulfonamid-kaliumsalt (2,78 g). Blandingen ble rørt i 48 timer ved romtemperatur og deretter hellet i vann (500 ml), og dietyleter (250 ml) ble tilsatt og løsningen rørt i 30 minutter. Sjiktene ble separert, og vannsjiktet ble surgjort med eddiksyre (2,0 ml) og avkjølt til 0°C i 1 time. Det utfelte produktet ble filtrert fra og vasket med vann og dietyleter og tørket, hvilket ga 2-fenyl-etensulfonsyre(6-klor-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl)-amid (2,02 g). tR = 5,32 (LC); M<+> = 386,23 (ES+); M' = 384,22 (ES-). c) Til 2-fenyl-etensulfonylklorid (10 g, kommersielt tilgjengelig fra Aldrich) i THF (115 ml) sattes langsomt vandig ammoniakk (25%) ved 0°C fulgt av røring ved rt i 30 min. Løsningsmidlet ble avdampet, resten oppløst i EtOAc og vasket med vann (3x). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble tatt opp i metanol (55 ml), og kalium-tert.-butoksyd (4,88 g) ble tilsatt i porsjoner. Røring fortsatte i 30 min, løsningsmidlet ble avdampet, og resten ble tørket, hvilket ga 2-fenyl-etensulfonamid-kaliumsalt (9,65 g). 1H-NMR (d6-DMSO): 7,7(m, 2H); 7,4(m, 3H); 7,3(d, 1H); 7,2(d, 1H); 7,05(s, 2H, NH2). d) 5-p-tolyl-pyrimidin-4,6-diol (17,2 g) ble oppløst i fosforoksyklorid (250 ml), og N,N-dimetylanilin (25 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 70°C i 16 timer, deretter inndampet i vakuum. Resten ble hellet i is-vann og ekstrahert med dietyleter (3x). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med 1N saltsyre og med mettet natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet ble inndampet. Det rå brune materiale ble omkrystallisert fra i-propanol, hvilket ga 4,6-diklor-5-p-tolyl-pyrimidin (13,5 g). 1H-NMR (CDCI3): 8,78(s, 1H); 7,35(d, 2H);7,20(d, 2H);2,41(s, 3H).
e) Natriummetylat (17 g) ble oppløst i metanol (600 ml) ved 0°C. 2-p-Tolyl-malonsyre-dietylester (24,5 ml, kommersielt tilgjengelig fra Aldrich), oppløst i 150
ml metanol, ble tilsatt innenfor 30 min. Røring fortsatte i 1 time under langsom oppvarming av blandingen til romtemperatur. Formamidin-hydroklorid (9,9 g, kommersielt tilgjengelig fra Fluka) ble tilsatt, og røring fortsatte i 16 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og 2 M saltsyre (200 ml) ble satt til resten fulgt av langsom tilsetning av 10 M natriumhydroksyd for å regulere pH til 5. Det utfelte produktet ble filtrert fra og deretter vasket med vann og dietyleter og tørket, hvilket ga 5-p-tolyl-pyrimidin-4,6-diol (17,7 g). 1H-NMR (d6-DMSO): 8,0(s, 1H); 7,4(d, 2H);7,1(d, 2H); 2,25(s, 3H).
Referanse-eksempel 2:
I henhold til metoden beskrevet i Referanse-eksempel 1a) ble 2-fenyl-etensulfonsyre [6-(3-hydroksy-propoksy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid fremstilt. tR = 4,58 (LC); [M-H]<+> = 424,10 (ES-).
Referanse-eksempel 3:
I henhold til metoden beskrevet i Referanse-eksempel 1a) ble 2-fenyl-etensulfonsyre [6-(4-hydroksy-butoksy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid fremstilt. tR = 4,66 (LC); [M+H]<+> = 437,99 (ES+).
Referanse-eksempel 4:
a) I henhold til metoden beskrevet i Referanse-eksempel 1a) ble 2-tiofen-2-yl-etensulfonsyre [6-(2-hydroksy-etoksy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid fremstilt. tR = 4,36 (LC); [M+H]<+>= 418,15 (ES+). b) I henhold til metoden beskrevet i Referanse-eksempel 1b), ble 2-tiofen-2-yl-etensulfonsyre (6-klor-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl)-amid fremstilt fra 4,6-diklor-5-p-tolyl-pyrimidin og tiofen-2-yl-etensulfonsyreamid-kaliumsalt. tR = 5,05 (LC); [M+H]<+> = 392,11 (ES+).
2-tiofen-2-yl-etensulfonsyre amid ble fremstilt i henhold til prosedyrer beskrevet i litteraturen [11], [12], [13].
Referanse-eksempel 5:
a) I henhold til metoden beskrevet i Referanse-eksempel 1a), ble 2-tiofen-2-yl-etensulfonsyre [6-(2-hydroksy-etoksy)-5-p-tolyl-[2,2']bipyri-midinyl-4-yl]-amid
fremstilt. tR = 4,39 (LC); [M+H]<+> = 496,16 (ES+).
b) I henhold til metoden beskrevet i Referanse-eksempel 1b, ble 2-tiofen-2-yl-etensulfonsyre (6-klor-5-p-tolyl-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl)-amid fremstilt fra 4,6-diklor-5-p-tolyl-[2,2']bipyrimidinyl og 2-tiofen-2-yl-etensulfonsyreamid-kaliumsalt. tR = 4,84 (LC); [M+H]<+> = 470,00. c) I henhold til metoden beskrevet i Referanse-eksempel 1c), ble 4,6-diklor-5-p-tolyl-[2,2']bipyrimidinyl fremstilt. tR = 4,42 (LC); [M+H]<+> = 317,08. d) I henhold til metoden beskrevet i Referanse-eksempel 1d), ble 5-p-tolyl-[2,2']bipyrimidinyl-4,6-diol fremstilt. tR = 3,38 (LC); [M+H]<+> = 281,08.
Referanse-eksempel 6:
I henhold til prosedyrer beskrevet i syntesesekvensen i Referanse-eksempel 1a-e, ved anvendelse av isonikotinamidin-hydroklorid istedenfor formamidin-hydroklorid i det første trinn i syntesen ble 2-fenyl-etensulfonsyre [6-(2-hydroksy-etoksy)-2-pyridin-4-yl-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid fremstilt. tR = 4,36 (LC); [M+H]<+> = 489,39.
Referanse-eksempel 7:
I henhold til prosedyrer beskrevet i syntesesekvensen i Referanse-eksempel 1a-e ved anvendelse av cyklopropylformamidin-hydroklorid istedenfor formamidin-hydroklorid i det første trinn av syntesen, ble 2-fenyl-etensulfonsyre-[2-cyklopropyl-6-(2-hydroksy-etoksy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid fremstilt. tR = 5,12 (LC); [M-H]<+> = 450,12 (ES-).
Referanse-eksempel 8:
I henhold til prosedyrer beskrevet i syntesesekvensen i Referanse-eksempel 1a-e ved anvendelse av morfolinoformamidin-hydroklorid istedenfor formamidin-hydroklorid i det første trinn av syntesen, ble 2-fenyl-etensulfonsyre [6-(2-hydroksy-etoksy)-2-morfolin-4-yl-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid fremstilt. tR = 4,91 (LC); [M+H]<+> = 497,46 (ES+).
Referanse-eksempel 9:
I henhold til prosedyrer beskrevet i syntesesekvensen i Referanse-eksempel 1a-e, ved anvendelse av pyrazinylformamidin-hydroklorid istedenfor formamidin-hydroklorid i det første trinn av syntesen, ble 2-fenyl-etensulfonsyre [6-(2-hydroksy-etoksy)-2-pyrazin-2-yl-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid fremstilt. tR = 4,59 (LC); [M+H]<+> = 490,31 (ES+).
Referanse-eksempel 10:
I henhold til prosedyrer beskrevet i syntesesekvensen i Referanse-eksempel 1a-e, ved anvendelse av pyrimidin-2-yl-formamidin-hydroklorid istedenfor formamidin-hydroklorid i det første trinn av syntesen, ble 2-fenyl-etensulfonsyre [6-(2-hydroksy-etoksy)-5-p-tolyl-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid fremstilt. tR = 4,51 (LC); [M+H]<+> = 490,34 (ES+).
Referanse-eksempel 11:
a) 6,20 g 2-fenyl-etensulfonsyre [6-klor-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid ble satt til en løsning av 7,65 g kalium-tert.-butylat i 100 ml etylenglykol. Den
resulterende løsning ble oppvarmet til 110°C og rørt i 17 timer. Etylenglykolet ble inndampet under høyvakuum, og den gjenværende rest ble behandlet med 250 ml kaldt vann. Suspensjonen ble surgjort ved tilsetning av 10 g sitronsyre-
monohydrat og rørt ved 0°C i 15 min. Fellingen ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 6,71 g 2-fenyl-etensulfonsyre [5-(4-klor-fenyl)-6-(2-hydroksy-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid som et hvitt pulver. LC-MS: tR = 4,55 min, [M+H]<+> = 432,00 (ES+), [M-H]- = 429,98 (ES-).
b) En løsning av 6,50 g 4,6-diklor-5-(4-klorfenyl)-pyrimidin og 9,43 g 2-fenyl-etensulfonamid-kaliumsalt (Referanse-eksempel 1c) i 50 ml DMSO og 4,4 ml diisopropyl-etylamin ble rørt ved rt i 65 timer. Blandingen ble fortynnet med 500 ml vann og 250 ml dietyleter og ble kraftig rørt i 15 min. Suspensjonen ble surgjort ved tilsetning av 8,5 g sitronsyre-monohydrat, og røring fortsatte ved 5°C i 30 min. Fellingen ble oppsamlet og vasket med vann. Råproduktet ble krystallisert fra 2-propanol ved 2-3°C. Krystallene ble oppsamlet, vasket med kald 2-propanol og tørket, hvilket ga 6,23 g 2-fenyl-etensulfonsyre [6-klor-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid som et hvitt pulver. LC-MS: tR = 5,24 min, [M+H]<+ >= 405,89 (ES+), [M-H]" = 403,92 (ES-). c) Til en suspensjon av 16,44 g 5-(4-klorfenyl)-pyrimidin-4,6-diol i 165 ml POCI3 sattes forsiktig 16,5 ml N, N-dimetylanilin. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 1,5 timer. Den mørkegrønne løsning ble inndampet, og resten ble hellet i is/vann. Suspensjonen ble fortynnet med 200 ml 2 N HCI og vann til ca. 1000 ml og rørt ved 2°C i 1 time. Fellingen ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 18,66 g 4,6-diklor-5-(4-klorfenyl)-pyrimidin som et svakt grønt pulver. d) En løsning av 18,90 g 2-(4-klor-fenyl)-malonsyre dimetylester i 200 ml metanol ble satt dråpevis ved 0°C til en løsning av 14,60 g natriummetylat i 150 ml metanol. Blandingen ble rørt i 1 time ved 0°C før 7,66 g formamidin-hydroklorid ble tilsatt. Suspensjonen ble rørt ved rt i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og resten ble oppslemmet i 200 ml 2 N vandig HCI. pH i suspensjonen ble forsiktig regulert til 4-5 ved tilsetning av 20 ml 10 M NaOH, og røring fortsatte i 30 min. Den hvite fellingen ble oppsamlet, vasket med vann og dietyleter og tørket, hvilket ga 16,44 g 5-(4-klorfenyl)-pyrimidin-4,6-diol som et hvitt pulver. LC-MS: tR = 2,75 min, [M+H]<+> = 222,96 (ES+), [M-H]" = 220,92 (ES-).
e) Ved 35°C ble en løsning av 52 g 4-klorfenyleddiksyre-metylester i 170 ml THF forsiktig tilsatt over et tidsrom på 70 min til en suspensjon av 15,6 g NaH i 550 ml
tørr THF. Røring fortsatte i 40 min uten oppvarmning, og temperaturen falt til 29°C. Utviklingen av gass hadde stanset før 94,8 ml dimetylkarbonat ble tilsatt dråpevis, mens temperaturen i blandingen ble holdt ved 25-28°C. Etter at utviklingen av gass hadde opphørt, ble blandingen fortynnet med 200 ml THF, og røring fortsatte i 72 timer ved romtemperatur. Blandingen ble forsiktig surgjort med vandig HCI før mesteparten av THF ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i 1200 ml dietyleter, vasket tre ganger med 1 N vandig HCI og én gang med saltvann, tørket over MgS04 og inndampet. Resten som ble dannet ble
oppsamlet, vasket med dietyleter og tørket, hvilket ga 42 g 2-(4-klor-fenyl)-malonsyre-dimetylester som hvite krystaller.
Referanse-eksempel 12:
I henhold til metodene beskrevet i Referanse-eksempel 11a - e, ved anvendelse av 4-bromfenyleddiksyre-metylester som det innledende utgangsmateriale, ble 2-fenyl-etensulfonsyre [5-(4-brom-fenyl)-6-(2-hydroksy-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid oppnådd. LC-MS: tR = 4,57 min, [M+H]<+> = 478,05
(ES+).
Referanse-eksempel 13:
I henhold til metodene beskrevet i Referanse-eksempel 11a - e, ved anvendelse av 4-metoksyfenyleddiksyre-metylester som det innledende utgangsmateriale, ble 2-fenyl-etensulfonsyre [5-(4-metoksy-fenyl)-6-(2-hydroksy-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid oppnådd. LC-MS: tR = 4,29 min, [M+H]<+> = 428,20
(ES+).
Referanse-eksempel 14:
I henhold til metodene beskrevet i Referanse-eksempel 11a - d, ved anvendelse av dietyl fenylmalonat som det innledende utgangsmateriale, ble 2-fenyl-etensulfonsyre [5-fenyl-6-(2-hydroksy-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid oppnådd. LC-MS: tR = 4,32 min, [M+H]<+> = 398,17 (ES+).
Referanse-eksempel 15:
I henhold til metodene beskrevet i Referanse-eksempel 11a - d, ved anvendelse av 4-etylfenylmalonsyre-dimetylester, som kan fremstilles ved metoder beskrevet i [20], som det innledende utgangsmateriale, ble 2-fenyl-etensulfonsyre [5-(4-etyl-fenyl)-6-(2-hydroksy-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid oppnådd. LC-MS: tR = 4,68 min, [M+H]<+> = 426,07 (ES+).
Referanse-eksempel 16:
Forløperene vist i Tabell 3 nedenfor kan fremstilles i henhold til prosedyrer publisert i litteraturen [1; 2; 3; 6; 9; 10] og i henhold til metoder beskrevet i Referanse-eksempler 1 til 15.
Eksempler:
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begrenser overhodet ikke omfanget derav. Alle temperaturer er angitt i °C. Reaksjoner ble kontrollert ved TLC og LC-MS. Reaksjonstider kan variere fra 1 time til mange dager, og reaksjonstemperaturer kan variere fra 20°C til tilbakeløpstemperatur for THF.
Eksempel 1
Til natriumhydrid (220 mg, 55-65% i mineralolje) sattes THF (35 ml), fulgt av tilsetning av 2-fenyl-etensulfonsyre [6-(2-hydroksy-etoksy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (250 mg). Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble 5-brom-2-klor-pyrimidin (188 mg) tilsatt og røring fortsatte i 21 time ved 80°C. Løsningsmidlet ble avdampet og dietyleter (20 ml) ble satt til resten. Fellingen ble filtrert fra og vasket med dietyleter, oppløst i vann og surgjort med sitronsyre. Fellingen ble filtrert fra, og det rå materiale ble renset ved kromatografi over silikagel med heksan / EtOAc = 1 /1, hvilket ga 2-fenyl-etensulfonsyre {6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid (91 mg); tR = 5,39 (LC); [M+H]<+> = 570,34 (ES+); [M-H]" = 568,45 (ES-).
Eksempel 2:
Til natriumhydrid (26 mg, 55 - 65% i mineralolje) sattes THF (10 ml) fulgt av tilsetning av 2-fenyl-etensulfonsyre [6-(2-hydroksy-etoksy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (100 mg). Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble 2-klor-pyrimidin (46 mg) tilsatt og røring fortsatte i 19 timer ved 80°C. Løsningsmidlet ble avdampet og dietyleter (20 ml) ble satt til resten. Fellingen ble filtrert fra og vasket med dietyleter, oppløst i vann og surgjort med sitronsyre. Fellingen ble filtrert fra, og det rå materiale ble renset ved kromatografi over silikagel med heksan / EtOAc = 1 /1, hvilket ga 2-fenyl-etensulfonsyre {6-[2-(pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid (23,7 mg); tR = 4,85 (LC); [M+H]<+> = 490,27 (ES+).
Eksempel 3:
Etylenglykol-mono-(4-brom-fenyl)-eter (112 mg) ble oppløst i 1,2-dimetoksyetan (5 ml) og kalium-tert.-butoksyd (50 mg) ble tilsatt og røring fortsatte i 1 time, fulgt av tilsetning av 2-fenyl-etensulfonsyre [6-klor-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (100 mg), og røring fortsatte ved 80°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, vann (20 ml) ble tilsatt fulgt av surgjøring med 10% sitronsyre og ekstraksjon med etylacetat (2x, 20 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdampet. Råproduktet ble omkrystallisert fra 2-propanol, og 2-fenyl-etensulfonsyre {6-[2-(4-brom-fenoksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid (90 mg) ble oppnådd som et hvitt pulver; tR = 6,12 (LC); [M-H]<+> = 565,75 (ES-).
Eksempel 4:
Til natriumhydrid (65 mg, 55 - 65% i mineralolje) sattes THF (35 ml) fulgt av tilsetning av 2-fenyl-etensulfonsyre [6-(2-hydroksy-etoksy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (200 mg). Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble 2-klor-pyrazin (114 mg) tilsatt og røring fortsatte i 18 timer ved 80°C. Løsningsmidlet ble avdampet, og dietyleter (20 ml) ble satt til resten. Fellingen ble filtrert fra og vasket med dietyleter, oppløst i vann, surgjort med sitronsyre og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, og det rå materiale ble renset ved kromatografi over silikagel med heksan / EtOAc = 1 /1, hvilket ga 2-fenyl-etensulfonsyre {6-[2-(pyrazin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid (86,5 mg); tR = 5,13 (LC); [M+H]<+> = 490,21 (ES+).
Eksempel 5:
2-Fenyl-etensulfonsyre [6-(2-hydroksy-etoksy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (150 mg) ble oppløst i THF (10 ml), og natriumhydrid (45 mg; 55 - 65% i mineralolje) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 15 min ved romtemperatur, fulgt av tilsetning av DMF (2 ml) og 2-klor-5-trifluormetyl-pyridin (146 mg) og oppvarmning til 75°C i 5 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, og vann (15 ml) og sitronsyre ble tilsatt. Det utfelte produktet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. 2-Fenyl-etensulfonsyre {5-p-tolyl-6-[2-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-amid (130 mg) kunne oppnås som et hvitt pulver. tR = 5,92 (LC); [M+H]<+> = 557,38 (ES+).
Eksempler 6 - 240:
De tilsvarende utgangsmaterialer behandles på samme måte i henhold til metodene gitt i eksempler 1 - 5, hvilket gir forbindelsene som er oppført i Tabeller 4 - 45.
Eksempel 242
Ved anvendelse av metoder beskrevet i eksemplene ovenfor og i skjemaer 1 til 5 og de angitte referanser, kan forbindelsene beskrevet i Tabell 46 fremstilles:
-j- viser tilknytningen av substituentene til det respektive atom i kjerne-enheten
Eksempel 243
Ved anvendelse av metoder beskrevet i eksemplene ovenfor og i skjemaer 1 til 5 og i de angitte referanser kan forbindelsene beskrevet i Tabell 47 fremstilles:
-j- viser tilknytningen av substituentene til det respektive atom i kjerne-enheten
Liste over forkortelser:
CyHeks cykloheksan
DCM diklormetan
DMF dimetylformamid DMSO dimetylsulfoksyd
EA etylacetat
Heks heksart
HV høyvakuumbetingelser MCPBA m-klorperbenzosyre min minutter rt romtemperatur THF tetrahydrofuran
tR retensjonstid

Claims (20)

1. Forbindelser med den generelle formel I hvor R<1> ertienyl eller fenyl eventuelt substituert med d-C6-alkyl eller halogen; R2 er fenyl, pyrimidinyl, pyridyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, pyrazinyl eller tiazolyl alle eventuelt substituert med CF3, halogen, Ci-C6-alkyl, CrC6-alkoksy eller Ci-C6-alkyltio; R3 representerer fenyl; mono-, di- eller tri-substituert fenyl substituert med C1-C6-alkyl, Ci-C6-alkyloksy eller halogen; R4 representerer hydrogen; trifluormetyl; Ci-C6-alkyl; d-C6-alkyloksy; C1-C6-alkyl-sulfono; Ci-C6-alkyl-sulfinyl; Ci-C6-alkyltio; Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkoksy; [N-(hydroksy-CrC6-alkyl)-N-(Ci-C6-alkyl)]-amino; fenyl; pyridyl; pyrimidinyl; pyrazinyl; piperidyl; morfolinyi; benzodioksolyl eller fenoksy eventuelt substituert med CrCe-alkoksy; C3-C7-cykloalkyl; R<5> og R<6> representerer hydrogen eller d-C6-alkyl og kan være like eller forskjellige; X representerer oksygen eller en binding; Y representerer oksygen; Z representerer oksygen; Q representerer -(CH2)n-; n representerer heltallene 2, 3, 4, 5, 6; og rene diastereomere, blandinger av diastereomerene, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-former og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelser med formel I i krav 1, hvor R<1>, R2, R<4>, R5, R<6>, Q, Y og Z er som definert i den generelle formel I i krav 1, X, representerer oksygen og R<3 >representerer fenyl eller mono-substituert fenyl substituert med halogen, C1-C6-alkyl eller CrC6-alkoksy og farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med den generelle formel I.
3. Forbindelser med formel I i krav 1, hvor R<1>, R2, R<4>, R5, R<6> og Q er som definert i den generelle formel I i krav 1, X, Y og Z representerer oksygen og R<3 >representerer di-substituert fenyl substituert med halogen og CrC6-alkoksy; og farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med den generelle formel I.
4. Forbindelser med formel I i krav 1, hvor R<1>, R<2>, R4, R5, R<6> og Q, er som definert i den generelle formel I i krav 1, X, Y og Z representerer oksygen og R<3 >representerer mono-substituert fenyl substituert med halogen, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkoksy, og farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med den generelle formel I.
5. Forbindelser med formel I i krav 1, hvor R<1>, R<2>, R<4>, R<5> og R<6> er som definert i den generelle formel I i krav 1, X, Y og Z representerer oksygen, Q representerer -(CH2)n- med n = 2 og R<3> representerer fenyl, mono- eller di-substituert fenyl substituert med halogen, CrC6-alkyl eller CrC6-alkoksy; og farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med den generelle formel I.
6. Forbindelser med formel I i krav 1, hvor R<1>, R<4>, R<5> og R<6> er som definert i den generelle formel I i krav 1, X, Y og Z representerer oksygen, Q representerer -(CH2)n- med n = 2, R<2> representererpyrimidinyl, pyridyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, pyrazinyl eller tiazolyl alle eventuelt substituert med CF3, halogen, d-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy eller Ci-C6-alkyltio og R<3> representerer fenyl, mono-eller di-substituert fenyl substituert med halogen, CrC6-alkyl eller CrC6-alkoksy; og farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med den generelle formel I.
7. Forbindelser med formel II hvor R<1>, R<2>, R3, R4, R<5>, R<6>, Y, Q og Z er som definert i den generelle formel I i krav 1, og farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel II.
8. Forbindelser med formel III hvor R<1>, R2, R4, R<5>, R<6>, Y, Q og Z er som definert i den generelle formel I i krav 1, og T representerer et klor-, et brom- eller et hydrogen-atom eller en metylgruppe eller en metoksygruppe og farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel III.
9. Forbindelser med formel IV hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og Q er som definert i den generelle formel I i krav 1 og farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel IV.
10. Forbindelser med formel V hvor R<1> og R2 er som definert i den generelle formel I i krav 1 og T representerer et klor-, et brom- eller et hydrogenatom eller en metylgruppe eller en metoksygruppe og farmasøytisk akseptable salter derav.
11. Forbindelser ifølge krav 10, hvor R2 i formel V representerer pyrimidinyl, pyridyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, pyrazinyl eller tiazolyl alle eventuelt substituert med CF3, halogen, CrC6-alkyl, CrC6-alkoksy eller CrC6-alkyltio og farmasøytisk akseptable salter derav.
12. Forbindelsene ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11 2-fenyl-etensulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid; 2-fenyl-etensulfonsyre-{5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimi-din-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-amid; 2-fenyl-etensulfonsyre-{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-fenyl-pyrimidin-4-yl}-amid; 2-fenyl-etensulfonsyre-{6-[2-(5-klor-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid; 2-fenyl-etensulfonsyre-{6-[2-(4-brom-fenoksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4- yl}-amid; 2-tiofen-3-yl-etensulfonsyre-{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid; 2-tiofen-2-yl-etensulfonsyre-{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid; 2-tiofen-2-yl-etensulfonsyre-{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl}-amid; 2-fenyl-etensulfonsyre-{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-^'IbipyrimidinyM-ylJ-amid; 2-fenyl-etensulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid; 2-fenyl-etensulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(3-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid; 2-fenyl-etensulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyrazin-2-yl-pyrimidin-4-yl]-amid; 2-fenyl-etensulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrirnidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid; 2-fenyl-etensulfonsyre-{5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-yl-6-[2-(5-trifluormetyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-amid; 2-fenyl-etensulfonsyre-{5-(2-metoksy-fenoksy)-6-[2-(pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl}-amid; 2-tiofen-2-yl-etensulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2,]bipyrimidinyl-4-yl]-amid; 2-tiofen-2-yl-etensulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid; 2-fenyl-etensulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-klor-5- metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid; 2-fenyl-etensulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid; 2-fenyl-etensulfonsyre-{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-2-pyridin-4-yl-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid; og farmasøytisk akseptable salter derav.
13. Farmasøytiske preparater for behandling av forstyrrelser som er forbundet med en rolle av endotelin, spesielt kretsløpsforstyrrelser så som hypertensjon, ischemi, vasospasmer og angina pectoris så vel som diabetiske komplikasjoner og proliferative forstyrrelser så som kreft, inneholdende en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 12 og vanlige bærermaterialer og tilsetningsmidler.
14. Farmasøytiske preparater for behandling av forstyrrelser som er forbundet med en rolle av endotelin, så som migrene, astma eller inflammatoriske forstyrrelser, inneholdende en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 12 og vanlige bærermaterialer og tilsetningsmidler.
15. Forbindelsene ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 for anvendelse som medikamenter for behandling av forstyrrelser som er forbundet med en rolle av endotelin, spesielt kretsløpsforstyrrelser så som hypertensjon, ischemi, vasospasmer og angina pectoris, proliferative forstyrrelser så som kreft, migrene og inflammatoriske forstyrrelser så vel som diabetiske komplikasjoner.
16. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 for anvendelse som medikamenter for behandling av forstyrrelser som er forbundet med en rolle av endotelin og krever blandet ETA og ETB blokkering for behandling.
17. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 for anvendelse som medikamenter for behandling av forstyrrelser som er forbundet med en rolle av endotelin og krever selektiv ETA blokkering for behandling.
18. Anvendelse av én eller flere forbindelser ifølge hvilket som helst av krav 1 til 12 som aktive bestanddeler for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av forstyrrelser forbundet med en rolle av endotelin, spesielt kretsløpsforstyrrelser så som hypertensjon, ischemi, vasospasmer og angina pectoris, så vel som diabetiske komplikasjoner og proliferative forstyrrelser så som kreft.
19. Anvendelse av én eller flere forbindelser av hvilket som helst av krav 1 til 12 som aktive bestanddeler for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av forstyrrelser forbundet med endotelin-aktiviteter, så som migrene, astma eller inflammatoriske forstyrrelser.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av forstyrrelser forbundet med en rolle av endotelin, inneholdende én eller flere forbindelser som krevet i hvilket som helst av kravene 1 til 12 som aktive bestanddeler, hvilken fremgangsmåte omfatter blanding av én eller flere aktive bestanddeler med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler på en måte som er kjent per se.
NO20030274A 2000-07-21 2003-01-20 Nye aryleten-sulfonamider, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike, anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom NO324771B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0007006 2000-07-21
PCT/EP2001/007922 WO2002008200A2 (en) 2000-07-21 2001-07-10 Arylethene-sulfonamides, their preparation and their use as endothelin antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20030274D0 NO20030274D0 (no) 2003-01-20
NO20030274L NO20030274L (no) 2003-01-20
NO324771B1 true NO324771B1 (no) 2007-12-10

Family

ID=8164031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20030274A NO324771B1 (no) 2000-07-21 2003-01-20 Nye aryleten-sulfonamider, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike, anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6951856B2 (no)
EP (1) EP1309564B1 (no)
JP (1) JP4832706B2 (no)
KR (1) KR100826332B1 (no)
CN (1) CN100562518C (no)
AR (1) AR030247A1 (no)
AT (1) ATE329908T1 (no)
AU (2) AU8197001A (no)
BR (1) BR0112614A (no)
CA (1) CA2416785C (no)
DE (1) DE60120711T2 (no)
ES (1) ES2266233T3 (no)
HU (1) HUP0300965A3 (no)
IL (2) IL153471A0 (no)
MX (1) MXPA03000430A (no)
MY (1) MY140724A (no)
NO (1) NO324771B1 (no)
NZ (1) NZ523304A (no)
TW (1) TWI289553B (no)
WO (1) WO2002008200A2 (no)
ZA (1) ZA200300137B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1725540B1 (en) 2004-03-05 2012-09-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists
CA2620129C (en) 2005-09-01 2014-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
ES2601178T3 (es) 2005-09-01 2017-02-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopirimidinas como moduladores de P2X3 y P3X2/3
CN101296907B (zh) 2005-09-01 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类
TWI331523B (en) * 2005-12-08 2010-10-11 Nat Health Research Institutes Vinylsulfonate compounds
EP2176233A1 (en) * 2007-08-07 2010-04-21 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2009104152A1 (en) * 2008-02-20 2009-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combination treatment for ovarian cancer
IT1393136B1 (it) * 2009-03-11 2012-04-11 Sifa Vitor S R L Procedimento per la preparazione del bosentan
US20100256371A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Glenmark Processes for the preparation of bosentan and its intermediates thereof
KR20200090747A (ko) 2017-09-12 2020-07-29 에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치 이소프레닐시스테인 카복실 메틸트랜스퍼라제의 억제제로 유용한 화합물
CN110885328B (zh) * 2018-09-10 2022-08-12 成都康弘药业集团股份有限公司 作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途
WO2023078463A1 (zh) * 2021-11-08 2023-05-11 正大天晴药业集团股份有限公司 氮杂联苯类化合物及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW287160B (no) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
TW394761B (en) 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
JP2790065B2 (ja) * 1993-12-17 1998-08-27 田辺製薬株式会社 ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその製法
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5739333A (en) 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
EP0882719B1 (en) * 1995-12-20 2001-05-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Arylethenesulfonamide derivatives and drug composition containing the same
TWI284642B (en) 1999-01-18 2007-08-01 Hoffmann La Roche Novel heterocyclic sulfonamides
US6417360B1 (en) 1999-03-03 2002-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic sulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200300137B (en) 2004-04-06
IL153471A (en) 2007-09-20
CN100562518C (zh) 2009-11-25
JP2004504385A (ja) 2004-02-12
NO20030274D0 (no) 2003-01-20
US20030220359A1 (en) 2003-11-27
AU2001281970B2 (en) 2006-03-16
US6951856B2 (en) 2005-10-04
DE60120711D1 (de) 2006-07-27
HUP0300965A3 (en) 2004-01-28
EP1309564B1 (en) 2006-06-14
ES2266233T3 (es) 2007-03-01
BR0112614A (pt) 2003-06-10
KR100826332B1 (ko) 2008-05-02
MXPA03000430A (es) 2003-06-24
AU8197001A (en) 2002-02-05
CN1441788A (zh) 2003-09-10
EP1309564A2 (en) 2003-05-14
ATE329908T1 (de) 2006-07-15
CA2416785C (en) 2009-11-10
WO2002008200A2 (en) 2002-01-31
HUP0300965A2 (hu) 2003-10-28
KR20030016382A (ko) 2003-02-26
WO2002008200A3 (en) 2002-05-10
CA2416785A1 (en) 2002-01-31
MY140724A (en) 2010-01-15
JP4832706B2 (ja) 2011-12-07
IL153471A0 (en) 2003-07-06
NO20030274L (no) 2003-01-20
TWI289553B (en) 2007-11-11
DE60120711T2 (de) 2007-06-06
AR030247A1 (es) 2003-08-13
NZ523304A (en) 2005-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002227984B2 (en) Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
US6596719B1 (en) 6 alkoxy-4-pyrimidinyl bis-sulfonamides
AU2002212171B2 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
NO324771B1 (no) Nye aryleten-sulfonamider, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike, anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom
AU2002212171A1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
CA2507334A1 (en) Pyrimidine-sulfamides and their use as endothelian receptor antagonist
AU2001281970A1 (en) Arylethene-sulfonamides, their preparation and their use as endothelin antagonists
WO2001081335A1 (en) Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
NO327220B1 (no) Alkansulfonamider, fremgangsmate for fremstilling av slike, disse forbindelsene for anvendelse som medikamenter for behandling av lidelser samt anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser
WO2002083650A1 (en) Novel sulfonylamino-pyrimidines
EP1322624B1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
TWI303245B (en) Novel sulfamides
EP1465875A1 (en) Novel alkansulfonamides as endothelin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees