NO327220B1 - Alkansulfonamider, fremgangsmate for fremstilling av slike, disse forbindelsene for anvendelse som medikamenter for behandling av lidelser samt anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser - Google Patents

Alkansulfonamider, fremgangsmate for fremstilling av slike, disse forbindelsene for anvendelse som medikamenter for behandling av lidelser samt anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser Download PDF

Info

Publication number
NO327220B1
NO327220B1 NO20043215A NO20043215A NO327220B1 NO 327220 B1 NO327220 B1 NO 327220B1 NO 20043215 A NO20043215 A NO 20043215A NO 20043215 A NO20043215 A NO 20043215A NO 327220 B1 NO327220 B1 NO 327220B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrimidin
ethoxy
amide
bromo
yloxy
Prior art date
Application number
NO20043215A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043215L (no
Inventor
Martin Bolli
Thomas Weller
Walter Fischli
Martine Clozel
Christophe Boss
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of NO20043215L publication Critical patent/NO20043215L/no
Publication of NO327220B1 publication Critical patent/NO327220B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Innledning:
Foreliggende oppfinnelse angår alkansulfonamider med den generelle formel I og anvendelse av dem som aktive bestanddeler ved fremstilling av farmasøytiske preparater. Oppfinnelsen angår også beslektede aspekter omfattende fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene, farmasøytiske preparater inneholdende én eller flere forbindelser med den generelle formel I og spesielt anvendelse av dem ved fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser.
Endoteliner (ET-1, ET-2 og ET-3) er 21 -aminosyrers peptider som produseres og er aktive i nesten alle vev (Yanagisawa M et al.: Nature (1988) 332:411). Endoteliner er sterke vasokonstriktorer og viktige mediatorer av hjerte-, nyre-, endocrine og immun-funksjoner (McMillen MA et al.: J Am Coll Surg (1995) 180:621). De deltar i bronkokonstriksjon og regulerer neurotransmitter-frigjøring, aktivering av inflammatoriske celler, fibrose, celleproliferasjon og celle-differensiering (Rubanyi GM et al.: Pharmakol Rev (1994) 46:328).
To endotelin-reseptorer er klonet og karakterisert hos pattedyr (ETA, ETB) (Arai H et al.: Nature (1990) 348:730; Sakurai T et al.: Nature (1990) 348:732). ETA-reseptoren er karakterisert ved høyere affinitet til ET-1 og ET-2 enn til ET-3. Den er dominerende i vaskulære glattmuskelceller og medierer vasokonstringerende og proliferative responser (Ohlstein EH et al.: Drug Dev Res (1993) 29:108). Derimot har ETs-reseptoren ekvivalent affinitet for de tre endotelin-isopeptider og binder den lineære form av endotelin, tetra-ala-endotelin og sarafotoxin S6C (Ogawa Y et al.: BBRC (1991) 178:248). Denne reseptor er lokalisert i det vaskulære endotel og glattmuskler og er også spesielt utbredt i lunge og hjerne. ETB-reseptoren fra endotel-celler medierer transiente vasodilator-responser på ET-1 og ET-3 gjennom frigjøringen av nitrogenoksyd og/eller prostacyclin, mens ETB-reseptoren til glattmuskelceller utøver vasokonstriksjonsvirkninger (Sumner MJ et al.: Brit J Pharmakol (1992) 107:858). ETA og ETB reseptorer er meget like i struktur og tilhører superfamilien av G-proteinkoblete reseptorer.
En patofysiologisk rolle er foreslått for ET-1 i betraktning av dens økete plasma- og vevsnivåer ved mange sykdomstilstander så som hypertensjon, pulmonal hypertensjon, sepsis, aterosklerose, akutt myokardialt infarkt, kongestiv hjertesvikt, nyresvikt, migrene og astma. Som en følge er endotelin-reseptorantagonister undersøkt i stor utstrekning som potensielle terapeutiske midler. Endotelin-reseptorantagonister har vist preklinisk og/eller klinisk effekt ved forskjellige sykdommer så som cerebral vasospasme etter subaraknoidal blødning, hjertesvikt, pulmonal og systemisk hypertensjon, neurogen inflammasjon, nyresvikt og myokardialt infarkt.
Pr. i dag blir bare én endotelin-reseptorantagonist (bosentan, Tracleer™) markedsført, og mange er i kliniske forsøk. Imidlertid har noen av disse molekyler flere svakheter så som kompleks syntese, lav oppløselighet, høy molekylvekt, dårlig farmakokinetikk eller sikkerhetsproblemer (f.eks. øker lever-enzym). Videre er bidraget av forskjellig ETA / ETB-reseptorblokkade på det kliniske resultat ikke kjent. Således er skreddersying av de fysikalsk-kje mi ske og farmakokinetiske egenskaper og selektivitetsprofilen til hver antagonist for en gitt klinisk indikasjon obligatorisk. Hittil er ingen endotelin-reseptorantagonister med en pyrimidinkjernestruktur inneholdende en n-alkansulfonamidenhet bundet til 4-stillingen av pyrimidinkjernen rapportert [2, 3, 5, 6,8]. Vi har oppdaget en ny klasse substituerte pyrimidiner med den generelle formel I nedenfor og funnet at de muliggjør den spesifikke tilpasning beskrevet ovenfor.
I tillegg er forbindelser som viser blandete så vel som ETA-selektive bindingsprofiler identifisert.
Den hemmende aktiviteten av forbindelsene med den generelle formel I på endotelin-reseptorer kan demonstreres ved anvendelse av testprosedyrene beskrevet nedenfor: For evalueringen av styrken og effektiviteten av forbindelsene med den generelle formel I ble de følgende tester anvendt: 1) Hemning av endotelinbinding til membraner fra CHO-celler som bærer humane ET-reseptorer: For konkurransebindingsundersøkelser ble membraner av CHO-celler som uttrykker humane rekombinante ETA eller ETB reseptorer anvendt. Mikrosomale membraner fra rekombinante CHO-celler ble fremstilt, og bindingsforsøket ble utført som tidligere beskrevet (Breu V., et al, FEBS Lett 1993; 334:210).
Forsøket ble utført i 200 ^l 50 mM Tris/HCI buffer, pH 7,4, omfattende 25 mM MnCI2,1 mM EDTA og 0,5% (vekt/volum) BSA i polypropylenmikrotiterplater. Membraner inneholdende 0,5 \ lq protein ble inkubert i 2 timer ved 20°C med 8 pM [<125>I]ET-1 (4000 cpm) og økende konsentrasjoner av umerkete antagonister. Maksimum og minimum binding ble beregnet i prøver henholdsvis uten og med 100 nM ET-1. Etter 2 timer ble membranene filtrert på filterplater inneholdende GF/C filtere (Unif ilterplater f ra Canberra Packard S.A. Zurich, Sveits). Til hver brønn sattes 50 \ i\ scintillasjonscocktail (MicroScint 20, Canberra Packard S.A. Zurich, Sveits) og filterplatene tellet i en mikroplateteller (TopCount, Canberra Packard S.A. Zurich, Sveits).
Alle testforbindelsene ble oppløst, fortynnet og tilsatt i DMSO. Målingen ble kjørt i nærvær av 2,5% DMSO som ble funnet ikke å internere nevneverdig med bindingen. IC50 ble beregnet som den konsentrasjonen av antagonist som hemmer 50 % av den spesifikke binding av ET-1. For referanseforbindelser ble de følgende IC5o-verdier funnet: ETA celler. 0,075 nM (n=8) for ET-1 og 118 nM (n=8) for ET-3; ETe- ceiier. 0,067 nM (n=8) for ET-1 og 0,092 nM (n=3) for ET-3.
IC5o-verdiene oppnådd med forbindelser med den generelle formel I er angitt i Tabell 1.
2) Hemning av endotelin-fremkalte kontraksjoner på isolerte rotte-aorta-ringer (ETA-reseptorer) og tracheale rotteringer (ETB-reseptorer): Det funksjonelle hemningspotensiale for endotelinantagonistene ble bedømt gjennom deres hemning av kontraksjonen fremkalt med endotelin-1 på rotte-aorta-ringer (ETA-reseptorer) og av kontraksjonen fremkalt med sarafotoxin S6c på tracheale rotteringer (ETB-reseptorer). Voksne Wistar-rotter ble bedøvet og halshugget. Thorax-aorta eller luftrør ble skåret ut, dissekert og kuttet i ringer med 3-5 mm lengde. Endotelet/epithelium ble fjernet ved forsiktig gnidning av den intimale overflate. Hver ring ble opphengt i et 10 ml isolert organbad fylt med Krebs-Henseleit-løsning (i mM; NaC1115, KCI 4,7, MgS04 1,2, KH2P04 1,5, NaHC03 25, CaCI2 2,5, glukose 10) holdt på 37°C og gasset med 95% 02 og 5% C02. Ringene ble forbundet med kraft-transdusere og isometrisk spenning ble registrert (EMKA Technologies SA, Paris, Frankrike). Ringene ble strukket til en hvilespenning på 3 g (aorta) eller 2 g (luftrør). Kumulative doser av ET-1 (aorta) eller sarafotoxin S6c (luftrør) ble tilsatt etter 10 min inkubering med testforbindelsen eller dens konstituent. Det funksjonelle hemningspotensialet for testforbindelsen ble bedømt ved å beregne konsentrasjonsforholdet, dvs. forskyvningen mot høyre av EC5o fremkalt ved forskjellige konsentrasjoner av testforbindelse. EC50 er den konsentrasjonen av endotelin som er nødvendig for å oppnå en halv-maksimal
kontraksjon, pA2 er den negative logaritmen til antagonistkonsentrasjonen som fremkaller en to-gangers forskyvning i EC50 verdien.
På grunn av deres evne til å hemme endotelinbindingen kan de beskrevne forbindelser anvendes for behandling av sykdommer som er forbundet med en økning i vasokonstriksjon, proliferasjon eller inflammasjon på grunn av endotelin. Eksempler på slike sykdommer er hypertensjon, pulmonal hypertensjon, koronarsykdommer, hjertesvikt, nyre- og myokardial ischemi, nyresvikt, cerebral ischemi, demens, migrene, subaraknoidal blødning, Raynaud's syndrom og portal hypertensjon. De kan også anvendes for behandling eller forebygging av aterosklerose, restenose etter ballong- eller stentangioplasti, inflammasjon, mage-og tolvfingertarmsulcer, kreft, prostatisk hypertrofi, erektil dysfunksjon, hørselstap, amaurosis, kronisk bronkitt, astma, gramnegativ septikemi, sjokk, sickle celle anemi, glomerulonefritt, nyrekolikk, glaukom, terapi og forebygging av diabetiske komplikasjoner, komplikasjoner ved vaskulær eller hjertekirurgi eller etter organtransplantasjon, komplikasjoner ved cyklosporinbehandling, smerte, hyperlipidemi så vel som andre sykdommer, som for tiden er kjent for å være relatert til endotelin.
Forbindelsene kan administreres oralt, rektalt, parenteralt, f.eks. ved intravenøs, intramuskulær, subkutan, intratekal eller transdermal administrering eller sublingvalt eller som oftalmisk preparat eller administrert som aerosol. Eksempler på applikasjoner er kapsler, tabletter, oralt administrerte suspensjoner eller løsninger, suppositorier, injeksjoner, øyendråper, salver eller aerosol-preparater/forstøvere.
Foretrukne applikasjoner er intravenøse, intra-muskulære eller orale administreringer så vel som øyedråper. Dosen som anvendes avhenger av typen spesifikk aktiv bestanddel, alderen og kravet til pasienten og typen applikasjon. Generelt kommer doser på 0,1 - 50 mg / kg kroppsvekt pr. dag i betraktning. Preparatene av forbindelsene kan inneholde inerte eller også farmakodynamisk aktive tilsetningsmidler. Tabletter eller granuler kunne for eksempel inneholde flere bindemidler, fylltilsetningsmidler, bærersubstanser eller fortynningsmidler.
Beskrivelse av foreliggende oppfinnelse:
Oppfinnelsen består av forbindelsene beskrevet i generell formel I og anvendelse av dem som endotelin-reseptorantagonister og spesielt anvendelse av dem ved fremstiling av medikamenter for behandling og forebygging av sykdommer relatert til endotelin- systemet:
hvor
R<1> representerer Ci-C7-alkyl;
R<2> representerer pyrimidinyl eventuelt substituert med halogen, Ci-C7-alkyltio, Cr C7-alkylsulfonyl, Ci-C7-alkoksy, Ci-C7-alkyl eller C3-C7-cykoalkyl;
R<3> representerer fenyl eventuelt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av CrC7-alkyl, CrC7-alkoksy og halogen;
R<4> representerer hydrogen; C3-C7-cykloalkyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl eller morfolinyl;
X representerer oksygen eller en binding;
Y representerer oksygen;
Z representerer oksygen;
n representerer et helt tall valgt fra 2; 3 og 4;
eller optisk rene enantiomerer eller diastereomerer, blandinger av enantiomerer eller diastereomerer, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-former eller farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse med formel I.
Følgende definisjoner gjelder om ikke på annen måte definert i kravene.
I definisjonene av den generelle formel I - hvis ikke på annen måte angitt - betyr uttrykket lavere lineære og forgrenede grupper med ett til syv karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på lavere-alkyl og lavere-alkoksygrupper er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec- butyl, tert.-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, metoksy, etoksy, propoksy, iso-propoksy, butoksy, iso-butoksy, sec.-butoksy og tert.-butoksy. Lavere-alkylendioksy-grupper er fortrinnsvis metylendioksy og etylen-dioksygrupper. Eksempler på lavere-alkanoyl-grupper er acetyl, propanoyl og butanoyl. Lavere-alkenylen betyr f.eks.vinylen, propenylen og butenylen. Lavere-alkenyl og lavere-alkynyl betyr grupper som etenyl, propenyl, butenyl, 2-metyl-propenyl og ethinyl, propinyl, butinyl, pentinyl, 2-metyl-pentinyl. Lavere-alkenyloksy betyr allyloksy, vinyloksy og propenyloksy. Uttrykket cykloalkyl betyr en mettet cyklisk hydrokarbonring med 3 til 7 karbonatomer, f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cy klo pentyl, cykloheksyl og cy klo heptyl, som kan være substituert med lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, amino-lavere-alkyl og lavere-alkoksy-lavere-alkylgrupper. Uttrykket heterocyklyl betyr mettet eller umettet (men ikke aromatisk), fire-, fem-, seks- eller syv-leddete ringer inneholdende ett eller to nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer som kan være like eller forskjellige, og hvilke ringer kan være adekvat substituert med lavere-alkyl, lavere-alkoksy, f.eks. piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, 1,4-dioksanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydropyrrolyl, dihydroimidazolyl, dihydropyrazolyl, pyrazolidinyl og substituerte derivater av slike ringer med substituenter som beskrevet ovenfor. Uttrykket heteroaryl betyr seks-leddete aromatiske ringer inneholdende ett til fire nitrogenatomer, benzokondenserte seks-leddete aromatiske ringer inneholdende ett til tre nitrogenatomer, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende ett oksygen eller ett nitrogen eller ett svovelatom, benzokondenserte fem-leddete aromatiske ringer inneholdende ett oksygen eller ett nitrogen eller ett svovelatom, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende ett oksygen og nitrogenatom og benzokondenserte derivater derav, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende et svovel- og et nitrogenatom og benzokondensert-derivater derav, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende to nitrogenatomer og benzokondenserte derivater derav, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende tre nitrogenatomer og benzokondenserte derivater derav eller tetrazolylringen; f.eks. furanyl, tienyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl, kinolinyl, isokinolinyl, imidazolyl, triazinyl, tiazinyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridazinyl, oksazolyl, isoksazolyl, 5-okso-1,2,4-oksadiazolyl, 5-okso-1,2,4-tiadiazolyl, 5-tiokso-1,2,4-oksadiazolyl, 2-okso-1,2,3,5-oksatiadiazolyl, hvorved slike ringer kan være substituert med lavere-alkyl, lavere-alkenyl, amino, amino-lavere-alkyl, halogen, hydroksy, lavere-alkoksy, trifluormetoksy, trifluormetyl, karboksyl, karboksamidyl, tioamidyl, amidinyl, lavere-alkoksy-karbonyl, cyano, hydroksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl eller en annen heteroaryl- eller heterocyklyl-ring. Uttrykket aryl representerer usubstituerte så vel som mono-, di- eller tri-substituerte aromatiske ringer med 6 til 10 karbonatomer som fenyl- eller naftylringer som kan være substituerte med aryl, halogen, hydroksy, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkynyl, lavere-alkoksy, lavere-alkenyloksy, lavere-alkynyl-lavere-alkoksy, lavere-alkenylen, lavere-alkylenoksy eller lavere-alkylendioksy som med fenylringen danner en fem- eller seks-leddet ring, hydroksy-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkenyl, hydroksy-lavere-alkyl-lavere-alkynyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, cykloalkyl, hydroksy-cykloalkyl, heterocyklyl, heteroaryl.
Uttrykket farmasøytisk akseptable salter omfatter enten salter med uorganiske syrer eller organiske syrer som hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller bromhydrogensyre; svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, sitronsyre, maursyre, eddiksyre, maleinsyre, vinsyre, metylsulfonsyre, p- toluolsulfonsyre og lignende, eller i tilfelle forbindelsen med formel I er sur av natur med en uorganisk base som en alkali- eller jordalkalibase, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd og lignende.
Forbindelsene med den generelle formel I kan ha ett eller flere asymmetriske karbonatomer og kan fremstilles i form av optisk rene enantiomerer eller diastereomere, blandinger av enantiomere eller diastereomere, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og også i meso-form. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle disse former. Blandinger kan separeres på en i og for seg kjent måte, dvs. ved kolonnekromatografi, tynnskiktskromatografi, HPLC eller krystallisering.
På grunn av deres evne til å hemme endotelin-bindingen kan de beskrevne forbindelser med den generelle formel I og deres farmasøytisk akseptable salter anvendes ved fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer som er forbundet med en økning i vasokonstriksjon, proliferasjon eller inflammasjon på grunn av endotelin. Eksempler på slike sykdommer er hypertensjon, koronare sykdommer, hjertesvikt, nyre- og myokardial ischemi, nyresvikt, cerebral ischemi, demens, migrene, subaraknoidal blødning, Raynaud's syndrom, portal hypertensjon og pulmonal hypertensjon. De kan også anvendes ved fremstilling av medikamenter ved for behandling eller forebygging av aterosklerose, restenose etter ballong- eller stentangioplasti, inflammasjon, mage og tolvfingertarmulcer, kreft, prostatisk hypertrofi, erektil dysfunksjon, hørselstap, amaurosis, kronisk bronkitt, astma, gramnegativ septikemi, sjokk, sickle celle anemi, glomerulonefritt, nyrekolikk, glaukom, terapi og forebygging av diabetiske komplikasjoner, komplikasjoner ved vaskulær eller hjertekirurgi eller etter organtransplantasjon, komplikasjoner ved cyklosporinbehandling, smerte, hyperlipidemi så vel som andre sykdommer som for tiden er kjent å være relatert til endotelin.
Disse preparater kan administreres i enteral eller oral form, f.eks. som tabletter, drasjeer, gelatinkapsler, emulsjoner, løsninger eller suspensjoner, i nasal form som spray-preparater eller rektalt i form av suppositorier. Disse forbindelser kan også administreres intramuskulært, parenteralt eller intravenøst, f.eks. i form av injiserbare løsninger.
Disse farmasøytiske preparater kan inneholde forbindelsene med formel I så vel som deres farmasøytisk akseptable salter i kombinasjon med uorganiske og/eller organiske tilsetningsmidler som er vanlige i den farmasøytiske industri som laktose, mais eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller salter av disse materialer.
For gelatinkapsler kan vegetabilske oljer, vokser, fett, flytende eller halvt flytende polyoler anvendes. For fremstilling av løsninger og siruper kan f.eks. vann, polyoler, sakkarose og glukose anvendes. Injiserbare preparater kan fremstilles ved anvendelse av f.eks. vann, polyoler, alkoholer, glyserol, vegetabilske oljer, lecitin eller liposomer. Suppositorier kan fremstilles ved anvendelse av naturlige eller hydrogenene oljer, vokser, fettsyrer (fett), flytende eller halvt flytende polyoler.
Preparatene kan i tillegg inneholde konserveringsmidler, stabilitetsforbedrende substanser, viskositetsforbedrende eller regulerende substanser, oppløselighets-forbedrende substanser, søtningsmidler, fargemidler, smaksforbedrende forbindelser, salter til forandring av det osmotiske trykk, buffer- eller antioksydasjonsmidler.
Forbindelsene med den generelle formel I kan også anvendes i kombinasjon med én eller flere andre terapeutisk anvendelige substanser, f.eks. a- og (3-blokkere som fentolamin, fenoksybenzamin, atenolol, propranolol, timolol, metoprolol, carteolol og lignende; vasodilatorer som hydralazin, minoksydil, diazoksyd eller flosekinan; kalsium-antagonister som diltiazem, nicardipin, nimodipin, verapamil eller nifedipin; ACE-inhibitorer som cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril og lignende; kalium aktivatorer som pinacidil; angiotensin II reseptorantagonister som losartan, valsartan, irbesartan og lignende; diuretika som hydroklortiazid, klortiazid, acetolamid, bumetanid, furosemid, metolazon eller chlortalidon; sympatolytiske midler som metyldopa, clonidin, guanabenz eller reserpin og andre terapeutiske midler som tjener til å behandle høyt blodtrykk eller hvilken som helst hjerte-forstyrrelse.
Dosen kan variere innenfor vide grenser, men bør tilpasses den spesifikke situasjon. Generelt bør dosen gitt daglig i oral form ligge mellom ca. 3 mg og ca. 3 g, fortrinnsvis mellom ca. 10 mg og ca. 1 g, spesielt foretrukket mellom 5 mg og 300 mg, pr. voksen med en kroppsvekt på ca. 70 kg. Dosen bør administreres fortrinnsvis i 1 til 3 doser pr. dag som har lik vekt. Som vanlig bør barn få lavere doser som er tilpasset kroppsvekt og alder.
Foretrukne forbindelser er forbindelser med formel II:
hvor
R<1> representerer etyl; propyl; isopropyl eller butyl;
og R<2>, R<3>, R4 og n er som definert i generell formel I i krav 1;
eller optisk rene enantiomerer eller diastereomerer, blandinger av enantiomerer eller diastereomerer, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-former og farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse med formel II.
Også foretrukne forbindelser er forbindelser med formel III:
hvor
R<1> representerer etyl; propyl eller butyl;
R<4> representerer hydrogen, pyrimidinyl, pyridyl eller pyrazinyl;
og R<2> og R3 er som definert i den generelle formel I i krav 1;
eller optisk rene enantiomerer eller diastereomerer, blandinger av enantiomerer eller diastereomerer, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-former og farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse med formel III.
En annen gruppe av foretrukne forbindelser er forbindelsene med formel IV:
hvor
R<1> representerer etyl; propyl; isopropyl eller butyl;
R4 representerer hydrogen; pyrimidinyl, pyridyl eller pyrazinyl;
eller optisk rene enantiomerer eller diastereomerer, blandinger av enantiomerer eller diastereomerer, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-former og farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse med formel IV.
En annen gruppe av foretrukne forbindelser er forbindelsene med formel V:
hvor
R<1>, R<2>, R3 og R4 så vel som Y, Z og n er som definert i generell formel I i krav 1 eller optisk rene enantiomerer eller diastereomerer, blandinger av enantiomerer eller diastereomerer, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-former og farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse med formel V.
Også foretrukne forbindelser er forbindelsene med formel VI:
hvor
R<1> representerer etyl; propyl eller butyl;
R2 er som definert i den generelle formel I i krav 1;
R4 representerer hydrogen, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl eller morfolinyl;
A representerer hydrogen; metyl; etyl; klor; brom;
og n representerer de hele tall 2; 3;
eller optisk rene enantiomerer eller diastereomerer, blandinger av enantiomerer eller diastereomerer, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-former og farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse med formel VI.
En annen gruppe av foretrukne forbindelser er forbindelsene med formel VII:
hvor
R<1> representerer etyl; propyl eller butyl;
R<2> er som definert i den generelle formel I i krav 1;
A representerer metyl; klor eller brom;
eller optisk rene enantiomerer eller diastereomerer, blandinger av enantiomerer eller diastereomerer, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-former og farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse med formel VII.
Foretrukne forbindelser er: Etansulfonsyre-{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid;
n-Propansulfonsyre-{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid;
Etansulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid;
n-Propansulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid;
Etansulfonsyre-{5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-amid;
n-Propansulfonsyre-{5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-amid;
Etansulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid;
n-Propansulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2<l>]bipyrimidinyl-4-yl]-amid;
Etansulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid;
n-Propansulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid;
N-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-metansulfonamid;
Etansulfonsyre-[5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid;
Butan-1-sulfonsyre-[5-(3-metoksy-fenoksy)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid;
Etansulfonsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid;
Propan-1-sulfonsyre-[5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrim idin-2-yloksy)-etoksy]-py rim id in-4-yl]-am id;
Spesielt foretrukne forbindelser er: N-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-bro metansulfonamid;
Etansulfonsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid;
Propan-1-sulfonsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-py rim id in-4-yl]-am id;
Propan-1-sulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-f enoksy)-py rim id in-4-yl]-am id;
Etansulfonsyre-[6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidih-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid;
Propan-1-sulfonsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid;
Etansulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid;
Propan-1-sulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid;
Forbindelser med den generelle formel I ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til den generelle sekvens av reaksjoner som er retro-syntetisk beskrevet nedenfor. For enkelhet og av klarhetsgrunner er noen ganger bare deler av de syntetiske muligheter som fører til forbindelser med den generelle formel I beskrevet. Litteraturreferansene gitt i hakeparentes [ ] er angitt på slutten av dette avsnitt.
Retro-synteseskjema:
Retro-synteseskjema (fortsatt):
G representerer en avgangsgruppe som alkylsulfonyl, phenylsulfonyl eller halogen. R4 representerer:
Skjema 1: Skjematisk eksemplifisert syntese av Eksempler 1, 2 og 3:
Skjema 2: Skjematisk eksemplifisert syntese av Eksempler 4,5 og 6:
Skjema 3: Fremstilling av substituerte pyrimidiner [9], [10]:
Skjema 4: Fremstilling av forløperene for syntesen av forbindelser med den generelle formel I hvor X representerer en binding [5]:
I Skjema 4 representerer symbolene R<3> og R<4> de samme som definert i generell formel I ovenfor.
Referanser:
[I] W. Gohring, J. Schildknecht, M. Federspiel; Chimia, 1996, 50, 538 - 543.
[2] W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, M. Muller, H. P. Wessel, H. Ramuz; Chimia, 1996, 50, 519 - 524 og referanser sitert deri.
[3] W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2223 - 2228. R. A. Nugent, S. T. Schlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek, T. J. Poel, D. G. Whishka, D. R. Graber, Y. Yagi, B. J. Keiser, R. A. Olmsted, L. A. Kopta, S. M. Swaney, S. M. Poppe, J. Morris, W. G. Tarpley, R. C. Thomas; J. Med. Chem., 1998, 41, 3793 - 3803.
[4] J. March; Advanced organic chemistry, 4th Ed., 1994, p. 499 og referanser sitert deri.
[5] EP 0 743 307 A1; EP 0 658 548 B1; EP 0 959 072 A1 (Tanabe Seiyaku)
[6] EP 0 633 259 B1; EP 0 526 708 A1; WO 96/19459 (F. Hoffmann-LaRoche)
[7] for syntesen av 5-leddete heterocykliske grupper se: Y. Kohara et al; J. Med. Chem., 1996, 39, 5228 - 5235 og referanser sitert deri.
[8] EP 0 882 719 A1 (Yamanouchi Farmasøytiske Co., Ltd)
[9] D. G. Crosby, R. V. Berthold; J. Org. Chem., 1960; 25; 1916.
[10] US-4,233,294 ,1980, (Bayer AG);
[II] WO 01/17976; WO 01/46156; WO 01/81335; WO 01/81338; WO 02/24665; WO 02/208200 (Actelion Pharmaceuticals Ltd);
Eksempler
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i °C.
Liste over forkortelser:
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor og vist i Skjemaene 1 til 4. Alle forbindelser ble karakterisert ved 1H-NMR (300MHz) og noen ganger med 13C-NMR (75MHz) (Varian Oxford, 300MHz; kjemiske skift er angitt i ppm i forhold til løsningsmidlet som anvendes; multiplisiteter: s = singlett, d = dublett, t = triplett; m = multippelt), ved LC-MS (Waters Mikromass; ZMD-platform med ESI-probe med Alliance 2790 HT; Kolonne: 2x30mm, Gromsil ODS4, 3(xm, 120A; Gradient: 0 - 100% acetonitril i vann, 6 min, med 0,05% maursyre, strøm: 0,45 ml/min; tR er angitt i min.) eller ved Finnigan Navigator (LC-MS<1>) med HP 1100 Binary Pump og DAD, kolonne: 4,6x50 mm, Develosil RP Aqueous, 5 (im, 120A, gradient: 5-95% acetonitril i vann, 1 min, med 0,04% trifluoreddiksyre, strøm: 4,5 ml/min) ved TLC (TLC-plater fra Merck, Silikagel 60 F254) og i noen tilfeller ved smeltepunkt.
Eksempel 1:
a) Ved 0°C ble en løsning av dietyl-2-(p-tolyl)-malonat (14,2 g) i metanol (50 ml) langsomt satt til en løsning av natriummetylat (9,4 g) i metanol (300 ml). Etter
tilsetningen var ferdig fikk reaksjonsblandingen oppvarmes, og formamidin-hydroklorid (5,4 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved rt i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og den gjenværende rest ble behandlet med 2 N saltsyre (150 ml). Suspensjonen ble rørt i 0,5 timer ved 0-5°C, og pH ble forsiktig regulert til 4 ved anvendelse av 10 N natriumhydroksyd-løsning. Fellingen ble oppsamlet, vasket med kaldt vann, isopropanol og dietyleter og tørket under høyvakuum ved 65°C, hvilket ga 4,6-dihydroksy-5-(p-tolyl)-pyrimidin (11,2 g) (eller en tautomer) som et hvitt pulver.
b) Ved romtemperatur ble N,N-dimetylanilin (10 ml) satt til en blanding av 4,6-dihydroksy-5-(p-tolyl)-pyrimidin (5,1 g) og POCI3 (75 ml). Reaksjonsblandingen ble
rørt ved 70°C i 16 timer. Overskudd av POCI3 ble avdestillert, og den gjenværende
oljen ble behandlet med en is:vann-blanding og ekstrahert tre ganger med dietyleter. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med 1N vandig saltsyre etterfulgt av saltvann, tørket over MgS04 og inndampet. Den gjenværende brune oljen ble krystallisert fra isopropanol. De blekgule krystaller ble oppsamlet, vasket med kald isopropanol og tørket under høyvakuum, hvilket ga 4,6-diklor-5-(p-tolyl)-pyrimidin (4,1 g).
c) Etansulfonylklorid (24 g) ble oppløst i TH F (30 ml) og avkjølt til 0°C. Deretter ble ammoniumhydroksyd-løsning (25%, 40 ml) tilsatt gjennom dråpetrakt fulgt av røring
ved rt i 1 time. THF ble fjernet under redusert trykk, og den gjenværende løsning ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske sjikt ble tørket over
magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga etansulfonamid (7,2 g) som en olje som ble oppløst i MeOH (100 ml) fulgt av tilsetning av kalium-tert.-butoksyd (7,4 g) og røring i 30 min. Løsningsmidlet ble avdampet, og resten ble vasket med dietyleter og tørket ved HV, hvilket ga etansulfonamid-kaliumsalt (9,7 g) som et
hvitt, hygroskopisk pulver.
d) 4,6-diklor-5-(p-tolyl)-pyrimidin (717 mg) ble oppløst i DMSO (5 ml) og etansulfonamid-kaliumsalt (927 mg) ble tilsatt, og røring fortsatte i 14 timer ved
romtemperatur. Løsningen ble hellet i is/vann og surgjort med 2 N HCI til pH 3-4. Fellingen ble filtrert fra og vasket med vann og dietyleter, hvilket ga etansulfonsyre-(6-klor-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl)-amid (370 mg) som et hvitt pulver. LC-MS: tR: 4,09, [M+H]<+>: 312,10.
e) Etansulfonsyre (6-klor-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl)-amid (363 mg) ble satt til en løsning av kalium-tetr.-butoksyd (427 mg) i etylenglykol (7 ml) og rørt ved 100°C i 7
dager. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i is/vann og ekstrahert med etylacetat. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silikagel med DCM / MeOH = 9 /1, hvilket ga etansulfonsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (310 mg) som et hvitt pulver. LC-MS: tR: 3,47, [M+H]<+>: 338,13.
f) Etansulfonsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (135 mg) ble oppløst i THF (15 ml) og natriumhydrid (80 mg) ble tilsatt fulgt av røring i 15 min ved
50°C. Deretter ble 2-klor-5-brom-pyrimidin (162 mg) tilsatt, og røring fortsatte i 8 timer ved 70 C. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, surgjort med fast sitronsyre og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble avdampet. Det rå materiale ble renset ved platekromatografi med etylacetat / heksan = 1/2, hvilket ga etansulfonsyre-{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid (68 mg) som et hvitt pulver. LC-MS: tR: 4,64, [M+H]<+>: 496,19.
Eksempel 2:
I henhold til metoden beskrevet i Eksempel 1f) ble etansulfonsyre-{6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid (73 mg) fremstilt ved omsetning av etansulfonsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (84 mg) med 2-klor-5-sulfanyl-pyrimidin (130 mg). LC-MS: tR: 4,55, [M+H]<+>: 462,24.
Eksempel 3:
I henhold til metoden beskrevet i Eksempel 1f) ble etansulfonsyre-{6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid (65 mg) fremstilt ved omsetning avetansulfonsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (84 mg) med 2-sulfono-5-metoksy-pyrimidin (103 mg). LC-MS: tR: 4,25, [M+H]<+>: 446,35.
Eksempel 4:
a) n-Propan-sulfonylklorid (20,7 g) ble oppløst i THF (40 ml) og avkjølt til 0°C. Deretter ble ammoniumhydroksyd-løsning (25%, 40 ml) tilsatt gjennom dråpet ra kt
fulgt av røring ved rt i 1 time. THF ble fjernet under redusert trykk og den gjenværende løsning ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga n-propan-sulfonamid (10,99 g) som en olje som ble oppløst i MeOH (100 ml) fulgt av tilsetning av kalium-tert.-butoksyd (10,6 g) og røring i 30 min. Løsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble gnidd ut med dietyleter. Det hvite, faste stoffet ble isolert ved filtrering og tørket ved HV, hvilket ga n-propansulfonamid-kaliumsalt (13,4 g) som et hvitt, hygroskopisk pulver.
b) Til en løsning av 4,6-diklor-5-(p-tolyl)-pyrimidin (Eksempel 1b; 717 mg) i DMSO (5 ml) sattes n-propansulfonamid-kaliumsalt (1016 mg). Røring fortsatte i 14 timer
ved romtemperatur. Løsningen ble hellet i is/vann og surgjort med 2 N HCI til pH 3-4. Fellingen ble filtrert fra og vasket med vann og dietyleter, hvilket ga n-propansulfonsyre-(6-klor-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl)-amid (765 mg) som et hvitt pulver. LC-MS: tR: 4,44, [M+H]<+>: 326,13.
c) n-Propansulfonsyre-(6-klor-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl)-amid (489 mg) ble satt til en løsning av kalium-tert.-butoksyd (900 mg) i etylenglykol (10 ml). Løsningen ble rørt
ved 100°C i 7 dager. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i is/vann og ekstrahert med etylacetat. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silikagel med DCM / MeOH = 9 /1, hvilket ga n-propansulfonsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (390 mg) som et hvitt pulver. LC-MS: tR: 3,76, [M+H]<+>: 352,13.
d) n-Propansulfonsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (115 mg) ble oppløst i THF (15 ml). Natriumhydrid (60 mg) ble tilsatt fulgt av røring i 15
min ved 50°C. Deretter ble 2-klor-5-brom-pyrimidin (135 mg) tilsatt, og røring fortsattee i 8 timer ved 75°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, surgjort med fast sitronsyre og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble avdampet. Det rå
materialet ble renset ved platekromatografi med dietyleter, hvilket ga n-propansulfonsyre-{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid (65 mg) som et hvitt pulver. LC-MS: tR: 4,91, [M+H]<+>: 510,13.
Eksempel 5:
n-Propansulfonsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (88 mg) ble oppløst i THF (10 ml), og natriumhydrid (46 mg) ble tilsatt fulgt av røring i 15 min ved 50°C. Deretter ble 2-klor-5-metylsulfanyl-pyrimidin (88 mg) tilsatt, og røring fortsatte i 8 timer ved 75°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, surgjort med fast sitronsyre og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble avdampet. Det rå materialet ble omkrystallisert fra metanol, hvilket ga propan-1-sulfonsyre-{6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid (64 mg) som et hvitt pulver. LC-MS: tR: 4,82, [M+H]<+>: 476,29.
Eksempel 6:
n-Propansulfonsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (115,5 mg) ble oppløst i THF (10 ml), og natriumhydrid (60 mg) ble tilsatt fulgt av røring i 15 min ved 50°C. Deretter ble 2-metansulfonyl-5-metoksy-pyrimidin (138 mg) tilsatt, og røring fortsatte i 8 timer ved 75°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, surgjort med fast sitronsyre og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble avdampet. Det rå materialet ble renset ved platekromatografi med dietyleter, hvilket ga propan-1-sulfonsyre-{6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid (61 mg) som et hvitt pulver. LC-MS: tR: 4,51, [M+H]<+>: 460,27.
Eksempel 7:
a) Til en løsning av 4)6-diklor-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2<l>]bipyrimidinyl (fremstilt som beskrevet i [6] og [11]) (1,74 g) i DMSO (5 ml) sattes etansulfonamid-kaliumsalt (1,62 g). Røring fortsatte i 10 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i is/vann og surgjort med 2N HCI. Fellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket ved HV, hvilket ga etansulfonsyre-[6-klor-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid (1,75 g) som et hvitt pulver. LC-MS: tR: 3,77, [M+H]<+>: 422,15. b) Til en løsning av kalium-tetr.-butoksyd (366,5 mg) i etylenglykol (5 ml) sattes 1,2-dimetoksyetan (5 ml) og etansulfonsyre-[6-klor-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid (420 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 85°C i 7 dager, inndampet i vakuum, hellet i vann, surgjort med 2N HCI og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det utfelte produktet ble vasket med dietyleter, filtrert og tørket ved HV, hvilket ga etansulfonsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid (400 mg). LC-MS: tR: 3,45, [M+H]<+>: 448,24. c) Etansulfonsyre-[6-(2-hydroksy-eto 4-yl]-amid (89 mg) ble oppløst i THF (10 ml). Natriumhydrid (60 mg) og 2-klor-5-brom-pyrimidin (100 mg) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 75°C i 48 timer, deretter hellet i vann, surgjort med fast sitronsyre, og fellingen ble filtrert fra. Det rå materialet ble renset ved krystallisering fra metanol, hvilket ga etansulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2,]bipyrimidinyl-4-yl]-amid (54 mg) som et hvitt pulver. LC-MS: tR: 4,23, [M+H]<+>: 605,90.
Eksempel 8:
a) Til en løsning av 4,6-diklor-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl (fremstilt som beskrevet i [6] og [11]) (1,74 g) i DMSO (5 ml) sattes n-propansulfonamid-kaliumsalt (1,77 g). Røring fortsatte i 10 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i is/vann og surgjort med 2N HCI. Fellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket ved HV, hvilket ga n-propansulfonsyre-[6-klor-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid (2,17 g) som et hvitt pulver. LC-MS: tR: 4,14, [M+H]<+>: 434,13. b) Til en løsning av kalium-tetr.-butoksyd (366,5 mg) i etylenglykol (5 ml) sattes 1,2-dimetoksyetan (5 ml) og n-propansulfonsyre-[6-klor-5-(2-etoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid (420 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 85°C i 7 dager, inndampet i vakuum, hellet i vann, surgjort med 2N HCI og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det utfelte produktet ble vasket med dietyleter, filtrert og tørket ved HV, hvilket ga n-propansulfonsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid (401 mg). LC-MS: tR: 3,67, [M+H]<+>: 462,26.
c) n-Propansulfonsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid (92 mg) ble oppløst i THF (10 ml). Natriumhydrid (60
mg) og 2-klor-5-brom-pyrimidin (85 mg) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 75 C i 16 timer, deretter hellet i vann, surgjort med fast sitronsyre, og fellingen ble filtrert fra. Det rå materialet ble renset ved krystallisering fra metanol, hvilket ga n-propansulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid (54 mg) som et hvitt pulver. LC-MS: tR: 4,44, [M+H]<+>: 619,77.
Eksempel 9:
n-Propansulfonsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimi-dinyl-4-yl]-amid (92 mg) ble oppløst i THF (6 ml). Natriumhydrid (40 mg) og 2-klor-5-metylsulfanyl-pyrimidin (71 mg) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 75°C i 6 timer, deretter hellet i vann, surgjort med fast sitronsyre, og fellingen ble filtrert fra.
Det rå materialet ble renset ved krystallisering fra metanol, hvilket ga n-propansulfonsyre-[6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid (61 mg) som et hvitt pulver. LC-MS: tR: 4,37, [M+H]<+>: 586,19.
Eksempel 10:
n-Propansulfonsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimi-dinyl-4-yl]-amid (92 mg) ble oppløst i THF (6 ml). Natriumhydrid (40 mg) og 2-klor-5-metoksy-pyrimidin (92 mg) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 75°C i 6 timer, deretter hellet i vann, surgjort med fast sitronsyre og fellingen ble filtrert fra. Det rå materialet ble renset ved krystallisering fra metanol, hvilket ga n-propansulfonsyre-[6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid (61 mg) som et hvitt pulver. LC-MS: tR: 4,10, [M+H]<+>: 570,22.
Eksempel 11:
Etansulfonsyre-[6-(2-hydroksy-eto yl]-amid (89 mg) ble oppløst i THF (6 ml). Natriumhydrid (40 mg) og 2-klor-5-metylsulfanyl-pyrimidin (71 mg) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 75°C i 48 timer, deretter hellet i vann, surgjort med fast sitronsyre, og fellingen ble filtrert fra. Det rå materialet ble renset ved krystallisering fra metanol, hvilket ga etansulfonsyre-[6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid (58 mg) som et hvitt pulver. LC-MS: tR: 4,15, [M+H]<+>: 572,19.
Eksempel 12:
Etansulfonsyre-[6-(2-hydroksy-eto yl]-amid (89 mg) ble oppløst i THF (6 ml). Natriumhydrid (40 mg) og 2-klor-5-metoksy-pyrimidin (92 mg) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 75°C i 46 timer, deretter hellet i vann, surgjort med fast sitronsyre, og fellingen ble filtrert fra. Det rå materialet ble renset ved krystallisering fra metanol, hvilket ga etansulfonsyre-[6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid (61 mg) som et hvitt pulver. LC-MS: tR: 3,87, [M-H]<+>: 554,02.
I henhold til metodene beskrevet i eksemplene 1 til 12 og i litteraturen [5], [6], [7], [8] og [11] kan forbindelsene vist i de følgende tabeller over Eksempler 13 til 16 fremstilles.
Eksempel 13:
I eksemplene 14 til 84 er retensjonstiden tR angitt i minutter og den molekylære masse er alltid angitt som [M+H]<+> for LC-MS-analyser. Standardmålinger ble utført på et Waters Micromass LC-MS system. For Eksempel 57 ble et Finnigan Navigator LC-MS system anvendt (se side 31).
Eksempler 14-84
Eksempel 85:
Eksempel 86:
Eksempel 87:

Claims (23)

1. Forbindelse med den generelle formel I hvor R<1> representerer CrC7-alkyl; R<2> representerer pyrimidinyl eventuelt substituert med halogen, Ci-C7-alkyltio, Cr C7-alkylsulfonyl, Ci-C7-alkoksy, Ci-C7-alkyl eller C3-C7-cykoalkyl; R<3> representerer fenyl eventuelt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av CrC7-alkyl, CrC7-alkoksy og halogen; R<4> representerer hydrogen; C3-C7-cykloalkyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl eller morfolinyl; X representerer oksygen eller en binding; Y representerer oksygen; Z representerer oksygen; n representerer et helt tall valgt fra 2; 3 og 4; eller optisk rene enantiomerer eller diastereomerer, blandinger av enantiomerer eller diastereomerer, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-former eller farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse med formel I.
2. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, som også er en forbindelse med formel II: hvor R<1> representerer etyl; propyl; isopropyl eller butyl; og R<2>, R<3>, R4 og n er som definert i generell formel I i krav 1; eller optisk rene enantiomerer eller diastereomerer, blandinger av enantiomerer eller diastereomerer, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-former og farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse med formel II.
3. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, som også er en forbindelse med formel III: hvor R<1> representerer etyl; propyl eller butyl; R<4> representerer hydrogen, pyrimidinyl, pyridyl eller pyrazinyl; og R2 og R<3> er som definert i den generelle formel I i krav 1; eller optisk rene enantiomerer eller diastereomerer, blandinger av enantiomerer eller diastereomerer, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-former og farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse med formel III.
4. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, som også er en forbindelse med formel IV: hvor R<1> representerer etyl; propyl; isopropyl eller butyl; R<4> representerer hydrogen; pyrimidinyl, pyridyl eller pyrazinyl; eller optisk rene enantiomerer eller diastereomerer, blandinger av enantiomerer eller diastereomerer, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-former og farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse med formel IV.
5. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, som også er en forbindelse med formel V hvor R<1>, R<2>, R3 og R<4> så vel som Y, Z og n er som definert i generell formel I i krav 1 eller optisk rene enantiomerer eller diastereomerer, blandinger av enantiomerer eller diastereomerer, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-former og farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse med formel V.
6. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, som også er en forbindelse med formel VI: hvor R<1> representerer etyl; propyl eller butyl; R<2> er som definert i den generelle formel I i krav 1; R<4> representerer hydrogen, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl eller morfolinyl; A representerer hydrogen; metyl; etyl; klor; brom; og n representerer de hele tall 2; 3; eller optisk rene enantiomerer eller diastereomerer, blandinger av enantiomerer eller diastereomerer, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-former og farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse med formel VI.
7. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, som også er en forbindelse med formel VII hvor R<1> representerer etyl; propyl eller butyl; R<2> er som definert i den generelle formel I i krav 1; A representerer metyl; klor eller brom; eller optisk rene enantiomerer eller diastereomerer, blandinger av enantiomerer eller diastereomerer, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-former og farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse med formel VII.
8. Forbindelsene med generelle formel I ifølge krav 1 valgt blant gruppen bestående av: Etansulfonsyre-{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid; n-Propansulfonsyre-{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid; Etansulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid; n-Propansulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid; Etansulfonsyre-{5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-amid; n-Propansulfonsyre-{5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-py rim id in-4-yl}-am id; Etansulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid; n-Propansulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid; Etansulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid; n-Propansulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid; N-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-metansulfonamid; Etansulfonsyre-[5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Butan-1-sulfonsyre-[5-(3-metoksy-fenoksy)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Etansulfonsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; og Propan-1-sulfonsyre-[5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; eller farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser.
9. Forbindelsene med generelle formel I ifølge krav 1 valgt blant gruppen bestående av: N-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom metansulfonamid; Etansulfonsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Propan-1-sulfonsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Propan-1-sulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid; Etansulfonsyre-[6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid; Propan-1-sulfonsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Etansulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid; og Propan-1-sulfonsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid; eller farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 for anvendelse som medikamenter for behandling av forstyrrelser som er forbundet med en rolle av endotelin.
11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 for anvendelse som medikamenter for behandling av kretsløpsforstyrrelser som er forbundet med en rolle for endotelin.
12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 for anvendelse som medikamenter for behandling av inflammatoriske forstyrrelser som er forbundet med en rolle for endotelin.
13. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 for anvendelse som medikamenter for behandling av proliferative forstyrrelser som er forbundet med en rolle for endotelin.
14. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 for anvendelse som medikamenter for behandling av hypertensjon, koronarsykdommer, hjerte- svikt, nyre- og myokardial ischemi, nyresvikt, cerebral ischemi, demens, migrene, subaraknoidal blødning, Raynaud's syndrom, portal hypertensjon, pulmonal hypertensjon, aterosklerose, forebygging av restenose etter ballong- eller stentangioplasti, inflammasjon, pulmonal fibrose, bindevevsykdommer, mage- og tolvfingertarmulcer, digital ulcer, kreft, prostatisk hypertrofi, erektil dysfunksjon, hørselstap, amaurosis, kronisk bronkitt, astma, gramnegativ septikemi, sjokk, sickle-celleanemi, glomerulonefritt, nyrekolikk, glaukom, komplikasjoner ved vaskulær eller hjertekirurgi eller etter organtransplantasjon og komplikasjoner ved cyklosporin, terapi og forebygging av diabetiske komplikasjoner.
15. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 for anvendelse som medikamenter for behandling av forstyrrelser som er forbundet med en rolle for endotelin og krever blandet ETA og ETB blokkering for behandling.
16. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 for anvendelse som medikamenter for behandling av forstyrrelser som er forbundet med en rolle for endotelin og krever selektiv ETA blokkering for behandling.
17. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 for anvendelse som medikamenter for behandling av forstyrrelser som er forbundet med en rolle for endotelin og krever selektiv ETB blokkering for behandling.
18. Anvendelse av én eller flere forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 som aktive bestanddeler for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av forstyrrelser forbundet med en rolle for endotelin.
19. Anvendelse av én eller flere forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 som aktive bestanddeler for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av kretsløpsforstyrrelser som er forbundet med en rolle for endotelin.
20. Anvendelse av én eller flere forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 som aktive bestanddeler for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av inflammatoriske forstyrrelser som er forbundet med en rolle for endotelin.
21. Anvendelse av én eller flere forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 som aktive bestanddeler for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av proliferative forstyrrelser som er forbundet med en rolle for endotelin.
22. Anvendelse av én eller flere forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 som aktive bestanddeler for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av hypertensjon, koronarsykdommer, hjerte- svikt, nyre- og myokardial ischemi, nyresvikt, cerebral ischemi, demens, migrene, subaraknoidal blødning, Raynaud's syndrom, portal hypertensjon, pulmonal hypertensjon, aterosklerose, forebygging av restenose etter ballong- eller stentangioplasti, inflammasjon, pulmonal fibrose, bindevevsykdommer, mage- og tolvfingetrarmulcer, digital ulcer, kreft, prostatisk hypertrofi, erektil dysfunksjon, hørselstap, amaurosis, kronisk bronkitt, astma, gramnegativ septikemi, sjokk, sickle- celleanemi, glomerulonefritt, nyrekolikk, glaukom, komplikasjoner ved vaskulær eller hjertekirurgi eller etter organtransplantasjon og komplikasjoner ved cyklosporin.
23. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av forstyrrelser forbundet med en rolle for endotelin inneholdende én eller flere forbindelser som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 9 som aktive bestanddeler, hvilken fremgangsmåte omfatter blanding av én eller flere aktive bestanddeler med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler på en i og for seg kjent måte.
NO20043215A 2002-01-02 2004-07-29 Alkansulfonamider, fremgangsmate for fremstilling av slike, disse forbindelsene for anvendelse som medikamenter for behandling av lidelser samt anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser NO327220B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0200002 2002-01-02
PCT/EP2002/013970 WO2003055863A1 (en) 2002-01-02 2002-12-10 Novel alkansulfonamides as endothelin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043215L NO20043215L (no) 2004-07-29
NO327220B1 true NO327220B1 (no) 2009-05-18

Family

ID=8164767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043215A NO327220B1 (no) 2002-01-02 2004-07-29 Alkansulfonamider, fremgangsmate for fremstilling av slike, disse forbindelsene for anvendelse som medikamenter for behandling av lidelser samt anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7323465B2 (no)
JP (1) JP4769418B2 (no)
KR (1) KR100940432B1 (no)
CN (1) CN100537546C (no)
AR (1) AR037943A1 (no)
AT (1) ATE381545T1 (no)
AU (1) AU2002361033B8 (no)
BR (1) BR0215424A (no)
CA (1) CA2471220C (no)
DE (1) DE60224223T2 (no)
ES (1) ES2297040T3 (no)
HU (1) HUP0500082A2 (no)
IL (2) IL162534A0 (no)
MX (1) MXPA04006457A (no)
MY (1) MY138502A (no)
NO (1) NO327220B1 (no)
NZ (1) NZ533693A (no)
TW (1) TWI248436B (no)
WO (1) WO2003055863A1 (no)
ZA (1) ZA200404927B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010523540A (ja) * 2007-04-03 2010-07-15 ファイザー・インク スルホンアミドおよびその医薬組成物
IT1393136B1 (it) * 2009-03-11 2012-04-11 Sifa Vitor S R L Procedimento per la preparazione del bosentan
US20100256371A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Glenmark Processes for the preparation of bosentan and its intermediates thereof
AR077999A1 (es) * 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
EP2907811A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3013752B2 (ja) * 1995-05-16 2000-02-28 田辺製薬株式会社 スルホンアミド誘導体
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
EP0882719B1 (en) * 1995-12-20 2001-05-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Arylethenesulfonamide derivatives and drug composition containing the same
AU3459697A (en) * 1996-07-23 1998-02-10 Shionogi & Co., Ltd. Novel pyrimidine compounds and drug compositions
JP3116347B2 (ja) * 1996-11-13 2000-12-11 田辺製薬株式会社 医薬組成物
WO1998057938A1 (fr) * 1997-06-19 1998-12-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'alcanesulfonamide inferieur substitue et composition pharmaceutique les contenant
ES2295048T3 (es) * 1999-09-03 2008-04-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bis-sulfonamidas.
GB0023074D0 (en) 2000-09-20 2000-11-01 Pfizer Ltd Pyridazines

Also Published As

Publication number Publication date
NZ533693A (en) 2007-02-23
US20050085639A1 (en) 2005-04-21
HUP0500082A2 (hu) 2005-04-28
ZA200404927B (en) 2005-11-30
DE60224223T2 (de) 2008-12-04
JP4769418B2 (ja) 2011-09-07
AR037943A1 (es) 2004-12-22
NO20043215L (no) 2004-07-29
CN100537546C (zh) 2009-09-09
ATE381545T1 (de) 2008-01-15
US7323465B2 (en) 2008-01-29
DE60224223D1 (de) 2008-01-31
KR20040073525A (ko) 2004-08-19
JP2005513155A (ja) 2005-05-12
CA2471220C (en) 2010-11-16
MY138502A (en) 2009-06-30
CA2471220A1 (en) 2003-07-10
MXPA04006457A (es) 2004-10-04
AU2002361033B2 (en) 2008-11-20
KR100940432B1 (ko) 2010-02-10
IL162534A (en) 2011-07-31
TW200404063A (en) 2004-03-16
CN1612864A (zh) 2005-05-04
ES2297040T3 (es) 2008-05-01
WO2003055863A1 (en) 2003-07-10
IL162534A0 (en) 2005-11-20
TWI248436B (en) 2006-02-01
AU2002361033B8 (en) 2009-01-29
AU2002361033A1 (en) 2003-07-15
BR0215424A (pt) 2004-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1345920B1 (en) Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
US6596719B1 (en) 6 alkoxy-4-pyrimidinyl bis-sulfonamides
US7091201B2 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
EP1309564B1 (en) Arylethene-sulfonamides, their preparation and their use as endothelin antagonists
AU2002212171A1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
AU2001281970A1 (en) Arylethene-sulfonamides, their preparation and their use as endothelin antagonists
WO2001081335A1 (en) Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
NO327220B1 (no) Alkansulfonamider, fremgangsmate for fremstilling av slike, disse forbindelsene for anvendelse som medikamenter for behandling av lidelser samt anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser
WO2002083650A1 (en) Novel sulfonylamino-pyrimidines
EP1322624B1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
EP1465875B1 (en) Novel alkansulfonamides as endothelin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees