ES2295048T3 - Bis-sulfonamidas. - Google Patents

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ES2295048T3 ES00956456T ES00956456T ES2295048T3 ES 2295048 T3 ES2295048 T3 ES 2295048T3 ES 00956456 T ES00956456 T ES 00956456T ES 00956456 T ES00956456 T ES 00956456T ES 2295048 T3 ES2295048 T3 ES 2295048T3
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Martin Bolli
Christoph Boss
Martine Clozel
Walter Fischli
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I donde: n es 2; R2 representa fenilo, p-tolilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-piridilo o 5-metil-2-piridilo; R4 representa fenilo, mono-, di- o tri-sustituido fenilo en que el/los substituyente/s es/son elegido/s de un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono y metilendioxi; R5 representa hidrógeno, metilo o isopropilo; R6 representa hidrógeno o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto con la fórmula I.

Description

Bis-sulfonamidas.
La presente invención se refiere a nuevas bis-sulfonamidas de la formula general I y a su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención se refiere también a los aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o mas compuestos de la formula general I y especialmente a su uso como antagonistas de endotelina.
Las endotelinas (ET-1, ET-2, y ET-3) son péptidos de 21-amino ácidos producidos y activos en casi todos los tejidos (Yanagisawa M et al., Nature (1988) 332:411). Las endotelinas son potentes vasoconstrictores e importantes mediadores de las funciones cardiaca, renal, endocrina e inmune (McMillen MA et al., J Am Coll Surg (1995) 180:621). Participan en la broncoconstricción y regulan la liberación de los neurotransmisores, la activación de células inflamatorias, fibrosis, proliferación de células y diferenciación de células (Rubanyi GM et al: Pharmacol Rev (1994) 46:328).
Se han clonado y caracterizado dos receptores de endotelina en mamíferos (ET_{A}, ET_{B}) (Arai H et al: Nature (1990) 348:730; Sakurai T et al: Nature (1990) 348:732). El receptor ET_{A} se caracteriza por tener mayor afinidad para ET-1 y ET-2 que para ET-3. Es predominante en las células del músculo liso vascular, e intermedia en las respuestas de vasoconstricción y proliferación (Ohlstein EH et al: Drug Dev Res (1993) 29:108). En contraste, el receptor ET_{B} tiene afinidad equivalente para los isopéptidos de 3-endotelina y se adhiere a la forma lineal de endotelina, tetra-ala-endotelina, y sarafotoxina S6C (Ogawa Y et al: BBRC (1991) 178:248). Este receptor está localizado en el endotelio vascular y los músculos lisos, y es también particularmente abundante en los pulmones y el cerebro. El receptor ET_{B} de las células endoteliales intermedia en las respuestas vasodilatadoras transitorias al ET-1 y ET-3 a través de la liberación de óxido nítrico y/o prostaciclina mientras que el receptor ET_{B} de las células del músculo liso ejerce acciones vasoconstrictoras (Summer MJ et al: Brit J Pharmacol (1992) 107:858). Los receptores ET_{A} y ET_{B} son de estructuras muy similares y pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G.
Se ha sugerido una función patofisiológica para ET-1 en vista de su aumento de nivel en el plasma y de los tejidos en varios estados de enfermedades tales como hipertensión, sepsis, ateroesclerosis, infarto de miocardio agudo, paros cardíacos congestivos, paros renales, migraña y asma. Como consecuencia, se han estudiado extensamente los antagonistas receptores de endotelina como potenciales agentes terapéuticos. Los antagonistas receptores de endotelina han demostrado eficacia preclínica y/o clínica en varias enfermedades tales como vasoespasmo cerebral a continuación de hemorragias subaracnoides, paros cardíacos, hipertensión pulmonar y sistémica, inflamación neurogénica, paros renales e infarto de miocardio.
EP-A-0 743 307 se refiere notablemente a los antagonistas receptores de endotelina con un núcleo pirimidínico y una estructura similar a los de los compuestos de la fórmula I según la invención presente, pero el substituyente conectado a la posición 5 del núcleo pirimidínico es una unidad de anillo de hidrocarburo parcial o totalmente saturado (en vez de un grupo 2-metoxi-fenoxi en los compuestos de fórmula I) y el substituyente conectado a la posición 6 del núcleo pirimidínico está conectado a dicho núcleo mediante una cadena de enlace oxialcoxi o aminoalcoxi (en vez de una cadena de enlace sulfonilaminoalcoxi en el caso de los compuestos de la fórmula I).
WO 96/19456 A revela antagonistas receptores de endotelina con un núcleo pirimidínico y una estructura similar a los de los compuestos de la fórmula I según la invención presente, en que sin embargo el substituyente conectado a la posición 6 del núcleo pirimidínico está conectado a dicho núcleo mediante una cadena de enlace oxialcoxi (en vez de una cadena de enlace sulfonilaminoalcoxi en el caso de los compuestos de la fórmula I) y el fenilo conectado a la posición 2 también es diferente.
EP-A-0 713 875 describe antagonistas receptores de endotelina con una estructura de núcleo pirimidínico con una estructura similar a los de los compuestos de la fórmula I según la invención presente, en que sin embargo el substituyente conectado a la posición 6 del núcleo pirimidínico está conectado a dicho núcleo mediante una cadena de enlace oxialcoxi, oxicarboniloxialcoxi, aminocarboniloxialcoxi, aminocarbonilaminoalcoxi o oxicarbonilaminoalcoxi (en vez de una cadena de enlace sulfonilaminoalcoxi de los compuestos de la fórmula I).
US-A-5939446 revela antagonistas de endotelina que son derivados de pirimidina con un enlace éter que consiste de grupos de éter, urea o carbamato.
Actualmente, no se comercializa todavía ningún antagonista receptor de endotelina, y varios de ellos están en pruebas clínicas. Sin embargo, estas moléculas tienen varias debilidades tales como una síntesis compleja, baja solubilidad, alto peso molecular, farmacocinética pobre, o problemas de seguridad (por ejemplo incrementan las enzimas del hígado). Además, se desconoce la contribución del bloqueo de receptores ET_{A}/Et_{B} diferencial para el resultado clínico. Por consiguiente, ajustando las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas así como también el perfil de selectividad de cada antagonista para una indicación clínica determinada es obligatorio. Hemos descubierto una nueva clase de compuestos de bis-sulfonamida de la estructura siguiente y hemos hallado que permiten un ajuste específico tal como se describió anteriormente.
\newpage
La actividad inhibidora de los compuestos de la fórmula I sobre los receptores de endotelina pueden demostrarse usando los procedimientos de ensayo descritos a continuación:
Para la evaluación de la potencia y eficacia de los compuestos de la fórmula general I se usaron los siguientes ensayos:
1) Inhibición de la adhesión de endotelina a las membranas a partir de células CHO portadoras de los receptores ET humanos:
Para los estudios de adhesión competitiva, se usaron membranas de las células CHO que expresan receptores ET_{A} o ET_{B} recombinantes humanos. Se prepararon membranas microsomales de células CHO recombinantes, y se llevó a cabo el ensayo de adhesión tal como ha sido previamente descrito (Breu V., et al, FEBS Lett 1903; 334:210).
El ensayo se llevó a cabo en 200 \muL de 50 mM de buffer Tris/HCI, a pH 7,4, incluyendo 25 mM de MnCl_{2}, 1 mM de EDTA y 0,5% (p/v) de BSA en placas microtituladoras de polipropileno. Las membranas que contenían 0,5 \mug de proteína fueron incubadas durante 2 horas a 20ºC con 8 pM [^{125}I]ET-1 (4000 cpm) y con concentraciones incrementadas de antagonistas no rotulados. Se estimó la adhesión máxima y mínima en muestras sin y con 100 nM de ET-1, respectivamente. Al cabo de 2 horas, las membranas se filtraron sobre placas filtrantes que contenían filtros GF/C (Unifilterplates de Canberra Packard S.A. Zürich, Suiza). A cada uno de los receptáculos, se le agregaron 50 \muL de cóctel de centelleo (MicroScint 20, Canberra Packard S.A. Zürich, Suiza) y las placas filtrantes se contaron en un contador de microplacas (TopCount, Canberra Packard S.A. Zürich, Suiza).
Se disolvieron todos los compuestos de ensayo, se diluyeron y se agregaron en DMSO. El ensayo se efectuó en presencia de 2,5% de DMSO que se demostró que no interfería significativamente con la adhesión. Se calculó la CI_{50} como concentración de antagonista que inhibe el 50% de la adhesión específica de ET-1. Para los compuestos de referencia, se encontraron los siguientes valores CI_{50}: Células ET_{A}: 0,075 nM (n=8) para ET-1 y 118 nM (n=8) para ET-3; Células ET_{B}: 0,067 nM (n=8) para ET-1 y 0,092 nM (n=3) para ET-3.
Los valores CI_{50} obtenidos con los compuestos de fórmula I se dan en la Tabla 1.
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TABLA 1
1
2) Inhibición de las contracciones inducidas por endotelina sobre los anillos aórticos de rata aislados (receptores de ET_{A}) y anillos traqueales de rata (receptores de ET_{B}):
La potencia inhibidora funcional de los antagonistas de endotelina se verificó mediante su inhibición de la contracción inducida por endotelina-1 en los anillos aórticos de rata (receptores ET_{A}), y de la contracción inducida por S6c sarafotoxina en los anillos traqueales de rata (receptores ETb). Se anestesiaron ratas adultas Wistar y fueron desangradas. Se extirpó la aórtica torácica o traquea, se disecó y se cortó en anillos de 3-5 mm. Se extrajo el endotelio/epitelio mediante un suave frotado de la superficie íntima. Cada anillo se suspendió en un baño de órganos de 10 ml aislado, llenado con una solución de Krebs-Henseleit (en mM; NaCI 115, KCI 4,7, MgSO_{4} 1,2, KH_{2}PO_{4} 1,5, NaHCO_{3} 25, CaCl_{2} 2,5, glucosa 10) mantenido a 37º y gasificado con 95% de O_{2} y 5% de CO_{2}. Los anillos fueron conectados a transductores de fuerza y se registró la tensión isométrica (EMKA Technologies SA, Paris Francia). Los anillos se estiraron hasta una tensión de reposo de 3 g (aorta) o 2 g (tráquea). Se agregaron dosis acumulativas de ET-1 (aorta) o sarafotoxina S6c (tráquea) después de una incubación de 10 minutos con el compuesto de ensayo o su vehículo. La potencia inhibidora funcional del compuesto de ensayo se verificó calculando la relación de concentración es decir el desplazamiento a la derecha de CE_{50} inducido por diferentes concentraciones del compuesto de ensayo. La CE_{50} es la concentración de endotelina necesaria para obtener la contracción semi-máxima, pA_{2} es el logaritmo negativo de la concentración de antagonista que induce un desplazamiento del doble del valor
de CE_{50}.
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Los valores pA_{2} obtenidos con los compuestos de fórmula I se dan en la Tabla 2.
TABLA 2
2
Debido a su capacidad para inhibir la adhesión de endotelina, los compuestos descritos pueden usarse para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con un aumento de la vasoconstricción, proliferación o inflamación debida a la endotelina. Ejemplos de dichas enfermedades son la hipertensión, las enfermedades coronarias, la insuficiencia cardíaca, la isquemia renal y del miocardio, los paros renales, el isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoide, síndrome de Raynaud, hipertensión portal e hipertensión pulmonar. También pueden usarse para la ateroesclerosis, prevención de la restenosis después de angioplastia con balón o stent, inflamación, úlcera estomacal y duodenal, cáncer, hipertrofia prostética, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia gram negativa, shock, anemia de célula falciforme, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardiaca o después de transplante de órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporinas, así como también otras enfermedades que se sabe actualmente que están relacionadas con la endotelina.
Los compuestos pueden administrarse por vía oral, rectal, parenteral, por ejemplo por administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdérmica o sublingualmente o como preparación oftálmica o pueden administrarse como aerosoles. Ejemplos de aplicaciones son cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones administradas por vía oral, supositorios, inyecciones, gotas para los ojos, ungüentos o aerosoles/nebulizadores.
Las aplicaciones preferidas son administración intravenosa, intramuscular u oral así como también gotas para los ojos. La dosis usada depende del tipo de ingrediente activo específico, de la edad y de los requisitos del paciente y de la clase de aplicación. En general, se consideran dosis de 0,1 - 50 mg/kg de peso corporal por día. Las preparaciones con compuestos pueden contener excipientes inertes así como también farmacodinámicamente activos. Las tabletas o gránulos por ejemplo podrían contener una cantidad de agentes aglutinantes, excipientes rellenadores, sustancias portadoras o diluyentes.
La presente invención se refiere a bis-sulfonamidas de la fórmula I
3 
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donde
n es 2
R^{2} representa fenilo, p-tolilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-piridilo o 5-metil-2-piridilo;
R^{4} representa fenilo, mono-, di- o tri-sustituido fenilo en que el/los substituyente/s es/son elegido/s de un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono y metilendioxi;
R^{5} representa hidrógeno, metilo o isopropilo;
R^{6} representa hidrógeno o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto con la fórmula I.
En las definiciones de la fórmula general I -si no manifiesta lo contrario- ejemplos de grupos alquilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi.
La expresión sales farmacéuticamente aceptables, incluye sales con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos tales como ácidos hidrohalogénicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido p-toluolsulfónico y similares o en el caso que el compuesto de fórmula I es de naturaleza ácida, con una base inorgánica tal como una base alcalina o alcalino-térrea, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, etc.
Los compuestos de la fórmula general I tienen uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden prepararse en forma de enantiómeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y también en meso-forma. La presente invención abarca todas estas formas. Pueden separarse mezclas de manera conocida per se, es decir por cromatografía en columna, cromatografía de capa delgada, HPLC, cristalización, etc.
Debido a su capacidad para inhibir la adhesión de endotelina, los compuestos descritos en la fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con un aumento de la vasoconstricción, proliferación o inflamación debido a la endotelina. Ejemplos de dichas enfermedades son hipertensión, enfermedades coronarias, insuficiencia cardíaca, isquemia renal y del miocardio, paros renales, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoide, síndrome de Raynaud, hipertensión portal e hipertensión pulmonar. También pueden usarse para la ateroesclerosis, prevención de la restenosis después de angioplastia con balón o stent, inflamación, úlcera estomacal y duodenal, cáncer, hipertrofia prostética, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia gram negativa, shock, anemia de célula falciforme, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardiaca o después de transplante de órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporinas, así como también otras enfermedades que se sabe actualmente que están relacionadas con las endotelinas.
Estas composiciones pueden administrarse en forma entérica u oral, por ejemplo en forma de tabletas, grageas, cápsulas de gelatina, emulsiones, soluciones o suspensiones, en forma nasal tal como rocíos o en forma rectal en forma de supositorios. Estos compuestos pueden administrarse también en forma intramuscular, parenteral o intravenosa, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Estas composiciones farmacéuticas pueden contener los compuestos de la fórmula I así como también sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con excipientes inorgánicos y/u orgánicos que son usuales en la industria farmacéutica tales como lactosa, maíz o derivados del maíz, talco, ácido estearínico o sales de estos materiales.
Para las cápsulas de gelatina pueden usarse aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos, etc. Para la preparación de soluciones y jarabes se usan por ejemplo agua, polioles, sacarosa, glucosa, etc. Los inyectables se preparan usando por ejemplo agua, polioles, alcoholes, glicerina, aceites vegetales, lecitina, liposomas, etc. Los supositorios se preparan usando aceites naturales o hidrogenados, ceras, ácidos grasos (grasas), polioles líquidos o semi-líquidos, etc.
Las composiciones pueden contener además conservadores, sustancias mejoradoras de la estabilización, sustancias mejoradoras o reguladoras de la viscosidad, sustancias que mejoran la solubilidad, edulcorantes, colorantes, compuestos que mejoran el sabor, sales para cambiar la presión osmótica, buffer, antioxidantes, etc.
Los compuestos de la fórmula I pueden usarse también en combinación con una o más de otras sustancias terapéuticamente útiles por ejemplo los a- y \beta-bloqueadores tales como Fentolamina, Fenoxibenzamina, Atenolol, Propranolol, Timolol, Metoprolol, Carteolol, etc.; vasodilatadores tales como Hidralazina, Minoxidil, Diazoxida, Flosequinan, etc; antagonistas de calcio tales como Diltiazem, Nicardipina, Nimodipina, Verapamíl, Nifedipina, etc.; inhibidores ACE tales como Cilazapril, Captopril, Enalapril, Lisinopril, etc.; activadores de potasio tales como Pinacidil, etc.
\newpage
Antagonistas II de angiotensina; diuréticos tales como Hidroclorotiazida, Clorotiazida, Acetolamida, Bumetanida, Furosemida, Metolazona, Clortalidona, etc.; simpatolíticos tales como Metildopa, Clonidina, Guanabenz, Reserpina, etc.; y otros terapéuticos que sirven para tratar la presión sanguínea alta o cualquier desorden cardíaco.
La dosis puede variar dentro de amplios límites pero debería adaptarse a la situación específica. En general la dosis administrada en forma oral debería ser diaria y comprendida entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 3 g, preferiblemente entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1 g, especialmente se prefiere entre 5 mg y 300 mg, para un adulto con un peso corporal de aproximadamente 70 kg La dosis debería administrarse preferiblemente en 1 a 3 dosis por día de un peso igual. Tal como es habitual los niños deben recibir dosis más bajas adaptadas al peso corporal y a la edad.
Compuestos preferidos son:
5-i.-propil-N-[6-(etoxi-2-(4-metilbencensulfonamido))-5-(o-metoxifenoxi)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-pirimidinil]
piridina-2-sulfonamida.
5-i.-propil-N-[6-(etoxi-2-tiofensulfonamido)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-pirimidinil]piridina-2-sulfonamida;
y las sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Los compuestos de la fórmula I se pueden fabricar por un proceso que consiste de
a) para la obtención de compuestos en los cuales R^{6} representa hidrógeno, se hace reaccionar un compuesto de fórmula VIII
4
en la cual R^{4}, R^{5} y n tienen el significado indicado en la fórmula I anterior,
con un compuesto de la fórmula CI-SO_{2}-R^{2}, en la cual R^{2} tiene el significado indicado en la fórmula I anterior, o
b) se hace reaccionar un compuesto de fórmula IX
5
en la cual R^{4} y R^{5} tienen el significado indicado en la fórmula I anterior, con un compuesto de la fórmula X
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{2}, R^{6} y n tienen el significado indicado en la fórmula I anterior,
y, según sea el caso, resolver un compuesto con uno o más átomos de carbono ópticamente activos en enantiómeros o diastereómeros puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos, o en meso-formas, de una manera conocida per se;
y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable de una manera conocida per se.
El procedimiento anterior puede describirse en forma más detallada de la manera siguiente:
Los compuestos de la fórmula general I de la presente invención en la cual R^{6} representa hidrógeno, se preparan de acuerdo con la secuencia general de reacciones señaladas en el Esquema 1 siguiente, en el cual R^{2}, R^{4} y n son tal como se han definido en la fórmula I anterior, R^{1} representando un grupo 2-piridilo sustituido en la posición 4 por un radical R^{5} según se define en la fórmula I anterior, y R^{3} representa el grupo 2-metoxi-fenilo. Por razones de simplicidad y claridad, el Esquema I únicamente describe parte de las posibilidades de síntesis que conducen a la obtención de los compuestos de la fórmula I. Las referencias de la literatura que se dan entre corchetes [ ] se indican al final de este párrafo.
Las amidinas 2 se sintetizaron aplicando metodología convencional [1] por reacción del nitrilo 1 apropiado con metilato de sodio en metanol seguido de adición de cloruro de amonio o por reacción con hexametildisilazano de litio seguido de adición de ácido clorhídrico en i-propanol. Los esteres malónicos 4 2-sustituidos se prepararon de acuerdo con los procedimientos publicados [1] por reacción de cloromalonato de dimetilo (3) con el alcohol apropiado 5 en acetona y carbonato de potasio como base. Los compuestos 4 se disolvieron en metanol y se agregó metilato de sodio y la agitación se continuó durante aproximadamente 30 minutos seguido de adición de un derivado amidina 2. La agitación a temperatura ambiente se prosiguió durante 8 horas más. Después de la elaboración ácida, pudieron aislarse las 4,6-dihidroxipirimidinas 6 con rendimientos de 70 a 90% [2]. Los compuestos 6 o la forma tautomérica de los mismos se transformaron a los derivados dicloro 7 con oxicloruro de fósforo a temperaturas elevadas (60-120ºC) con rendimientos de 40 a 75% [3]. En algunos casos se obtuvieron mejores rendimientos mediante la adición de PCl_{5} o cloruro de bencil-trietilamonio. Los dicloruros 7 se hicieron reaccionar con un exceso de la sal apropiada de sulfonamida potasio 9 (preparada de acuerdo con metodología convencional a partir de los sulfocloruros 8) en DMSO a temperatura ambiente para proporcionar las pirimidinas 10 con rendimientos de 70 a 90% después de la recristalización a partir de acetato de etilo/éter dietílico o bien después de cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/heptano. Los derivados de pirimidina 10 son los intermediarios centrales que pueden transformarse a los productos finales deseados mediante dos vías diferentes. Dependiendo de la naturaleza de R^{1} y R^{4} se elige la secuencia de reacción apropiada.
La primera posibilidad para transformar 10 a los productos finales 13 es mediante la reacción con los compuestos 1-hidroxi-\omega-sulfonamido-alquilo 12 (preparados a partir del 1,\omega-aminoalcohol 11 y los sulfocloruros 15 a temperatura ambiente en THF) en THF/DMSO = 15/1 y ter-butilato de potasio como base a temperaturas elevadas (60 a 120ºC) con rendimientos de 40 a 80%. La segunda secuencia de reacción se inicia con la introducción de la cadena secundaria de oxi-alquil-amino por reacción de 10 con el 1,\omega-aminoalcohol 11 apropiada en THF/DMF = 1/1 e hidruro de sodio como base para dar los compuestos 14 con rendimientos de 50 a 70% después de la recristalización. La funcionalidad de alquilamino de 14 se hizo reaccionar luego mediante metodología convencional [4] con los sulfocloruros deseados 15 en cloruro de metileno y base de Hünig para dar las bis-sulfonamidas deseadas 13 con rendimientos de 40 a 75% después de la recristalización a partir de mezclas de metanol/acetonitrilo y/o éter dietílico.
Los compuestos de la fórmula general I en los cuales R^{2}, R^{4}, R^{5} y n son tal como se han definido en la fórmula general I anterior y donde R6 es tal como se ha definido en la fórmula general I anterior pero no representa hidrógeno, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2. Por razones de simplicidad y claridad, el Esquema 2 describe únicamente parte de las posibilidades de síntesis que conducen a la obtención de los compuestos de la fórmula I. En el Esquema 2, X representa oxígeno y R1 representa un grupo 2-piridilo sustituido en la posición 4 por un radical R5 según se define en la fórmula I anterior, y R3 representa el grupo 2-metoxi-fenilo. Los compuestos 16, preparados de acuerdo con la descripción que se da en el Esquema 1 y [5], [6] se hacen reaccionar con los compuestos 18 bajo las mismas condiciones de reacción que se dan para la síntesis de los compuestos 13 para obtener los compuestos 19 (los cuales corresponden a compuestos de la fórmula general I). Los compuestos 18 se obtienen por reacción de los derivados aminoalcohólicos 17 con los sulfocloruros 15 bajo las condiciones descritas en el Esquema 1. Los compuestos 17 son comercialmente obtenibles o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales (aminación reductíva, alquilación, etc.) a partir de aminoalcoholes o a partir de los aminoalcoholes con hidroxi protegido que contienen un grupo amino primario.
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[1] W. Gohring, J. Schildknecht, M. Federspiel; Chimia, 1996, 50, 538 - 543
[2] W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, M. Müller, H. P. Wessel, H. Ramuz; Chimia, 1996, 50, 519 - 524 y referencias citadas allí.
[3] W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2223 - 2228. R. A. Nugent, S. T. Schlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek, T. J. Poel, D. G. Whishka, D. R. Graber, Y. Yagi, B. J. Keiser, R. A. Olmsted, L. A. Kopta, S. M. Swaney, S. M. Poppe, J. Morris, W. G. Tarpley R. C. Thomas; J. Med. Chem., 1998, 41, 3793 -3803.
[4] J. March; Advanced Organic Chemistry, 4^{th} Ed., 1994, p. 499 y referencias citadas allí.
[5] EP 0 743 307 A1; EP 0 658 548 B1; EP 0 959 072 A1 (Tanabe Seiyaku).
[6] EP 0 633 259 B1; EP 0 526 708 A1; WO 96/19459 (F. Hofmann-LaRoche).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
Preparación de las Bis-sulfonamidas
7 
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Esquema 2
Preparación de las Bis-sulfonamidas
8
De acuerdo a los procedimientos descritos en [5] y para los Esquemas 1 y 2 pueden prepararse también los compuestos de la fórmula general I tal como se muestra en el Esquema 3 siguiente en el cual R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y n son tal como se han definido en la fórmula general I, X representa oxígeno y R^{1} representa un grupo piridilo sustituido en la posición 4 por un radical R^{5} según se define en la fórmula I arriba, y R^{3} representa el grupo 2-metoxi-fenilo:
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Esquema 3
Preparación de las Bis-sulfonamidas
9
a) i) tiourea, NaOMe, MeOH, rt; ii) Mel, DMSO, rt; iii) POCl_{3}, dimetilanilina, 100 -120ºC; b) R^{1}-SO_{2}-NHK, DMSO, rt; c) 18, KOtBu, THF, rflx; d) MCPBA, DCM, rt; ii) para la sustitución del grupo sulfono ver [5]; e) HO-(CH_{2})_{n}-NH_{2}, NaH, THF/(DMF, 0ºC a rt; f) R^{2}-SO_{2}-Cl, base, DCM, rt; g) MCPBA, DCM, rt; h) para la sustitución del grupo sulfono ver [5].
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no limitan en absoluto el alcance de la misma. Todas las temperaturas se dan en ºC.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito precedentemente y mostrado en el Esquema 1. Todos los compuestos se caracterizaron mediante 1H-RMN (300 MHz) y ocasionalmente mediante 13C-RMN (75 MHz) (Varian Oxford, 300 MHz; los desplazamientos químicos se dan en ppm en relación al solvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete; m = multiplete), mediante LC-MS (Waters Micromass; la plataforma ZMD con la sonda ESI con Alliance 2790 HT; Columna: 2 x 30 mm, Gromsil ODS4, 3 \mum, 120A; Gradiente: 0 - 100% acetonitrilo en agua, 6 min., con 0,05% de ácido fórmico, flujo: 0,45 ml/min.; t_{R} se da en min.), por TLC (placas de TLC de Merck, gel de Sílice 60 F_{254} y ocasionalmente por el punto de fusión.
Preparación 1
a) se disolvieron 318 mg de N-(2-hidroxi-etil)-metansulfonamida en 15 ml de THF y se agregaron 673 mg de ter-butilato de potasio. La mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 200 mg de p-metil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-4-pirimidinil]-benceno-sulfonamida seguido de 1 ml de DMSO y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 horas mas. El THF se evaporó y se agregaron 50 ml de agua al residuo el cual se acidificó a pH 4 mediante adición de ácido acético. El producto se precipitó, se separó por filtración y se recristalizó a partir de metanol/éter dietílico. Se obtuvieron 150 mg de p-metil-N-[6-(etoxi-2-metano-sulfonamido)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-4-pirimidinil]-benceno-sulfonamida en forma de un sólido de color amarillo. R_{f} (EA/cyHex = 3/1) = 0,311; t_{R} = 4,94 (LC); M^{+} = 586,55 (ES+); M^{+} = 585,45 (ES-).
b) A una solución de 0,23 g de sodio en 40 ml de metanol se le agregaron 10,62 g de 4-cianopiridina a temperatura ambiente. La agitación se continuó durante 6 horas seguido de adición de 5,9 g de cloruro de amonio y se continua la agitación durante 10 horas mas. Luego se agregaron 120 ml de éter dietílico y el precipitado se separó por filtrado después de 30 minutos y se lavó una vez con 20 ml de éter dietílico. El producto se secó bajo presión altamente reducida. Se obtuvieron 14,95 g de clorhidrato de 4-amidino-piridina en forma de un polvo blanco.
c) Se agregaron lentamente 48 ml de 2-metoxi-fenol (guaiacol) a una suspensión agitada de 70,8 g de carbonato de potasio en 480 ml de acetona seguido de calentamiento a 45ºC. Luego se agregaron 63,2 ml de cloromalonato de dimetilo en 50 ml de acetona en un término de 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se recogió en agua y se extrajo con diclorometano. La capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El producto oleoso cristalizó a partir de éter metil-terc.-butílico. Se obtuvieron 86 g de dimetil-(o-metoxifenoxi)malonato.
d) A una solución agitada de 9,7 g de metilato de sodio en 100 ml de metanol, se le agregó una solución de 21,7 g de dimetil-(o-metoxifenoxi)malonato en 50 ml de metanol en el término de 15 minutos y se continuó la agitación durante 30 minutos seguido de adición de 15,0 g de clorhidrato de 4-amidino-piridina seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo sólido se agitó con éter. El polvo obtenido se separó por filtración y se disolvió en 300 ml de agua. Se agregó ácido acético a pH = 4. El producto precipitado se separó por filtrado, se lavó con agua y secó al vació a 50ºC. Se obtuvo 20,1 g de 5-(o-metoxifenoxi)-4,6-dihidroxi-2-(4-piridil)-pirimidina (esta posiblemente presente también como 5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-tetrahidropirimidina-4,6-diona) tautomérica, en forma de un polvo blanco.
e) 10 g de 5-(o-metoxifenoxi)-4,6-dihidroxi-2-(4-piridil)-pirimidina, 11,2 g de N-etildiisopropilamina, 11 g de cloruro de tetraetilamonio y 13,8 g de pentacloruro de fósforo se disolvieron en 25 ml de oxicloruro de fósforo y se calentaron a reflujo durante 3 horas. La mezcla se evaporó al vacío, se agregó tolueno y luego se evaporó nuevamente la mezcla. El residuo se recogió en diclorometano y se vertió en hielo/agua. Las capas se separaron, se lavó la capa orgánica con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Después de recristalización desde acetona, se obtuvieron 6,52 g de 5-(o-metoxifenoxi)-4,6-dicloro-2-(4-piridil)-pirimidina.
f) 25 g de cloruro de tolueno-4-sulfonilo se disolvieron en 300 ml de THF y se enfriaron a 0ºC seguido de adición de 31 ml de amoníaco acuoso al 25%. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una hora, el solvente se evaporó y el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El sólido blanco obtenido se disolvió en 150 ml de metanol, se agregaron 15 g de terc.-butilato de potasio y se continuó la agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó y se secó bajo presión sumamente reducida. Se obtuvieron 24,9 g de la sal de potasio de p-tolueno-sulfonamida en forma de un polvo blanco.
g) 2 g de 5-(o-metoxifenoxi)-4,6-dicloro-2-(4-piridil)-pirimidina se disolvieron en 30 ml de DMSO seco. Se agregaron 2,4 g de la sal de potasio de p-tolueno-sulfonamida y se continuó la agitación durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 200 ml de agua y se extrajo dos veces con 200 ml de éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron dos veces con 50 ml de agua. Las capas de agua combinadas se acidificaron con ácido acético a pH = 4. El producto precipitado se separó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo presión reducida. Se obtuvo 1,9 g de p-metil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-4-pirimidinil]benceno-sulfonamida en forma de un sólido levemente coloreado. Rf (EA/Hex = 1/1) = 0,15.
Preparación 2
a) 150 mg de p-ter.-butil-N-[6-(2-aminoetoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]bencensulfonamida se disolvieron en 5 ml de diclorometano seco y 1 ml de DMF seco. Se agregaron 150 mg de base de Hünig y 100 mg de cloruro de mesilo y se continuó la agitación durante 12 horas. El solvente se evaporó y se agregaron al residuo 20 ml de agua. El producto precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. Después de recristalización a partir de metanol/éter dietílico, se obtuvieron 100 mg de p-terc.-butil-N-[6-etoxi-2-metansulfonamido)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]bencensulfonamida en forma de un sólido rojizo. t_{R} = 5,39 (LC); M^{+} = 627,84
(ES-).
b) 1,75 g de hidruro de sodio (55% en aceite mineral) se lavó dos veces con THF seco. Luego se agregaron 8 ml de THF y la mezcla se enfrió a 0ºC, seguido de una lenta adición de 8 ml de etanolamina absoluta en 8 ml de THF seco. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se agregó lentamente a una solución de 1 g de p-terc.-butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]benceno-sulfonamida en 11,5 ml de DMF seco a 0ºC. La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se acidificó con 25% de ácido clorhídrico a pH = 7. Precipitó un sólido blanco; se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a 45ºC bajo presión reducida. Se obtuvieron 690 mg de p-terc.-butil-N-[6-(2-aminoetoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]bencen-sulfonamida en forma de un polvo amarillo. R_{f} (EA/cyHex = 3/1) = 0,389.
c) Se preparó p-terc.-butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]bencensulfonamida tal como se describió en la Patente Europea EP 0 526 708 A1 a partir de 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-pirimidina.
d) Se preparó 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-pirimidina tal como se describe en la Patente Europea EP 0 526 708 A1 a partir de 4,6-dihidroxi-5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-pirimidina (que puede estar también presente en la forma tautomérica como 5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-tetrahidropirimidina-4,6-
diona).
e) Se preparó 4,6-dihidroxi-5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-pirimidina [o su tautómero 5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil-tetrahidropirimidina-4,6-diona] tal como se describe en la Patente Europea EP 0 526 708 A1 al partir de 2-amidino-pirimidina y dimetil-(o-metoxifenoxi)malonato.
Ejemplo 1
De acuerdo con la preparación 1a), se hicieron reaccionar 300 mg de 5-i.-propil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-pirimidinil]piridina-2-sulfonamida con 592 mg de N-(2-hidroxi-etil)-4-metilbencensulfonamida y 673 mg de terc.-butilato de potasio en THF para obtener 310 mg de 5-i.-propil-N-[6-(etoxi-2-(4-metilbencensulfonamido))-5-(o-metoxifenoxi)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-pirimidinil]piridina-2-sulfonamida en forma de un sólido blanco. t_{R} = 5,33 (LC); M^{+} = 780,80 (ES+).
Ejemplo 2
a) De acuerdo con la Preparación 2a), se hicieron reaccionar 300 mg de 5-i.-propil-N-[6-(2-aminoetoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-pirimidinil]piridina-2-sulfonamida con 132 mg de cloruro de 2-tiofensulfonilo para dar 56 mg de 5-i.-propil-N-[6-(etoxi-2-tiofensulfonamido)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-pirimidinil]piridina-2-sulfonamida en forma de un sólido blanco. t_{R} = 5,55 (LC); M^{+} = 772,74 (ES+); M^{+} = 770,86
(ES-).
b) Se preparó 5-i.-propil-N-[6-(2-aminoetoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-pirimidinil]piridina-2-sulfonamida de acuerdo con la Preparación 2b).
c) Se preparó 5-i.-propil-N-[6-cloro-5- (o-metoxifenoxi)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-pirimidinil]piridina-2-sulfonamida de acuerdo con los procedimientos descritos en la WO 96/19459 y Patente Europea 0 526 708 A1.
Lista de abreviaturas
EA
Acetato de etilo
CyHex
Ciclohexano
Hex
Hexano
DMSO
sulfóxido de dimetilo
THF
tetrahidrofurano
MCPBA
Ácido m-cloroperbenzoico
DMF
dimetilformamida
DCM
diclorometano
rt
temperatura ambiente.

Claims (11)

1. Un compuesto de la fórmula I
10
donde:
n es 2;
R^{2} representa fenilo, p-tolilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-piridilo o 5-metil-2-piridilo;
R^{4} representa fenilo, mono-, di- o tri-sustituido fenilo en que el/los substituyente/s es/son elegido/s de un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono y metilendioxi;
R^{5} representa hidrógeno, metilo o isopropilo;
R^{6} representa hidrógeno o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto con la fórmula I.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, elegido de los siguientes:
* 5-i.-propil-N-[6-(etoxi-2-(4-metilbencensulfonamido))-5-(o-metoxifenoxi)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-pirimidi-
nil]piridina-2-sulfonamida,
y
* 5-i.-propil-N-[6-(etoxi-2-tiofensulfonamido)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-pirimidinil]piridina-2-sulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
3. Una composición farmacéutica para el tratamiento de desórdenes que están asociados con una función de la endotelina, que contiene un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, y los materiales y coadyuvantes portadores usuales.
4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3, que es para el tratamiento de desórdenes circulatorios tales como hipertensión, isquemia, vasoespasmo y angina pectoris, y desórdenes proliferativos tales como cáncer.
5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3, que es para el tratamiento de migraña, asma o desórdenes inflamatorios.
6. Un compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2 que se usa como un medicamento para el tratamiento de desórdenes que están asociados con una función de la endotelina.
7. Un compuesto para uso como un medicamento según la reivindicación 6 en que los desórdenes que están asociados con una función de la endotelina son desórdenes circulatorios tales como hipertensión, isquemia, vasoespasmo y angina pectoris, y desórdenes proliferativos tales como cáncer, migraña e inflamatorios.
8. Un compuesto para uso como un medicamento según la reivindicación 6 en que los desórdenes que están asociados con una función de la endotelina y que requieren bloqueo ET_{B} selectivo para el tratamiento.
9. El uso de uno o más compuestos de las reivindicaciones 1 ó 2 para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de desórdenes que están asociados con una función de la endotelina, especialmente desórdenes circulatorios tales como hipertensión, isquemia, vasoespasmo y angina pectoris, y desórdenes proliferativos tales como cáncer.
10. El uso de uno o más compuestos de las reivindicaciones 1 ó 2 para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de desórdenes que están asociados con las actividades de la endotelina, como migraña, asma e inflamatorios.
11. Un procedimiento para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de desórdenes asociados con una función de la endotelina que contienen uno o más compuestos, tales como los reivindicados en las reivindicaciones 1 ó 2 como ingredientes activos cuyo procesamiento comprende mezclar uno o más ingredientes activos con excipientes farmacéuticamente aceptables de una manera conocida per se.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6720322B2 (en) * 1999-12-22 2004-04-13 Actelion Pharamceuticals Ltd. Butyne diol derivatives
EP1265857A1 (en) * 2000-03-13 2002-12-18 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US6387915B2 (en) 2000-05-31 2002-05-14 Pfizer Inc. Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists
IL155805A0 (en) * 2000-12-18 2003-12-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
ES2262567T3 (es) 2001-03-20 2006-12-01 Schwarz Pharma Ag Nuevo uso de una clase peptidica de compuesto para tratamiento del dolor inflamatorio no neuropatico.
DE60100055T2 (de) 2001-03-21 2003-07-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue Verwendung einer Klasse von Peptidverbindungen zur Behandlung von Allodynie oder andere Arten von chronischen oder Phantomschmerzen
IL162534A0 (en) * 2002-01-02 2005-11-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel alkansulfonamides as endotheline antagonists
EP1689378B1 (en) 2003-12-02 2009-04-15 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain
EP2343282B1 (en) 2004-03-05 2015-07-22 F. Hoffmann-La Roche AG Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 antagonists
EP1734980A1 (en) 2004-04-16 2006-12-27 Schwarz Pharma Ag Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache
EP1604655A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
CA2573125A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy-and nucleoside-induced pain
EP1924564B1 (en) 2005-09-01 2016-11-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
MX2008002731A (es) 2005-09-01 2008-03-26 Hoffmann La Roche Diaminopirimidinas como moduladores de p2x3 y p3x2/3.
CN101300235B (zh) 2005-09-01 2011-12-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
EA019757B1 (ru) 2006-06-15 2014-06-30 ЮСиБи ФАРМА ГМБХ Фармацевтическая композиция с синергетическим противосудорожным эффектом
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
CN101279948B (zh) * 2008-03-14 2010-08-11 苏州博鸿化工技术有限公司 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶的合成方法
CN111407767B (zh) * 2020-03-28 2021-05-25 中山大学 一种磺胺间甲氧嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN112898208B (zh) * 2021-01-29 2023-06-20 中国医科大学 苯基嘧啶胺类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
CN112778215B (zh) * 2021-01-29 2023-06-20 中国医科大学 2-甲氧基苯氧基嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7310889A (es) * 1972-08-12 1974-02-14
CA2162630C (en) 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
TW313568B (es) * 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
US5939446A (en) 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists

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