ES2297040T3 - Nuevas alcanosulfonamidas como antagonistas endoteliales. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto con la formula VI: en donde: R1 representa etilo; propilo; butilo; R2 representa arilo; heteroarilo; R4 representa hidrógeno or heteroarilo; A representa hidrógeno; metilo; etilo; cloro; bromo; y n representa los números enteros 2; 3; en que se entiende que: la expresión "arilo" representa anillos de fenilo o naftilo insubstituidos así como monosubstituidos, disubstituidos o trisubstituidos, que pueden ser substituidos con arilo; halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo-alcoxi en que el alquinilo es un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono y el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquenileno de 1 a 7 átomos de carbono, aliloxi, viniloxi o propeniloxi; metilendioxi o etilendioxi que formen con el anillo de fenilo un anillo de cinco o seis miembros; hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo-alquinilo donde el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y el alquinilo es un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono; alcoxi -alquilo en que el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxi-alcoxi en que cada alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituidos por grupos elegidos de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi-alquilo en que el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heterociclilo, heteroarilo; la expresión "heteroarilo" significa anillos aromáticos de seis miembros que contengan uno a cuatro átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de seis miembros benzofusionados, que contengan de uno a tres átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, anillos aromáticos de cinco miembros, benzofusionados, que contengan un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan dos átomos de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan tres átomos de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos o el anillo de tetrazolilo, en donde tales anillos se pueden substituir con un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a7 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxilo, carboxamidilo, tioamidilo, amidinilo, alcoxi-carbonilo en donde el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi-alquilo en que el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono u otro anillo heteroarilo o heterociclilo; La expresión "heterociclilo" significa anillos de cuatro, cinco, seis o siete miembros, saturados o insaturados (pero no aromáticos), que contengan uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que pueden ser iguales o diferentes, y en donde los anillos pueden estar adecuadamente substituidos con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono;o un enantiómero o diastereómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros o diastereómeros, un racemato diastereomérico, una mezcla de racematos diastereoméricos, una mesoforma o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Nuevas alcanosulfonamidas como antagonistas
endoteliales.
La presente invención se refiere a
alcanosulfonamidas novedosas de la fórmula general VI y a su uso
como ingredientes activos en la preparación de composiciones
farmacéuticas. La invención concierne también a aspectos
relacionados que incluyen procesos para la preparación de los
compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más
compuestos de la fórmula general VI y especialmente a su uso como
antagonistas de los receptores de endotelina.
Las endotelinas (ET-1,
ET-2, y ET-3) son péptidos de 21
aminoácidos producidos y activos en casi todos los tejidos
(Yanagisawa M et al.: Nature (1988) 332:411). Las endotelinas
son potentes vasoconstrictores e importantes mediadores de las
funciones cardíaca, renal, endocrina e inmune (McMillen MA et
al.: J Am Coll Surg (1995) 180:621). Participan en la
broncoconstricción y regulan la liberación de neurotransmisores, la
activación de las células inflamatorias, la fibrosis, la
proliferación celular y la diferenciación celular (Rubanyi GM et
al.: Pharmacol Rev (1994) 46:328).
Dos receptores de endotelina han sido clonados y
caracterizados en mamíferos (ET_{A}, ET_{B}) (Arai H et
al.: Nature (1990) 348:730; Sakurai T et al.; Nature
(1990) 348:732). El receptor ET_{A} está caracterizado por mayor
afinidad por la ET-1 y ET-2 que por
la ET-3. Es predominante en las células del músculo
liso vascular y media la vasoconstricción y las respuestas
proliferativas (Ohlstein EH et al.; Drug Dev Res (1993)
29:108). En contraste, el receptor ET_{B} tiene afinidad
equivalente por los tres isopéptidos de endotelina y se enlaza a la
forma lineal de la endotelina, la
tetra-ala-endotelina, y la
sarafotoxina S6C (Ogawa Y et al.: BBRC (1991) 178:248). Este
receptor está localizado en el endotelio y músculos lisos
vasculares, y es también particularmente abundante en los pulmones y
en el cerebro. El receptor ET_{B} de las células endoteliales
media las respuestas vasodilatadoras transitorias para la
ET-1 y la ET-3 a través de la
liberación de óxido nítrico y/o prostaciclina, mientras que el
receptor ET_{B} de las células de los músculos lisos ejerce
acciones vasoconstrictoras (Sumner MJ et al.: Brit J
Pharmacol (1992) 107:858). Los receptores ET_{A} y ET_{B} son
de estructura muy similar y pertenecen a la superfamilia de
receptores acoplados a la proteína G.
Se ha sugerido una función fisiopatológica para
la ET-1 en vista a sus niveles incrementados en
plasma y tejido en varios estados de enfermedad, tales como la
hipertensión, hipertensión pulmonar, sepsis, aterosclerosis,
infarto agudo al miocardio, paro cardiaco congestivo, insuficiencia
renal, migraña y asma. Como una consecuencia, los antagonistas de
los receptores de endotelina han sido estudiados ampliamente como
agentes terapéuticos potenciales. Los antagonistas de receptores de
endotelina han demostrado eficacia preclínica y/o clínica en varias
enfermedades tales como el vasoespasmo cerebral después de
hemorragia subaracnoidea, paro cardiaco, hipertensión pulmonar y
sistémica, inflamación neurogénica, insuficiencia renal e infarto al
miocardio.
Actualmente se comercializa únicamente un
antagonista de receptores de endotelina (bosentano, Tracleer^{MR})
y varios se encuentran en ensayos clínicos. Sin embargo, algunas de
estas moléculas poseen cierto número de debilidades tales como una
síntesis compleja, poca solubilidad, alto peso molecular,
farmacocinética inferior, o problemas de seguridad (por ejemplo, se
incrementan las enzimas del hígado). Además, la contribución del
bloqueo diferente del receptor ET_{A}/ET_{B}, al resultado
clínico, no es conocida. De esta manera, el diseño particularizado
de propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas y del perfil de
selectividad, de cada antagonista, para una indicación clínica
determinada, es obligatorio. Hasta la fecha no se han reportado
antagonistas de receptores de endotelina con una estructura de
núcleo de pirimidina que contenga una unidad
n-alcanosulfonamida unida a la posición 4 del
núcleo de pirimidina [2, 3, 5, 6, 8].
WO 01/17976 A describe antagonistas de
receptores de endotelina con una estructura de núcleo de pirimidina
que contiene una unidad de un arilo-, aralquilo-, arilalquenilo-,
heteroarilo- o heteroarilalquil-sulfonamida
conectada a la posición 4 del núcleo de pirimidina.
Un artículo por Harada et al.
("Derivados de etensulfonamida y etansulfonamida, una clase
novedosa de antagonistas de receptores de
endotelina-A oralmente activos" Bioorg. Med.
Chem. (2001), 9, 2955-2968) discute la
actividad de antagonistas de receptores de endotelina con una
estructura de núcleo de pirimidina que contiene una unidad de
arilalquenilo-, heteroarilalquenilo- o
aralquil-sulfonamida conectada a la posición 4 del
núcleo de pirimidina.
EP-A-0 743 307
se refiere principalmente a los antagonistas de receptores de
endotelina con una estructura de núcleo de pirimidina que
contienen una unidad de cicloalquilalquil, heterociclilalquil,
aralquil- o heteroarilalquil-sulfonamida conectada
a la posición 4 del núcleo de pirimidina y una piridazina conectada
a la posición 2 del núcleo de pirimidina.
Hemos descubierto una nueva clase de pirimidinas
substituidas, de la fórmula general VI indicada más adelante y se
ha encontrado que permiten el diseño particularizado específico,
descrito anteriormente.
Además se han identificado compuestos que
exhiben perfiles de enlazamiento tanto mixtos como selectivos del
ET_{A}.
La actividad inhibitoria de los compuestos de
fórmula general VI en los receptores de endotelina, puede ser
demostrada usando los procedimientos de prueba descritos
posteriormente en la presente:
1) Inhibición del enlazamiento de endotelinas a
las membranas de células de CHO que contienen receptores ET
humanos:
Para estudios de enlazamiento competitivo, se
usaron membranas de células CHO que expresan los receptores
ET_{A} o ET_{B} recombinantes humanos. Membranas microsómicas de
células CHO recombinantes fueron preparadas y el ensayo de
enlazamiento se llevó a cabo como se describió previamente (Breu V.,
et al., FEBS Lett 1993; 334:210).
El ensayo se llevó a cabo en 200 \muL de
solución tampón de Tris/HCl 50 mM, pH 7,4, que incluía MnCl_{2}
25 mM, EDTA 1 mM y BSA 0.5% (p/v) en placas de microtitulación de
polipropileno. Las membranas que contenían 0,5 \mug de proteína
fueron incubadas por 2 horas a 20ºC con
[^{125}I]ET-1 8 pM (4000 cpm) y
concentraciones crecientes de antagonistas no marcados. Los
enlazamientos máximo y mínimo se estimaron en muestras sin y con
ET-1 100 nM, respectivamente. Después de 2 horas las
membranas se filtraron sobre placas de filtración que contenían
filtros GF/C (Unifilterplates de Canberra Packard S.A. Zürich,
Suiza). A cada pozo, se añadieron 50 \muL de cóctel de
escintilación (MicroScint 20, Canberra Packard S.A. Zürich, Suiza) y
las placas de filtración se sometieron a conteo en un contador de
microplacas (TopCount, Canberra Packard S.A. Zürich, Suiza).
Todos los compuestos de prueba se disolvieron,
se diluyeron y añadieron a DMSO. El ensayo se efectúo en la
presencia de DMSO al 2,5% el cual, según se encontró, no interfería
significativamente con el enlazamiento. La CI_{50} se calculó
como la concentración de antagonista que inhibía el 50% del
enlazamiento específico de la ET-1. Para compuestos
de referencia, se encontraron los siguientes valores de CI_{50}:
células ET_{A}: 0,075 nM (n=8) para la
ET-1 y 118 nM (n=8) para la ET-3;
células ET_{B}: 0,067 nM (n=8) para la ET-1
y 0,092 nM (n=3) para la ET-3.
Los valores de CI_{50} obtenidos con los
compuestos de la fórmula general I se proporcionan en la tabla
1.
2) Inhibición de contracciones inducidas por la
endotelina, en anillos aórticos de rata (receptores ET_{A}) y
anillos traqueales de rata (receptores ET_{B}) aislados:
La potencia inhibitoria funcional de los
antagonistas de endotelina fue evaluada por su inhibición de la
contracción inducida por la endotelina-1 en anillos
aórticos de rata (receptores ET_{A}) y la contracción inducida por
la sarafotoxina S6c en anillos traqueales de rata (receptores
ET_{B}). Ratas adultas Wistar fueron anestesiadas y fueron
desangradas. Se cortaron y sacaron la aorta torácica o la tráquea,
se disecaron y se cortaron en anillos con una longitud de 3 a 5 mm.
El endotelio/epitelio se retiró por frotación suave de la superficie
íntima. Cada anillo se suspendió en un baño para órganos, aislado,
de 10 ml, lleno de solución de Krebs-Henseleit (en
mM; NaCl 115, KCl 4,7, MgSO_{4} 1,2, KH_{2}PO_{4} 1,5,
NaHCO_{3} 25, CaCl_{2} 2,5, glucosa 10) se mantuvo a 37ºC y se
gasificó con 95% de O_{2} y 5% de CO_{2}. Los anillos se
conectaron a transductores de fuerza y se registró la tensión
isométrica (EMKA Technologies SA, París Francia). Los anillos
fueron estirados hasta una tensión de descanso de 3 g (aorta) ó 2 g
(tráquea). Se añadieron dosis acumulativas de ET-1
(aorta) o sarafotoxina S6c (tráquea) después de una incubación de
10 minutos, con el compuesto de prueba o su vehículo. La potencia
inhibitoria funcional del compuesto de prueba se evaluó calculando
la relación de concentraciones, es decir el desplazamiento hacia la
derecha de la CE_{50} inducida por diferentes concentraciones del
compuesto de prueba. La CE_{50} es la concentración de endotelina
necesaria para obtener una contracción semimáxima, pA_{2} es el
logaritmo negativo de la concentración del antagonista, que induce
un desplazamiento doble en el valor de la CE_{50}.
Debido a su capacidad para inhibir el
enlazamiento de la endotelina, los compuestos descritos pueden ser
usados para el tratamiento de enfermedades que estén asociadas con
un incremento en la vasoconstricción, proliferación o inflamación
debidas a la endotelina. Ejemplos de esas enfermedades son la
hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedades coronarias,
insuficiencia cardíaca, isquemia renal y miocardiaca, insuficiencia
renal, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia
subaracnoidea, síndrome de Raynaud e hipertensión portal. También
se pueden usar en el tratamiento o prevención de la aterosclerosis,
restenosis después de la angioplastía con globo o stent,
inflamación, úlcera estomacal y duodenal, cáncer, hipertrofia
prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis,
bronquitis crónica, asma, septicemia por
gram-negativos, choque, anemia de células
falciformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, terapia y
profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía
vascular o cardíaca o después del transplante de órganos,
complicaciones del tratamiento con ciclosporinas, dolor,
hiperlipidemia, así como otras enfermedades que actualmente se sabe
que están relacionadas con la endotelina.
Los compuestos pueden ser administrados
oralmente, rectalmente, parenteralmente, por ejemplo, mediante
administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o
transdérmica, o sublingualmente o como preparación oftálmica o se
pueden administrar como un aerosol. Ejemplos de aplicaciones son las
cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones administradas
oralmente, supositorios, inyecciones, gotas para los ojos, ungüentos
o aerosoles/nebulizadores.
Las aplicaciones preferidas son las aplicaciones
intravenosa, intramuscular u oral, así como las gotas para los
ojos. La dosificación usada depende del tipo del ingrediente activo
específico, de la edad y de los requerimientos del paciente y del
tipo de aplicación. Generalmente se consideran dosificaciones de
0,1-50 mg/kg de peso corporal por día. Las
preparaciones con compuestos pueden contener excipientes inertes así
como excipientes farmacodinámicamente activos. Las tabletas o
gránulos, por ejemplo, podrían contener cierto número de agentes
aglutinantes, excipientes de relleno, substancias portadoras o
diluyentes.
La invención consiste de los compuestos
descritos en la fórmula general VI y su uso como antagonistas de los
receptores de endotelina y especialmente su uso como medicamentos
para el tratamiento y prevención de enfermedades relacionadas con
el sistema de endotelinas
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en
donde:
R^{1} representa etilo; propilo; butilo;
R^{2} representa arilo; heteroarilo;
R^{4} representa hidrógeno o heteroarilo;
n representa los números enteros 2; 3;
y enantiómeros o diastereómeros
ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros,
racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y
las mesoformas y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En las definiciones de la fórmula VI -al menos
que se declare algo diferente- la expresión "heterociclilo"
significa anillos de cuatro, cinco, seis o siete miembros, saturados
o insaturados (pero no aromáticos), que contengan uno o dos átomos
de nitrógeno, oxígeno o azufre, que pueden ser iguales o diferentes,
y en donde los anillos pueden estar adecuadamente substituidos con
alquilo inferior, alcoxi inferior; ejemplos de heterociclilo son
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1,4-dioxanilo,
pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidropirrolilo,
dihidroimidazolilo, dihidropirazolilo, pirazolidinilo y derivados
substituidos de esos anillos, con substituyentes como los que se
mencionaron anteriormente. La expresión "heteroarilo"
significa anillos aromáticos de seis miembros que contengan de uno a
cuatro átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de seis miembros
benzofusionados, que contengan de uno a tres átomos de nitrógeno,
anillos aromáticos de cinco miembros que contengan un átomo de
oxígeno o un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, anillos
aromáticos benzofusionados de cinco miembros que contengan un átomo
de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, anillos
aromáticos de cinco miembros que contengan un átomo de oxígeno y un
átomo de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos,
anillos aromáticos de cinco miembros que contengan un átomo de
azufre y un átomo de nitrógeno y derivados benzofusionados de los
mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan dos
átomos de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos,
anillos aromáticos de cinco miembros que contengan tres átomos de
nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos o el anillo de
tetrazolilo; por ejemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo,
pirimidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo,
triazinilo, tiazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo,
oxazolilo, isoxazolilo,
5-oxo-1,2,4-oxadiazolilo,
5-oxo-1,2,4-tiadiazolilo,
5-tioxo-1,2,4-oxadiazolilo,
2-oxo-1,2,3,5-oxatiadiazolilo,
por lo cual esos anillos pueden estar substituidos con alquilo de 1
a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono,
amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono,
trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxilo, carboxamidilo,
tioamidilo, amidinilo, alcoxi-carbonilo en donde el
alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano,
hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alcoxi-alquilo en donde el alcoxi es un alcoxi de 1
a 7 átomos de carbono y el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono u otro anillo heteroarilo o heterociclilo. La expresión
"arilo" representa anillos aromáticos insubstituidos así como
monosubstituidos, disubstituidos o trisubstituidos anillos de fenilo
o naftilo, que pueden estar substituidos con arilo, halógeno,
hidroxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7
átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1
a 7 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 7 átomos de carbono,
alquinilo-alcoxi donde el alquinilo es un alquinilo
de 2 a 7 átomos de carbono y y el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7
átomos de carbono, alquenileno de 1 a 7 átomos de carbono, aliloxi,
viniloxi o propeniloxi, metilendioxi o etilendioxi que formen con
el anillo de fenilo un anillo de cinco o seis miembros,
hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
hidroxi-alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono,
hidroxi-alquil-alquinilo donde el
alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y el alquinilo es
un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alcoxi-alquilo donde el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7
átomos de carbono y el alquilo es un alquilo de de 1 a 7 átomos de
carbono, alcoxi-alcoxi en donde cada alcoxi es un
alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, trifluorometilo,
trifluorometoxi, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono
opcionalmente substituidos por grupos seleccionados de un alquilo
de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, y alcoxi-alquilo donde el alcoxi es un
alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y el alquilo es un alquilo de 1 a
7 átomos de carbono, hidroxicicloalquilo, heterociclilo,
heteroarilo.
La expresión sales farmacéuticamente aceptables
abarca sales ya sea con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos,
tales como los ácidos hidrohalogénicos, por ejemplo el ácido
clorhídrico o el ácido bromhídrico; ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido nítrico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico,
ácido p-toluolsulfónico y similares, o en el caso en
que el compuesto de la fórmula VI sea de naturaleza ácida, con una
base inorgánica tal como una base alcalina o una base
alcalinotérrea, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de calcio y similares.
Los compuestos de la fórmula general VI pueden
tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden ser
preparados en la forma de enantiómeros o diastereómeros ópticamente
puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos
diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y también en
la forma meso. La presente invención abarca todas estas formas. Las
mezclas pueden ser separadas en una manera conocida per se,
es decir, mediante cromatografía en columna, cromatografía en capa
fina, CLAR o cristalización.
Debido a su capacidad de inhibir el enlazamiento
de la endotelina, los compuestos descritos de la fórmula general VI
y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser usados para el
tratamiento de enfermedades que estén asociadas con un incremento
en la vasoconstricción, proliferación o inflamación debidas a la
endotelina. Ejemplos de esas enfermedades son la hipertensión,
enfermedades coronarias, insuficiencia cardíaca, isquemia renal y
miocardiaca, insuficiencia renal, isquemia cerebral, demencia,
migraña, hemorragia subaracnoidea, síndrome de Raynaud,
hipertensión portal e hipertensión pulmonar. También se pueden usar
para el tratamiento o prevención de la aterosclerosis, restenosis
después de la angioplastía con globo o con aparato de stent,
inflamación, úlcera estomacal o duodenal, cáncer, hipertrofia
prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis,
bronquitis crónica, asma, septicemia por gram negativas, choque,
anemia de células falciformes, glomerulonefritis, cólico renal,
glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas,
complicaciones de una cirugía vascular o cardíaca o después del
transplante de órganos, complicaciones del tratamiento con
ciclosporinas, dolor, hiperlipidemia, así como otras enfermedades
que actualmente se sabe que se encuentran relacionadas con la
endotelina.
Estas composiciones pueden ser administradas en
la forma enteral u oral, por ejemplo como tabletas, grageas,
cápsulas de gelatina, emulsiones, soluciones o suspensiones, en la
forma nasal como en atomizadores o rectalmente en la forma de
supositorios. Estos compuestos pueden ser administrados también
intramuscularmente, parenteralmente o intravenosamente, por ejemplo
en la forma de soluciones inyectables.
Estas composiciones farmacéuticas pueden
contener los compuestos de fórmula VI así como sus sales
farmacéuticamente aceptables en combinación con excipientes
inorgánicos y/u orgánicos que sean usuales en la industria
farmacéutica tales como lactosa, maíz o derivados del mismo, talco,
ácido estearínico o sales de estos materiales.
Para las cápsulas de gelatina se pueden usar
aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o semilíquidos.
Para la preparación de soluciones y jarabes, se pueden usar, por
ejemplo, agua, polioles, sacarosa, glucosa. Los inyectables se
pueden preparar usando, por ejemplo, agua, polioles, alcoholes,
glicerina, aceites vegetales, lecitina o liposomas. Los
supositorios se pueden preparar mediante el uso de aceites naturales
o hidrogenados, ceras, ácidos grasos (grasas), polioles líquidos o
semilíquidos.
Las composiciones pueden contener además
conservadores, substancias que mejoren la estabilidad, substancias
mejoradoras o reguladoras de la viscosidad, substancias mejoradoras
de la solubilidad, edulcorantes, colorantes, compuestos que mejoren
el sabor, sales para cambiar la presión osmótica, soluciones tampón
o antioxidantes.
Los compuestos de fórmula general VI se pueden
usar también en combinación con una o más substancias
terapéuticamente útiles, por ejemplo bloqueadores \alpha y
bloqueadores \beta tales como la fentolamina, fenoxibenzamina,
atenolol, propranolol, timolol, metoprolol, carteolol y similares;
vasodilatadores tales como la hidralazina, minoxidilo, diazóxido o
flosequinano; antagonistas del calcio tales como el diltiazem,
nicardipina, nimodipina, verapamilo o nifedipina; inhibidores ACE,
tales como el cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril y
similares; activadores del potasio tales como el pinacidil;
antagonistas del receptor de la angiotensina II tales como el
losartán, valsartán, irbesartán y similares; diuréticos tales como
hidroclorotiazida, clorotiazida, acetolamida, bumetanida,
furosemida, metolazona o clortalidona; simpatolíticos tales como la
metildopa, clonidina, guanabenzo o reserpina y otros compuestos
terapéuticos que sirven para tratar la presión sanguínea alta o
algunos trastornos cardíacos.
La dosificación puede variar dentro de amplios
limites pero deberá ser adaptada a la situación específica. En
general la dosificación proporcionada diariamente en la forma oral
deberá encontrarse entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 3
g, preferentemente entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1
g, en forma especialmente preferida entre 5 mg y 300 mg, por adulto
con un peso corporal de aproximadamente 70 kg. La dosificación
deberá ser administrada preferentemente en una cantidad de 1 a 3
dosis por día, que sean de igual peso. Como es usual, los niños
deberán recibir dosis menores que se adapten al peso corporal y a la
edad.
Los compuestos preferidos de la fórmula VI son
compuestos de la fórmula VII:
en
donde:
R^{1} representa etilo; propilo; butilo;
R^{2} representa heteroarilo;
A representa metilo; cloro; bromo;
y enantiómeros o diastereómeros
ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros,
racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y
las mesoformas y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Ejemplos de compuestos preferidos son:
{6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida
del ácido etansulfónico;
{6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida
del ácido n-propansulfónico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido etansulfónico
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido n-propansulfónico;
{5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida
del ácido etansulfónico;
{5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida
del ácido n-propansulfónico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-[2,2']bipirimidinil-4-il]-amida
del ácido etansulfónico;
N-[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-metansulfonamida;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de compuestos especialmente preferidos
son:
N-[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-metansulfonamida;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida
del ácido etansulfónico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida
del ácido propan-1-sulfónico;
Los compuestos de la fórmula general VI de la
presente invención se pueden preparar de acuerdo con la secuencia
general de reacciones representadas en la forma de
retro-síntesis a continuación. Por razones de
simplicidad y claridad, a veces se describen únicamente partes de
las posibilidades de síntesis, que conduce a los compuestos de la
fórmula general VI. Las referencias de la literatura proporcionadas
entre corchetes [] se presentan al final de este párrafo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción de
retro-síntesis
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
1
Síntesis de los ejemplos 1, 2 y
3, ejemplificada
esquemáticamente
\newpage
Esquema de Reacción
2
Preparación de pirimidinas
substituidas [9],
[10]
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema de Reacción
3
Preparación de los precursores
para la síntesis de compuestos de fórmula general VI
[5]
En el esquema de reacción 3, los símbolos A y
R^{4} representan lo mismo que se definió en la fórmula general
VI anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
[1] W. Göhring, J. Schildknecht,
M. Federspiel; Chimia, 1996, 50,
538-543,
[2] W. Neidhart, V. Breu, D.
Bur, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, M.
Müller, H. P. Wessel, H. Ramuz; Chimia,
1996, 50, 519-524 y referencias
citadas allí.
[3] W. Neidhart, V. Breu, K.
Burri, M. Clozel, g. Hirth, U.
Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; Bioorg.
Med. Chem. Lett., 1997, 7,
2223-2228, R. A. Nugent, S. T.
Schlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek, T. J.
Poel, D. G. Whishka, D. R. Graber, Y.
Yagi, B. J. Keiser, R. A. Olmsted, L. A.
Kopta, S. M. Swaney, S. M. Poppe, J.
Morris, W. G. Tarpley, R. C. Thomas; J. Med.
Chem., 1998, 41, 3793-3803.
[4] J. March; Advanced Organic
Chemistry, 4^{th} Ed., 1994, p. 499 y referencias
citadas allí.
[5] EP 0 743 307 A1; EP 0 658 548 B1; EP 0 959
072 A1 (Tanabe Seiyaku)
[6] EP 0 633 259 B1; EP 0 526 708 A1; WO
96/19459 (F. Hoffmann-LaRoche)
[7] para la síntesis de heterociclos de 5
miembros ver: Y. Kohara et al.; J. Med. Chem.,
1996, 39, 5228-5235 y referencias
citadas allí.
[8] EP 0 882 719 A1 (Yamanouchi Pharmaceutical
Co., Ltd)
[9] D. G. Crosby, R. V. Berthold;
J. Org. Chem., 1960; 25; 1916
[10] US-4,233,294, 1980, (Bayer
AG)
[11] WO 01/17976; WO 01/46156; WO 01/81335; WO
01/81338; WO 02/24665; WO 02/208200 (Actelion Pharmaceuticals
Ltd)
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Todas las temperaturas se dan en ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- CyHex
- ciclohexano
- DBU
- 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5)
- DCM
- diclorometano
- DIPEA
- diisopropiletilamina
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- DMF
- dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- EtOAc
- acetato de etilo
- Hex
- hexano
- HV
- condiciones de alto vacío
- MCPBA
- ácido m-cloroperbenzoico
- min
- minutos
- rflj
- reflujo
- TA
- temperatura ambiente
- THF
- tetrahidrofuran
- t_{R}
- tiempo de retención
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos fueron preparados de
acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente y mostrado en
los esquemas de reacción del 1 al 3, Todos los compuestos
fueron caracterizados por ^{1}H-RMN (300 MHz) y
ocasionalmente por ^{13}C-RMN (75 MHz) (Varian
Oxford, 300 MHz; los desplazamientos químicos se proporcionan en
ppm con relación al solvente usado; multiplicidades: s = singulete,
d = doblete, t = triplete; m = multiplete), mediante
LC-MS (Waters Micromass; plataforma ZMD con sonda
ESI con Alliance 2790 HT; columna: 2x30 mm, Gromsil ODS4, 3 \mum,
120A; Gradiente: 0-100% de acetonitrilo en agua, 6
minutos, con ácido fórmico al 0,05%, flujo: 0,45 ml/min; el t_{R}
se proporciona en minutos) o mediante Finnigan Navigator
(LC-MS^{1}) con bomba binaria HP 1100 y DAD,
columna: 4,6 x 50 mm, Develosil RP Acuoso, 5 \mum, 120A,
gradiente: 5-95% de acetonitrilo en agua, 1 minuto,
con ácido trifluoroacético al 0,04%, flujo: 4,5 ml/min) mediante TLC
(placas para TLC de Merck, gel de sílice 60 F_{254}) y
ocasionalmente mediante el punto de fusión.
\vskip1.000000\baselineskip
a) A 0ºC, se añadió lentamente una solución de
2-(p-tolil)-malonato de dietilo
(14,2 g) en metanol (50 ml) a una solución de metilato de sodio
(9,4 g) en metanol (300 ml). Al finalizar la adición, la mezcla de
reacción se dejó calentar y se añadió clorhidrato de formamidina
(5,4 g). La mezcla se agitó a TA por 16 horas. El solvente se
removió bajo presión reducida y el residuo remanente se trató con
ácido clorhídrico 2 N (150 ml). La suspensión se agitó por 0,5
hora. A temperaturas de 0-5ºC el pH se ajustó
cuidadosamente a 4 usando solución de hidróxido de sodio 10 N. El
precipitado se recolectó, se lavó con agua fría, isopropanol, y éter
dietílico y se secó bajo alto vacío a 65ºC para dar
4,6-dihidroxi-5-(p-tolil)-pirimidina
(11,2 g) (o un tautómero) como un polvo blanco.
b) A temperatura ambiente se añadió
N,N-dimetilanilina (10 ml) a una mezcla de
4,6-dihidroxi-5-(p-tolil)-pirimidina
(5,1 g) y POCl_{3} (75 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC
por 16 horas. El exceso de POCl_{3} se separó por destilación y
el aceite remanente se trató con una mezcla de hielo y agua y se
extrajo tres veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N
seguido de salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El
aceite café remanente se cristalizó en isopropanol. Los cristales
de color amarillo pálido se recolectaron, se lavaron con isopropanol
frío y se secaron bajo alto vacío para proporcionar
4,6-dicloro-5-(p-tolil)-pirimidina
(4,1 g).
c) Se disolvió cloruro de etansulfonilo (24 g)
en THF (30 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Posteriormente se añadió
solución de hidróxido de amonio (25%, 40 ml) a través de un embudo
de adición, seguido de agitación a TA por 1 hora. El THF se removió
bajo presión reducida y la solución remanente se extrajo con acetato
de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
de magnesio y se concentraron in vacuo para dar
etansulfonamida (7,2 g) como un aceite que se disolvió en MeOH (100
ml) seguido de la adición de terc-butóxido de
potasio (7,4 g) y agitación por 30 minutos. El solvente se evaporó
y el residuo se lavó con éter dietílico y se secó a alto vacío para
dar la sal potásica de etansulfonamida (9,7 g) como un polvo blanco
higroscópico.
d) Se disolvió
4,6-dicloro-5-(p-tolil)-pirimidina
(717 mg) en DMSO (5 ml) y se añadió sal potásica de etansulfonamida
(927 mg) y se continuó la agitación por 14 horas a TA. La solución
se vertió sobre hielo/agua y se acidificó con HCl 2 N hasta pH
3-4. El precipitado se separó por filtración y se
lavó con agua y éter dietílico para dar la
(6-cloro-5-p-tolil-pirimidin-4-il)-amida
del ácido etansulfónico (370 mg) como un polvo blanco.
LC-MS: t_{R}:4,09,
[M+H]^{+}: 312,10.
[M+H]^{+}: 312,10.
e) Se añadió
(6-cloro-5-p-tolil-pirimidin-4-il)-amida
del ácido etansulfónico (363 mg) a una solución de
terc-butóxido de potasio (427 mg) en etilenglicol
(7 ml) y se agitó a 100ºC por 7 días. La mezcla de reacción se
vertió después sobre hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo.
El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice con DCM/MeOH = 9/1 para dar
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida
del ácido etansulfónico (310 mg) como un polvo blanco.
LC-MS: t_{R}:3,47, [M+H]^{+}: 338,13.
f) Se disolvió
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida
del ácido etansulfónico (135 mg) en THF (15 ml) y se añadió hidruro
de sodio (80 mg) seguido de agitación por 15 minutos a 50ºC. Luego
se añadió
2-cloro-5-bromo-pirimidina
(162 mg) y se continuó la agitación por 8 horas a 70ºC. La mezcla de
reacción se vertió sobre hielo y agua, se acidificó con ácido
cítrico sólido y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se
evaporó el solvente. El material crudo se purificó mediante
cromatografía en placa con acetato de etilo/hexano = 1/2 para dar
{6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida
del ácido etansulfónico (68 mg) como un polvo blanco.
LC-MS: t_{R}:4,64, [M+H]^{+}: 496,19.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1f) la
{6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida
del ácido etansulfónico (65 mg) se preparó mediante la reacción de
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida
del ácido etansulfónico (84 ml) con
2-sulfono-5-metoxi-pirimidina
(103 mg). LC-MS: t_{R}:4,25, [M+H]^{+}:
446,35,
a) Se disolvió cloruro de
n-propansulfonilo (20,7 g) en THF (40 ml) y se
enfrió hasta 0ºC. Posteriormente se añadió solución de hidróxido de
amonio (25%, 40 ml) a través de un embudo de adición, seguido de
agitación a TA por 1 hora. El THF se removió bajo presión reducida
y la solución remanente se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio
y se concentraron in vacuo para dar
n-propansulfonamida (10,99 g) como un aceite que se
disolvió en MeOH (100 ml) seguido de la adición de
terc-butóxido de potasio (10,6 g) y agitación por 30
minutos. El solvente se evaporó y el residuo se trituró con éter
dietílico. El sólido blanco se aisló por filtración y se secó a alto
vacío para dar la sal potásica de
n-propansulfonamida (13,4 g) como un polvo blanco
higroscópico.
b) A una solución de
4,6-dicloro-5-(p-tolil)-pirimidina
(Ejemplo 1b; 717 mg) en DMSO (5 ml) se añadió sal potásica de
n-propansulfonamida (1016 mg). Se continuó la
agitación por 14 horas a TA. La solución se vertió sobre hielo y
agua y se acidificó mediante HCl 2 N hasta pH 3-4.
El precipitado se separó por filtración y se lavó con agua y éter
dietílico para dar
(6-cloro-5-p-tolil-pirimidin-4-il)-amida
del ácido n-propansulfónico (765 mg) como un polvo
blanco. LC-MS: t_{R}: 4,44, [M+H]^{+}:
326,13.
c) Se añadió
(6-cloro-5-p-tolil-pirimidin-4-il)-amida
del ácido n-propansulfónico (489 mg) a una solución
de terc-butóxido de potasio (900 mg) en etilenglicol
(10 ml). La solución se agitó a 100ºC por 7 días. La mezcla de
reacción se vertió después sobre hielo/agua y se extrajo con acetato
de etilo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice con DCM/MeOH = 9/1 para dar
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida
del ácido n-propansulfónico (390 mg) como un polvo
blanco. LC-MS: t_{R}:3,76 [M+H]^{+}:
352,13.
d) Se disolvió
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida
del ácido n-propansulfónico (115 mg) en THF (15
ml). Se añadió hidruro de sodio (60 mg) seguido de agitación por 15
minutos a 50ºC. Luego se añadió
2-cloro-5-bromo-pirimidina
(135 mg) y se continuó la agitación por 8 horas a 75ºC. La mezcla de
reacción se vertió sobre hielo y agua, se acidificó con ácido
cítrico sólido y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y el solvente se evaporó. El material crudo se purificó
mediante cromatografía en placa con éter dietílico para dar
{6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida
del ácido n-propansulfónico (65 mg) como un polvo
blanco. LC-MS: t_{R}:4,91, [M+H]^{+}:
510,13.
Se disolvió
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida
del ácido n-propansulfónico (115,5 mg) en THF (10
ml) y se añadió hidruro de sodio (60 mg) seguido de agitación por 15
minutos a 50ºC. Posteriormente se añadió
2-metansulfonil-5-metoxi-pirimidina
(138 mg) y se continuó la agitación por 8 horas a 75ºC. La mezcla
de reacción se vertió sobre hielo y agua, se acidificó con ácido
cítrico sólido y se extrajo con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el
solvente se evaporó. El material crudo se purificó mediante
cromatografía en placa con éter dietílico para dar
{6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida
del ácido propan-1-sulfónico (61
mg) como un polvo blanco. LC-MS: t_{R}:4,51,
[M+H]^{+}: 460,27.
Según los procedimientos descritos en los
Ejemplos 1 a 4 y en la literatura [5], [6], [7], [8] y [11], se
pueden preparar los compuestos indicados en la tabla siguiente del
Ejemplo 5:
\vskip1.000000\baselineskip
En los Ejemplos del 6 al 16, el tiempo de
retención t_{R} se proporciona en minutos y la masa molecular se
proporciona siempre como [M+H]^{+}: para los análisis
LC-MS. Se realizaron mediciones estándar en un
sistema LC-MS de Waters Micromass.
Ejemplos
6-15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (20)
1. Un compuesto con la formula VI:
en
donde:
R^{1} representa etilo; propilo; butilo;
R^{2} representa arilo; heteroarilo;
R^{4} representa hidrógeno o heteroarilo;
A representa hidrógeno; metilo; etilo; cloro;
bromo;
y n representa los números enteros 2; 3;
en que se entiende
que:
la expresión "arilo" representa anillos de
fenilo o naftilo insubstituidos así como monosubstituidos,
disubstituidos o trisubstituidos, que pueden ser substituidos con
arilo; halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 7
átomos de carbono, alquinilo-alcoxi en que el
alquinilo es un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono y el alcoxi es
un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquenileno de 1 a 7 átomos de
carbono, aliloxi, viniloxi o propeniloxi; metilendioxi o
etilendioxi que formen con el anillo de fenilo un anillo de cinco o
seis miembros; hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, hidroxi-alquenilo de 2 a 7 átomos de
carbono, hidroxi-alquilo-alquinilo
donde el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y el
alquinilo es un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono;
alcoxi-alquilo en que el alcoxi es un alcoxi de 1 a
7 átomos de carbono y el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono; alcoxi-alcoxi en que cada alcoxi es un
alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, trifluorometilo,
trifluorometoxi, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono
opcionalmente substituidos por grupos elegidos de alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos
de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono y alcoxi-alquilo en que el alcoxi es un
alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y el alquilo es un alquilo de 1 a
7 átomos de carbono; heterociclilo, heteroarilo;
la expresión "heteroarilo" significa
anillos aromáticos de seis miembros que contengan uno a cuatro
átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de seis miembros
benzofusionados, que contengan de uno a tres átomos de nitrógeno,
anillos aromáticos de cinco miembros que contengan un átomo de
oxígeno o un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, anillos
aromáticos de cinco miembros, benzofusionados, que contengan un
átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre,
anillos aromáticos de cinco miembros que contengan un átomo de
oxígeno y un átomo de nitrógeno y derivados benzofusionados de los
mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan un átomo
de azufre y un átomo de nitrógeno y derivados benzofusionados de los
mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan dos
átomos de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos,
anillos aromáticos de cinco miembros que contengan tres átomos de
nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos o el anillo de
tetrazolilo, en donde tales anillos se pueden substituir con un
alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de
carbono, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono,
trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxilo, carboxamidilo,
tioamidilo, amidinilo, alcoxi-carbonilo en donde el
alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano,
hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alcoxi-alquilo en que el alcoxi es un alcoxi de 1 a
7 átomos de carbono y el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono u otro anillo heteroarilo o heterociclilo;
La expresión "heterociclilo"significa
anillos de cuatro, cinco, seis o siete miembros, saturados o
insaturados (pero no aromáticos), que contengan uno o dos átomos de
nitrógeno, oxígeno o azufre, que pueden ser iguales o diferentes, y
en donde los anillos pueden estar adecuadamente substituidos con
alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de
carbono;o un enantiómero o diastereómero ópticamente puro, una
mezcla de enantiómeros o diastereómeros, un racemato
diastereomérico, una mezcla de racematos diastereoméricos, una
mesoforma o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque tienen de la fórmula VII:
en
donde:
R^{1} representa etil; propil; butil;
R^{2} representa heteroarilo;
A representa metilo; cloro; bromo;
o un enantiómero o diastereómero
ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros o diastereómeros, un
racemato diastereomérico, una mezcla de racematos diastereoméricos,
una mesoforma o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque se selecciona de los siguientes:
{6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida
del ácido etansulfónico;
{6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida
del ácido propansulfónico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido etansulfónico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido n-propansulfónico;
{5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida
del ácido etansulfónico;
{5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida
del ácido n-propansulfónico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-[2,2']bipirimidinil-4-il]-amida
del ácido etansulfónico;
N-[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-metansulfonamida;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
4. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque se selecciona de los siguientes:
N-[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-metansulfonamida;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida
del ácido etansulfónico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida
del ácido propan-1-sulfónico;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
5. Un compuesto según cualesquiera de las
reivindicaciones de la 1 a 4, para uso como medicamento para el
tratamiento de trastornos que están asociados con una función
desempeñado por la endotelina.
6. Un compuesto según cualesquiera de las
reivindicaciones de la 1 a 4, para uso como medicamento para el
tratamiento de trastornos circulatorios que están asociados con una
función desempeñada por la endotelina.
7. Un compuesto según cualesquiera de las
reivindicaciones de 1 a 4, para uso como medicamento para el
tratamiento de trastornos inflamatorios que están asociados con una
función desempeñada por la endotelina.
8. Un compuesto según cualesquiera de las
reivindicaciones de 1 a 4, para uso como medicamento para el
tratamiento de trastornos proliferativos que están asociados con
una función desempeñada por la endotelina.
9. Un compuesto según cualesquiera de las
reivindicaciones de 1 a 4, para uso como medicamento para el
tratamiento de la hipertensión, enfermedades coronarias,
insuficiencia cardíaca, isquemia renal y miocardiaca, insuficiencia
renal, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia
subaracnoidea, síndrome de Raynaud, hipertensión portal,
hipertensión pulmonar, aterosclerosis, prevención de la restenosis
después de la angioplastía con balón o con aparato de stent,
inflamación, fibrosis pulmonar, enfermedades del tejido conectivo,
úlcera estomacal o duodenal, úlcera digital, cáncer, hipertrofia
prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis,
bronquitis crónica, asma, septicemia por
gram-negativos, choque, anemia de células
falciformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma,
complicaciones de una cirugía vascular o cardíaca, o después del
transplante de órganos, y complicaciones del tratamiento con
ciclosporinas, y para la terapia y profilaxis de complicaciones
diabéticas.
10. Un compuesto según cualesquiera de las
reivindicaciones de 1 a 4, para uso como medicamento para el
tratamiento de trastornos que están asociados con una función
desempeñada por la endotelina, y requieren, para el tratamiento, el
bloqueo del ET_{A} y ET_{B} mixtos.
11. Un compuesto según cualesquiera de las
reivindicaciones de 1 a 4, para uso como medicamento para el
tratamiento de trastornos que están asociados con una función
desempeñada por la endotelina, y requieren, para el tratamiento, el
bloqueo selectivo del ET_{A}.
12. Un compuesto según cualesquiera de las
reivindicaciones de 1 a 4, para uso como medicamento para el
tratamiento de trastornos que están asociados con una función
desempeñada por la endotelina, y requieren, para el tratamiento, el
bloqueo selectivo del ET_{B}.
13. El uso de uno o más compuestos según
cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, como ingredientes
activos para la producción de composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de trastornos asociados con una función desempeñada por
la endotelina.
14. El uso de la reivindicación 13, en que los
trastornos que están asociados con una función desempeñada por la
endotelina son trastornos circulatorios.
15. El uso de la reivindicación 13, en que los
trastornos que están asociados con una función desempeñada por la
endotelina son trastornos inflamatorios.
16. El uso de la reivindicación 13, en que los
trastornos que están asociados con una función desempeñada por la
endotelina son trastornos proliferativos.
17. El uso de la reivindicación 13, en que los
trastornos que están asociados con una función desempeñada por la
endotelina son la hipertensión, enfermedades coronarias,
insuficiencia cardíaca, isquemia renal y miocardiaca, insuficiencia
renal, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia
subaracnoidea, síndrome de Raynaud, hipertensión portal,
hipertensión pulmonar, aterosclerosis, prevención de la restenosis
después de la angioplastía con balón o con aparato de stent,
inflamación, fibrosis pulmonar, enfermedades del tejido conectivo,
úlcera estomacal o duodenal, úlcera digital, cáncer, melanoma,
cáncer prostática, hipertrofia prostática, disfunción eréctil,
pérdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma,
septicemia por gram-negativos, choque, anemia de
células falciformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, la
terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones
de una cirugía vascular o cardíaca, o después del transplante de
órganos, y complicaciones del tratamiento con ciclosporinas.
18. El uso de la reivindicación 17, donde el/los
compuesto/s de las reivindicaciones 1 a 4 es/son para uso en
combinación con uno o más otras substancias que son terapeuticamente
útiles.
19. El uso de la reivindicación 18, donde la/s
otra/s substancia/s útil/es es/son elegida/s del grupo que consiste
de bloqueadores \alpha y bloqueadores \beta,
vaso-dilatores, antagonistas del calcio, inhibidores
ACE, activadores del potasio, antagonistas del receptor de la
angiotensina II, diuréticos, simpatolíticos y otras substancias que
sirven para tratar a la presión sanguínea alta u otros trastornos
cardiacos.
20. Un proceso para la fabricación de
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos
asociados con una función de la endotelina, que contienen uno o más
compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como
ingredientes activos, cuyo proceso está caracterizado porque
comprende mezclar uno o más ingredientes activos con excipientes
farmacéuticamente aceptables en una manera conocida per
se.
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