KR20040073525A - 엔도텔린 길항제로 유용한 신규한 알칸설폰아마이드 - Google Patents

엔도텔린 길항제로 유용한 신규한 알칸설폰아마이드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 알칸설폰아마이드 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관한다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 공정, 상기 화합물을 한가지이상 함유하는 제약학적 조성물 및 엔도텔린 시스템과 연관된 질환의 치료와 예방에서 엔도텔린 수용체 길항물질로서 이들의 용도에 관한다.

Description

엔도텔린 길항제로 유용한 신규한 알칸설폰아마이드{NOVEL ALKANSULFONAMIDES AS ENDOTHELIN ANTAGONISTS}
엔도텔린(ET-1, ET-2, ET-3)은 거의 모든 조직에서 만들어지고 활성을 보이는 21개-아미노산 펩티드이다(Yanagisawa M et al.: Nature(1988) 332:411). 엔도텔린은 강력한 혈관수축물질 및 심장, 신장, 내분비와 면역 기능의 중요한 조절물질이다(McMillen MA et al.: J Am Coll Surg(1995) 180:621). 이들은 기관지수축에 관여하고 신경전달물질 방출, 면역 세포의 활성화, 섬유증, 세포 증식, 세포 분화를 조절한다(Rubanyi GM et al.: Pharmacol Rev(1994) 46:328).
포유동물에서 2개의 엔도텔린 수용체(ETA, ETB)가 클론 및 특성화되었다(Arai H et al.: Nature(1990) 348:730; Sakurai T et al.: Nature(1990) 348:732). ETA수용체는 ET-3보다 ET-1과 ET-2에 대하여 좀더 높은 친화성으로 특징지어진다. 이는 혈관 평활근 세포에 다수 존재하고 혈관수축 및 증식 반응을 조절한다(Ohlstein EH et al.: Drug Dev Res (1993) 29:108). 대조적으로, ETB수용체는 3종류의 엔도텔린 이소펩티드에 등가의 친화성을 보유하고 선형의 엔도텔린인 테트라-알라-엔도텔린 및 사라포톡신 S6C에 결합한다(Ogawa Y et al.: BBRC(1991) 178:248). 이 수용체는 혈관 내피세포와 평활근 세포에 위치하고, 또한 폐와 뇌에 특히 풍부하게 존재한다. 내피세포로부터 유래된 ETB수용체는 산화질소 및/또는 프로스타사이클린의 방출을 통하여 ET-1과 ET-3에 대한 일시적인 혈관확장 반응을 조절하고, 반면 평활근 세포로부터 유래된 ETB수용체는 혈관수축 작용을 한다(Summer MJ et al.: Brit J Pharmacol (1992) 107:858). ETA와 ETB수용체는 구조가 고도로 유사하고 G-단백질 결합된 수용체의 대과에 속한다.
ET-1은 고혈압, 폐 고혈압증, 패혈증, 죽상경화증, 급성 심근 경색, 울혈성 심부전증, 신부전, 편두통, 천식과 같은 몇몇 질환에서 증가된 혈장과 조직 수준의 측면에서 병리생리학적 역할이 제시되었다. 이에 따라, 엔도텔린 수용체 길항물질은 잠재적인 치료요법적 약물로써 광범위하게 연구되고 있다. 엔도텔린 수용체 길항물질은 뇌혈관 연축이후 지주막하 출혈, 심부전, 폐동맥과 전신 고혈압, 신경원성 염증, 신부전, 심근 경색과 같은 다양한 질환에서 전임상적 및/또는 임상적 효능을 보였다.
현재, 엔도텔린 수용체 길항물질은 판매되지 않고 있고, 단지 몇몇 길항물질이 임상 실험 단계에 있다. 하지만, 이들 분자는 많은 단점, 예를 들면 합성의 어려움, 낮은 용해도, 고분자량, 불량한 약동학 또는 안정성 문제(예, 간 효소 증가)를 안고 있다. 게다가, 임상적 결과에 대한 상이한 ETA/ETB수용체 차단의 기여는 확인되지 않고 있다. 따라서, 생리화학적ㆍ약동학적 특성의 맞춤(tailoring) 및 임의의 임상적 징후에 대한 각 길항물질의 선택성 프로필은 필수적이다. 지금까지, 코어 피리미딘의 4번 위치에 부착된 n-알칸설폰아마이드 단위를 보유하는 피리미딘 코어 구조의 엔도텔린 수용체 길항물질은 보고된 바가 없다[2, 3, 5, 6, 8]. 본 출원인은 전술한 특이적인 맞춤이 가능한 하기 화학식 I의 새로운 치환된 피리미딘 군을 발견하였다. 이에 더하여, ETA-선택적 결합 프로필뿐만 아니라 혼성의 결합 프로필을 보이는 화합물을 확인하였다.
엔도텔린 수용체에 대한 화학식 I 화합물의 저해 활성은 후술한 실험 과정으로 입증할 수 있다:
화학식 I 화합물의 효능을 평가하기 위하여 다음의 검사를 실시하였다:
1) 사람 ET 수용체를 보유하는 CHO 세포로부터 유래된 막에 대한 엔도텔린 결합의 저해:
1) 사람 ET 수용체를 보유하는 CHO 세포로부터 유래된 막에 대한 엔도텔린 결합의 저해:
경합성 결합 분석을 위하여, 사람 재조합 ETA또는 ETB수용체를 발현하는 CHO 세포막을 사용한다. 재조합 CHO 세포로부터 마이크로솜 막을 준비하고, 결합 분석은 선행 문헌(Breu V., et al, FEBS Lett 1993; 334:210)에서 밝힌 바와 같이실시한다.
상기 분석은 폴리프로필렌 마이크로역가 평판에서 25 mM MnCl2, 1mM EDTA, 0.5% (w/v) BSA를 함유하는 200 ㎕ 50 mM Tris/HCl 완충액, pH 7.4에서 실시한다. 0.5 ㎍ 단백질을 함유하는 막은 8 pM [125]ET-1(4000 cpm) 및 점진적으로 농도가 증가하는 표지되지 않은 길항물질과 함께 20℃에서 2시간동안 배양한다. 최대와 최소 결합은 100 nM ET-1을 함유하지 않는 시료 및 이를 함유하는 시료에서 각각 평가한다. 2시간후, 막은 GF/C 필터를 보유하는 필터플레이트(Unifilterplate, Canberra Packard S.A. Zurich, Switzerland)에서 여과한다. 각 웰에 50 ㎕ 신틸레이션 칵테일(MicroScint 20, Canberra Packard S.A. Zurich, Switzerland)을 첨가하고, 필터 플레이트는 마이크로플레이트 계산기(TopCount, Canberra Packard S.A. Zurich, Switzerland)에서 계수한다.
모든 검사 화합물은 용해시키고 희석하며 DMSO에 첨가한다. 분석은 결합을 현저하게 방해하지 않는 것으로 확인된 2.5% DMSO의 존재하에 실시한다. IC50은 ET-1의 특이적인 결합을 50% 저해하는 길항물질 농도로 계산한다. 기준 화합물에서, 다음의 IC50값이 확인되었다: ETA세포에서 ET-1에 대하여 0.075 nM(n=8), ET-3 세포에 대하여 118 nM(n=8); ETB세포에서 ET-1에 대하여 0.067 nM(n=8), ET-3 세포에 대하여 0.092 nM(n=3).
화학식 I 화합물에서 얻은 IC50값은 표 1에 제시한다.
실험 화합물 IC50[nM]ETAETB
실시예 1 3.96 >1000
실시예 2 5.99 989
실시예 3 38.2 >1000
실시예 4 6.34 >1000
실시예 5 3.6 >1000
실시예 6 17.1 >1000
실시예 7 16.3 367
실시예 8 11 549
실시예 9 5.2 187
실시예 10 42.6 689
실시예 11 5.3 59
실시예 12 59 469
실시예 14 27 767
실시예 15 125 729
실시예 16 12 79
실시예 17 33 599
실시예 18 205 841
실시예 19 22 155
실시예 20 81 >1000
실시예 21 2 216
실시예 22 8.7 349
실시예 23 1.99 85
실시예 24 2.8 542
실시예 25 6.5 899
실시예 26 19 881
실시예 27 2.8 153
실시예 28 2.9 595
실시예 29 8.4 402
실시예 30 2.3 111
실시예 31 1.8 180
실시예 32 11 >1000
실시예 33 40 >1000
실시예 34 6.5 159
실시예 35 11 >1000
실시예 36 1 350
실시예 37 4 417
실시예 38 0.8 109
실시예 39 0.6 236
실시예 40 19 636
실시예 41 28 678
실시예 42 5.7 105
실시예 43 1.6 258
실시예 44 7 301
실시예 45 1 69
실시예 46 1.6 185
실시예 47 2.9 >1000
실시예 48 23 >1000
실시예 49 2.3 >1000
실시예 50 397 >1000
실시예 53 1.1 824
실시예 54 18 >1000
실시예 55 1.3 454
실시예 56 1.6 359
실시예 57 6.9 >1000
실시예 58 0.66 838
실시예 59 6.8 >1000
실시예 60 0.8 427
실시예 61 1.1 271
실시예 62 5.5 >1000
실시예 63 25 >1000
실시예 64 3.5 >1000
실시예 65 1.4 >1000
실시예 66 1.5 >1000
실시예 67 13 >1000
실시예 68 1.2 563
실시예 69 1.2 314
실시예 70 0.46 >1000
실시예 71 3.6 >1000
실시예 72 0.60 936
실시예 73 0.59 277
실시예 74 0.63 >1000
실시예 75 3.5 >1000
실시예 76 1.1 >1000
실시예 77 2.3 >1000
실시예 78 10 >1000
실시예 79 2.1 >1000
실시예 80 1.5 >1000
실시예 81 0.54 >1000
실시예 82 1.27 >1000
실시예 83 0.49 640
실시예 84 0.56 118
2) 분리된 쥐 대동맥 판륜(aortic ring)(ET A 수용체)과 쥐 기관 연골윤(tracheal ring)(ET B 수용체)에서 엔도텔린-유도된 수축의 저해
엔도텔린 길항물질의 기능적 저해 효능은 쥐 대동맥 판륜(ETA수용체)에서 엔도텔린-1에 의해 유도된 수축 및 쥐 기관 연골윤(ETB수용체)에서 사라포톡신 S6c에 의해 유도된 수축에 대한 이들의 저해로 평가한다. 성체 윌스터 쥐는 마취시키고 채혈한다. 흉부 대동맥 또는 기관지는 절제하고 절개하며 3-5 mm 고리로 절단한다. 내피/외피는 내막 표면을 부드럽게 문질러 제거한다. 각 고리는 37℃로 유지되고 95% O2와 5% CO2로 포기된 Krebs-Henseleit 용액(mM 단위; Nacl 115, KCl 4.7, MgSO41.2, KH2PO41.5, NaHCO325, CaCl22.5, 글루코오스 10)으로 채워진 10 ㎖ 분리된 장기(organ) 용액기에 부유시킨다. 고리는 힘 변환기(force transducer)에 연결하고, 등장성 압력(isometric tension)을 기록한다(EMKA Technologies SA, Paris, France). 고리는 3g(대동맥) 또는 2g(기관지)의 안정장력(resting tension)으로 잡아당긴다. 검사 화합물 또는 이의 담체와 함께 10분간 배양한 이후, 누적 용량의 ET-1(대동맥) 또는 사라포톡신 S6c(기관지)를 첨가한다. 검사 화합물의 기능적 저해 효능은 농도 비율, 다시 말하면 상이한 농도의 검사 화합물에 의해 유도된 EC50의 우향화(shift of the right)를 계산하여 평가한다. EC50은 반-극대 수축을 달성하는데 필요한 엔도텔린의 농도이다. PA2는 EC50값에서 2배 이동을 유도하는 길항물질 농도의 네거티브 로그이다.
엔도텔린 결합을 저해하는 능력으로 인하여, 화학식 I의 전술한 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이들의 염은 엔도텔린에 기인하는 혈관 수축의 증가, 증식 또는 염증과 관련된 질환의 치료에 사용할 수 있다. 이런 질환의 예는 고혈압, 관상동맥 질환, 심부전증, 심근 허혈, 신부전, 뇌 허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증상, 문맥 고혈압, 폐 고혈압증이다. 이들은 죽상경화증, 풍선이나 스텐트 혈관재생술(angioplasty)이후 재협착증, 염증, 위와 십이지장 궤양, 암, 전립성 비대증, 발기 장애, 청력 상실, 흑내장, 만성 기관지염, 천식, 그램 네거티브 패혈증, 쇼크, 겸상적혈구 백혈병, 사구체신염, 녹내장, 당뇨 합병증의 치료와 예방, 혈관이나 심장 수술 또는 장기 이식후의 합병증, 사이클로스포린 치료의 합병증, 통증, 고지혈증 및 엔도텔린과 관련된 것으로 알려진 다른 질환의 치료와 예방에도 사용할 수 있다.
이런 화합물은 경구, 직장, 장관외(예, 정맥내, 근육내, 피하, 척수강내, 경피 또는 설하) 투여하거나, 또는 안과제형이나 에어로졸로 투여할 수 있다. 적용의 예는 캡슐, 정제, 경구 투여된 현탁액이나 용액, 좌약, 주사약, 점안액(eve-drop), 연고 또는 에어로졸/연무기(neublizer)이다.
적절한 적용은 정맥내, 근육내 또는 경구 투여 및 점안액이다. 용량은 특정 활성 성분, 환자의 연령과 요구사항 및 적용 방법에 의존한다. 일반적으로, 일일 체중 ㎏당 0.1 - 50 ㎎ 용량이 처방된다. 화합물을 함유하는 제형은 불활성 또는 약동학적 활성 부형제를 포함할 수 있다. 가령, 정제 또는 과립은 다수의 결합제, 충진 부형제, 운반체 물질 또는 희석제를 포함할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 알칸설폰아마이드 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관한다. 또한, 본 발명은 화학식 I 화합물의 제조 공정, 상기 화합물을 한가지이상 함유하는 제약학적 조성물 및 엔도텔린 수용체 길항물질로서 이들의 용도에 관한다.
본 발명은 화학식 I 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 광학적으로순수한 부분입체이성라셈체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염 및 엔도텔린 수용체 길항제, 특히 엔도텔린 시스템과 관련된 질환의 치료와 예방을 위한 약물로서 용도에 관한다.
여기서,
R1은 저급 알킬이고;
R2는 아릴; 헤테로아릴; 또는 저급 알킬이고;
R3은 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
R4는 수소 트리플루오르메틸; 저급 알킬; 저급 알킬-아미노; 저급 알킬옥시; 저급 알킬옥시-저급 알킬옥시; 하이드록시-저급 알콕시; 저급 알킬-설피닐; 저급 알킬티오; 저급 알킬티오-저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬; 저급 알콕시-저급 알킬; 하이드록시-저급 알콕시-저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬-아미노; 저급 알킬-아미노-저급 알킬; 아미노; 이중-저급 알킬-아미노; [N-(하이드록시-저급 알킬)-N-(저급 알킬)]-아미노; 아릴; 아릴-아미노; 아릴-저급 알킬-아미노; 아릴-티오; 아릴-저급 알킬-티오; 아릴옥시; 아릴-저급 알콕시; 아릴-저급 알킬; 아릴-설피닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴-옥시; 헤테로아릴-저급 알킬-옥시; 헤테로아릴-아미노; 헤테로아릴-저급 알킬-아미노; 헤테로아릴-티오; 헤테로아릴-저급 알킬-티오; 헤테로아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-설피닐; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴-저급 알콕시; 헤테로사이클릴-옥시; 헤테로사이클릴-아미노; 헤테로사이클릴-저급 알킬-아미노; 헤테로사이클릴-티오; 헤테로사이클릴-저급 알킬-티오; 헤테로사이클릴-저급 알킬; 헤테로사이클릴-설피닐; 사이클로알킬; 사이클로알킬-옥시; 사이클로알킬-저급 알콕시; 사이클로알킬-아미노; 사이클로알킬-저급 알킬-아미노; 사이클로알킬-티오; 사이클로알킬-저급 알킬-티오; 사이클로알킬-저급 알킬; 사이클로알킬-설피닐이고;
X는 산소; 또는 단일 결합이고;
Y는 산소; -NH-; -NH-SO2-; -NH-SO2-NH-; -O-CO-NH-; -NH-CO-O-; 또는 NH-CO-NH-이고;
Z는 산소; 황; 또는 -NH-이고;
n은 정수 2; 3; 또는 4이다.
달리 명시하지 않는 경우에 화학식 I 화합물의 정의에서 저급은 1 내지 7개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄와 분지쇄 작용기를 의미한다. 저급 알킬과 저급 알콕시 작용기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸, tert.-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec.-부톡시, tert.-부톡시이다. 저급 알킬렌디옥시-작용기는 바람직하게는 메틸렌-디옥시와 에틸렌-디옥시 작용기이다. 저급 알카노일-작용기의 예는 아세틸, 프로파노일, 부타노일이다. 저급 알케닐렌은 예를 들어 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌을 의미한다. 저급 알케닐과 저급 알키닐은 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸-프로페닐 및 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 2-메틸-펜티닐 등과 같은 작용기를 의미한다. 저급 알케닐옥시는 알릴옥시, 비닐옥시, 프로페닐옥시 등을 의미한다. 사이클로알킬은 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 포화된 환형 탄화수소 고리, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸인데, 이들은 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 작용기로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이한 한 두 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 보유하는 포화된 또는 불포화된(방향족 아님) 4각형, 5각형, 6각형 또는 7각형 고리를 의미하는데, 이들 고리는 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환될 수 있고, 여기에는 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로피라졸릴, 피라졸리디닐 및 전술한 치환체를 보유하는 이런 고리의 치환된 유도체가 포함된다. 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 보유하는 6각형 방향족 고리, 1 내지 3개의 질소 원자를 보유하는 벤조-융합된 6각형 방향족 고리, 1개의 산소, 질소 또는 황 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리, 1개의 산소, 질소 또는 황 원자를 보유하는 벤조-융합된 5각형 방향족 고리, 1개의 산소와 질소 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리와 이의 벤조-융합된 유도체, 1개의 황과 질소 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리와 이의 벤조-융합된 유도체, 2개의 질소 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리와 이의 벤조-융합된 유도체, 3개의 질소 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리와 이의 벤조-융합된 유도체 또는 테트라졸릴 고리를 의미한다; 예를 들면, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 트리아지닐, 티아지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸릴, 5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸릴 또는 2-옥소-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴인데, 여기서 이런 고리는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아미노, 아미노-저급 알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르메틸, 카르복실, 카르복사미딜, 티오아미딜, 아미디닐, 저급 알콕시-카르보닐, 시아노, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 또는 다른 헤테로아릴-이나 헤테로사이클릴-고리로 치환될 수 있다. 아릴은 페닐이나 나프틸 고리와 같은 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 치환되지 않은 또는 단일-, 이중- 혹은 삼중-치환된 방향족 고리를 의미하는데, 이들은 아릴, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알키닐-저급 알콕시, 저급 알케닐렌, 페닐 고리와 5각형이나 6각형 고리를 형성하는 저급 알킬렌옥시 또는 저급 알킬렌디옥시, 하이드록시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알케닐, 하이드록시-저급 알킬-저급 알키닐, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알콕시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 사이클로알킬, 하이드록시-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴로 치환될 수 있다.
제약학적으로 수용가능한 염에는 하이드로할로겐산(예, 염산 또는 브롬산); 황산, 인산, 질산, 구연산, 포름산, 아세트산, 말레산, 주석산, 메틸설폰산, p-톨루올설폰산 등과 같은 유기산과 무기산과의 염 또는 화학식 I 화합물이 산성인 경우에 알칼리 또는 토류 알칼리 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등과 같은 무기 염기와의 염이 포함된다.
화학식 I 화합물은 하나 또는 복수의 비대칭 중심을 보유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 메소 형태(meso-form)로 존재할 수 있다. 본 발명에는 이들 형태가 모두 포함된다. 혼합물은 당분야에 공지된 방법, 다시 말하면 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, HPLC, 결정화 등으로 분리할 수 있다.
엔도텔린 결합을 저해하는 능력으로 인하여, 화학식 I의 전술한 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이들의 염은 엔도텔린에 기인하는 혈관 수축의 증가, 증식 또는 염증과 관련된 질환의 치료에 사용할 수 있다. 이런 질환의 예는 고혈압, 관상동맥 질환, 심부전증, 심근 허혈, 신부전, 뇌 허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증상, 문맥 고혈압, 폐 고혈압증이다. 이들은 죽상경화증, 풍선이나 스텐트 혈관재생술(angioplasty)이후 재협착증, 염증, 위와 십이지장 궤양, 암, 전립성 비대증, 발기 장애, 청력 상실, 흑내장, 만성 기관지염, 천식, 그램 네거티브패혈증, 쇼크, 겸상적혈구 백혈병, 사구체신염, 녹내장, 당뇨 합병증의 치료와 예방, 혈관이나 심장 수술 또는 장기 이식후의 합병증, 사이클로스포린 치료의 합병증, 통증, 고지혈증 및 엔도텔린과 관련된 것으로 알려진 다른 질환의 치료와 예방에도 사용할 수 있다.
이들 조성물은 장관 또는 경구 형태(예, 정제, 당의정, 젤라틴 캡슐, 에멀젼, 용액 또는 현탁액); 비강 형태(예, 스프레이) 또는 좌약 형태로 투여할 수 있다. 이들 화합물은 근육내, 장관외 또는 정맥내 형태, 예를 들면 주사 용액 형태로 투여할 수 있다.
이들 제약학적 조성물은 락토오스, 옥수수 또는 이의 유도체, 활석, 스테아린산 또는 이들의 염과 혼합된 화학식 I 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 함유할 수도 있다.
젤라틴 캡슐에서 식물 오일, 왁스, 지방, 지질 또는 반-지질 폴리올 등을 사용할 수 있다. 용액과 시럽의 제조에서 예로써 물, 폴리올, 사카로즈, 글루코오스 등을 사용한다. 주사가능물질은 물, 폴리올, 알코올, 글리세린, 식물 오일, 레시틴, 리포좀 등을 사용하여 제조한다. 좌약은 천연 또는 수소처리된 오일, 왁스, 지방산(지방), 액체 또는 반-액체 폴리올 등으로 제조한다.
이런 조성물은 방부제, 안정도 개선 물질, 점도 개선이나 조절 물질, 용해도 개선 물질, 감미료, 염료, 미감 개선 화합물, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 항-산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
화학식 I 화합물은 하나 또는 복수의 다른 치료요법적으로 유용한 물질, 예를 들면 펜톨라민, 페녹시벤즈아민, 아테놀롤, 프로프라놀롤, 티몰롤, 메토프롤롤, 카르테올롤 등과 같은 α-와 β-차단제; 하이드랄라진, 미녹시딜, 디아족시드, 플로세퀴난 등과 같은 혈관확장제; 딜티아젬, 니카르디핀, 니모디핀, 베라파밀, 니페디핀 등과 같은 칼슘-길항물질; 실라자프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 등과 같은 ACE-저해물질; 피나시딜 등과 같은 칼륨 활성물질; 리소르탄, 발사르탄, 이르베사르탄 등과 같은 안지오텐신 II 수용체 길항물질; 하이드로클로로티아자이드, 클로로티아자이드, 아세톨아마이드, 부메타나이드, 푸로세마이드, 메톨라존, 클로로탈리돈 등과 같은 이뇨제; 메틸도파, 클로니딘, 구아나벤즈, 레세르핀 등과 같은 교감신경차단제; 고혈압이나 임의의 심장 질환을 치료하는데 사용되는 다른 치료약물과 병용할 수도 있다.
용량은 광범위하게 변할 수 있지만 특정 상황에 맞추어 조절해야 한다. 일반적으로, 일일 경구 형태로 대략 70 ㎏ 체중의 성인에게 제공되는 용량은 대략 3 ㎎ 내지 3 g, 바람직하게는 대략 10 ㎎ 내지 1g, 특히 바람직하게는 5 ㎎ 내지 300 ㎎이다. 이런 용량은 일일 동일중량의 1 내지 3회 분량으로 투여한다. 통상적으로, 어린이는 체중과 연령에 맞게 좀더 적은 분량을 복용한다.
바람직한 화합물은 화학식 Ⅱ 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다:
여기서,
R1은 에틸; 프로필; 이소-프로필; 또는 부틸이고;
R2는 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
R3, R4, n은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
다른 바람직한 화합물은 화학식 Ⅲ 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다:
여기서,
R1은 에틸; 프로필; 이소-프로필; 또는 부틸이고;
R2는 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
R4는 수소; 또는 헤테로아릴이고;
R3은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
또 다른 바람직한 화합물은 화학식 Ⅳ 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다:
여기서,
R1은 에틸; 프로필; 이소-프로필; 또는 부틸이고;
R2는 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
R4는 수소; 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 바람직한 화합물은 화학식 Ⅴ 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다:
여기서,
R1, R2, R3, R4, Y, Z, n은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
또 다른 바람직한 화합물은 화학식 Ⅵ 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다:
여기서,
R1은 에틸; 프로필; 또는 부틸이고;
R2는 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
R4는 수소; 또는 헤테로아릴이고;
A는 수소; 메틸; 에틸; 염소; 또는 브롬이고;
n은 정수 2; 또는 3이다.
또 다른 바람직한 화합물은 화학식 Ⅶ 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다:
여기서,
R1은 에틸; 프로필; 또는 부틸이고;
R2는 헤테로아릴이고;
A는 메틸; 염소; 또는 브롬이다.
바람직한 화합물은 아래와 같다:
에탄설폰산{6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드;
n-프로판설폰산{6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴피리미딘-4-일}-아마이드 ;
에탄설폰산[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드;
n-프로판설폰산[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드:
에탄설폰산{5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-아마이드;
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에탄설폰산[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
프로판-1-설폰산[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
프로판-1-설폰산[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아마이드;
에탄설폰산[6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드;
프로판-1-설폰산[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
에탄설폰산[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아마이드;
프로판-1-설폰산[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아마이드.
본 발명에 따른 화학식 I 화합물은 후술한 역합성(retro-synthetic) 반응의 일반적 순서에 따라 제조할 수 있다. 간단 명료하게 하기 위하여 화학식 I 화합물을 결과하는 가능한 합성방법의 일부만 기술한다. 꺽음 괄호[]에 제시된 참고 문헌은 본 단락의 마지막에 제시한다.
역합성 반응식:
G는 알킬설포닐, 페닐설포닐 또는 할로겐과 같은 이탈기(leaving group)를 나타낸다.
R4는 아래와 같다:
반응식 I: 실시예 1, 2, 3의 개략적으로 예시된 합성
반응식 Ⅱ: 실시예 4, 5, 6의 개략적으로 예시된 합성
반응식 Ⅲ: 치환된 피리미딘의 제조[9],[10]:
반응식 Ⅳ: X가 단일 결합인 화학식 I 화합물의 합성을 위한 전구물질의 제조[5]:
반응식 Ⅳ에서, 기호 R3과 R4는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 동일하다.
참고문헌:
[1] W. Gohring, J. Schildknecht, M. Federspiel; Chimia, 1996, 50, 538-543.
[2] W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, M. Muller, H. P. Wessel, H. Ramuz; Chimia, 1996, 50, 519-524.
[3] W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2223-2228. R. A. Nugent, S. T. Schlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek, T. J. Poel,D. G. Whishka, D.R. Graber, Y. Yagi, B. J. Keiser, R. A. Olmsted, L. A. Kopta, S. M. Swaney, S. M. Poppe, J. Morris, W. G. Tarpley, R. C. Thomas; J. Med. Chem., 1998, 41, 3793-3803.
[4] J. March; Advanced Organic Chemistry, 4thEd., 1994, p. 499.
[5] EP 0 743 307 A1; EP 0 658 548 B1; EP 0 959 072 A1(Tanabe Seiyaku).
[6] EP 0 633 259 B1; EP 0 526 708 A1; WO 96/19459(F. Hoffmann-LaRoche).
[7] Y. Kohara et al; J. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235.
[8] EP 0 882 719 A1(Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd).
[9] D. G. Crosby, R. V. Berhold; J. Org. Chem., 1960; 25, 1916
[10] US-4,233,294 1980(Bayer AG).
[11] WO 01/17976; WO 01/46156; WO 01/81335; WO 01/81338; WO 02/24665; WO 02/208200(Actelion Pharmaceuticals Ltd).
다음의 실시예는 본 발명을 설명하지만 이의 범위를 한정하지 않는다. 모든 온도는 ℃로 표시한다.
약어 리스트:
CyHex 사이클로헥산
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,5-5)
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아마이드
DMSO 디메틸설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
Hex 헥산
HV 높은 진공 상태
MCPBA m-클로로과벤조산
min: 분
rflx 환류
rt: 실온
THF 테트라하이드로퓨란
tR: 머무름 시간
다음의 화합물은 전술한 반응식 Ⅰ 내지 Ⅳ에 도시된 과정에 따라 준비한다. 모든 화합물은 1H-NMR(300 MHz)과 13C-NMR(75 MHz)(Varian Oxford, 300 MHz; 화학적 변화는 사용된 용매와 관련하여 ppm으로 제시한다; 다양성: s=단일항, d=이중항, t=삼중항, m=다중항), LC-MS(Waters Micromass; Alliance 2790 HT와 ESI-프로브가 구비된 ZMD-플랫폼; 칼럼: 2x30 mm, Gromsil ODS4, 3 ㎛, 120A; 농도구배: 물에서 0-100% 아세토니트릴, 6분, 0.05% 포름산, 유속: 0.45 ㎖/분; tR은 분(min.)으로 제시한다), LC-MS1(HP 1100 Binary Pump와 DAD가 구비된 Finnigan Navigator, 칼럼: 4.6x50 mm, Develosil RP Aqueous, 5 ㎛, 120A; 농도구배: 물에서 5-95% 아세토니트릴, 1분, 0.04% 트리플루오르아세트산, 유속: 4.5 ㎖/분), TLC(Merck TLC-플레이트, 실리카겔 60 F254) 및 일부 경우에 융점으로 특성화한다.
실시예 1:
a) 0℃에서, 메탄올(50 ㎖)에 녹인 디에틸 2-(p-톨릴)-말로네이트(14.2 g) 용액은 메탄올(300 ㎖)에 녹인 소디움 메틸레이트(9.4 g) 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가의 완결직후에, 반응 혼합물은 데우고 포름아미딘 하이드로클로라이드(5. 4 g)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매는 감압하에 제거하고, 남아있는 잔류물은 2N 염산(150 ㎖)으로 처리하였다. 현탁액은 0.5 시간동안 교반하였다. 0-5℃에서, 10N 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH를 4로 조심스럽게 조정하였다. 침전물은 수집하고 냉수, 이소프로판올, 디에틸에테르로 세척하며 65℃에서 높은 진공하에 건조시켜 백색 분말로 4,6-디하이드록시-5-(p-톨릴)-피리미딘(11.2 g)(또는 호변이성체)을 얻었다.
b) 실온에서, N,N-디메틸아닐린(10 ㎖)은 4,6-디하이드록시-5-(p-톨릴)-피리미딘(5.1 g)과 POCl3(75 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 70℃에서 16시간동안 교반하였다. 과량의 POCl3은 증류하여 제거하고, 남아있는 오일은 얼음:물 혼합물로 처리하고 디에틸에테르로 3회 처리하였다. 모아진 유기 추출물은 1N 수성 염산과 염수의 순서로 세척하고 MgS04에서 건조시키고 증발시켰다. 남아있는 갈색 오일은 이소프로판올로부터 결정화시켰다. 연한 황색 결정은 수집하고 차가운 이소프로판올로 세척하며 높은 진공하에 건조시켜 4,6-디클로로-5-(p-톨릴)-피리미딘(4.1 g)을 얻었다.
c) 에탄설포닐 클로라이드(24 g)는 THF(30 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 첨가 깔때기를 통하여 수산화암모늄 용액(25%, 40 ㎖)을 첨가하고, 이후 실온에서 1시간동안 교반하였다. THF는 감압하에 제거하고, 남아있는 용액은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층은 황산마그네슘에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 오일로 에탄설폰아마이드(7.2 g)를 얻고, 이는 MeOH(100 ㎖)에 용해시키고, 이후 포타슘 tert.-부톡사이드(7.4 g)를 첨가하고 30분동안 교반하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 디에틸에테르로 세척하고 HV에서 건조시켜 백색의 흡습성 분말로 에탄설폰아마이드 칼륨염(9.7 g)을 얻었다.
d) 4,6-디클로로-5-(p-톨릴)-피리미딘(717 ㎎)은 DMSO(5 ㎖)에 용해시키고 에탄설폰아마이드 칼륨염(927 ㎎)을 첨가하며 실온에서 14시간동안 교반하였다.용액은 얼음물에 부어넣고 2N HCl를 이용하여 pH 3-4로 산성화시켰다. 침전물은 여과하고 물과 디에틸에테르로 세척하여 백색 분말로 에탄설폰산(6-클로로-5-p-톨릴-피리미딘-4-일)-아마이드(370 ㎎)를 얻었다. LC-MS: tR: 4.09, [M+H]+: 312.10.
e) 에탄설폰산(6-클로로-5-p-톨릴-피리미딘-4-일)-아마이드(363 ㎎)는 에틸렌글리콜(7 ㎖)에 녹인 포타슘 tert.-부톡사이드(427 ㎎) 용액에 첨가하고 100℃에서 7일동안 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음물에 부어넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔에서 DCM/MeOH=9/1을 이용한 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로 에탄설폰산[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드(310 ㎎)를 얻었다. LC-MS: tR: 3.47, [M+H]+: 338.13.
f) 에탄설폰산[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드(135 ㎎)는 THF(15 ㎖)에 용해시키고 수소화나트륨(80 ㎎)을 첨가하며 50℃에서 15분동안 교반하였다. 이후, 2-클로로-5-브로모-피리미딘(162 ㎎)을 첨가하고 70℃에서 8시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음물에 부어넣고 고형 구연산으로 산성화시키며 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매는 증발시켰다. 가공되지 않은 물질은 에틸아세테이트/헥산=1/2를 이용한 플레이트 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로 에탄설폰산{6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드(68 ㎎)를 수득하였다. LC-MS: tR: 4.64, [M+H]+: 496.19.
실시예 2:
실시예 1f)에서 밝힌 과정에 따라, 에탄설폰산{6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드(73 ㎎)는 에탄설폰산[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드(84 ㎎)를 2-클로로-5-설파닐-피리미딘(130 ㎎)과 반응시켜 수득하였다. LC-MS : tR: 4.55, [M+H]+: 462.24.
실시예 3:
실시예 1f)에서 밝힌 과정에 따라, 에탄설폰산{6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드(65 ㎎)는 에탄설폰산[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드(84 ㎎)를 2-설포노-5-메톡시-피리미딘(103 ㎎)과 반응시켜 수득하였다. LC- MS: tR: 4.25, [M+H]+: 446.35.
실시예 4:
a) n-프로판 설포닐 클로라이드(20.7 g)는 THF(40 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 첨가 깔때기를 통하여 수산화암모늄 용액(25%, 40 ㎖)을 첨가하고, 이후 실온에서 1시간동안 교반하였다. THF는 감압하에 제거하고, 남아있는 용액은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 황산마그네슘에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 오일로 n-프로판 설폰아마이드(10.99 g)를 얻고, 이는 MeOH(100 ㎖)에 용해시키고, 이후 포타슘 tert.-부톡사이드(10.6 g)를 첨가하고 30분동안 교반하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 디에틸에테르로 분쇄하였다. 백색 고체는 여과로 분리하고 HV에서 건조시켜 백색의 흡습성 분말로 n-프로판설폰아마이드 칼륨염(13.4 g)을 얻었다.
b) DMSO(5 ㎖)에 녹인 4,6-디클로로5-(p-톨릴)-피리미딘(실시예 1b: 717 ㎎) 용액에 n-프로판설폰아마이드 칼륨염(1016 ㎎)을 첨가하고 실온에서 14시간동안 교반하였다. 용액은 얼음물에 부어넣고 2N HCl를 이용하여 pH 3-4로 산성화시켰다.침전물은 여과하고 물과 디에틸에테르로 세척하여 백색 분말로 n-프로판설폰산(6-클로로-5-p-톨릴-피리미딘-4-일)-아마이드(765 ㎎)를 얻었다. LC-MS: tR: 4.44, [M+H]+: 326.13.
c) n-프로판설폰산(6-클로로-5-p-톨릴-피리미딘-4-일)-아마이드(489 ㎎)는 에틸렌글리콜(10 ㎖)에 녹인 포타슘 tert.-부톡사이드(900 ㎎) 용액에 첨가하고 100℃에서 7일동안 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음물에 부어넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔에서 DCM/MeOH=9/1을 이용한 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로 n-프로판설폰산[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드(390 ㎎)를 얻었다. LC-MS: tR: 3.76, [M+H]+: 352.13.
d) n-프로판설폰산[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드(115 ㎎)는 THF(15 ㎖)에 용해시키고 수소화나트륨(60 ㎎)을 첨가하며 50℃에서 15분동안 교반하였다. 이후, 2-클로로-5-브로모-피리미딘(135 ㎎)을 첨가하고 75℃에서 8시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음물에 부어넣고 고형 구연산으로 산성화시키며 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하며, 용매는 증발시켰다. 가공되지 않은 물질은 디에틸에테르를 이용한 플레이트 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로 n-프로판설폰산{6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드(65 ㎎)를 수득하였다. LC-MS: tR: 4.91, [M+H]+: 510.13.
실시예 5:
n-프로판설폰산[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드(88 ㎎)는 THF(10 ㎖)에 용해시키고 수소화나트륨(46 ㎎)을 첨가하며 50℃에서 15분동안 교반하였다. 이후, 2-클로로-5-메틸설파닐-피리미딘(88 ㎎)을 첨가하고 75℃에서 8시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음물에 부어넣고 고형 구연산으로 산성화시키며 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매는 증발시켰다. 가공되지 않은 물질은 메탄올로부터 재결정화시켜 백색 분말로 프로판-1-설폰산{6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드(65 ㎎)를 수득하였다. LC-MS: tR: 4.82, [M+H]+: 476.29.
실시예 6:
n-프로판설폰산[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드(115.5 ㎎)는 THF(10 ㎖)에 용해시키고 수소화나트륨(60 ㎎)을 첨가하며 50℃에서 15분동안 교반하였다. 이후, 2-메탄설포닐-5-메톡시-피리미딘(138 ㎎)을 첨가하고 75℃에서 8시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음물에 부어넣고 고형 구연산으로 산성화시키며 에틸아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 황산마그네슘에서 건조시키고, 용매는 증발시켰다. 가공되지 않은 물질은 디에틸에테르를 이용한 플레이트 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로 프로판-1-설폰산{6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드(61 ㎎)를 수득하였다. LC-MS: tR: 4.51, [M+H]+: 460.27.
실시예 7:
a) DMSO(5 ㎖)에 녹인 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐([6]과 [11])(1.74 g) 용액에 에탄설폰아마이드 칼륨염(1.62 g)을 첨가하고 실온에서 10일동안 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음물에 부어넣고 2N HCl로 산성화시켰다. 침전물은 여과하고 물로 세척하고 HV에서 건조시켜 백색 분말로 에탄설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드(1.75 g)를 얻었다. LC-MS: tR: 3.77, [M+H]+: 422.15.
b) 에틸렌글리콜(5 ㎖)에 녹인 포타슘 tert.-부톡사이드(366.5 ㎎) 용액에 1,2-디메톡시 에탄(5 ㎖)과 에탄설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드(420 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 7일동안 85℃로 가열하고 진공하에 농축시키며 물에 부어넣고 2N HCl로 산성화시키며 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 황산마그네슘에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 침전된 산물은 디에틸에테르로 세척하고 여과하고 HV에서 건조시켜 에탄설폰산[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드(400 ㎎)를 수득하였다. LC-MS: tR: 3.45, [M+H]+: 448.24.
c) 에탄설폰산[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드(89 ㎎)는 THF(10 ㎖)에 용해시키고 수소화나트륨(60 ㎎)과 2-클로로-5-브로모-피리미딘(100 ㎎)을 첨가하며, 혼합물은 48시간동안 75℃로 가열하고 물에 부어넣으며 고형 구연산으로 산성화시키고, 침전물은 여과하였다. 가공되지 않은 물질은 메탄올로부터 결정화로 정제하여 백색 분말로 에탄설폰산[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드(54 ㎎)를 수득하였다. LC-MS: tR: 4.23, [M+H]+: 605.90.
실시예 8:
a) DMSO(5 ㎖)에 녹인 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐([6]과 [11])(1.74 g) 용액에 n-프로판설폰아마이드 칼륨염(1.77 g)을 첨가하고 실온에서 10일동안 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음물에 부어넣고 2N HCl로 산성화시켰다. 침전물은 여과하고 물로 세척하고 HV에서 건조시켜 백색 분말로 n-프로판설폰산[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드(2.17g)를 얻었다. LC-MS: tR: 4.14, [M+H]+: 434.13.
b) 에틸렌글리콜(5 ㎖)에 녹인 포타슘 tert.-부톡사이드(366.5 ㎎) 용액에 1,2-디메톡시 에탄(5 ㎖)과 n-프로판설폰산[6-클로로-5-(2-에톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드(420 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 7일동안 85℃로 가열하고 진공하에 농축시키며 물에 부어넣고 2N HCl로 산성화시키며 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 황산마그네슘에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 침전된 산물은 디에틸에테르로 세척하고 여과하고 HV에서 건조시켜 n-프로판설폰산[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드(401 ㎎)를 수득하였다. LC-MS: tR: 3.67, [M+H]+: 462.26.
c) n-프로판설폰산[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드(92 ㎎)는 THF(10 ㎖)에 용해시키고 수소화나트륨(60 ㎎)과 2-클로로-5-브로모-피리미딘(85 ㎎)을 첨가하며, 혼합물은 16시간동안 75℃로 가열하고 물에 부어넣으며 고형 구연산으로 산성화시키고, 침전물은 여과하였다. 가공되지 않은 물질은 메탄올로부터 결정화로 정제하여 백색 분말로 n-프로판설폰산[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드(54 ㎎)를 수득하였다. LC-MS: tR: 4.44, [M+H]+: 619.77.
실시예 9:
n-프로판설폰산[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드(92 ㎎)는 THF(6 ㎖)에 용해시키고 수소화나트륨(40 ㎎)과 2-클로로-5-메틸설파닐-피리미딘(71 ㎎)을 첨가하며, 혼합물은 6시간동안 75℃로 가열하고 물에 부어넣으며 고형 구연산으로 산성화시키고, 침전물은 여과하였다. 가공되지 않은 물질은 메탄올로부터 결정화로 정제하여 백색 분말로 n-프로판설폰산[6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드(61 ㎎)를 수득하였다. LC-MS: tR: 4.37, [M+H]+: 586.19.
실시예 10:
n-프로판설폰산[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드(92 ㎎)는 THF(6 ㎖)에 용해시키고 수소화나트륨(40 ㎎)과 2-클로로-5-브로모-피리미딘(92 ㎎)을 첨가하며, 혼합물은 6시간동안 75℃로 가열하고 물에 부어넣으며 고형 구연산으로 산성화시키고, 침전물은 여과하였다. 가공되지 않은 물질은 메탄올로부터 결정화로 정제하여 백색 분말로 n-프로판설폰산[6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드(61 ㎎)를 수득하였다. LC-MS: tR: 4.10, [M+H]+: 570.22.
실시예 11:
에탄설폰산[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드(89 ㎎)는 THF(6 ㎖)에 용해시키고 수소화나트륨(40 ㎎)과 2-클로로-5-메틸설파닐-피리미딘(71 ㎎)을 첨가하며, 혼합물은 48시간동안 75℃로 가열하고 물에 부어넣으며 고형 구연산으로 산성화시키고, 침전물은 여과하였다. 가공되지 않은 물질은 메탄올로부터 결정화로 정제하여 백색 분말로 에탄설폰산[6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드(58 ㎎)를 수득하였다. LC-MS: tR: 4.15, [M+H]+: 572.19.
실시예 12:
에탄설폰산[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드(89 ㎎)는 THF(6 ㎖)에 용해시키고 수소화나트륨(40 ㎎)과 2-클로로-5-메톡시-피리미딘(92 ㎎)을 첨가하며, 혼합물은 46시간동안 75℃로 가열하고 물에 부어넣으며 고형 구연산으로 산성화시키고, 침전물은 여과하였다. 가공되지 않은 물질은 메탄올로부터 결정화로 정제하여 백색 분말로 에탄설폰산[6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드(61 ㎎)를 수득하였다. LC-MS: tR: 3.87, [M-H]+: 554.02.
실시예 1 내지 12 및 기존 문헌 [5],[6],[7],[8],[11]에서 밝힌 과정에 따라, 실시예 13 내지 16의 표에 기재된 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 13:
실시예 14 내지 84에서, 머무름 시간 tR은 분(min)으로 제시하고 분자량은 LC-MS 분석에 대한 [M+H]+로 제시한다. 기준 측정은 Waters Micromass LC-MS 시스템에서 실시하였다. 실시예 57에서는 Finnigan Navigator LC-MS 시스템을 이용하였다.
실시예 14-84:
실시예 85:
실시예 86:
실시예 87:

Claims (24)

  1. 화학식 I 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 광학적으로 순수한 부분입체이성라셈체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 Ⅰ
    여기서,
    R1은 저급 알킬이고;
    R2는 아릴; 헤테로아릴; 또는 저급 알킬이고;
    R3은 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 수소 트리플루오르메틸; 저급 알킬; 저급 알킬-아미노; 저급 알킬옥시; 저급 알킬옥시-저급 알킬옥시; 하이드록시-저급 알콕시; 저급 알킬-설피닐; 저급 알킬티오; 저급 알킬티오-저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬; 저급 알콕시-저급 알킬; 하이드록시-저급 알콕시-저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬-아미노; 저급 알킬-아미노-저급 알킬; 아미노; 이중-저급 알킬-아미노; [N-(하이드록시-저급 알킬)-N-(저급 알킬)]-아미노; 아릴; 아릴-아미노; 아릴-저급 알킬-아미노; 아릴-티오; 아릴-저급 알킬-티오; 아릴옥시; 아릴-저급 알콕시; 아릴-저급 알킬; 아릴-설피닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴-옥시; 헤테로아릴-저급 알킬-옥시; 헤테로아릴-아미노; 헤테로아릴-저급 알킬-아미노; 헤테로아릴-티오; 헤테로아릴-저급 알킬-티오; 헤테로아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-설피닐; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴-저급 알콕시; 헤테로사이클릴-옥시; 헤테로사이클릴-아미노; 헤테로사이클릴-저급 알킬-아미노; 헤테로사이클릴-티오; 헤테로사이클릴-저급 알킬-티오; 헤테로사이클릴-저급 알킬; 헤테로사이클릴-설피닐; 사이클로알킬; 사이클로알킬-옥시; 사이클로알킬-저급 알콕시; 사이클로알킬-아미노; 사이클로알킬-저급 알킬-아미노; 사이클로알킬-티오; 사이클로알킬-저급 알킬-티오; 사이클로알킬-저급 알킬; 사이클로알킬-설피닐이고;
    X는 산소; 또는 단일 결합이고;
    Y는 산소; -NH-; -NH-SO2-; -NH-SO2-NH-; -O-CO-NH-; -NH-CO-O-; 또는 NH-CO-NH-이고;
    Z는 산소; 황; 또는 -NH-이고;
    n은 정수 2; 3; 또는 4이다.
  2. 화학식 Ⅱ 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 Ⅱ
    여기서,
    R1은 에틸; 프로필; 이소-프로필; 또는 부틸이고;
    R2는 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
    R3, R4, n은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
  3. 화학식 Ⅲ 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 Ⅲ
    여기서,
    R1은 에틸; 프로필; 이소-프로필; 또는 부틸이고;
    R2는 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 수소; 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
  4. 화학식 Ⅳ 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 Ⅳ
    여기서,
    R1은 에틸; 프로필; 이소-프로필; 또는 부틸이고;
    R2는 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 수소; 또는 헤테로아릴이다.
  5. 화학식 Ⅴ 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 Ⅴ
    여기서,
    R1, R2, R3, R4, Y, Z, n은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
  6. 화학식 Ⅵ 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 Ⅵ
    여기서,
    R1은 에틸; 프로필; 또는 부틸이고;
    R2는 아릴; 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 수소; 또는 헤테로아릴이고;
    A는 수소; 메틸; 에틸; 염소; 또는 브롬이고;
    n은 정수 2; 또는 3이다.
  7. 화학식 Ⅶ 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다:
    화학식 Ⅶ
    여기서,
    R1은 에틸; 프로필; 또는 부틸이고;
    R2는 헤테로아릴이고;
    A는 메틸; 염소; 또는 브롬이다.
  8. 제 1 항 내지 7 항에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    에탄설폰산{6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일}-아마이드;
    n-프로판설폰산{6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴피리미딘-4-일}-아마이드 ;
    에탄설폰산[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드;
    n-프로판설폰산[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드:
    에탄설폰산{5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-아마이드;
    n-프로판설폰산{5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-아마이드;
    에탄설폰산[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드;
    n-프로판설폰산[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드;
    에탄설폰산[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아마이드;
    n-프로판설폰산[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]아마이드;
    N-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]- 메탄설폰아마이드;
    에탄설폰산[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    부탄-1-설폰산[5-(3-메톡시-페녹시)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    에탄설폰산[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    프로판-1-설폰산[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    이들의 제약학적으로 수용가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한 항에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    N-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-메탄설폰아마이드;
    에탄설폰산[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    프로판-1-설폰산[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    프로판-1-설폰산[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아마이드;
    에탄설폰산[6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드;
    프로판-1-설폰산[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    에탄설폰산[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아마이드;
    프로판-1-설폰산[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아마이드;
    이들의 제약학적으로 수용가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 9 항중 어느 한 항에 있어서, 엔도텔린의 역할과 관련된 질환의 치료를 위한 약물로 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 9 항중 어느 한 항에 있어서, 엔도텔린의 역할과 관련된 순환성 질환의 치료를 위한 약물로 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 9 항중 어느 한 항에 있어서, 엔도텔린의 역할과 관련된 염증성 질환의 치료를 위한 약물로 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 9 항중 어느 한 항에 있어서, 엔도텔린의 역할과 관련된 증식성 질환의 치료를 위한 약물로 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 9 항중 어느 한 항에 있어서, 고혈압, 관상동맥 질환, 심부전증, 신장과 심근 허혈, 신부전, 뇌 허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증상, 문맥 고혈압, 폐 고혈압, 죽상경화증, 풍선이나 스텐트 혈관재생술(angioplasty)이후 재협착증, 염증, 폐 섬유증, 결합 조직 질환, 위와 십이지장 궤양, 손가락 궤양, 암, 전립성 비대증, 발기 장애, 청력 상실, 흑내장, 만성 기관지염, 천식, 그램 네거티브 패혈증, 쇼크, 겸상적혈구 백혈병, 사구체신염, 신장통, 녹내장, 혈관이나 심장 수술 또는 장기 이식후의 합병증, 사이클로스포린 치료의 합병증, 당뇨 합병증의 치료 또는 예방을 위한 약물로 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 9 항중 어느 한 항에 있어서, 엔도텔린의 역할과 연관하고 치료를 위하여 혼성의 ETA와 ETB차단을 요구하는 질환의 치료를 위한 약물로 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 9 항중 어느 한 항에 있어서, 엔도텔린의 역할과 연관하고 치료를 위하여 선택적인 ETA차단을 요구하는 질환의 치료를 위한 약물로 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 9 항중 어느 한 항에 있어서, 엔도텔린의 역할과 연관하고 치료를 위하여 선택적인 ETB차단을 요구하는 질환의 치료를 위한 약물로 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 엔도텔린의 역할과 연관된 질환의 치료를 위한 제약학적 조성물의 생산용 활성 성분으로 제 1 항 내지 9 항중 어느 한 항에 따른 한가지이상 화합물의 용도.
  19. 엔도텔린의 역할과 연관된 순환성 질환의 치료를 위한 제약학적 조성물의 생산용 활성 성분으로 제 1 항 내지 9 항중 어느 한 항에 따른 한가지이상 화합물의 용도.
  20. 엔도텔린의 역할과 연관된 염증성 질환의 치료를 위한 제약학적 조성물의 생산용 활성 성분으로 제 1 항 내지 9 항중 어느 한 항에 따른 한가지이상 화합물의 용도.
  21. 엔도텔린의 역할과 연관된 증식성 질환의 치료를 위한 제약학적 조성물의 생산용 활성 성분으로 제 1 항 내지 9 항중 어느 한 항에 따른 한가지이상 화합물의 용도.
  22. 고혈압, 관상동맥 질환, 심부전증, 신장과 심근 허혈, 신부전, 뇌 허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증상, 문맥 고혈압, 폐 고혈압, 죽상경화증, 풍선이나 스텐트 혈관재생술(angioplasty)이후 재협착증, 염증, 폐 섬유증, 결합 조직 질환, 위와 십이지장 궤양, 손가락 궤양, 암, 전립성 비대증, 발기 장애, 청력 상실, 흑내장, 만성 기관지염, 천식, 그램 네거티브 패혈증, 쇼크, 겸상적혈구 백혈병, 사구체신염, 신장통, 녹내장, 당뇨 합병증, 혈관이나 심장 수술 또는 장기 이식후의 합병증, 사이클로스포린 치료의 합병증의 치료 또는 예방을 위한 제약학적 조성물의 생산용 활성 성분으로 제 1 항 내지 9 항중 어느 한 항에 따른 한가지이상 화합물의 용도.
  23. 고혈압, 관상동맥 질환, 심부전증, 신장과 심근 허혈, 신부전, 뇌 허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증상, 문맥 고혈압, 폐 고혈압, 죽상경화증, 풍선이나 스텐트 혈관재생술(angioplasty)이후 재협착증, 염증, 폐 섬유증, 결합 조직 질환, 위와 십이지장 궤양, 손가락 궤양, 암, 전립성 비대증, 발기 장애, 청력 상실, 흑내장, 만성 기관지염, 천식, 그램 네거티브 패혈증, 쇼크, 겸상적혈구백혈병, 사구체신염, 신장통, 녹내장, 당뇨 합병증, 혈관이나 심장 수술 또는 장기 이식후의 합병증, 사이클로스포린 치료의 합병증의 치료 또는 예방에 유용한 한가지이상의 다른 약물과 병용되는 활성 성분으로 제 1 항 내지 9 항중 어느 한 항에 따른 한가지이상 화합물의 용도.
  24. 제 1 항 내지 9 항중 어느 한 항에 따른 한가지이상 화합물을 활성 성분으로 함유하고 엔도텔린의 역할과 연관된 질환의 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조 공정에 있어서, 공지된 방식으로 한가지이상 활성 성분을 제약학적으로 수용가능한 부형제와 혼합하는 것을 특징으로 하는 공정.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100035865A1 (en) * 2007-04-03 2010-02-11 Pfizer Inc Sulfonamides and Pharmaceutical Compositions Thereof
IT1393136B1 (it) * 2009-03-11 2012-04-11 Sifa Vitor S R L Procedimento per la preparazione del bosentan
US20100256371A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Glenmark Processes for the preparation of bosentan and its intermediates thereof
AR077999A1 (es) * 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
EP2907811A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3013752B2 (ja) * 1995-05-16 2000-02-28 田辺製薬株式会社 スルホンアミド誘導体
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
CN1102580C (zh) * 1995-12-20 2003-03-05 山之内制药株式会社 芳基乙烯基磺酰胺衍生物及其医药组合物
WO1998003488A1 (fr) * 1996-07-23 1998-01-29 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux composes a base de pyrimidine et compositions medicamenteuses
JP3116347B2 (ja) * 1996-11-13 2000-12-11 田辺製薬株式会社 医薬組成物
WO1998057938A1 (fr) * 1997-06-19 1998-12-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'alcanesulfonamide inferieur substitue et composition pharmaceutique les contenant
EP1137642B1 (en) * 1999-09-03 2007-12-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bis-sulfonamides
GB0023074D0 (en) * 2000-09-20 2000-11-01 Pfizer Ltd Pyridazines

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