JP4769418B2 - 新規なアルカンスルホンアミド類 - Google Patents
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Description
M.柳沢ら:Nature(1988)332:411 MA McMillenら:J.Am.Coll.Surg.(1995)180:621 GM Rubanyiら:Pharmacol.Rev.(1994)46:328
H.Araiら:Nature(1990)348:730;T.桜井ら:Nature(1990)348:732 EH Ohlsteinら:Drug Dev.Res.(1993)29:108 Y.小川ら:BBRC(1991)178:248 MJ Sumnerら:Brit.J.Pharmacol.(1992)107:858
加えて、混合ならびにETA選択結合プロフィールを示す化合物を識別した。
競合的結合試験のために、ヒト組換えETAまたはETB受容体を発現するCHO細胞の膜を用いた。組換えCHO細胞由来のミクロソーム膜を調製し、結合測定は先に記述されている通りに行なった。(V.Breuら:FEBS Lett 1993;334:210)
V.Breuら:FEBS Lett 1993;334:210
エンドセリン拮抗剤の機能的阻害能を、ラット大動脈リング(ETA受容体)でのエンドセリン-1誘発収縮の阻害およびラット気管リング(ETB受容体)でのサラホトキシンS6c誘発収縮の阻害によって評価した。成熟ウィスターラットを麻酔し、放血させて屠殺した。胸大動脈または気管を摘出し、切り離し、3〜5mmの長さのリングに切断した。内膜表面を穏やかにこすって、内皮/外皮を除去した。各リングを、クレーブス−ヘンセライト溶液(mM単位で、;NaCl 115、KCl 4.7、MgSO4 1.2、KH2PO4 1.5、NaHCO3 25、CaCl2 2.5、グルコース 10)を満たし、37℃に保持し、95%O2および5%CO2を通気した10mlの摘出臓器浴中に縣濁させた。リングを力トランスデューサに接続し、等尺性張力を記録した(フランス国パリ市EMKA Technologies SA)。リングは、静止張力3g(大動脈)または2g(気管)まで引張った。試験化合物またはその賦形剤とともに10分間インキュベーションしたのち、蓄積量のET−1(大動脈)またはサラホトキシンS6c(気管)を添加した。濃度比、すわなち、異なる濃度の試験化合物によって誘起されたEC50の右方向へのシフトを計算することによって、試験化合物の機能的阻害能を評価した。EC50は、半極大収縮を生じるのに必要なエンドセリン濃度であり、pA2は、EC50値の2倍のシフトを誘起する拮抗剤濃度の負対数である。
R1は、低級アルキルを表し;
R2は、アリール;ヘテロアリール;低級アルキルを表し;
R3は、アリール;ヘテロアリールを表し;
R4は、水素;トリフロオロメチル;低級アルキル;低級アルキル-アミノ;低級アルコキシ;低級アルコキシ-低級アルコキシ;ヒドロキシ-低級アルコキシ;低級アルキル-スルフィニル;低級アルキルチオ;低級アルキルチオ-低級アルキル;ヒドロキシ-低級アルキル;低級アルコキシ-低級アルキル;ヒドロキシ-低級アルコキシ-低級アルキル;ヒドロキシ-低級アルキル-アミノ;低級アルキル-アミノ-低級アルキル;アミノ;ジ-低級アルキル-アミノ;[N-(ヒドロキシ-低級アルキル)-N-(低級アルキル)]-アミノ;アリール;アリールアミノ;アリール-低級アルキル-アミノ;アリール-チオ;アリール-低級アルキル-チオ;アリールオキシ;アリール-低級アルコキシ;アリール-低級アルキル;アリール-スルフィニル;ヘテロアリール;ヘテロアリール-オキシ;ヘテロアリール-低級アルキル-オキシ;ヘテロアリール-アミノ;ヘテロアリール-低級アルキル-アミノ;ヘテロアリール-チオ;ヘテロアリール-低級アルキル-チオ;ヘテロアリール-低級アルキル;ヘテロアリール-スルフィニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリル-低級アルコキシ;ヘテロシクリル-オキシ;ヘテロシクリル-アミノ;ヘテロシクリル-低級アルキル-アミノ;ヘテロシクリル-チオ;ヘテロシクリル-低級アルキル-チオ;ヘテロシクリル-低級アルキル;ヘテロシクリル-スルフィニル;シクロアルキル;シクロアルキル-オキシ;シクロアルキル-低級アルコキシ;シクロアルキル-アミノ;シクロアルキル-低級アルキル-アミノ;シクロアルキル-チオ;シクロアルキル-低級アルキル-チオ;シクロアルキル-低級アルキル;シクロアルキル-スルフィニルを表し;
Xは、酸素;結合を表し;
Yは、酸素;-NH-;-NH-SO2-;-NH-SO2-NH-;-O-CO-NH-;
-NH-CO-O-;-NH-CO-NH-を表し;
Zは、酸素;イオウ;-NH-を表し;
nは、2;3;4から選ばれる整数を表し;
および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそれらのメソ形並びに医薬品として許容可能なそれらの塩。
R1は、エチル;プロピル;イソプロピル;ブチルを表す;
R2は、アリール;ヘテロアリールを表す;
およびR3、R4およびnは、上記式Iで定義したものと同じであり、さらに光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびメソ形並びに医薬的に許容可能なそれらの塩である。
R1は、エチル;プロピル;イソ-プロピル;ブチルを表し;
R2は、アリール;ヘテロアリールを表し;
R4は、水素;ヘテロアリールを表し;
そして、R3は、一般式Iで定義したものと同じであり、さらに光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびメソ形さらに医薬品として許容可能なそれらの塩である。
R1は、エチル;プロピル;イソプロピル;ブチルを表し;
R2は、アリール;ヘテロアリールを表し;
R4は、水素;ヘテロアリールを表し;
および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそのメソ形および医薬品として許容可能なそれらの塩である。
R1、R2、R3およびR4ならびにY、Zおよびnは上記一般式Iで定義したものと同じであり、および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそのメソ形および医薬品として許容可能なそれらの塩である。
R1は、エチル;プロピル;ブチルを表し;
R2は、アリール;ヘテロアリールを表し;
R4は、水素;ヘテロアリールを表し;
Aは、水素;メチル;エチル;塩素;臭素を表し;
およびnは2;3の整数を表し;
および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそのメソ形および医薬品として許容可能なそれらの塩である。
R1は、エチル;プロピル;ブチルを表し;
R2は、ヘテロアリールを表し;
Aはメチル;塩素;臭素を表し;
および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそのメソ形および医薬品として許容可能なそれらの塩である。
エタンスルホン酸{6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル}-アミド;
n-プロパンスルホン酸{6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル}-アミド;
エタンスルホン酸[6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミド;
n-プロパンスルホン酸[6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミド;
エタンスルホン酸{5-(4-ブロモ-フェニル)-6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-アミド;
n-プロパンスルホン酸{5-(4-ブロモ-フェニル)-6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-アミド;
エタンスルホン酸[6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2,2']ビピリミジニル-4-イル]-アミド;
n-プロパンスルホン酸[6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2,2']ビピリミジニル-4-イル]-アミド;
エタンスルホン酸[6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-4-イル]-アミド;
n-プロパンスルホン酸[6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-4-イル]-アミド;
N-[6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸[5-(2-クロロ-5-メトキシ-フェノキシ)-6-[2-(5-メチルスルファニル-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル]-アミド;
ブタン-1-スルホン酸[5-(3-メトキシ-フェノキシ)-6-[2-(5-メチルスルファニル-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル]-アミド;
エタンスルホン酸[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-[2-(5-メチルスルファニル-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル]-アミド;
プロパン-1-スルホン酸[5-(2-クロロ-5-メトキシ-フェノキシ)-6-[2-(5-メチルスルファニル-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル]-アミド;
N-[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル]-メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル]-アミド;
プロパン-1-スルホン酸[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル]-アミド;
プロパン-1-スルホン酸[6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-4-イル]-アミド;
エタンスルホン酸[6-[2-(5-メチルスルファニル-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミド;
プロパン-1-スルホン酸[5-(4-ブロモ-フェニル)-6-[2-(5-メチルスルファニル-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-4-イル]-アミド;
エタンスルホン酸[6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-(2-クロロ-5-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-4-イル]-アミド;
プロパン-1-スルホン酸[6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-(2-クロロ-5-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-4-イル]-アミド;
[1] W. Gohring, J. Schildknecht, M. Federspiel; Chimia, 1996, 50, 538-543.
[2] W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, M. Muller, H. P. Wessel, H. Ramuz; Chimia, 1996, 50, 519-524 およびそこに引用された文献。
[3] W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2223-2228. R. A. Nugent, S. T. Schlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek, T. J. Poel, D. G. Whishka, D. R. Graber, Y. Yagi, B. J. Keiser, R. A. Olmsted, L. A. Kopta, S. M. Swaney, S. M. Poppe, J. Morris, W. G. Tarpley, R. C. Thomas; J. Med. Chem., 1998, 41, 3793-3803.
[4] J. March; Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., 1994, p. 499 およびそこに引用された文献。
[5] EP 0 743 307 A1;EP 0 658 548 B1; EP 0 959 072 A1(田辺製薬株式会社)
[6] EP 0 633 259 B1;EP 0 526 708 A1;WO 96/19459(F. Hoffmann-LaRoche)
[7] 5-員ヘテロ環の合成については:Y. Koharaら;J. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235およびそこに引用されている文献を参照。
[8] EP 0 882 719A1 (山之内製薬株式会社)
[9] D. G. Crosby, R. V. Berthold; J. Org. Chem., 1960; 25; 1916.
[10] US 4,233,294, 1980, (バイエル AG)
[11] WO 01/17976; WO 01/46156; WO01/81335; WO01/81338; WO02/24665; WO02/208200 (アクテリオン ファーマシューテカルズ リミテッド)
略語のリスト:
CyHex シクロヘキサン
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1,5-5)
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
Hex ヘキサン
HV 高真空下条件
MCPBA m-クロロ過安息香酸
min 分
rflx 還流
rt 室温
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
LC-MS1)カラム:4.6×50mm、Develosil RP Aqueous、5μm、120A、勾配:水中アセトニトリル5〜95%、1分、0.04%トリフルオロ酢酸含有、流量:4.5ml/分)によって、TLC(メルク社製TLCプレート、シリカゲル60F254)によって、また場合により融点によって、同定・確認した。
b)室温で、N,N-ジメチルアニリン(10ml)を、4,6-ジヒドロキシ-5-(p-トリル)-ピリミジン(5.1g)およびPOCl3(75ml)の混合物に添加した。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。過剰のPOCl3を蒸留して取り除き、残りの油を氷:水の混合物で処理し、さらにジエチルエーテルでもって3回抽出した。一緒にした有機抽出物を1Nの塩酸水溶液、その後塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。残存する褐色油をイソプロパノールから晶析した。淡黄色の結晶を集め、冷イソプロパノールで洗浄し、高真空下で乾燥させ、4,6-ジクロロ-5-(p-トリル)-ピリミジン(4.1g)を得た。
c)塩化エタンスルホニル(24g)をTHF(30ml)に溶かし、0℃に冷却した。次いで水酸化アンモニウム溶液(25%、40ml)を添加用漏斗で添加し、その後室温で1時間撹拌した。THFを減圧下で除去し、残留溶液を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して油状物のエタンスルホンアミド(7.2g)を得た。このものをMeOH(100ml)に溶かし、続いてカリウム tert.-ブトキシド(7.4g)を添加し、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、HVで乾燥させ、エタンスルホンアミドのカリウム塩(9.7g)の白色、吸湿性粉末を得た。
d)4,6-ジクロロ-5-(p-トリル)-ピリミジン(717mg)をDMSO(5ml)に溶かし、エタンスルホンアミドのカリウム塩(927mg)を添加し、室温で14時間撹拌を続けた。この溶液を氷/水に注入し、2NのHClでpH3-4の酸性にした。沈殿物を濾取し、水、さらにジエチルエーテルで洗浄して、エタンスルホン酸(6-クロロ-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル)-アミド(370mg)の白色粉末を得た。LC-MS:tR:4.09,[M+H]+:312.10.
e)エタンスルホン酸(6-クロロ-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル)-アミド(363mg)を、エチレングリコール(7ml)中にカリウム tert.-ブトキシド(427mg)を含む溶液に添加し、100℃で7日間撹拌した。反応混合物を次いで氷/水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をDCM/MeOH=9/1のシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、エタンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミド(310mg)の白色粉末を得た。LC-MS:tR:3.47,[M+H]+:338.13.
f)エタンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミド(135mg)をTHF(15ml)に溶かし、それから水素化ナトリウム(80mg)を添加し、その後50℃で15分間撹拌した。次に2-クロロ-5-ブロモ-ピリミジン(162mg)を加え、撹拌を70℃で8時間続けた。反応混合物を氷/水に注入し、固体のクエン酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗物質を酢酸エチル/ヘキサン=1/2をもつプレートクロマトグラフィーで精製し、エタンスルホン酸{6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル}-アミド(68mg)の白色粉末を得た。LC-MS:tR:4.64,[M+H]+:496.19.
実施例1f)に記載した方法に従って、エタンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミド(84mg)を2-クロロ-5-スルファニル-ピリミジン(130mg)と反応させて、エタンスルホン酸{6-[2-(5-メチルスルファニル-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル}-アミド(73mg)を調製した。LC-MS:tR:4.55,[M+H]+:462.24.
b)4,6-ジクロロ-5-(p-トリル)-ピリミジン(実施例1b;717mg)を含むDMSO(5ml)溶液に、n-プロパンスルホンアミドカリウム塩(1016mg)を添加した。室温で14時間撹拌を続けた。この溶液を氷/水に注ぎ、2NのHClでpH3-4の酸性にした。沈殿物をろ取し水およびジエチルエーテルで洗浄して、白色粉末のn-プロパンスルホン酸(6-クロロ-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル)-アミド(765mg)を得た。LC-MS:tR:4.44,[M+H]+:326.13.
c)エチレングリコール(10ml)中にカリウム tert.-ブトキシド(900mg)を含む溶液に、n-プロパンスルホン酸(6-クロロ-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル)-アミド(489mg)を加えた。この溶液を100℃で7日間撹拌した。この反応混合物をついで氷/水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。DCM/MeOH=9/1をもつシリカゲルのクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、白色粉末のn-プロパンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミド(390mg)を得た。LC-MS:tR:3.76,[M+H]+:352.13.
d)n-プロパンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル]-アミド(115mg)をTHF(15ml)に溶かした。水素化ナトリウム(60mg)を添加し、その後50℃で15分間撹拌した。それから2-クロロ-5-ブロモ-ピリミジン(135mg)を加え、75℃で8時間撹拌を続けた。この反応混合物を氷水に注ぎ、固体のクエン酸で酸性にし酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルを用いたプレートクロマトグラフィーで粗物質を精製し、n-プロパンスルホン酸{6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-p-トリル-ピリミジン-4-イル}-アミド(65mg)の白色粉末を得た。LC-MS:tR:4.91,[M+H]+:510.13.
b)エチレングリコール(5ml)にカリウム tert.-ブトキシド(366.5mg)を含む溶液に、1,2-ジメトキシエタン(5ml)とエタンスルホン酸[6-クロロ-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2,2']ビピリミジニル-4-イル]-アミド(420mg)を添加した。反応混合物を85℃に7日間加熱し、真空中で濃縮し、水に注ぎ、2NのHClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、真空中で濃縮した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過し、HVで乾燥させ、エタンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2,2']ビピリミジニル-4-イル]-アミド(400mg)を得た。LC-MS:tR:3.45,[M+H]+:448.24.
c)エタンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2,2']ビピリミジニル-4-イル]-アミド(89mg)をTHF(10ml)に溶かした。水素化ナトリウム(60mg)と2-クロロ-5-ブロモ-ピリミジン(100mg)を加え、この混合物を75℃に48時間加熱し、それから水に注ぎ、固体クエン酸で酸性にし、沈殿物をろ取した。粗物質をメタノールから晶析しエタンスルホン酸[6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2,2']ビピリミジニル-4-イル]-アミド(54mg)の白色粉末を得た。LC-MS:tR:4.23,[M+H]+:605.90.
b)エチレングリコール(5ml)にカリウム tert.-ブトキシド(366.5mg)を含む溶液に、1,2-ジメトキシエタン(5ml)とn-プロパンスルホン酸[6-クロロ-5-(2-エトキシ-フェノキシ)-[2,2']ビピリミジニル-4-イル]-アミド(420mg)を添加した。反応混合物を85℃に7日間加熱し、真空中で濃縮し、水に注ぎ、2NのHClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、真空中で濃縮した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過し、HVで乾燥させ、n-プロパンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2,2']ビピリミジニル-4-イル]-アミド(401mg)を得た。LC-MS:tR:3.67,[M+H]+:462.26.
c)n-プロパンスルホン酸[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2,2']ビピリミジニル-4-イル]-アミド(92mg)をTHF(10ml)に溶かした。水素化ナトリウム(60mg)と2-クロロ-5-ブロモ-ピリミジン(85mg)を加え、この混合物を75℃に16時間加熱し、それから水に注ぎ、固体クエン酸で酸性にし、沈殿物をろ取した。粗物質をメタノールから晶析して精製しn-プロパンスルホン酸[6-[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2,2']ビピリミジニル-4-イル]-アミド(54mg)の白色粉末を得た。LC-MS:tR:4.44,[M+H]+:619.77.
実施例1乃至12および文献[5]、[6]、[7]、[8]および[11]に記載された方法に従って、実施例13〜16の表に記載された化合物を調製することができる。
Claims (16)
- 一般式Iの化合物:
R1は、低級アルキルを表し;
R2は、アリール;ヘテロアリール;低級アルキルを表し;
R3は、アリール;ヘテロアリールを表し;
R4は、水素;トリフルオロメチル;低級アルキル;低級アルキル−アミノ;低級アルコキシ;低級アルコキシ−低級アルコキシ;ヒドロキシ−低級アルコキシ;低級アルキル−スルフィニル;低級アルキルチオ;低級アルキルチオ−低級アルキル;ヒドロキシ−低級アルキル;低級アルコキシ−低級アルキル;ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル;ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ;低級アルキル−アミノ−低級アルキル;アミノ;ジ−低級アルキル−アミノ;[N−(ヒドロキシ−低級アルキル)−N−(低級アルキル)]−アミノ;アリール;アリールアミノ;アリール−低級アルキル−アミノ;アリール−チオ;アリール−低級アルキル−チオ;アリールオキシ;アリール−低級アルコキシ;アリール−低級アルキル;アリール−スルフィニル;ヘテロアリール;ヘテロアリール−オキシ;ヘテロアリール−低級アルキル−オキシ;ヘテロアリール−アミノ;ヘテロアリール−低級アルキル−アミノ;ヘテロアリール−チオ;ヘテロアリール−低級アルキル−チオ;ヘテロアリール−低級アルキル;ヘテロアリール−スルフィニル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリル−低級アルコキシ;ヘテロシクリル−オキシ;ヘテロシクリル−アミノ;ヘテロシクリル−低級アルキル−アミノ;ヘテロシクリル−チオ;ヘテロシクリル−低級アルキル−チオ;ヘテロシクリル−低級アルキル;ヘテロシクリル−スルフィニル;シクロアルキル;シクロアルキル−オキシ;シクロアルキル−低級アルコキシ;シクロアルキル−アミノ;シクロアルキル−低級アルキル−アミノ;シクロアルキル−チオ;シクロアルキル−低級アルキル−チオ;シクロアルキル−低級アルキル;シクロアルキル−スルフィニルを表し;
Xは、酸素;結合を表し;
Yは、酸素;−NH−;−NH−SO2−;−NH−SO2−NH−;−O−CO−NH−;
−NH−CO−O−;−NH−CO−NH−を表し;
Zは、酸素;イオウ;−NH−を表し;
nは、2;3;4から選ばれる整数を表し;
および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそれらのメソ形並びに医薬品として許容可能なそれらの塩。 - 請求項1乃至7から選ばれる化合物:
エタンスルホン酸{6−[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−5−p−トリル−ピリミジン−4−イル}−アミド;
n−プロパンスルホン酸{6−[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−5−p−トリル−ピリミジン−4−イル}−アミド;
エタンスルホン酸[6−[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−5−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミド;
n−プロパンスルホン酸[6−[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−5−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミド;
エタンスルホン酸{5−(4−ブロモ−フェニル)−6−[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ピリミジン−4−イル}−アミド;
n−プロパンスルホン酸{5−(4−ブロモ−フェニル)−6−[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ピリミジン−4−イル}−アミド;
エタンスルホン酸[6−[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−[2,2’]ビピリミジニル−4−イル]−アミド;
n−プロパンスルホン酸[6−[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−[2,2’]ビピリミジニル−4−イル]−アミド;
エタンスルホン酸[6−[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミド;
n−プロパンスルホン酸[6−[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミド;
N−[6−[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−5−p−トリル−ピリミジン−4−イル]−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸[5−(2−クロロ−5−メトキシ−フェノキシ)−6−[2−(5−メチルスルファニル−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ピリミジン−4−イル]−アミド;
ブタン−1−スルホン酸[5−(3−メトキシ−フェノキシ)−6−[2−(5−メチルスルファニル−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ピリミジン−4−イル]−アミド;
エタンスルホン酸[5−(4−ブロモ−フェニル)−6−[2−(5−メチルスルファニル−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ピリミジン−4−イル]−アミド;
プロパン−1−スルホン酸[5−(2−クロロ−5−メトキシ−フェノキシ)−6−[2−(5−メチルスルファニル−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ピリミジン−4−イル]−アミド;
および医薬品として許容可能なそれらの塩。 - 請求項1乃至7から選ばれる化合物:
N−[5−(4−ブロモ−フェニル)−6−[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ピリミジン−4−イル]−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸[5−(4−ブロモ−フェニル)−6−[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ピリミジン−4−イル]−アミド;
プロパン−1−スルホン酸[5−(4−ブロモ−フェニル)−6−[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ピリミジン−4−イル]−アミド;
プロパン−1−スルホン酸[6−[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミド;
エタンスルホン酸[6−[2−(5−メチルスルファニル−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−5−p−トリル−ピリミジン−4−イル]−アミド;
プロパン−1−スルホン酸[5−(4−ブロモ−フェニル)−6−[2−(5−メチルスルファニル−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ピリミジン−4−イル]−アミド;
エタンスルホン酸[6−[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−5−(2−クロロ−5−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミド;
プロパン−1−スルホン酸[6−[2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−5−(2−クロロ−5−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミド;
および医薬品として許容可能なそれらの塩。 - エンドセリンの役割に関連する疾患の治療のために、薬剤として使用する請求項1乃至9のいずれか一つの化合物。
- 高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血および心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レーノー症候群、門脈圧亢進、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、炎症、肺線維症、結合組織疾患、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、指潰瘍、癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、シクロスポリンの合併症、並びに糖尿病合併症、の治療または予防のための、薬剤として使用する請求項1乃至9のいずれか一つの化合物。
- エンドセリンの役割に関連する疾患の治療のための医薬組成物の製造のための活性成分として請求項1乃至9のいずれかに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
- エンドセリンの役割に関連する循環器系疾患の治療のための医薬組成物の製造のために、活性成分として請求項1乃至9のいずれかに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
- エンドセリンの役割に関連する炎症性疾患の治療のための医薬組成物の製造のために、活性成分として請求項1乃至9のいずれかに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
- エンドセリンの役割に関連する増殖性疾患の治療のための医薬組成物の製造のために、活性成分として、請求項1乃至9のいずれかに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
- 高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血および心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レーノー症候群、門脈圧亢進、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、炎症、肺線維症、結合組織疾患、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、指潰瘍、癌、黒色腫、前立腺がん、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、並びにシクロスポリンの合併症、の治療または予防のための、医薬組成物の製造のために、活性成分として、請求項1乃至9のいずれかに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
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