JPH10194972A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】優れたエンドセリン拮抗作用を示し、高血圧等
の予防・治療として有用である新規なスルホンアミド誘
導体及びその塩を有効成分としてなる医薬組成物を提供
する。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 （但し、環Ａは置換もしくは非置換の単環式又は二〜三
環式炭化水素基或いは置換もしくは非置換複素環式基を
表し、環Ｂは置換もしくは非置換の単環式又は二〜三環
式炭化水素基又は置換もしくは非置換複素環式基を表
し、Ｑは式−Ｏ−で示される基等、Ｙは式−Ｏ−で示さ
れる基等、Ａｌｋは低級アルキレン基等、Ｚは式−Ｏ−
で示される基等、Ｒは置換もしくは非置換の芳香族複素
環式基等、Ｒ¹は水素原子等を表す。）で示されるスル
ホンアミド誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を有効
成分としてなる医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】エンドセリンは２１個のアミノ酸から成
るポリペプチドであり、ヒト、ブタ等の内皮細胞より産
生され、強力な血管収縮作用、気管支収縮作用及び細胞
増殖作用を有することが知られている。またエンドセリ
ンは、臨床上本態性高血圧患者、急性心筋梗塞患者、肺
性高血圧患者、レイノー病患者、糖尿病患者、アテロー
ム性動脈硬化症患者の血中及び喘息患者の血中或いは気
道洗浄液中において正常人に比べ明らかに増加している
ことが報告されている。このように、エンドセリンは直
接的又は間接的に血管性及び非血管性の平滑筋を持続的
に収縮させる内在性の生理活性物質であり、その過剰生
産や過剰分泌は高血圧症、肺性高血圧症、腎性高血圧
症、レイノー病、気管支喘息、胃潰瘍、炎症性腸疾患
（クローン病）、ショック、発癌、血管形成術後の再狭
窄、臓器移植後の臓器機能不全、糖尿病、血栓症、動脈
硬化症、心不全、急性腎不全、糸球体腎炎、サイクロス
ポリン誘発腎毒性、心筋梗塞、狭心症、不整脈、緑内
症、片頭痛、脳血管攣縮、脳梗塞等の病因のひとつであ
ると考えられている。よってエンドセリンに強く拮抗す
る物質は上記種々の病態の治療に有用であると考えられ
ている。

【０００３】一方、特開平５−１５５８６４号、特開平
５−２２２００３号、特開平６−２１１８１０号及び特
開平７−１７９７２号には、エンドセリン拮抗作用を有
するベンゼンスルホンアミド誘導体として、Ｎ−｛〔５
−置換フェニル（もしくは置換フェノキシ）〕−６−ヒ
ドロキシアルコキシピリミジン−４−イル｝−置換ベン
ゼンスルホンアミド等が記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたエン
ドセリン拮抗作用を有する新規スルホンアミド誘導体を
有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕

【０００６】

【化２】

【０００７】（但し、環Ａは置換もしくは非置換の単環
式又は二〜三環式炭化水素基或いは置換もしくは非置換
複素環式基を表し、環Ｂは、（１）環Ａが置換もしくは
非置換単環式炭化水素基の場合、置換もしくは非置換二
〜三環式炭化水素基又は置換もしくは非置換複素環式基
であり、（２）環Ａが置換もしくは非置換二〜三環式炭
化水素基又は置換もしくは非置換複素環式基の場合、置
換もしくは非置換の単環式又は二〜三環式炭化水素基或
いは置換もしくは非置換複素環式基であることを表し、
Ｑは単結合手又は式−Ｏ−、−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ
₂−もしくは−ＣＨ₂−で示される基、Ｙは式−Ｏ−、−
Ｓ−又は−ＮＨ−で示される基、Ａｌｋは低級アルキレ
ン基又は低級アルケニレン基、Ｚは式−Ｏ−又は−ＮＨ
−で示される基、Ｒは置換もしくは非置換の芳香族複素
環式基もしくはアリール基、Ｒ¹は水素原子、置換もし
くは非置換モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、
置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置
換低級アルケニル基、置換もしくは非置換低級アルキニ
ル基、置換もしくは非置換低級アルキルチオ基、置換も
しくは非置換低級アルコキシ基、置換もしくは非置換複
素環式基又はアリール基を表す。）で示されるスルホン
アミド誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分
としてなる医薬組成物に関する。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分であるスルホン
アミド誘導体〔Ｉ〕において、炭化水素基としては、一
部又は全部が飽和していてもよい単環、二環もしくは三
環式の炭素数１５以下のものが挙げられる。単環式炭化
水素基としては炭素数５〜８のものが好ましく、より具
体的にはフェニル基の他、以下に示されるもの等が挙げ
られる。

【０００９】

【化３】

【００１０】又、二環式炭化水素基としては炭素数９〜
１１のものが好ましく、より具体的にはナフチル基、イ
ンデニル基、アズレニル基の他、以下に示されるもの等
が挙げられる。

【００１１】

【化４】

【００１２】又、三環式炭化水素基としては炭素数１２
〜１５のものが好ましく、より具体的にはフルオレニル
基、フェナントリル基、アントリル基、アセナフチレニ
ル基、ビフェニレニル基の他、以下に示されるもの等が
挙げられる。

【００１３】

【化５】

【００１４】環Ａ及び／又は環Ｂにおける複素環式基と
しては、例えば、単環、二環もしくは三環式の脂肪族又
は一部が飽和していてもよい芳香族複素環式基が挙げら
れる。

【００１５】芳香族複素環式基としては、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を
含む単環もしくは二環式芳香族複素環式基であるものが
好ましく、例えばピロリル基、イミダゾリル基、フリル
基、チエニル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、
オキサゾリル基、オキサゾリニル基、ピラゾリル基、キ
ナゾリニル基、チエノピリミジニル基、ピリジル基、ピ
リミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリア
ジニル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル
基、キノキサリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチア
ゾリル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾイミダゾリ
ル基及びこれらの一部が飽和している環等が挙げられ
る。

【００１６】上記芳香族複素環式基の一部が飽和してい
る環とは、例えば以下に示されるものが挙げられる。

【００１７】

【化６】

【００１８】脂肪族複素環式基としては、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を
含む単環もしくは二環式脂肪族複素環式基であるものが
好ましく、例えばピペラジニル基、ピロリジニル基、ピ
ペリジル基、ホモピペリジル基、チオモルホリノ基又は
モルホリノ基等が挙げられる。

【００１９】Ｒにおける芳香族複素環式基としては、窒
素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の
異項原子を含む単環もしくは二環式芳香族複素環式基で
あるものが好ましく、例えばピロリル基、イミダゾリル
基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソオキサ
ゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリニル基、ピラゾ
リル基、キナゾリニル基、チエノピリミジニル基、ピリ
ジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル
基、トリアジニル基、テトラゾリル基、キノリル基、イ
ソキノリル基、キノキサリニル基、ベンゾチエニル基、
ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾ
イミダゾリル基等が挙げられる。

【００２０】Ｒ¹における複素環式基としては、例え
ば、単環、二環もしくは三環式の脂肪族又は芳香族複素
環式基が挙げられる。

【００２１】芳香族複素環式基としては、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を
含む単環もしくは二環式芳香族複素環式基であるものが
好ましく、例えばピロリル基、イミダゾリル基、フリル
基、チエニル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、
オキサゾリル基、オキサゾリニル基、ピラゾリル基、キ
ナゾリニル基、チエノピリミジニル基、ピリジル基、ピ
リミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリア
ジニル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル
基、キノキサリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチア
ゾリル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾイミダゾリ
ル基等が挙げられる。

【００２２】脂肪族複素環式基としては、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を
含む単環もしくは二環式脂肪族複素環式基であるものが
好ましく、例えばピペラジニル基、ピロリジニル基、ピ
ペリジル基、ホモピペリジル基、チオモルホリノ基又は
モルホリノ基等が挙げられる。

【００２３】環Ａ及び／又は環Ｂ上の置換基としては、
例えばハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロキシ
ル基；低級アルキル基；低級アルコキシ基；低級アルケ
ニル基；低級アルキニル基；低級アルキルチオ基；シク
ロアルキル基；トリフルオロメチル基；カルボキシル
基；シアノ基；テトラゾリル基；ホルミル基；カルバモ
イル基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカルボ
ニル基；低級アルコキシカルボニル基；低級アルコキシ
カルボニル−低級アルコキシ基；低級アルコキシカルボ
ニル−低級アルキル基；低級アルコキシカルボニル−低
級アルケニル基；ジ−低級アルコキシ基置換低級アルキ
ル基；アミノ基置換低級アルキル基；ヒドロキシ低級ア
ルキル基；カルボキシル基置換低級アルキル基；カルボ
キシル基置換低級アルケニル基；カルボキシル基置換低
級アルコキシ基；ブロモピリミジニルオキシ低級アルキ
ル基；低級アルキレンジオキシ基；アリール低級アルコ
キシ基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；低
級アルキルスルフィニル基；低級アルキルスルホニル
基；ピリジル基；ニトロ基；イミダゾール基；オキサゾ
ール基；チアゾール基；トリアゾール基；フリル基；ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基及び低級アルコ
キシカルボニルオキシ基から選ばれる１〜５の基で置換
されていてもよいフェニル基；アリールカルボニルアミ
ノ基；カルボキシル基置換低級アルカノイルオキシ低級
アルキル基；又はアリールアミノカルボニル基等が挙げ
られる。

【００２４】環Ａ及び／又は環Ｂにおけるフェニル基上
の置換基としては、とりわけ、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基又は低級アルキレンジオキシ基が好ましい。

【００２５】環Ａ及び／又は環Ｂは、１）単環式基の場
合、同一又は異なって上記の置換基を１〜３個有してい
てもよく、２）二〜三環式基の場合、同一又は異なって
上記の置換基を１〜４個有していてもよい。

【００２６】また、Ｒにおける芳香族複素環式基又はア
リール基上の置換基としては、例えばハロゲン原子；保
護されていてもよいヒドロキシル基；ニトロ基；シアノ
基；アミノ基；ホルミル基；カルボキシル基；カルバモ
イル基；Ｎ−低級アルキルカルバモイルオキシ基；Ｎ−
ヒドロキシイミノメチル基；Ｎ−低級アルコキシイミノ
メチル基；低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル
基；シクロアルキル基；低級アルコキシ−低級アルキル
基；低級アルコキシカルボニル−低級アルケニル基；ト
リフルオロメチル基；ヒドロキシル基及びアリール基置
換低級アルキル基；低級アルキルチオ基；モノ−もしく
はジ−低級アルキルアミノ基；低級アルカノイルアミノ
基；低級アルコキシ基；保護されていてもよいカルボキ
シル基で置換された低級アルコキシ基；アリールオキシ
基；低級アルコキシカルボニル基；低級アルコキシ−低
級アルケニル基；低級アルカノイル基；アリールカルボ
ニル基；低級アルケニルオキシ基；ヒドロキシ低級アル
キニル基；トリメチルシリル基で保護されていてもよい
低級アルキニル基；シアノ低級アルコキシ基；シクロア
ルキル−低級アルコキシ基；低級アルキルスルフィニル
基；低級アルキルスルホニル基；アリール基；フェニル
低級アルキル基；芳香族複素環式基置換低級アルキル
基；芳香族複素環式基置換低級アルコキシ基；フェニル
低級アルケニル基；フェニル低級アルコキシ基；アリー
ルカルボニルアミノ基；ハロゲン原子及び低級アルキル
基から選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい芳香
族複素環式基置換ヒドロキシル基；又は低級アルキル基
で置換されていてもよい芳香族複素環式基等が挙げられ
る。

【００２７】Ｒにおける芳香族複素環式基及び／又はア
リール基は同一又は異なって、上記の置換基を１〜４個
有していてもよい。

【００２８】さらに、Ｒ¹におけるモノ−もしくはジ−
低級アルキルアミノ基上の置換基としてはヒドロキシル
基、カルボキシル基等が挙げられる。低級アルキル基上
の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カ
ルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、芳香族複
素環式基又はアリール基等が挙げられる。低級アルケニ
ル基上の置換基としては、低級アルキル基、アミノ基、
ヒドロキシル基、カルボキシル基等が挙げられる。低級
アルキニル基上の置換基としては、カルボキシル基等が
挙げられる。低級アルキルチオ基上の置換基としてはカ
ルボキシル基等が挙げられる。低級アルコキシ基上の置
換基としては、ヒドロキシル基、ヒドロキシ低級アルコ
キシ基、カルボキシル基等が挙げられる。さらに複素環
式基上の置換基としては、低級アルキル基、アミノ基、
ヒドロキシル基、カルボキシル基等があげられる。

【００２９】Ｒ¹におけるモノ−もしくはジ−低級アル
キルアミノ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ
基及び／又は複素環式基は同一又は異なって、上記の置
換基を１〜４個有していてもよい。

【００３０】ヒドロキシル基及び／又はカルボキシル基
の保護基としては、ヒドロキシル基及び／又はカルボキ
シル基の保護基となりうる慣用の保護基を用いることが
でき、例えば、ヒドロキシル基の保護基としては、ベン
ジル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等
があげられ、カルボキシル基の保護基としては、メチル
基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等があ
げられる。

【００３１】また、アリール基並びにアリールカルボニ
ルアミノ基、アリールアミノカルボニル基、アリールオ
キシ基及びアリールカルボニル基におけるアリール部分
としてはフェニル基、低級アルコキシフェニル基又はナ
フチル基等が挙げられる。

【００３２】本発明の有効成分であるスルホンアミド誘
導体〔Ｉ〕における環Ａと環Ｂの組み合わせの具体例と
しては、１）環Ａが置換単環式炭化水素基、環Ｂが置換
もしくは非置換二環式炭化水素基、２）環Ａが置換単環
式炭化水素基、環Ｂが置換もしくは非置換複素環式基、
３）環Ａが置換もしくは非置換二環式炭化水素基、環Ｂ
が置換炭化水素基、４）環Ａが置換もしくは非置換二環
式炭化水素基、環Ｂが置換複素環式基、５）環Ａが置換
複素環式基、環Ｂが置換もしくは非置換炭化水素基、
６）環Ａが置換複素環式基、環Ｂが置換もしくは非置換
複素環式基、７）環Ａが置換もしくは非置換複素環式
基、環Ｂが置換単環式又は二〜三環式炭化水素基、８）
環Ａが置換もしくは非置換複素環式基、環Ｂが置換複素
環である化合物が挙げられ、そのうち、１）環Ａが置換
単環式炭化水素基、環Ｂが置換もしくは非置換二環式炭
化水素基、２）環Ａが置換単環式炭化水素基、環Ｂが置
換もしくは非置換複素環式基、３）環Ａが置換もしくは
非置換二環式炭化水素基、環Ｂが置換単環式又は二〜三
環式炭化水素基である化合物が好ましく、とりわけ、環
Ａが置換単環式炭化水素基、環Ｂが非置換複素環式基で
あるものが好ましい。

【００３３】本発明の有効成分であるスルホンアミド誘
導体〔Ｉ〕のうち薬効上好ましい化合物は、一般式
〔Ｉ〕において、環Ａが低級アルキル基もしくは低級ア
ルキレンジオキシ基で置換されているフェニル基であ
り、環Ｂがナフチル基、ピリジル基、フリル基、低級ア
ルキル基で置換されていてもよいチエニル基又はベンゾ
チエニル基であるか、又は環Ａがジ低級アルキルアミノ
基で置換されていてもよいナフチル基、インデニル基、
アントリル基、ピリジル基もしくは低級アルキル基で置
換されていてもよいチエニル基、ベンゾフリル基又はベ
ンゾチエニル基であり、環Ｂが、低級アルキル基もしく
は低級アルコキシ基で置換されているフェニル基、ナフ
チル基、ピリジル基、フリル基、低級アルキル基で置換
されていてもよいチエニル基又はベンゾチエニル基であ
り、Ｑが単結合手又は式−Ｏ−で示される基、Ｙが式−
Ｏ−で示される基、Ａｌｋが低級アルキレン基、Ｚが式
−Ｏ−で示される基、Ｒがハロゲン原子、チエニル基又
は低級アルキルチオ基で置換されていているピリミジニ
ル基、Ｒ¹が水素原子、ヒドロキシ低級アルキルアミノ
基、低級アルキル基、カルボキシル基置換低級アルキル
チオ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ピリミジニル
基、ヒドロキシピペリジニル基、低級アルキル基置換ピ
ペラジニル基又はモルホリノ基である化合物である。

【００３４】本発明の有効成分であるスルホンアミド誘
導体〔Ｉ〕のうち、薬効上より好ましい化合物は、一般
式〔Ｉ〕において、環Ａが低級アルキル基もしくは低級
アルキレンジオキシ基で置換されているフェニル基であ
り、環Ｂがナフチル基、ピリジル基、フリル基、低級ア
ルキル基で置換されていてもよいチエニル基又はベンゾ
チエニル基であるか、又は環Ａがジ低級アルキルアミノ
基で置換されていてもよいナフチル基、インデニル基、
アントリル基、ピリジル基もしくは低級アルキル基で置
換されていてもよいチエニル基、ベンゾフリル基又はベ
ンゾチエニル基であり、環Ｂが、低級アルキル基もしく
は低級アルコキシ基で置換されているフェニル基又は低
級アルキル基で置換されているチエニル基であり、Ｑが
単結合手又は式−Ｏ−で示される基、Ｙが式−Ｏ−で示
される基、Ａｌｋが低級アルキレン基、Ｚが式−Ｏ−で
示される基、Ｒがハロゲン原子、チエニル基又は低級ア
ルキルチオ基で置換されていているピリミジニル基、Ｒ
¹が水素原子、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級
アルキル基、カルボキシル基置換低級アルキルチオ基、
ヒドロキシ低級アルコキシ基、ピリミジニル基、ヒドロ
キシピペリジニル基、低級アルキル基置換ピペラジニル
基又はモルホリノ基である化合物である。

【００３５】本発明の有効成分であるスルホンアミド誘
導体〔Ｉ〕のうち、薬効上更に好ましい化合物は、一般
式〔Ｉ〕において、環Ａが低級アルキル基で置換されて
いるフェニル基であり、環Ｂが低級アルキル基で置換さ
れていてもよいチエニル基、ナフチル基、ピリジル基、
フリル基又はベンゾチエニル基であるか、又は環Ａがジ
低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいナフチル
基又はピリジル基で置換されていてもよいチエニル基で
あり、環Ｂが低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基
で置換されているフェニル基であり、Ｑが単結合手、Ｒ
がハロゲン原子もしくは低級アルキルチオ基で置換され
ているピリミジニル基、Ｒ¹が水素原子、ピリミジニル
基又はモルホリノ基である化合物である。

【００３６】本発明の有効成分であるスルホンアミド誘
導体〔Ｉ〕のうち、薬効上とりわけ好ましい化合物は、
一般式〔Ｉ〕において、環Ａが低級アルキル基で置換さ
れているフェニル基であり、環Ｂが低級アルキル基で置
換されていてもよいチエニル基、ナフチル基又はベンゾ
チエニル基であるか、又は環Ａがナフチル基であり、環
Ｂが低級アルキル基で置換されているフェニル基である
化合物である。

【００３７】本発明の有効成分であるスルホンアミド誘
導体〔Ｉ〕のうち、他の薬効上好ましい化合物は、一般
式〔Ｉ〕において、環Ａが低級アルキル基で置換されて
いるフェニル基であり、環Ｂがチエニル基であるか、又
は環Ａがナフチル基又はチエニル基であり、環Ｂが低級
アルコシキ基で置換されているフェニル基であり、Ｑが
単結合手又は式−Ｏ−で示される基、Ｙが式−Ｏ−で示
される基、Ａｌｋが低級アルキレン基、Ｚが式−Ｏ−で
示される基、Ｒがハロゲン原子もしくはチエニル基で置
換されているピリミジニル基、Ｒ¹が低級アルキル基、
モルホリノ基、低級アルキル基置換ピペラジニル基又は
ピリミジニル基である化合物である。

【００３８】このうち、より好ましい化合物は、一般式
〔Ｉ〕において、Ｒがハロゲン原子で置換されているピ
リミジニル基、Ｒ¹がピリミジニル基である化合物であ
る。

【００３９】本発明の有効成分であるスルホンアミド誘
導体〔Ｉ〕には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存
在しうるが、本発明はこれらの光学異性体及びその混合
物のいずれをも含むものである。

【００４０】また、本発明の有効成分であるスルホンア
ミド誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容
し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。か
かる薬理的に許容し得る塩としては、無機酸もしくは有
機酸との酸付加塩、無機塩基、有機塩基又はアミノ酸と
の塩があげられ、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸
塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、シュウ酸塩、アルカリ金属（ナトリウム、カリ
ウム等）塩、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシ
ウム等）塩、トリエチルアミン塩、リジンとの塩などが
あげられる。

【００４１】また、本発明の有効成分であるスルホンア
ミド誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は、そ
の分子内塩、付加物、錯体、水和物あるいは溶媒和物を
も含むものである。

【００４２】本発明の有効成分であるスルホンアミド誘
導体〔Ｉ〕もしくはその薬理的に許容しうる塩は、経口
的にも非経口的にも投与することができ、また常法によ
り例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、
吸入剤のような適宜の医薬製剤として用いることができ
る。

【００４３】経口投与する場合の剤形は、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤、散剤の如き固形剤であってもよく、溶
液、懸濁剤の如き液剤であってもよく、経口投与に適し
た医薬担体と共に医薬製剤として使用することができ
る。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガン
ト、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、
コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシ
ン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイ
ショデンプン等）又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム
等）等慣用のものをいずれも使用できる。

【００４４】一方、非経口投与する場合の剤形は、例え
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて、注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。

【００４５】本発明の有効成分であるスルホンアミド誘
導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、
投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なる
が、通常、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ程
度とするのが好ましい。

【００４６】本発明の医薬組成物は、とりわけエンドセ
リン拮抗薬として好適に用いることができる。

【００４７】このため、本発明の医薬組成物は、エンド
セリン活性に関連する疾患、例えば、高血圧症、肺性高
血圧症、腎性高血圧症、レイノー病、気管支喘息、胃潰
瘍、炎症性腸疾患（クローン病）、ショック、発癌、血
管形成術後の再狭窄、臓器移植後の臓器機能不全、糖尿
病、血栓症、動脈硬化症、心不全、急性腎不全、糸球体
腎炎、サイクロスポリン誘発腎毒性、心筋梗塞、狭心
症、不整脈、緑内症、片頭痛、脳血管攣縮及び脳梗塞等
の予防又は治療薬として有用である。

【００４８】本発明の有効成分であるスルホンアミド誘
導体〔Ｉ〕は、下記〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕、〔Ｃ法〕又は
〔Ｄ法〕によって製造することができる。

【００４９】〔Ａ法〕本発明の本発明の有効成分である
スルホンアミド誘導体〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＩ〕

【００５０】

【化７】

【００５１】（但し、Ｘ¹は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と一
般式〔ＩＩＩ〕

【００５２】

【化８】

【００５３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩とを反応させて製造
することができる。

【００５４】〔Ｂ法〕また、化合物〔Ｉ〕は、一般式
〔ＩＶ〕

【００５５】

【化９】

【００５６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩と一般式〔Ｖ〕

【００５７】

【化１０】

【００５８】（但し、Ｘ²は反応性残基を表し、環Ａは
前記と同一意味を有する。）で示される化合物を反応さ
せて製造することができる。

【００５９】〔Ｃ法〕また、化合物〔Ｉ〕は、一般式
〔ＶＩ〕

【００６０】

【化１１】

【００６１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩と、一般式〔ＶＩ
Ｉ〕

【００６２】

【化１２】

【００６３】（但し、Ｘ³は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とを
反応させて製造することができる。

【００６４】〔Ｄ法〕更に本発明の有効成分であるスル
ホンアミド誘導体〔Ｉ〕のうち、Ｑが単結合手である一
般式〔Ｉ−ａ〕

【００６５】

【化１３】

【００６６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は、一般式〔ＶＩＩＩ〕

【００６７】

【化１４】

【００６８】（但し、Ｘ⁴は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又は
その塩と一般式〔ＩＸ〕

【００６９】

【化１５】

【００７０】（但し、Ｗは低級アルキル基を表し、環Ｂ
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を反応
させて製造することができる。

【００７１】化合物〔ＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔ＶＩ〕又は
〔ＶＩＩＩ〕の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の
無機酸との塩及びアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
等の無機塩基との塩が使用できる。

【００７２】Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の反応性残基として
は、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基又
はアリールスルホニルオキシ基等を好適に用いることが
できるが、とりわけハロゲン原子が好ましい。

【００７３】〔Ａ法〕：化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩ
Ｉ〕又はその塩との反応は、脱酸剤の存在下、適当な溶
媒中又は無溶媒で実施することができる。脱酸剤として
は、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、アルカリ
金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、アルキルアル
カリ金属、アルカリ金属、アルカリ土類金属、水酸化ア
ルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、有機塩基（１，
８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン
等）等を好適に用いることができる。また溶媒として
は、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、スル
ホラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、エチレング
リコールジメチルエーテル等を適宜用いることができ
る。本反応は、室温〜１５０℃、とりわけ室温〜１２０
℃で好適に進行する。

【００７４】〔Ｂ法〕：化合物〔ＩＶ〕又はその塩と化
合物〔Ｖ〕との反応は、脱酸剤の存在下、適当な溶媒中
又は無溶媒で実施することができる。脱酸剤及び溶媒と
しては、上記〔Ａ法〕で記載の脱酸剤及び溶媒をいずれ
も好適に用いることができる。本反応は、０〜１５０
℃、とりわけ室温〜１００℃で好適に進行する。また、
本反応は硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化トリ
メチルベンジルアンモニウム、１８−クラウン−６等の
相間移動触媒を触媒量添加するとより好適に進行する。

【００７５】〔Ｃ法〕：化合物〔ＶＩ〕又はその塩と化
合物〔ＶＩＩ〕との反応は、脱酸剤の存在下、適当な溶
媒中又は無溶媒で実施することができる。脱酸剤として
は、上記〔Ａ法〕で記載の脱酸剤をいずれも好適に用い
ることができる。また溶媒としては、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、エチレング
リコールジメチルエーテル、ヘキサメチルホスホラミ
ド、スルホラン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ト
ルエン等又はそれらの混合溶媒を適宜用いることができ
る。本反応は、０℃〜１５０℃、とりわけ室温〜１００
℃で好適に進行する。

【００７６】〔Ｄ法〕：化合物〔ＶＩＩＩ〕又はその塩
と化合物〔ＩＸ〕との反応は、触媒の存在下、適当な溶
媒中で実施することができる。触媒としてはビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パ
ラジウム（ＩＩ）アセテート、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム系触媒
を適宜用いることができる。本反応は、ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）第５８巻、１９６３頁（１９９３年）記載の方法
に準じ、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）
等の銅（Ｉ）塩を添加するとより好適に進行する。また
溶媒としては、例えばジオキサン、エチレングリコール
ジメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、ベンゼン、テ
トラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、低級アルコ
ール、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、水又はそれらの混合溶媒を適宜
用いることができる。本反応は、５０〜１００℃で好適
に進行する。

【００７７】本発明の有効成分であるスルホンアミド誘
導体〔Ｉ〕は、上記の如くして得られる化合物を他の化
合物へ相互変換することによっても製造することができ
る。このような化合物間の相互変換反応としては、その
化合物が有する置換基の種類に応じ、適宜選択すればよ
いが、例えば次の（ａ）〜（ｗ）法の如く実施すること
ができる。

【００７８】（ａ）法：Ｒが置換基を有する芳香族複素
環式基又はアリール基である化合物〔Ｉ〕は、対応のＲ
がハロゲン原子で置換された芳香族複素環式基又はアリ
ール基である化合物と置換させる基のトリアルキルスズ
錯体とを触媒の存在下に反応させることにより製造する
ことができる。触媒としては上記〔Ｄ法〕で記載の触媒
をいずれも好適に用いることができる。本反応は、室温
〜１００℃で好適に進行する。

【００７９】（ｂ）法：Ｒが低級アルカノイル基（例え
ば、アセチル基等）で置換された芳香族複素環式基又は
アリール基である化合物〔Ｉ〕は、対応のＲが低級アル
コキシ−低級アルケニル基（例えば、１−エトキシビニ
ル基等）で置換された芳香族複素環式基又はアリール基
である化合物を酸処理することにより製造することがで
きる。酸としては、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等を好
適に用いることができる。本反応は、０℃〜室温で好適
に進行する。

【００８０】（ｃ）法：Ｒがヒドロキシ低級アルキル基
で置換された芳香族複素環式基又はアリール基である化
合物〔Ｉ〕は、対応のＲが低級アルカノイル基またはホ
ルミル基で置換された芳香族複素環式基又はアリール基
である化合物を還元剤で処理することにより製造するこ
とができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム等を好適に用いる
ことができる。本反応は、０℃〜室温で好適に進行す
る。

【００８１】（ｄ）法：Ｒが低級アルキル基で置換され
た芳香族複素環式基又はアリール基である化合物〔Ｉ〕
は、対応のＲがヒドロキシ基置換低級アルキル基で置換
された芳香族複素環式基又はアリール基である化合物を
ハロゲン化し、次いで還元することにより製造すること
ができる。ハロゲン化は、チオニルクロリド、オキシ塩
化リン、五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤と反
応させることにより実施できる。還元は、パラジウム−
炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−酸化ア
ルミニウム、パラジウム黒等のパラジウム系触媒で処理
することにより実施できる。また、本還元反応は脱酸剤
の存在下に水素雰囲気中で実施するのが好ましく、脱酸
剤としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等を好適に用
いることができる。本反応は、室温〜６０℃で好適に進
行する。

【００８２】（ｅ）法：Ｒが無置換の芳香族複素環式基
又はアリール基である化合物〔Ｉ〕は、対応のＲがハロ
ゲン原子で置換された芳香族複素環式基又はアリール基
である化合物を、還元して製造することができる。還元
は上記（ｄ）法記載と同様の条件で好適に実施すること
ができる。

【００８３】（ｆ）法：また、Ｒが無置換の芳香族複素
環式基又はアリール基である化合物〔Ｉ〕は、対応のＲ
が低級アルキルチオ基で置換された芳香族複素環式基又
はアリール基である化合物を、脱硫反応に付すことによ
っても製造することができる。脱硫反応は水素雰囲気
中、ラネーニッケル、パラジウム−炭素等の触媒の存在
下に好適に実施することができる。本反応は、室温〜５
０℃で好適に進行する。

【００８４】（ｇ）法：Ｒがホルミル基、ヒドロキシ低
級アルキル基、或いはヒドロキシル基及びアリール基置
換低級アルキル基で置換された芳香族複素環式基又はア
リール基である化合物〔Ｉ〕は、対応のＲがハロゲン原
子で置換された芳香族複素環式基又はアリール基である
化合物を、リチオ化し、次いで対応するカルボニル化合
物（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトン、ベンズ
アルデヒド等）と反応させることにより製造することが
できる。リチオ化は、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチル
リチウム、ｔ−ブチルリチウム等のリチオ化剤と反応さ
せることにより好適に実施できる。本反応は、−１００
℃〜２５℃で好適に進行する。

【００８５】（ｈ）法：Ｒがアミノ基で置換された芳香
族複素環式基又はアリール基である化合物〔Ｉ〕は、対
応のＲがニトロ基で置換された芳香族複素環式基又はア
リール基である化合物を還元することにより製造でき
る。還元反応は、遷移金属触媒の存在下水素雰囲気中で
還元するか、又は還元剤と反応させることにより実施で
きる。遷移金属触媒としては、パラジウム−炭素、パラ
ジウム−酸化アルミニウム、パラジウム黒、コロイドパ
ラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等を、還元剤とし
ては、リチウムアルミニウムヒドリド、スズ、塩化第一
スズ、亜鉛、鉄等を好適に用いることができる。本反応
は、−２０℃〜８０℃で好適に進行する。

【００８６】（ｉ）法：Ｒが低級アルカノイルアミノ基
又はアリールカルボニルアミノ基で置換された芳香族複
素環式基又はアリール基である化合物〔Ｉ〕は、対応の
Ｒがアミノ基で置換された芳香族複素環式基又はアリー
ル基である化合物をアシル化することにより製造でき
る。アシル化剤としては、カルボン酸又はその反応性誘
導体（酸クロリド、酸ブロミド、酸無水物、混合酸無水
物等）があげられる。遊離のカルボン酸を用いて本反応
を実施する場合、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカ
ルボジイミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリ
ン酸アジド等の縮合剤の存在下に実施するのが好まし
く、カルボン酸の反応性誘導体を用いて本反応を実施す
る場合、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、
炭酸アルカリ金属、有機塩基（トリエチルアミン、ピリ
ジン等）等の脱酸剤の存在下に実施するのが好ましい。
本反応は、−２０℃〜１００℃で好適に進行する。

【００８７】（ｊ）法：Ｒがモノ−もしくはジ−低級ア
ルキルアミノ基で置換された芳香族複素環式基又はアリ
ール基である化合物〔Ｉ〕は、対応のＲがアミノ基で置
換された芳香族複素環式基又はアリール基である化合物
をアルキル化することにより製造できる。アルキル化は
（１）脱酸剤の存在下、低級アルキルハライド（低級ア
ルキルクロリド、低級アルキルブロミド等）または低級
アルキル低級アルカンスルホネート（低級アルキルメタ
ンスルホネート）、低級アルキルアリールスルホネート
（トルエンスルホネート等）等を反応させるか、或いは
（２）還元剤の存在下、低級アルキルアルデヒドとの反
応物を還元することにより実施することができる。脱酸
剤としては、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金
属、炭酸アルカリ金属、有機塩基（トリエチルアミン、
ピリジン等）等を好適に用いることができる。還元剤と
しては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキ
シホウ素ナトリウム、ギ酸等を好適に用いることができ
る。本反応は、０〜１００℃で好適に進行する。

【００８８】（ｋ）法：Ｒがテトラゾリル基で置換され
た芳香族複素環式基又はアリール基である化合物〔Ｉ〕
は、対応のＲがシアノ基で置換された芳香族複素環式基
又はアリール基である化合物とアジ化トリブチルスズを
反応させることにより製造できる。本反応は５０〜１２
０℃で好適に進行する。

【００８９】（ｌ）法：Ｒが保護されていてもよいカル
ボキシル基置換低級アルコキシ基で置換された芳香族複
素環式基又はアリール基である化合物〔Ｉ〕は、対応の
Ｒがヒドロキシル基で置換された芳香族複素環式基又は
アリール基である化合物を保護されていてもよいカルボ
キシル基置換低級アルキルハライド又は保護されていて
もよいカルボキシル基置換低級アルキルスルホネート等
と反応させることにより製造できる。本反応は、水酸化
アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金
属、有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）等の脱
酸剤の存在下に好適に進行する。本反応は、０〜１００
℃で好適に進行する。カルボキシル基の保護基として
は、慣用のカルボキシル基の保護基を用いることができ
る。また当該保護基は、常法によって除去することがで
きる。

【００９０】（ｍ）法：Ｒが低級アルコキシ−低級アル
キル基で置換された芳香族複素環式基又はアリール基で
ある化合物〔Ｉ〕は、対応のＲがヒドロキシ低級アルキ
ル基で置換された芳香族複素環式基又はアリール基であ
る化合物をハロゲン化し、次いで、アルコキシ化するこ
とにより製造できる。ハロゲン化剤としては、（ｄ）法
で記載のハロゲン化剤を好適に用いることができる。本
反応は、−２０℃〜１００℃で好適に進行する。アルコ
キシ化は、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等の低級アルコールと反応させることにより、実施する
ことができる。本アルコキシ化反応は脱酸剤の存在下に
実施するのが好ましく、脱酸剤としては水酸化アルカリ
金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、有機
塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）等を好適に用い
ることができる。本反応は、−２０℃〜１００℃で好適
に進行する。

【００９１】（ｎ）法：Ｒが低級アルキルスルフィニル
基及び／又は低級アルキルスルホニル基で置換された芳
香族複素環式基又はアリール基である化合物〔Ｉ〕は、
対応のＲが低級アルキルチオ基で置換された芳香族複素
環式基又はアリール基である化合物を酸化剤の存在下に
反応させることにより製造できる。酸化剤としては、３
−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、過トリフル
オロ酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウ
ム、過マンガン酸カリウム等を好適に用いることができ
る。本反応は０〜５０℃で好適に進行する。

【００９２】（ｏ）法：Ｒが低級アルキルチオ基で置換
された芳香族複素環式基又はアリール基である化合物
〔Ｉ〕は、対応のＲが低級アルキルスルフィニル基で置
換された芳香族複素環式基又はアリール基である化合物
を、まず酸無水物と反応させ、次いで加水分解して対応
のＲがチオール基で置換さてた化合物とした後、さらに
当該対応のＲがチオール基で置換された化合物を塩基の
存在下、低級アルキルハライドと反応させることにより
製造できる。酸無水物としては、トリフルオロ酢酸無水
物、無水酢酸等を好適に用いることができ、塩基として
は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、低級アルコキシナ
トリウム（例えば、ＭｅＯＮａ、ＥｔＯＮａ）等を好適
に用いることができる。本反応は０〜５０℃で好適に進
行する。

【００９３】（ｐ）法：Ｒがシアノ基で置換された芳香
族複素環式基又はアリール基である化合物〔Ｉ〕は、対
応のＲがハロゲン原子で置換された芳香族複素環式基又
はアリール基である化合物とシアン化亜鉛とを触媒の存
在下に反応させることにより製造できる。触媒として
は、上記〔Ｄ〕法に記載の触媒をいずれも好適に用いる
ことができる。本反応は６０〜１００℃で好適に進行す
る。

【００９４】（ｑ）法：Ｒがトリメチルシリル基置換低
級アルキニル基又はヒドロキシ低級アルキニル基で置換
された芳香族複素環式基又はアリール基である化合物
〔Ｉ〕は、対応のＲがハロゲン原子で置換された芳香族
複素環式基又はアリール基である化合物を、トリメチル
シリル基置換低級アルキニル化又はヒドロキシ低級アル
キニル化させることにより製造できる。トリメチルシリ
ル基置換低級アルキニル化又はヒドロキシ低級アルキニ
ル化は、触媒及び有機塩基の存在下に反応させることに
より製造できる。触媒としては、上記〔Ｄ〕法に記載の
触媒を、また有機塩基としては上記〔ｊ〕法に記載の有
機塩基をいずれも好適に用いることができる。また本反
応は、上記〔Ｄ〕法と同様、銅（Ｉ）塩を添加するとよ
り好適に進行する。本反応は室温〜１００℃で好適に進
行する。

【００９５】（ｒ）法：Ｒが低級アルキニル基で置換さ
れた芳香族複素環式基又はアリール基である化合物
〔Ｉ〕は、対応のＲがトリメチルシリル基置換低級アル
キニル基で置換された芳香族複素環式基又はアリール基
である化合物を、酸又は無機塩基の存在下に反応させる
ことにより製造できる。酸としては、塩酸、硫酸、臭化
水素酸等を、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等を好適に用
いることができる。本反応は０℃〜室温で好適に進行す
る。

【００９６】（ｓ）法：Ｒがフェニル低級アルキル基で
置換された芳香族複素環式基又はアリール基である化合
物〔Ｉ〕は、対応のＲがフェニルアルケニル基で置換さ
れた芳香族複素環式基又はアリール基である化合物を水
素雰囲気中、触媒の存在下に還元することにより製造で
きる。触媒としては、上記〔ｄ〕法に記載の触媒をいず
れも好適に用いることができる。本反応は室温〜６０℃
で好適に進行する。

【００９７】（ｔ）法：環Ａ及び／又は環Ｂがホルミル
基で置換された炭化水素基又は複素環式基である化合物
〔Ｉ〕は、対応の環Ａ及び／又は環Ｂがジ−低級アルコ
キシ基置換低級アルキル基で置換された炭化水素基又は
複素環式基である化合物を、酸の存在下に加水分解する
ことにより製造できる。酸としては、ｐ−トルエンスル
ホン酸、シュウ酸等の有機酸又は塩酸、硫酸、臭化水素
等の鉱酸等を好適に用いることができる。本反応は０〜
５０℃で好適に進行する。

【００９８】（ｕ）法：環Ａ及び／又は環Ｂが低級アル
コキシカルボニル−低級アルケニル基で置換された炭化
水素基又は複素環式基である化合物〔Ｉ〕は、対応の環
Ａ及び／又は環Ｂがホルミル基で置換された炭化水素基
又は複素環式基である化合物と置換させる基のトリフェ
ニルリン錯体とを反応させることにより製造できる。本
反応は室温〜６０℃で好適に進行する。

【００９９】（ｖ）法：環Ａ及び／又は環Ｂがカルボキ
シル基置換低級アルケニル基で置換された炭化水素基又
は複素環式基である化合物〔Ｉ〕は、対応の環Ａ及び／
又は環Ｂが低級アルコキシカルボニル−低級アルケニル
基で置換された炭化水素基又は複素環式基である化合物
を無機塩基の存在下に反応させることにより製造でき
る。無機塩基としては、水酸化ナトリウム等の水酸化ア
ルカリ金属等を好適に用いることができる。本反応は０
℃〜室温で好適に進行する。

【０１００】（ｗ）法：Ｑが式−ＳＯ−又−ＳＯ₂−で
示される基である化合物〔Ｉ〕は、対応のＱが式−Ｓ−
で示される基である化合物を酸化剤の存在下、酸化反応
させることにより製造できる。酸化剤としては、３−ク
ロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、過トリフルオロ
酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、
過マンガン酸カリウム等を好適に用いることができる。
本反応は０〜５０℃で好適に進行する。

【０１０１】上記（ａ）〜（ｗ）に記載の反応に用いる
溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば、特に限定され
ず、例えばジオキサン、エチレングリコールジメチルエ
ーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミド、ベンゼン、テトラヒド
ロフラン、トルエン、酢酸エチル、低級アルコール、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，３−ジメ
チル−２−イミダゾリジノン、ジエチルエーテル、ジメ
トキシエタン、ジメチルスルホキシド、水又はそれらの
混合溶媒を適宜用いることができる。

【０１０２】なお、本発明の有効成分であるスルホンア
ミド誘導体〔Ｉ〕の原料化合物〔ＩＩ〕及び〔ＶＩ〕
は、例えば特開平５−１５５８６４号又は特開平５−２
２２００３号記載の方法に準じて製造することができ
る。即ち、Ｑが単結合手である化合物〔ＩＩ〕は、ま
ず、一般式〔Ｘ〕

【０１０３】

【化１６】

【０１０４】（但し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を、ハロゲン化剤（チオニルク
ロリド等）で処理して対応の酸ハライドとし、次いでア
ルコールで処理して対応のエステルとした後、塩基（水
素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等）の存在
下、炭酸ジエチルと反応させて、一般式〔ＸＩ〕

【０１０５】

【化１７】

【０１０６】（但し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とする。次いで生成物をアンモ
ニアで処理してアミド化して一般式

【０１０７】

【化１８】

【０１０８】（但し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、生成物を塩基（ナトリウ
ムエチラート等）の存在下に一般式

【０１０９】

【化１９】

【０１１０】（但し、Ｒ¹は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と反応させて、一般式〔ＸＩ
Ｉ〕

【０１１１】

【化２０】

【０１１２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得るか、または、化合物〔Ｘ
Ｉ〕を塩基（ナトリウムメトキシド等）の存在下一般式
〔ＸＩＩＩ〕

【０１１３】

【化２１】

【０１１４】（但し、Ｒ¹は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミジン化合物と反応させて化合物
〔ＸＩＩ〕を得る。さらに生成物のヒドロキシル基をハ
ロゲン化剤（オキシ塩化リン等）で処理して反応性残基
に変換させて一般式〔ＸＩＶ〕

【０１１５】

【化２２】

【０１１６】（但し、Ｘ⁵は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とす
るか、または、化合物〔ＸＩ〕を塩基（ナトリウムメト
キシド等）の存在下、尿素と反応させて一般式

【０１１７】

【化２３】

【０１１８】（但し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得た後、生成物のヒドロキシ
ル基をハロゲン化剤（オキシ塩化リン等）で処理して反
応性残基に変換させて一般式〔ＸＶ〕

【０１１９】

【化２４】

【０１２０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製する。更に一般式〔ＸＶ
Ｉ〕

【０１２１】

【化２５】

【０１２２】（但し、Ｗ¹は低級アルキル基を表し、他
の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物
と反応させて、化合物〔ＸＩＶ〕を得る。

【０１２３】これを一般式〔ＸＶＩＩ〕

【０１２４】

【化２６】

【０１２５】（但し、環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と脱酸剤（水素化ナトリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）
の存在下に反応させることにより製造することができ
る。

【０１２６】一方、Ｑが式−Ｏ−で示される基である化
合物〔ＩＩ〕は、一般式〔ＸＶＩＩＩ〕

【０１２７】

【化２７】

【０１２８】（但し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とブロモマロン酸ジエチルエス
テルとを脱酸剤（炭酸カリウム等）の存在下に反応させ
て、一般式〔ＸＩＸ〕

【０１２９】

【化２８】

【０１３０】（但し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、これを塩基（ナトリウム
メチラート等）の存在下にアミジン化合物〔ＸＩＩＩ〕
と反応させて、一般式〔ＸＸ〕

【０１３１】

【化２９】

【０１３２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得た後、前記のＱが単結合手
である化合物〔ＸＩＩ〕のヒドロキシル基の反応性残基
への変換工程と同様にして、一般式〔ＸＸＩ〕

【０１３３】

【化３０】

【０１３４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製するか、または、化合物
〔ＸＩＸ〕を塩基（ナトリウムメトキシド等）の存在
下、尿素と反応させて一般式

【０１３５】

【化３１】

【０１３６】（但し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得た後、生成物のヒドロキシ
ル基をハロゲン化剤（オキシ塩化リン等）で処理して反
応性残基に変換させて一般式〔ＸＸＩＩ〕

【０１３７】

【化３２】

【０１３８】（但し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製する。更に化合物〔ＸＶ
Ｉ〕と反応させて、化合物〔ＸＸＩ〕を得る。引き続
き、化合物〔ＸＩＶ〕と化合物〔ＸＶＩＩ〕との反応と
同様に処理して化合物〔ＩＩ〕を製造することができ
る。

【０１３９】さらに化合物〔ＶＩ〕は、対応の化合物
〔ＩＩ〕を一般式〔ＸＸＩＩＩ〕

【０１４０】

【化３３】

【０１４１】（但し、Ｙ、Ａｌｋ及びＺは前記と同一意
味を有する。）で示される化合物と脱酸剤（水素化ナト
リウム等）の存在下に反応させることにより製造でき
る。

【０１４２】また、本発明の原料化合物〔ＩＶ〕は、
（ｉ）化合物〔ＸＩＶ〕又は化合物〔ＸＸＩ〕と、化合
物〔ＩＩＩ〕を脱酸剤（例えば水素化ナトリウム等）の
存在下反応させて、一般式〔ＸＸＩＶ〕

【０１４３】

【化３４】

【０１４４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、これをアジ化ナトリウム
と反応させて、一般式〔ＸＸＶ〕

【０１４５】

【化３５】

【０１４６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得たのち、接触還元して製造
するか、或いは、（ｉｉ）化合物〔ＸＩＶ〕又は化合物
〔ＸＸＩ〕と、アンモニアを反応させて、一般式〔ＸＸ
ＶＩ〕

【０１４７】

【化３６】

【０１４８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、これを脱酸剤（例え
ば、水素化ナトリウム等）の存在下、化合物〔ＩＩＩ〕
と反応させることにより製造することができる。

【０１４９】また、原料化合物〔ＩＶ〕は、（ｉ）化合
物〔ＸＩＶ〕又は化合物〔ＸＸＩ〕と、化合物〔ＸＸＩ
ＩＩ〕を脱酸剤（例えば水素化ナトリウム等）の存在下
反応させて、一般式〔ＸＸＶＩＩ〕

【０１５０】

【化３７】

【０１５１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、これをアジ化ナトリウム
と反応させて、一般式〔ＸＸＶＩＩＩ〕

【０１５２】

【化３８】

【０１５３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得たのち、接触還元して一般
式〔ＸＸＩＸ〕

【０１５４】

【化３９】

【０１５５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、これを脱酸剤（例えば
水素化ナトリウム等）の存在下化合物〔ＶＩＩ〕と反応
させて製造するか、或いは、（ｉｉ）化合物〔ＸＸＶ
Ｉ〕を化合物〔ＸＸＩＩＩ〕と反応させて、化合物〔Ｘ
ＸＩＸ〕を得た後、これを脱酸剤（例えば、水素化ナト
リウム等）の存在下、化合物〔ＶＩＩ〕と反応させるこ
とにより製造することができる。

【０１５６】更に、本発明の原料化合物〔ＶＩＩＩ〕
は、（ｉ）一般式〔ＸＸＸ〕

【０１５７】

【化４０】

【０１５８】（但し、Ｒ¹は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と化合物〔ＸＶＩＩ〕を脱酸剤
（例えば水素化ナトリウム等）の存在下反応させ、一般
式〔ＸＸＸＩ〕

【０１５９】

【化４１】

【０１６０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、この化合物を脱酸剤
（例えば水素化ナトリウム等）の存在下、化合物〔ＩＩ
Ｉ〕と反応させて一般式〔ＸＸＸＩＩ〕

【０１６１】

【化４２】

【０１６２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、次いで、ハロゲン化剤等
で反応性残基を形成させることにより製造するか、或い
は、（ｉｉ）化合物〔ＸＸＸ〕と化合物〔ＩＩＩ〕を脱
酸剤（例えば水素化ナトリウム等）の存在下反応させ
て、一般式〔ＸＸＸＩＩＩ〕

【０１６３】

【化４３】

【０１６４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、これをアジ化ナトリウム
と反応させて、一般式〔ＸＸＸＩＶ〕

【０１６５】

【化４４】

【０１６６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得たのち、接触還元して一般
式〔ＸＸＸＶ〕

【０１６７】

【化４５】

【０１６８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、次いで、これを脱酸剤
（水素化ナトリウム等）の存在下、化合物〔Ｖ〕と反応
させて化合物〔ＸＸＸＩＩ〕とし、更にハロゲン化剤等
で反応性残基を形成させることにより製造することがで
きる。

【０１６９】また、原料化合物〔ＶＩＩＩ〕は、（ｉ）
化合物〔ＸＸＸＩ〕を脱酸剤（例えば水素化ナトリウム
等）の存在下、化合物〔ＸＸＩＩＩ〕と反応させて一般
式〔ＸＸＸＶＩ〕

【０１７０】

【化４６】

【０１７１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、次いで、ハロゲン化剤
（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素等）で処理
して反応性残基を形成させて一般式〔ＸＸＸＶＩＩ〕

【０１７２】

【化４７】

【０１７３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得たのち、脱酸剤（例えば水
素化ナトリウム等）の存在下、化合物〔ＶＩＩ〕と反応
させることにより製造するか、或いは、（ｉｉ）化合物
〔ＸＸＸ〕と化合物〔ＸＸＩＩＩ〕を脱酸剤（例えば水
素化ナトリウム等）の存在下反応させて、一般式〔ＸＸ
ＸＶＩＩＩ〕

【０１７４】

【化４８】

【０１７５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、これをアジ化ナトリウム
と反応させて、一般式〔ＸＸＸＩＸ〕

【０１７６】

【化４９】

【０１７７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得たのち、接触還元して一般
式〔ＸＸＸＸ〕

【０１７８】

【化５０】

【０１７９】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、次いで、これを化合物
〔Ｖ〕と反応させて化合物〔ＸＸＸＶＩ〕とし、これを
ハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭
素等）で処理して反応性残基を形成させて化合物〔ＸＸ
ＸＶＩＩ〕を得たのち、脱酸剤（例えば水素化ナトリウ
ム等）の存在下、化合物〔ＶＩＩ〕と反応させることに
より製造することができる。

【０１８０】なお、本発明の有効成分であるスルホンア
ミド誘導体〔Ｉ〕において、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルキレン基、低級アルキレンジオキシ
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級
アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスルホニル基
は、炭素数１〜６、とりわけ１〜４のものがあげられ
る。また、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、低
級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニル
基，低級アルキニル基、低級アルケニルオキシ基、低級
アルケニレン基、Ｎ−低級アルキルカルバモイルオキシ
基、Ｎ−低級アルコキシイミノメチル基又はＮ−低級ア
ルキルアミノカルボニル基は炭素数２〜７、とりわけ２
〜５のものがあげられる。さらに、シクロアルキル基は
炭素数３〜８、とりわけ３〜６のものがあげられる。ハ
ロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素が
あげられる。

【０１８１】実験例１ 〔ブタ大動脈膜標本におけるエンドセリン結合阻害作
用〕内皮細胞を剥離したブタ大動脈を１０倍量の２０％
ショ糖含有１０ｍＭ ＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中
でポリトロン・ホモジェナイザーを用いてホモジェナイ
ズした。得られたホモジェネートを冷却下、１０００ｘ
ｇにて１５分間遠心し、得られた上清をさらに冷却下、
９００００ｘｇにて４５分間遠心した。沈澱を５ｍＭ
ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ緩衝液に再懸濁させ約６ｍｇ／ｍ
ｌになるように膜標本を調製した。膜標本は−８０℃で
凍結保存し、使用時に融解、希釈して用いた。

【０１８２】上記方法により調製した膜標本（２ｍｇ／
ｍｌ）５０μｌ、ｌ２０ｐＭ ^１２５Ｉ−エンドセリン
−１（アムシャムジャパンー社製、比活性：７４ＴＢｑ
／ｍｍｏｌ）５０μｌ及び検体５０μｌを混和し、５０
ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４：０．１％
牛血清アルブミン、０．１ｍＭフェニルメチルスルホニ
ルフルオリド、１μＭペプスタチンＡ、２μＭロイペプ
チン、１ｍＭ １，１０−フェナンスロリン及び１ｍＭ
ＥＤＴＡを含む）１５０μｌ中、２５℃で２時間イン
キュベートした。氷冷した５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉ
ｓ緩衝液（ｐＨ７．４：０．１％牛血清アルブミン含
有）を添加することにより反応を停止させ、セルハーベ
スター（２４Ｒ、ブランデール社製）を用いてグラスフ
ィルター（ＧＦ／Ｂ、ワットマン社製）にて濾過した。
フィルター上の放射活性をガンマカウンター（ＡＲＣ−
３６０、アロカ）を用いて測定した。特異的結合は、全
結合から２ｘ１０^−７Ｍ エンドセリン−１（ペプチド
研製）存在下の結合を差し引くことにより算出した。結
果は濃度阻害曲線より特異的結合の５０％を抑制するの
に必要な濃度（ＩＣ₅₀）として下記第１表に表した。

【０１８３】

【表１】

【０１８４】以下に製造例を掲載して、本発明の有効成
分を更に詳細に説明するが、これにより発明を限定する
ものではない。

【０１８５】製造例１ Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝−５−（２−チエニル）−２−（２−
ピリミジニル）−ピリミジン−４−イル〕−４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド

【０１８６】

【化５１】

【０１８７】４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−５−（２−チエニル）−２−
（２−ピリミジニル）−ピリミジン−４−イル｝ベンゼ
ンスルホンアミド１７９０ｍｇのテトラヒドロフラン２
０ｍｌ溶液に室温で水素化ナトリウム（６０％分散型）
４１３ｍｇを加え、更にジメチルアセトアミド４ｍｌを
加え２０分間攪拌する。反応液に５−ブロモ−２−クロ
ロピリミジン９５２ｍｇを加え、室温で４６時間攪拌す
る。反応液を１０％塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧
下留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝４：１）で
精製して、標的化合物６１７ｍｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．：２２２．５−２２３．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：１６４０，１６１０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７０（ＭＨ⁺）。

【０１８８】製造例２ Ｎ−｛６−〔２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ〕−５−（４−メチルフェニル）ピリミ
ジン−４−イル｝−２−ナフタレンスルホンアミド

【０１８９】

【化５２】

【０１９０】４−アミノ−６−〔２−（５−ブロモピリ
ミジン−２−イルオキシ）エトキシ〕−５−（４−メチ
ルフェニル）ピリミジン１５０ｍｇ、２−ナフタレンス
ルホニルクロリド１７０ｍｇ、９６％水酸化カリウム
（粉末状）３００ｍｇ、硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム３４ｍｇ及びトルエン１０ｍｌの混合物を室温で一
晩撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝８：１）
で精製し、ヘキサン−テトラヒドロフランで再結晶し
て、標的化合物１８７ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．：２０４．０−２０４．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：１５７０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４（ＭＨ⁺）。

【０１９１】製造例３−６ ４−アミノ−６−〔２−（５−ブロモピリミジン−２−
イルオキシ）エトキシ〕−５−（４−メチルフェニル）
ピリミジン及び対応原料化合物を製造例２と同様に処理
して下記第２表記載化合物を得る。

【０１９２】

【表２】

【０１９３】製造例７ Ｎ−｛６−〔２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ〕−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−ピリミジニル）ピリミジン−４−イル｝
−２−チオフェンスルホンアミド

【０１９４】

【化５３】

【０１９５】４−アミノ−６−〔２−（５−ブロモピリ
ミジン−２−イルオキシ）エトキシ〕−５−（２−メト
キシフェノキシ） −２−（２−ピリミジニル）−ピリ
ミジン１００ｍｇ、水素化ナトリウム（６０％分散型）
５３．５ｍｇ及びテトラヒドロフラン３ｍｌの混合物を
室温で２０分間撹拌する。続いて、２−チオフェンスル
ホニルクロリド２３．４ｍｇを加え、２２時間撹拌す
る。反応液を飽和塩化アンモニウムで処理し、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留
去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し
て、標的化合物４９．１ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．： ＞３００℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：１５６０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５８（ＭＨ⁺）。

【０１９６】製造例８ Ｎ−｛６−〔２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ〕−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−ピリミジニル）ピリミジン−４−イル｝−
２−ナフタレンスルホンアミド

【０１９７】

【化５４】

【０１９８】４−アミノ−６−〔２−（５−ブロモピリ
ミジン−２−イルオキシ）エトキシ〕−５−（２−メト
キシフェノキシ） −２−（２−ピリミジニル）−ピリ
ミジンと対応原料化合物を製造例７と同様に処理して標
的化合物を得る。 ｍ．ｐ．：１６３．０−１６５．０℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：１５６０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４（ＭＨ⁺）。

【０１９９】製造例９ Ｎ−｛６−〔２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ〕−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−モルホリノピリミジン−４−イル｝ −２−チオ
フェンスルホンアミド

【０２００】

【化５５】

【０２０１】４−アミノ−６−〔２−（５−ブロモピリ
ミジン−２−イルオキシ）エトキシ〕−５−（２−メト
キシフェノキシ） −２−モルホリノピリミジン２００
ｍｇ、水素化ナトリウム（６０％分散型）４６．２ｍｇ
及びテトラヒドロフラン６ｍｌの混合物を室温で２０分
間撹拌する。続いて、２−チオフェンスルホニルクロリ
ド２１１ｍｇを加え、２０時間撹拌する。反応液を飽和
塩化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエー
テル−ヘキサンにて再結晶化し、標的化合物４６ｍｇを
得る。 ｍ．ｐ．： １８６−１８８℃ 。

【０２０２】製造例１０ Ｎ−｛６−〔２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ〕−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−モルホリノピリミジン−４−イル｝−２−ナフタ
レンスルホンアミド

【０２０３】

【化５６】

【０２０４】４−アミノ−６−〔２−（５−ブロモピリ
ミジン−２−イルオキシ）エトキシ〕−５−（２−メト
キシフェノキシ） −２−モルホリノピリミジンと対応
原料化合物を製造例９と同様に処理して標的化合物を得
る。 ｍ．ｐ．：１７８．０−１８１．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：１５６０，１４６０，１
３８０，１３２０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０９（ＭＨ⁺）。

【０２０５】製造例１１ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−（２−ベンゾチエニ
ル）−６−〔２−（５−メチルチオピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ〕ピリミジン−４−イル｝ベンゼン
スルホンアミド

【０２０６】

【化５７】

【０２０７】Ｎ−｛５−ブロモ−６−〔２−（５−メチ
ルチオピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ〕ピリミ
ジン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスル
ホンアミド２００ｍｇ、２−ベンゾチエニルトリブチル
スズ４６０ｍｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（ＩＩ）クロリド５１ｍｇ、トリフェニルホスフ
ィン２８ｍｇ、臭化銅（Ｉ）２１ｍｇ、２，６−ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルクレゾールの結晶２、３片及びジオキサ
ン６ｍｌの混合物を２時間加熱還流する。冷却後、反応
液を酢酸エチルとフッ化カリウム水溶液で希釈し、室温
で６０分攪拌する。不溶物をろ去し、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩
化メチレン：アセトン＝３０：１）で精製後、酢酸エチ
ルで再結晶して、標的化合物１８２ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．：１９８．５−１９９．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：１６１０，１５７０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８（ＭＨ⁺）。

【０２０８】製造例１２−１６ Ｎ−｛５−ブロモ−６−〔２−（５−メチルチオピリミ
ジン−２−イルオキシ）エトキシ〕ピリミジン−４−イ
ル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド及
び対応原料化合物を製造例１１と同様に処理して下記第
３表記載化合物を得る。

【０２０９】

【表３】

【０２１０】製造例１７ Ｎ−｛６−〔２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ〕−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−メチルピリミジン−４−イル｝−２−ナフタレンス
ルホンアミド

【０２１１】

【化５８】

【０２１２】Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシエトキシ）−
５−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチルピリミジ
ン−４−イル｝−２−ナフタレンスルホンアミド及び５
−ブロモ−２−クロロピリミジンを製造例１と同様に処
理して標的化合物を得る。 ｍ．ｐ．：１６２．５−１６４．５℃ 。

【０２１３】以上本発明の有効成分である化合物につい
て詳述したが、本発明の有効成分に含有される代表的な
化合物としては前述の製造例に記載されているものの
他、下記第４表〜第５表のものを挙げることができる。

【０２１４】

【表４】

【０２１５】

【表５】

【０２１６】参考例１ （１）テトラヒドロフラン４００ｍｌ、エチレングリコ
ール６０ｍｌの混液に、氷冷攪拌下、水素化ナトリウム
（６０％分散型）３．３８ｇを加え、次いで、４，６−
ジクロロ−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン２
０．０ｇを加える。氷冷下で３０分、更に室温で２時間
攪拌後、酢酸を用いて弱酸性とした後、減圧濃縮する。
残渣を酢酸エチルに溶かし、洗浄、乾燥後、減圧乾固す
る。残渣をヘキサンで結晶化して、２−｛６−クロロ−
５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イルオキ
シ｝エタノール２１．８５ｇを得る。 ｍ．ｐ．：６２−６４℃ 。

【０２１７】（２）２−｛６−クロロ−５−（４−メチ
ルフェニル）ピリミジン−４−イルオキシ｝エタノール
２１．８５ｇ、アジ化ナトリウム１０．７ｇ、ジメチル
ホルムアミド２６０ｍｌの混合物を７５〜８０℃で一晩
加熱攪拌する。冷却後水で処理し、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣
をヘキサンで結晶化して２−｛６−アジド−５−（４−
メチルフェニル）ピリミジン−４−イルオキシ｝エタノ
ール１９．６ｇを得る。 ｍ．ｐ．：８３．５−８５℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ⁺）。

【０２１８】（３）２−｛６−アジド−５−（４−メチ
ルフェニル）ピリミジン−４−イルオキシ｝エタノール
１９．６ｇ、１０％パラジウム−炭素（５０％含水）
４．０ｇ及びエタノール２４０ｍｌの混合物を水素雰囲
気下（１気圧）、室温にて１時間接触還元に付す。触媒
をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキ
サンで再結晶して２−｛６−アミノ−５−（４−メチル
フェニル）ピリミジン−４−イルオキシ｝エタノール１
５．９ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１０４−１０５℃ 。

【０２１９】参考例２ （１）４，６−ジクロロ−５−（４−メチルフェニル）
ピリミジン４．１４ｇのエーテル２０ｍｌ溶液に２７％
アンモニア−メタノール溶液３０ｍｌを加え、封管中、
室温で３日間反応させる。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル１０：１〜酢酸エチルのみ）で精製し、
４−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチルフェニル）
ピリミジン１．８９ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１６８−１７１℃ 。

【０２２０】（２）４−アミノ−６−クロロ−５−（４
−メチルフェニル）ピリミジン５００ｍｇ、エチレング
リコール１０ｍｌ、水素化ナトリウム（６０％分散型）
０．４６ｇの混合物を７０℃で２時間、更に９０℃で５
時間反応させる。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
で処理し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗
浄、乾燥後溶媒を留去する。残渣をヘキサン−酢酸エチ
ルで結晶化して、２−｛６−アミノ−５−（４−メチル
フェニル）ピリミジン−４−イルオキシ｝エタノール４
２２ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．：９１．５−９３．５℃ 。

【０２２１】参考例３ ２−｛６−アミノ−５−（４−メチルフェニル）ピリミ
ジン−４−イルオキシ｝エタノール７．５４ｇのテトラ
ヒドロフラン１５０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０
％分散型）１．４７ｇを加えた後、５−ブロモ−２−ク
ロロピリミジン７．７３ｇを加え、室温で一晩攪拌す
る。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒
を減圧留去する。析出する結晶をろ取し、洗浄、乾燥す
る。粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：メタノール１００：１〜８０：
１）で精製後、テトラヒドロフラン−ジエチルエーテル
で再結晶して、４−アミノ−６−〔２−（５−ブロモピ
リミジン−２−イルオキシ）エトキシ〕−５−（４−メ
チルフェニル）ピリミジン１１．２７ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１７８．５−１７９．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３４００，３３００，３
１３０，１６４０，１５８０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１，４０３（Ｍ⁺）。

【０２２２】参考例４ （１）４，６−ジクロロピリミジン１．３３ｇ及び４−
ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド１．９６ｇの
ジメチルスルホキシド２０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム
（６０％分散型）７１４ｍｇを加える。室温で２時間攪
拌後、反応液を１０％塩酸及び水で希釈し、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチルで再結晶して、４−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）ベンゼ
ンスルホンアミド２．０２ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２２
５−２２６．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３０３５，１６３０，１
５９５，１５７５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ⁺）。

【０２２３】（２）エチレングリコール２０ｍｌに水素
化ナトリウム（６０％分散型）１．０３ｇを加え、さら
に４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（６−クロロピリミジン
−４−イル）ベンゼンスルホンアミド１．６６ｇを加
え、６０℃で２０時間攪拌する。冷却後、１０％塩酸を
用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層
を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで
結晶化して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−（２−
ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル）ベンゼン
スルホンアミド１．５８ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１６９−１７０．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３４４０，１６００，１
５７０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（ＭＨ⁺）。

【０２２４】（３）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−
（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド２１０ｍｇのジメチルホルムアミ
ド４ｍｌ溶液にＮ−ブロモスクシンイミド１１６ｍｇを
加え、室温で１時間攪拌する。亜硫酸水素ナトリウム水
溶液で処理した後、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：
メタノール＝４０：１）で精製後、ヘキサン−酢酸エチ
ルで再結晶して、Ｎ−〔５−ブロモ−６−（２−ヒドロ
キシエトキシ）ピリミジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ
−ブチルベンゼンスルホンアミド１６９ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．：１４６−１４７．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３３６０，３２００，１
６２０，１５７５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２，４３０（ＭＨ⁺）。

【０２２５】（４）Ｎ−〔５−ブロモ−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル〕−４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド３．１０ｇのジメチ
ルアセトアミド３０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０
％分散型）７２０ｍｇを加え、室温で３０分攪拌する。
次いで、２−クロロ−５−メチルチオピリミジン１．５
１ｇを加え、室温で一晩攪拌する。反応液を１０％塩酸
及び飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製
後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶して、Ｎ−｛５−ブ
ロモ−６−〔２−（５−メチルチオピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ〕ピリミジン−４−イル｝−４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド３．３４ｇを得
る。 ｍ．ｐ．：１２０−１２１℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：１５８５，１５７５，１
５５０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６，５５４（ＭＨ⁺）。

【０２２６】参考例５ （１）４，６−ジクロロピリミジン５．０ｇ、エチレン
グリコール１００ｍｌ及びテトラヒドロフラン１００ｍ
ｌの混合物に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％分散
型）１．３４ｇを加える。同温で２時間攪拌した後、溶
媒を留去する。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾
燥後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル
５：１〜２：１）で精製して、２−（６−クロロピリミ
ジン−４−イルオキシ）エタノール５．６７ｇを油状物
として得る。 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３３００，１５７５，１
５４５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７５（ＭＨ⁺）。

【０２２７】（２）２−（６−クロロピリミジン−４−
イルオキシ）エタノール５．６１ｇのジメチルホルムア
ミド６０ｍｌ溶液に、アジ化ナトリウム４．１８ｇを加
え、７０℃で２０時間攪拌する。冷却後、反応液を水で
処理し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を乾燥
後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製して、２−（６−アジドピリミジン−４−イ
ルオキシ）エタノール１．６８ｇを得る。 ｍ．ｐ．：４９−５０℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３２８０，２０７０，１
６００，１５５０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１（ＭＨ⁺）。

【０２２８】（３）２−（６−アジドピリミジン−４−
イルオキシ）エタノール１．６４ｇ、１０％パラジウム
−炭素０．２５ｇ及びエタノール２０ｍｌの混合物を水
素雰囲気下（１気圧）、室温にて１時間、接触還元に付
す。触媒をろ去し、ろ液を濃縮する。残渣をエタノール
−ジエチルエーテルで再結晶して、２−（６−アミノピ
リミジン−４−イルオキシ）エタノール１．１１ｇを得
る。 ｍ．ｐ．：１３３−１３７℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３３６０，３２００，１
６６０，１６１０，１５５０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５６（ＭＨ⁺）。

【０２２９】（４）２−（６−アミノピリミジン−４−
イルオキシ）エタノール４００ｍｇのメタノール４ｍｌ
懸濁液に、臭素４３７ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液を滴
下する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶かす。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した後、酢酸エチル
−テトラヒドロフランで抽出する。有機層を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去して、２−（６−アミノ−５−ブロモピ
リミジン−４−イルオキシ）エタノール６３２ｍｇを得
る。 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３４８０，３４２０，３
３９０，３２９０，１６４０，１５８０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５，２３３（Ｍ⁺）。

【０２３０】（５）２−（６−アミノ−５−ブロモピリ
ミジン−４−イルオキシ）エタノール６１１ｍｇのジメ
チルホルムアミド２０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６
０％分散型）１２５ｍｇを加える。２０分攪拌後、２−
クロロ−５−メチルチオピリミジン４６１ｍｇを加え、
室温で３時間攪拌する。氷水を加え、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製後、
酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、４
−アミノ−５−ブロモ−６−〔２−（５−メチルチオピ
リミジン−２−イルオキシ）エトキシ〕ピリミジン５０
１ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．：１２６−１２９℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３４５０，３２７０，１
６３５，１５８５，１５７０，１５４０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９，３５７（ＭＨ⁺）。

【０２３１】（６）４−アミノ−５−ブロモ−６−〔２
−（５−メチルチオピリミジン−２−イルオキシ）エト
キシ〕ピリミジン１０２ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍ
ｌ溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散型）３４ｍｇ
を加えた後、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル
クロリド１９８ｍｇを加え、室温で２０分攪拌する。ピ
リジン１滴及び水を加え、室温で３０分攪拌し、次い
で、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて中和する。酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒
を留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒；クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製
後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶して、Ｎ−｛５−ブ
ロモ−６−〔２−（５−メチルチオピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ〕ピリミジン−４−イル｝−４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド１３５ｍｇを得
る。物性値は参考例４（４）と同じである。

【０２３２】参考例６ （１）（２−チエニル）マロン酸ジエチル１８．０ｇ及
び２−ピリミジニルアミジン塩酸塩１０．０２ｇのメタ
ノール１５０ｍｌ溶液に、氷冷下で２８％ナトリウムメ
トキシド３６．５８ｇのメタノール３０ｍｌ溶液を加
え、室温で１６時間撹拌する。反応後、溶液を濃縮し、
１０％塩酸で酸性とする。３０分間撹拌後、析出晶をろ
過、洗浄、乾燥して５−（２−チエニル）−４，６−ジ
ヒドロキシ−２−（２−ピリミジニル）ピリミジン５．
１５ｇを結晶性粉末として得る。 ｍ．ｐ． ２４４〜２４６℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：１６３５，１６００ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２（Ｍ⁺）。

【０２３３】（２）本品５．００ｇ、Ｎ，Ｎ−ジエチル
アニリン１５ｍｌ及びオキシ塩化リン５０ｍｌの混合物
を８０℃で２時間撹拌後、９０℃で３．５時間撹拌し
た。反応後オキシ塩化リンを留去し、水３００ｍｌにゆ
っくり注加する。混合物を室温で撹拌し、酢酸エチルで
抽出する。洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホ
ルム：酢酸エチル＝５：１）で精製後、５−（２−チエ
ニル）−４，６−ジクロロ−２−（２−ピリミジニル）
ピリミジン２．７７ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ． １５９〜１６０℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：１５６０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ⁺）。

【０２３４】（３）本品２．７７ｇのジメチルスルホキ
シド３０ｍｌ懸濁液に、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン
スルホンアミド２．３０ｇ及び炭酸カリウム６．１９ｇ
を加え、８０℃で８時間撹拌する。冷却後、反応混合物
を氷冷した１０％塩酸で酸性とする。酢酸エチル抽出、
洗浄、乾燥後溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製後、さらにｎ−ヘキサン−酢酸エチルで
結晶化して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−
５−（２−チエニル）−２−（２−ピリミジニル）ピリ
ミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド１．６７ｇ
を粉末として得る。 ｍ．ｐ． １２９．５〜１３１．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：１６４０，１５６０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６（Ｍ⁺）。

【０２３５】（４）エチレングリコール２０ｍｌに、水
素化ナトリウム（６０％分散型）６８８ｍｇを加え、本
品１６７２ｍｇを加える。反応液を室温にて２０分間撹
拌後、１４０℃で３．５時間反応させる。冷却後、反応
液を１０％塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチル抽出し、
酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、減圧乾固し、ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチルで結晶化して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ
−｛６−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−５−（２−
チエニル）−２−（２−ピリミジニル）ピリミジン−４
−イル｝ベンゼンスルホンアミド１７９０ｍｇを結晶と
して得る。 ｍ．ｐ．：２３６−２３７℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３４５０−３３８０，１
６２０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ⁺）。

【０２３６】参考例７ （１）５−（２−メトキシフェノキシ）−４，６−ジク
ロロ−２−（２−ピリミジニル）ピリミジンとエチレン
グリコールとを参考例１−（１）と同様に処理して、２
−｛６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２
−（２−ピリミジニル）ピリミジン−４−イルオキシ｝
エタノール５．３７を粉末として得る。 ｍ．ｐ．：１３３−１３７℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３６００−３３００，１
６５０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ⁺）。

【０２３７】（２）本品５．３７ｇを参考例１−（２）
と同様に処理して２−｛６−アジド−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）ピリミジン
−４−イルオキシ｝エタノール１．２９ｇを粉末として
得る。 ｍ．ｐ．：１３３−１３４．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３４３０−３３５０，２
１８０，２１７０，１５８０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ⁺）。

【０２３８】（３）本品１．２９ｇを参考例１−（３）
と同様に処理して２−｛６−アミノ−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）ピリミジン
−４−イルオキシ｝エタノール７８８ｍｇを粉末として
得る。 ｍ．ｐ．：１８３．５−１８５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３５９０，３４５０，１
６２０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ⁺）。

【０２３９】（４）本品７７８ｍｇを参考例３と同様に
処理して４−アミノ−６−〔２−（５−ブロモピリミジ
ン−２−イルオキシ）エトキシ〕−５−（２−メトキシ
フェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）ピリミジン７
３３ｍｇを粉末として得る。 ｍ．ｐ．：１２４．５−１２８．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３４８０，３２８０，１
６３０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ⁺）。

【０２４０】参考例８ （１）（２−メトキシフェノキシ）マロン酸ジエチル１
０．０ｇ及び２８％ナトリウムメトキシド３．８３ｇの
メタノール１００ｍｌ溶液に尿素２．２３ｇを加温下で
加え、８０℃で１６時間還流する。反応後、溶液を濃縮
し、１０％塩酸で酸性とする。析出晶をろ過、洗浄、乾
燥して５−（２−メトキシフェノキシ）−２，４，６−
トリヒドロキシピリミジン７．１０ｇを結晶性粉末とし
て得る。 ｍ．ｐ． ２０２−２０４℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３５００，３１８０−２
８００，１７１０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１（Ｍ⁺）。

【０２４１】（２）本品１．００ｇ、Ｎ，Ｎ−ジエチル
アニリン１．２８ｍｌ及びオキシ塩化リン５ｍｌの混合
物を３時間加熱還流後、オキシ塩化リンを留去し、水に
ゆっくり注加する。混合物を室温で撹拌し、エーテルで
抽出する。洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３０：１）で精製後、５−（２−メト
キシフェノキシ）−２，４，６−トリクロロピリミジン
３５１ｍｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ． １５０．５−１５２℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：１６００ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ⁺）。

【０２４２】（３）Ｎ−メチルモルホリン１１３．５ｍ
ｇのトルエン５ｍｌ溶液に１００℃にて本品３００ｍｇ
のトルエン５ｍｌ溶液を加え、９０℃で２時間撹拌す
る。冷却後、水を加え酢酸エチル抽出、洗浄、乾燥後溶
媒を留去し、残さをｎ−ヘキサンで結晶化して２−モル
ホリノ−４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノ
キシ）ピリミジン３４４ｍｇを粉末として得る。 ｍ．ｐ．：１７９．５−１８０℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：１６００，１５４０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ⁺）。

【０２４３】（４）テトラヒドロフラン２０ｍｌ、２−
ベンジルオキシエタノール３．６６ｇの混液に、室温に
て水素化ナトリウム（６０％分散型）９１７ｍｇを加え
２０分間撹拌後、本品７．７８ｇを含むテトラヒドロフ
ラン−ジメチルスルホキシドの混液３０ｍｌを滴下し、
室温にて１時間撹拌後、５０℃にて２時間撹拌した。残
渣を酢酸エチルに溶かし、洗浄、乾燥後、減圧乾固す
る。、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝４０：１）で精製
後、６−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４−クロロ
−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリノピ
リミジン６．６１ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１３３−１３４．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：１６００，１５４０−１
５２０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ⁺）。

【０２４４】（５）本品８．２６ｇを参考例１−（２）
と同様に処理して４−アジド−６−（２−ベンジルオキ
シエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
モルホリノピリミジン５．８３ｇを粉末として得る。 ｍ．ｐ．：１４６−１４７．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：２１５０，１６００ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ⁺）。

【０２４５】（６）本品５．８３ｇを参考例１−（３）
と同様に処理して２−｛６−アミノ−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル
オキシ｝エタノール３．４０ｇを粉末として得る。 ｍ．ｐ．：１３６−１３８．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３６００−３２００，１
６３０，１６００ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ⁺）。

【０２４６】（７）本品２００ｍｇを参考例３と同様に
処理して４−アミノ−６−〔２−（５−ブロモピリミジ
ン−２−イルオキシ）エトキシ〕−５−（２−メトキシ
フェノキシ）−２−モルホリノピリミジン２９０ｍｇを
カラメルとして得る。 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３４６０−３１００，１
６００ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ⁺）。

【０２４７】

【発明の効果】本発明の有効成分であるスルホンアミド
誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、優れた
エンドセリン拮抗作用を有することから、エンドセリン
活性に関連する疾患、例えば、高血圧症、肺性高血圧
症、腎性高血圧症、レイノー病、気管支喘息、胃潰瘍、
炎症性腸疾患（クローン病）、ショック、発癌、血管形
成術後の再狭窄、臓器移植後の臓器機能不全、糖尿病、
血栓症、動脈硬化症、心不全、急性腎不全、糸球体腎
炎、サイクロスポリン誘発腎毒性、心筋梗塞、狭心症、
不整脈、緑内症、片頭痛、脳血管攣縮及び脳梗塞等の予
防又は治療薬として有用である。また本発明の有効成分
であるスルホンアミド誘導体〔Ｉ〕は、毒性も低く、医
薬化合物として高い安全性を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＸ ＡＣＢ ＡＣＢ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ 31/535 ＡＥＤ 31/535 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 239/46 Ｃ０７Ｄ 239/46 239/47 239/47 Ｚ 401/14 ２３９ 401/14 ２３９ 405/14 ２３９ 405/14 ２３９ 409/14 ２１３ 409/14 ２１３ ２３９ ２３９ (72)発明者 河野 理夏子 埼玉県大宮市桜木町４丁目180番地１ 藤 和シティコープ大宮桜木町401

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、環Ａは置換もしくは非置換の単環式又は二〜三
   環式炭化水素基或いは置換もしくは非置換複素環式基を
   表し、環Ｂは、（１）環Ａが置換もしくは非置換単環式
   炭化水素基の場合、置換もしくは非置換二〜三環式炭化
   水素基又は置換もしくは非置換複素環式基であり、
   （２）環Ａが置換もしくは非置換二〜三環式炭化水素基
   又は置換もしくは非置換複素環式基の場合、置換もしく
   は非置換の単環式又は二〜三環式炭化水素基或いは置換
   もしくは非置換複素環式基であることを表し、Ｑは単結
   合手又は式−Ｏ−、−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ₂−もし
   くは−ＣＨ₂−で示される基、Ｙは式−Ｏ−、−Ｓ−又
   は−ＮＨ−で示される基、Ａｌｋは低級アルキレン基又
   は低級アルケニレン基、Ｚは式−Ｏ−又は−ＮＨ−で示
   される基、Ｒは置換もしくは非置換の芳香族複素環式基
   もしくはアリール基、Ｒ¹は水素原子、置換もしくは非
   置換モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、置換も
   しくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級
   アルケニル基、置換もしくは非置換低級アルキニル基、
   置換もしくは非置換低級アルキルチオ基、置換もしくは
   非置換低級アルコキシ基、置換もしくは非置換複素環式
   基又はアリール基を表す。）で示されるスルホンアミド
   誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分として
   なる医薬組成物。
2. 【請求項２】 環Ａが低級アルキル基もしくは低級アル
   キレンジオキシ基で置換されているフェニル基であり、
   環Ｂがナフチル基、ピリジル基、フリル基、低級アルキ
   ル基で置換されていてもよいチエニル基又はベンゾチエ
   ニル基であるか、又は環Ａがジ低級アルキルアミノ基で
   置換されていてもよいナフチル基、インデニル基、アン
   トリル基、ピリジル基もしくは低級アルキル基で置換さ
   れていてもよいチエニル基、ベンゾフリル基又はベンゾ
   チエニル基であり、環Ｂが、低級アルキル基もしくは低
   級アルコキシ基で置換されているフェニル基、ナフチル
   基、ピリジル基、フリル基、低級アルキル基で置換され
   ていてもよいチエニル基又はベンゾチエニル基であり、
   Ｑが単結合手又は式−Ｏ−で示される基、Ｙが式−Ｏ−
   で示される基、Ａｌｋが低級アルキレン基、Ｚが式−Ｏ
   −で示される基、Ｒがハロゲン原子、チエニル基又は低
   級アルキルチオ基で置換されているピリミジニル基、Ｒ
   ¹が水素原子、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級
   アルキル基、カルボキシル基置換低級アルキルチオ基、
   ヒドロキシ低級アルコキシ基、ピリミジニル基、ヒドロ
   キシピペリジニル基、低級アルキル基置換ピペラジニル
   基又はモルホリノ基である請求項１記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 環Ａが低級アルキル基もしくは低級アル
   キレンジオキシ基で置換されているフェニル基であり、
   環Ｂがナフチル基、ピリジル基、フリル基、低級アルキ
   ル基で置換されていてもよいチエニル基又はベンゾチエ
   ニル基であるか、又は環Ａがジ低級アルキルアミノ基で
   置換されていてもよいナフチル基、インデニル基、アン
   トリル基、ピリジル基もしくは低級アルキル基で置換さ
   れていてもよいチエニル基、ベンゾフリル基又はベンゾ
   チエニル基であり、環Ｂが、低級アルキル基もしくは低
   級アルコキシ基で置換されているフェニル基又は低級ア
   ルキル基で置換されているチエニル基である請求項２記
   載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 エンドセリン拮抗薬である請求項１、２
   又は３記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 高血圧症、肺性高血圧症、腎性高血圧
   症、レイノー病、気管支喘息、胃潰瘍、炎症性腸疾患
   （クローン病）、ショック、発癌、血管形成術後の再狭
   窄、臓器移植後の臓器機能不全、糖尿病、血栓症、動脈
   硬化症、心不全、急性腎不全、糸球体腎炎、サイクロス
   ポリン誘発腎毒性、心筋梗塞、狭心症、不整脈、緑内
   症、片頭痛、脳血管攣縮又は脳梗塞の予防及び／又は治
   療剤である請求項１、２、３又は４記載の医薬組成物。