JP2989014B2 - 新規なスルホンアミド類 - Google Patents

新規なスルホンアミド類

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JP2989014B2
JP2989014B2 JP8519469A JP51946996A JP2989014B2 JP 2989014 B2 JP2989014 B2 JP 2989014B2 JP 8519469 A JP8519469 A JP 8519469A JP 51946996 A JP51946996 A JP 51946996A JP 2989014 B2 JP2989014 B2 JP 2989014B2
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レフラー，ベルント−ミカエル
ミュラー，マルセル
ナイドハルト，ヴェルナー
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なスルホンアミド類及び医薬としての
その用途に関する。詳細には、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 R1は、フェニル、又はハロゲン、C1-7−アルキル、C
1-7−アルコキシ、C1-7−アルキレンジオキシ、カルボ
キシル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたフ
ェニル；あるいは、ヘテロ原子として酸素、窒素又は硫
黄を有する、単環式又は二環式の、５員及び６員複素環
から選択されるヘテロシクリルを表し； R3は、−Ｏ−（CRaRb）ｎ−OR9基を表し； R4〜R8は、水素、C1-7−アルコキシ又はハロゲンを表
し； R9は、水素、ベンジル、フェニル環がハロゲン、C1-7
−アルキル、C1-7−アルコキシ、C1-7−アルキレンジオ
キシ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより
置換されたベンジル；又は−Ｃ（Ｏ）NHR10基を表し； R10は、C1-7−アルキル、フェニル；ハロゲン、C1-7
−アルキル、C1-7−アルコキシ、C1-7−アルキレンジオ
キシ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより
置換されたフェニル；あるいはピリジル、又は１個若し
くは２個のC1-7−アルキル基により置換されたピリジル
を表し； Ra及びRbは、水素又はC1-7−アルキルを表し； ｎは、２、３又は４を表し；そして R2は、テトラゾリル、C1-7−アルキル置換テトラゾリ
ル、シアノ、カルボキシ、C1-7−アルコキシカルボニ
ル、ヒドロキシメチル、ホルミル、カルバモイル、チオ
カルバモイル、アミジノ又はヒドロキシアミジノを表
し； Ａ及びＢは、CHを表すか；又は記号Ａ若しくはＢの一
方は、窒素を表し、もう一方は、CHを表す］ で示される新規な化合物、及び式（Ｉ）の化合物の薬学
的に利用しうる塩に関する。
ヘテロ原子として酸素、窒素又は硫黄を有する、単環
式又は二環式の、５員及び６員複素環の基の例として
は、２−及び３−フリル、２−、４−及び５−ピリミジ
ニル、２−、３−及び４−ピリジル、1,2−及び1,4−ジ
アジニル、２−及び３−チエニル、オキサゾリル、チア
ゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、プリニル、キノリル、イソキノリル並びにキナゾリ
ルがあり、これらの基は、例えば、１個又は２個のC1-7
−アルキル基により置換されていることができる。好適
な例は、ピリジル、又は１個若しくは２個のC1-7−アル
キル基により置換されたピリジルである。
ここで使用される「C1-7」という用語は、１〜７個の
炭素原子、好適には１〜４個の炭素原子を有する基を意
味する。アルキル及びアルコキシ基は、直鎖又は分岐鎖
状であることができる。メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、sec−及びtert−ブチルが、この
ようなアルキル基の例である。ハロゲンは、フッ素、塩
素、臭素及びヨウ素を意味し、塩素が好適である。
式（Ｉ）の化合物の好適な群は、Ａ及びＢが、CHであ
るか、又は記号Ａ及びＢの１つが、窒素である化合物で
ある。R1は、好適には、モノ−若しくはジ−置換のフェ
ニル基であるか、又はC1-7−アルキルによりモノ置換さ
れているピリジル基、特にC1-7−アルキル置換２−ピリ
ジル基である。R2は、好適には、テトラゾリル基であ
る。R3は、好適には、−Ｏ（CH2）−nOH、−Ｏ（CH2）n
O−ベンジル又は−Ｏ（CH2）nOC（Ｏ）NHR10（ここで、
R10は、ピリジル、特に２−ピリジルである）である。
ｎは、好適には２である。これらの化合物の中で特に興
味ある化合物は、R4が、C1-7−アルコキシであり、かつ
R5〜R8が、水素であるか；又はR4が、ハロゲンであり、
R7が、C1-7−アルコキシであり、かつR5、R6及びR8が、
水素であり;Aが、窒素であり、そしてＢが、CHである化
合物である。
式（Ｉ）の化合物は、以下により製造することができ
る： ａ）式（II）： ［式中、R12は、３−若しくは４−シアノフェニル又は
２−若しくは４−ピリジルＮ−オキシドであり、かつHa
lは、ハロゲンであり、そして残りの記号は、上記と同
義である］で示される化合物を、式MO−（CRaRb）ｎ−O
R91［式中、Ｍは、アルカリ金属であり、かつR91は、水
素、ベンジル、又はフェニル環がハロゲン、C1-7−アル
キル、C1-7−アルコキシ、C1-7−アルキレンジオキシ、
カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより置換さ
れたベンジルであり、そしてRa、Rb及びｎは、上記と同
義である］の化合物と反応させるか；又は ｂ）式（III）： ［式中、R11は、２−又は４−ピリジルＮ−オキシドで
あり、そして残りの記号は、上記と同義である］で示さ
れる化合物を、トリアルキルシリルシアニド及びトリア
ルキルアミンと反応させるか；又は ｃ）R2が、シアノであり、そして残りの記号が、上記と
同義である、式（Ｉ）の化合物を、非プロトン性ルイス
酸の存在下でアジ化物と反応させるか；又は ｄ）R2が、シアノであり、そして残りの記号が、上記と
同義である、式（Ｉ）の化合物を、アルカリ金属アルコ
ラート及び次にヒドラジンにより、対応するアミドラゾ
ンに変換し、これを亜硝酸塩及び酸により処理するか；
又は ｅ）R9が、水素である、式（Ｉ）の化合物を、式R10NCO
のイソシアナートと反応させるか；又は ｆ）R2が、シアノであり、そして残りの記号が、上記と
同義である、式（Ｉ）の化合物中のシアノ基を、アミジ
ノ、カルバモイル、チオカルバモイル、C1-7−アルコキ
シカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシメチル、ホルミ
ル若しくはヒドロキシアミジノ基に変換するか；又は ｇ）R2が、テトラゾリルであり、そしてR9が、ベンジ
ル、又はフェニル環がハロゲン、C1-7−アルキル、C1-7
−アルコキシ、C1-7−アルキレンジオキシ、カルボキシ
ル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたベンジ
ルである、式（Ｉ）の化合物中のテトラゾリル基をアル
キル化し、反応生成物からヒドロキシ保護基を脱離し；
そして 必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を塩に変換
する。
式MO（CRaRb）nOR91の化合物との式（II）の化合物の
反応（方法ａ）は、溶媒としてこの化合物に対応するグ
リコール（例えば、ｎ＝２であり、そしてRa及びRbが、
水素であるときには、エチレングリコール）中で行うの
が好都合である。このアルカリ金属Ｍは、好適にはナト
リウムであり、そしてHalは、好適には塩素である。こ
の反応は、例えば40〜100℃まで加熱しながら行うのが
好都合である。本方法により、R2が、シアノを意味し、
かつＡ及びＢが、CHを意味するか；又はR2が、水素を意
味し、かつ記号Ａ若しくはＢの一方が、Ｎ−オキシドを
意味し、もう一方が、CHを意味し、そしてR9が、上記と
同義のR91基を意味し、そして残りの記号が、所定の意
味を有する、式（Ｉ）の化合物が得られる。
方法ｂ）において、式（III）のＮ−オキシドは、好
適にはトリメチルシリルシアニド及びトリエチルアミン
と反応させる。この反応は、反応混合物の還流温度まで
加熱しながら、アセトニトリル中で行うが好都合であ
る。本方法により、R2が、シアノを意味し、かつ記号Ａ
又はＢの一方が、窒素を意味し、もう一方が、CHを意味
し、そして残りの記号が、所定の意味を有する、式
（Ｉ）の化合物が得られる。
方法ｃ）による反応において、アジ化物として、例え
ば、アジ化ナトリウム、アジ化グアニジニウム又はトリ
メチルシリルアジドを使用することができる。ルイス酸
としてアンモニウム塩（例えば、塩化アンモニウム）を
使用することができる。この反応は、ジメチルホルムア
ミド又はジメチルスルホキシドのような非プロトン性極
性溶媒中で、好都合には、例えば60〜100℃の温度まで
加熱しながら、行うことができる。
方法ｄ）による、ヒドラジンとの、R2がシアノである
式（Ｉ）の化合物の反応は、イミノエーテルを経由して
進行し、ここから、過剰のヒドラジンにより、アミドラ
ゾン、即ち、R2＝−CH（NH）NHNH2である式（Ｉ）に対
応する化合物が得られる。このアミドラゾンを、ニトロ
ソ化によりイミノアジドに変換し、これが、自発的に環
化してテトラゾールになる。方法ｃ）及びｄ）により、
R2が、テトラゾリルを意味し、そして残りの記号が、所
定の意味を有する、式（Ｉ）の化合物が得られる。
方法ｃ）による反応は、アルコールとイソシアナート
からのカルバミン酸エステルの調製のためのそれ自体既
知の方法、例えば、適切な無水有機溶媒（例えば、トル
エンのような炭化水素）中で、好都合には加熱しながら
行うことができる。このイソシアナートは、例えば、式
R10CON3のアジ化物からの熱転位により、in situで生成
することができる。本方法により、R9が、−Ｃ（Ｏ）NH
R10基を意味し、そして残りの記号が、所定の意味を有
する、式（Ｉ）の化合物が得られる。
方法ｆ）による、式（Ｉ）の化合物中のシアノ基R
2の、アミジノ、カルバモイル、チオカルバモイル、低
級アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシメチ
ル、ホルミル又はヒドロキシアミゾノ基への変換は、こ
のような変換のためのそれ自体既知の方法で行うことが
できる。例えば、このシアノ基は、メタノール中でのア
ルカリ金属アルコラート（例えばナトリウムメチラー
ト）による処理により、イミノエーテル（即ち、Ｃ（N
H）OCH3基）に変換することができ、これを塩酸による
処理により、in situでカルボン酸アルキル（例えば、
−COOCH3基）に変換することができ、これをアルコール
性アルカリによる処理によりけん化してカルボン酸を得
ることができる。あるいは、in situで得られたイミノ
エーテルを、メタノール中で塩化アンモニウムによる処
理により、対応するアミジノ化合物（R2＝アミジノ）に
変換することができ、これを水性アルカリによる処理、
及び次に酸性化により、対応するカルバモイル化合物
（R2＝−Ｃ（Ｏ）NH2）に変換することができる。in si
tuで得られたイミノエーテルをヒドロキシルアミン及び
酢酸ナトリウム水溶液により処理することにより、対応
するヒドロキシアミジノ化合物（R2＝−Ｃ（NH）NHOH）
を得ることができる。カルボキシ基は、トルエン中での
ジヒドロ−ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミン酸
ナトリウムのような還元剤による処理により還元して、
ヒドロキシメチル基とし、これを、二酸化マンガンのよ
うな酸化剤による処理により酸化して、ホルミル基にす
ることができる。これらの一連の反応において、R3は、
ヒドロキシ基を含有しない、即ち、R9は、水素を表さ
ず、例えばベンジルを表す。
方法ｇ）による式（Ｉ）の化合物のアルキル化は、例
えば、テトラヒドロフラン中のカリウムtert−ブチラー
トのような塩基の存在下で低級アルキルハロゲン化物に
よる処理により、それ自体既知の方法で行うことがで
き、こうして得られた式（Ｉ）の１−及び２−低級アル
キル−テトラゾリル化合物の混合物は、例えば、クロマ
トグラフィーにより、それ自体既知の方法で分離するこ
とができる。適切なヒドロキシ保護基は、例えば、ジメ
チル−tert−ブチルシリルのようなアルキルシリル保護
基及びテトラヒドロピラニルであり、これらは、それ自
体既知の方法で、導入し、反応生成物から脱離すること
ができる。こうして方法ｇ）により、R2が、低級アルキ
ル−テトラゾリル基異を表し、そしてR9が、水素を表
す、式（Ｉ）の化合物が得られる。
カルボキシ又はテトラゾリル基を含有する式（Ｉ）の
化合物は、それ自体既知の方法で、薬学的に移用しうる
塩、例えば、Na及びＫ塩のようなアルカリ金属塩、又は
Ca若しくはMg塩のようなアルカリ土類金属塩、又はモノ
エタノールアミンのようなアミンとの塩に変換すること
ができる。
出発物質として使用される化合物は、それらが既知で
はない、又はそれらの調製が本明細書に後述されるかぎ
りは、既知の方法と同様に、又は以下に記載される方法
と同様に調製することができる。
上述の式（Ｉ）の化合物は、エンドセリン受容体阻害
物質である。したがってこれらは、エンドリン活性に関
連する疾患、特に、高血圧、虚血、血管痙攣及び狭心症
のような循環器疾患の治療に使用することができる。
エンドセリン受容体に及ぼす式（Ｉ）の化合物の阻害
活性は、後述する試験法を使用して証明することができ
る。
I:組換えETA受容体へのエンドセリンの結合の阻害 ヒト胎盤のヒトETA受容体をコードするcDANをクロー
ン化し（M.Adachi,Y.−Y.Yang,Y.Furuichi及びC.Miyamo
to,BBRC180,1265−1272）、バキュロウイルス−昆虫細
胞系で発現した。23リットル発酵槽からのバキュロウイ
ルス感染昆虫細胞を、感染の60時間後に遠心分離（3,00
0×ｇ、15分、４℃）し、トリス緩衝液（5mM、pH7.4、1
mM MgCl2）に再懸濁し、再度遠心分離する。更に再懸濁
して遠心分離後、細胞を同じ緩衝液800mlに懸濁し、−1
20℃で凍結乾燥する。この低張性緩衝液混合物中の懸濁
液を解凍すると、細胞は崩壊する。凍結乾燥／解凍サイ
クルを繰り返した後、懸濁液をホモジナイズし、遠心分
離（25,000×ｇ、15分、４℃）する。トリス緩衝液（75
mM、pH7.4、25mM MgCl2、250mMショ糖）に懸濁後、1ml
アリコート（タンパク質含量約3.5mg/ml）を−85℃で保
存する。
結合アッセイのために、凍結乾燥膜調製物を解凍し、
20℃で25,000gで10分間遠心分離後、アッセイ緩衝液（5
0mMトリス緩衝液、pH7.4、25mM MnCl2、1mM EDTA及び0.
5％ウシ血清アルブミンを含有する）に再懸濁する。タ
ンパク質70μｇを含有するこの膜懸濁液100μｌを、ア
ッセイ緩衝液中の125I−エンドセリン（比活性2,200Ci/
mMol）50μｌ（25,000cpm、最終濃度20pM）及び種々の
濃度の試験化合物を含有するアッセイ緩衝液100μｌと
共にインキュベートする。このインキュベーションは、
20℃で２時間又は４℃で24時間行う。遊離及び膜結合放
射性リガンドの分離は、ガラス繊維フィルターでの濾過
により行う。この試験法で測定する式（Ｉ）の化合物の
阻害活性は、IC50、即ち、125I−エンドセリンの特異的
結合の50％を阻害するのに要する濃度［nM］として、表
１に示す。
II:単離したラット大動脈リングにおけるエンドセリン
誘導性収縮の阻害 長さ5mmのリングを成熟ウィスター−キョート（Wista
r−Kyoto）ラットの胸部大動脈から切り出した。内表面
を軽く擦って内皮を除去した。95％O2及び５％CO2のガ
スを導入しながら、独立した浴中のクレブス・ヘンゼラ
イト（Krebs−Henseleit）液10mlに、各リングを37℃で
浸漬した。リングの等尺性の伸びを測定した。リング
は、3gのプレ−テンション（pre−tension）まで伸ばし
た。試験化合物又は担体と共に10分間のインキュベーシ
ョン後、エンドセリン−１の累積用量を添加した。試験
化合物の活性は、異なる濃度のアンタゴニストの存在下
でエンドセリン−１の用量活性曲線が右へシフトするこ
とを観察することにより確かめた。この右へのシフト
（又は「用量比（dose ratio）」、DR）は、アンタゴニ
ストの存在下及び非存在下でのエンドセリン−１のEC50
値（ここで、EC50値は、最大収縮の50％の収縮に要する
エンドセリン濃度を意味する）からの比率に対応する。
試験化合物の活性の尺度である、対応するpA2値は、
各個別の用量活性曲線の「用量比」DRから下記の等式に
よるコンピュータプログラムを使用して計算した。
pA2＝log（DR−１）−log（アンタゴニスト濃度） 試験化合物の非存在下でのエンドセリンのEC50は、0.
3nMである。
式（Ｉ）化合物により得られたpA2値は、表２に示
す。
エンドセリン結合に対する阻害能に基づき、式（Ｉ）
の化合物は、血管収縮の頻度の上昇に関連した疾患の治
療用の医薬として使用することができる。このような疾
患の例としては、高血圧、冠血管疾患、心不全、腎及び
心筋の虚血、腎不全、透析、脳虚血、脳梗塞、偏頭痛、
クモ膜下出血、レイノー症候群及び肺高血圧症（pulmon
ary high pressure）が挙げられる。これらはまた、ア
テローム動脈硬化症、バルーンによる血管拡張術後の再
狭窄の防止、炎症、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍、下腿潰
瘍、グラム陰性菌敗血症、ショック、糸球体腎炎、腎疝
痛、緑内障、喘息、糖尿病性合併症及びシクロスポリン
の投与における合併症の治療及び予防に、更にはエンド
セリン活性に関連する他の疾患にも使用することができ
る。
式（Ｉ）の化合物は、経口、直腸内、非経口（例え
ば、静脈内、筋肉内、皮下、鞘内又は経皮的に）的に；
又は舌下に、あるいは眼科用製剤として、又はエーロゾ
ルとして投与することができる。経口投与用の、カプセ
ル剤、錠剤、懸濁剤若しくは液剤；坐剤、注射液、点眼
剤、軟膏剤股は噴霧液は、投与剤型の例である。
静脈内、筋肉内又は経口投与は、好適な使用の形であ
る。式（Ｉ）の化合物を有効量で投与する用量は、具体
的な活性成分の性質、患者の年齢及び必要性並びに投与
の様式に依存する。一般に、約0.1〜100mg/kg体重／日
の用量を考慮する。式（Ｉ）の化合物を含有する製剤
は、不活性の、又は薬力学的に活性な添加剤を含有する
ことができる。錠剤又は顆粒剤は、例えば、一連の結合
剤、増量剤、担体又は希釈剤を含有することができる。
液体製剤は、例えば、無菌の水混和性溶液の形で存在す
ることができる。カプセル剤は、活性成分に加えて増量
剤又は増粘剤を含有することができる。更には、矯味矯
臭添加剤、並びに保存、安定化、保湿及び乳化剤として
通常使用される物質、更に、浸透圧を変えるための塩、
緩衝化剤及び他の添加剤も存在することができる。
前述の担体物質及び希釈剤は、有機又は無機物質、例
えば、水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリアルキレング
リコールなどを含むことができる。本製剤の製造に使用
する全ての補助剤が、非毒性であることは必須条件であ
る。
下記実施例により、本発明を更に詳細に説明する。DM
Fは、ジメチルホルムアミドを意味し、THFは、テトラヒ
ドロフランを意味し、そしてEtOAcは、酢酸エチルを意
味する。
調製例１ ａ） ジメトキシエタン200mlおよび４−［４−（４−t
ert−ブチル−フェニル−スルホニルアミノ）−６−ク
ロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリジン−
２−イル］−ピリジン１−オキシド110.9gを、エチレン
グリコール660mlにナトリウム23.80gを含む溶液に全て
一緒に添加した。この溶液を、撹拌しながら90℃で20時
間加熱し、次に冷却し、H2O2,500mlに注ぎ入れ、次いで
pH5までCH3COOHで処理した。この混合物をEtOAcで３回
抽出し、有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧
下で溶媒を留去した。残渣をCH3CNから再結晶し、次に
アセトンとCH3CNの混合物から２回再結晶した。こうし
て４−［４−（４−tert−ブチル−フェニル−スルホニ
ルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イ
ル］−ピリジン１−オキシドを得た。
出発物質の調製： ｂ） ４−シアノ−ピリジン（98％）53.1gを、無水MeO
H200mlにナトリウム1.15gを含む溶液に全て一緒に添加
した。６時間後、激しく撹拌しながらNH4Cl29.5gを添加
した。この混合物を室温で一晩撹拌した。エーテル600m
lをこれに添加し、そして沈殿物を吸引濾過し、次に50
℃で減圧下で乾燥した。こうして４−アミジノ−ピリジ
ン塩酸塩（分解点245〜247℃）を得た。
ｃ） （２−メトキシフェノキシ）マロン酸ジエチル11
2.9gを、MeOH400mlにナトリウム27.60gを含む溶液に30
分以内に滴下により添加した。次に、ｂ）で得られたア
ミジン塩酸塩74.86gを全て一緒に添加した。この混合物
を室温で一晩撹拌し、50℃で減圧下で溶媒を留去した。
残渣をエーテル500mlで処理し、吸引濾過した。フィル
ターケーキをH2O1,000mlに溶解し、CH3COOH50mlで少し
ずつ処理した。沈殿物を吸引濾過し、H2O400mlで洗浄
し、80℃で減圧下で乾燥した。こうして、融点250℃以
上の５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−4,6−ジオール（又は互
変異性体）を得た。
ｄ） POCl3280mlに５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２−（ピリジン−４−イル）−ピリミジン−4,6−ジ
オール（又は互変異性体）154.6gを含む懸濁液を、激し
く撹拌しながら油浴中で120℃で24時間加熱した。この
反応混合物は、徐々に暗褐色の液体に変化したが、ここ
から減圧下で溶媒を留去し、次にトルエン500mlに３回
とり、溶媒を留去した。残渣をCH2Cl21,000mlに溶解
し、氷及びH2Oで処理し、次に3N NaOHで水相がpH8にな
るまで調整した。有機相を分離し、水相をCH2Cl2で２回
抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物をMgSO4で乾燥し、容
量が半分になるまで溶媒を留去し、アセトン1,000mlで
処理し、CH2Cl2の残りを常圧で留去した。冷蔵庫で２時
間静置後、結晶を吸引濾過し、50℃で一晩乾燥した。こ
うして、融点178〜180℃の4,6−ジクロロ−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリジン−４−イル）
−ピリミジンを得た。
ｅ） CH2CN100mlに4,6−ジクロロ−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−２−（ピリジン−４−イル）−ピリ
ミジン17.4gを含む溶液を32％過酢酸溶液15mlと共に還
流しながら３時間沸騰させ、次に冷却し、冷蔵庫で一晩
保存した。結晶を吸引濾過し、50℃で減圧下で乾燥し
た。こうして、融点189〜190℃の４−［4,6−ジクロロ
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２
−イル］−ピリジン１−オキシドを得た。
ｆ） 無水DMF150mlに４−［4,6−ジクロロ−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−
ピリジン１−オキシド36.4g及びｐ−tert−ブチルフェ
ニル−スルホンアミドカリウム52.8gを含む溶液を室温
で24時間撹拌した。次にこれを、メカニカルスターラー
で撹拌しながら、H2O1,500mlとエーテル1,000mlの混合
物中に注ぎ入れると、沈殿物が生成した。この懸濁液を
CH3COOHでpH5に調整し、吸引濾過し、結晶を冷水で洗浄
し、次いでエーテルで洗浄し、50℃で乾燥した。こうし
て、融点247〜249℃の無色の物質として４−［４−（４
−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−６−ク
ロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−２−イル］−ピリジン１−オキシドを得た。
実施例２ ４−［４−（４−tert−ブチル−フェニル−スルホニ
ルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イ
ル］−ピリジン１−オキシド78.45g、トリメチルシリル
シアニド122.5g、トリエチルアミン127.8g及びCH3CN1,2
00mlの溶液を還流しながら20時間沸騰させ、次に減圧下
で溶媒を留去した。油状残渣をEtOAc1,000mlにとり、こ
の溶液をCH3COOH:H2O（9:1）、及び次にH2Oで洗浄し
た。EtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥した。溶媒の留去後、
残渣をCH3CNとCF3COOH（20:1）の混合物にとると、結晶
性沈殿物が分離した。こうして、融点176〜179℃の４−
tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４
−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。
実施例３ DMF1,600mlに、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−
シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド50.0
g、NH4Cl46.33g及びNaN356.47gを含む懸濁液を、激しく
撹拌しながら24時間70℃に加熱した。溶媒の大部分を減
圧下で留去し、残渣をH2Oに溶解し、この溶液をpH6.5で
エーテルで４回抽出し、次にpH＝4.5までCH3COOHで処理
し、EtOAcで抽出した。処理後、残渣を得、これをエー
テルで処理し、ここから吸引濾過した。こうして、融点
225〜227℃の４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンス
ルホンアミドを得た。
実施例４ ａ） 90℃に加熱した、無水ジオキサン600mlに４−ter
t−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−
テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリ
ミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド46.0gを
含む溶液に、ジオキサン200mlに２−ピリジル−カルボ
ニルアジド22.0gを含む冷溶液を、撹拌しながら60分以
内に滴下により添加した。４時間後、溶媒を減圧下で留
去し、残渣をEtOAc300mlにとり、室温で一晩静置した。
この結晶性の塊を吸引濾過し、EtOAcで洗浄した。テト
ラヒドロフラン及びEtOAcから繰り返し再結晶し、最初
に45℃で３日間、次に65℃で更に２日間減圧下で乾燥し
た後、融点214℃から非常に穏やかに分解する、ピリジ
ン−２−イルカルバミン酸２−［６−（４−tert−ブチ
ル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−イ
ル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル−オ
キシ］−エチルを得た。
ｂ） 出発物質として使用した２−ピリジル−カルボニ
ルアジドは、以下のように調製することができた： 無水DMF300ml及びトリエチルアミン61.2mlに２−ピコ
リン酸53.9gを含む溶液を、ジフェニルホスホリルアジ
ド99.7mlで10℃で30分以内に滴下により処理した。室温
で２時間後、30℃で減圧下でこの溶液の大部分を蒸発さ
せ、油状残渣を５％重炭酸ナトリウム溶液200mlで処理
し、エーテルで徹底的に抽出した。このエーテル抽出物
を合わせ、MgSO4で乾燥し、室温で減圧下で溶媒を留去
した。帯黄色の油状残渣を氷浴中で０〜５℃で冷却し、
結晶を−20℃でエーテルとヘキサンの1:1混合物で洗浄
した。こうして、融点39〜41℃の無色の結晶として２−
ピリジル−カルボニルアジドを得た。
実施例５ 無水THF500mlにピリジン−２−イルカルバミン酸２−
［６−４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２（２−1H−テ
トラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−エチル47.8gを含む溶液を、
メタノール50mlにナトリウム2.8gを含む冷溶液で滴下に
より処理すると、徐々に固体沈殿物が生成し、これを室
温で１時間撹拌後、吸引濾過し、35℃で３日間、及び次
に50℃で２日間、高度に減圧下で乾燥した。こうして、
分解点250℃以上のビスナトリウム塩を得た。
実施例６ 下記条件下で、実施例３と同じ出発物質からワンポッ
ト反応（３工程）で実施例３と同じテトラゾールを得
た： 1.0Nナトリウムメチラート溶液2.4mlを、室温で、無
水MeOH50mlに４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−シア
ノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド1.15g（2mm
ol）を含む懸濁液に添加した。こうして得られた清澄な
帯黄色の溶液を40℃で３日間維持した。
このイミノエーテルの溶液を、室温で30分以内に、無
水MeOH10mlにH2N−NH2・HCl302mg（4.4mmol）を含む懸
濁液に滴下によりゆっくり添加すると、徐々に結晶性沈
殿物が分離した。この懸濁液を更に撹拌しながら２℃に
冷却し、1.0N HCl15mlで処理した。この清澄な帯黄色の
溶液（pH＝1.7）を、H2O10mlにNaNO2800mg（11.6mmol）
を含む溶液で、温度が５℃をこえないように滴下により
処理した（pH2.7）。１時間後、更に1N HCl2mlを添加
し、次にH2O2mlにNaNO2200mg（2.9mmol）を含む溶液を
添加した。この溶液を室温で２時間放置し、減圧下でMe
OHを留去し、残った懸濁液をEtOAcで抽出した。合わせ
たEtOAc溶液を最初にH2Oで２回洗浄し、次に0.5N NaHCO
3−H2O溶液で慎重に抽出した。合わせた水溶液（NaHC
O3）を3N HClで慎重に処理（pH＝２まで）し、この懸濁
液をEtOAcで通常通り抽出した。減圧下で溶媒の留去
後、結晶性残渣を得たが、これは実施例３で得られた生
成物と同一であった。
実施例７ ａ） 実施例1a）と同様に、エチレングリコール中のＮ
−［６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン
−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド及びNaグリコラ
ートから、融点110〜112℃のＮ−［６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−
４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た（EtOAcか
ら）。
ｂ） 実施例２と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−
４−イル］−ベンゼンスルホンアミドから、Ｎ−［２−
（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミ
ドを得た。
実施例８ ａ） 実施例1a）と同様に、Ｎ−［６−クロロ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピ
リジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メ
チル−ベンゼンスルホンアミドから、融点172〜173℃の
Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン
−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−
ベンゼンスルホンアミドを得た（EtOAcから）。
ｂ） 実施例２と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−
４−イル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドか
ら、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−
６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチ
ル−ベンゼンスルホンアミドを得た。
実施例９ ａ） 実施例1a）と同様に、Ｎ−［６−クロロ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピ
リジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メ
トキシ−ベンゼンスルホンアミドから、白色の固体とし
てＮ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキ
シ−ベンゼンスルホンアミドを得た。
ｂ） 実施例２と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−
４イル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドか
ら、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−
６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−メト
キシ−ベンゼンスルホンアミドを得た。
実施例10 ａ） 実施例1a）と同様に、Ｎ−［６−クロロ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピ
リジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メ
チルスルファニル−ベンゼンスルホンアミドから、融点
146〜150℃のＮ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキ
シ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−
４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミドを得
た（アセトニトリルから）。
ｂ） 実施例２と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−
４−イル］−４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホ
ンアミドから、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４
−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル］−４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミ
ドを得た。
実施例11 ａ） 実施例1a）と同様に、1,3−ベンゾジオキソール
−５−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）
−ピリミジン−４−イルアミドから、融点174〜175℃の
1,3−ベンゾオキソール−５−スルホン酸６−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリ
ミジン−４−イルアミドを得た（アセトニトリルか
ら）。
ｂ） 実施例２と同様に、1,3−ベンゾジオキソール−
５−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−
ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドか
ら、1,3−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸２−
（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルアミドを得た。
実施例12 ａ） 実施例1a）と同様に、Ｎ−［６−クロロ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピ
リジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−3,4−
ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドから、融点189〜1
91℃のＮ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピ
リジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−3,4−
ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得た（EtOAcか
ら）。
ｂ） 実施例２と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−
４−イル］−3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミ
ドから、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イ
ル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−3,
4−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得た。
実施例13 ａ） 実施例1a）と同様に、Ｎ−［６−クロロ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピ
リジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−2,5−
ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドから、白色の固体
としてＮ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピ
リジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−2,5−
ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得た。
ｂ） 実施例２と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−
４−イル］−2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミ
ドから、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イ
ル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−2,
5−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得た。
実施例14 ａ） 実施例1a）と同様に、ピリジン−３−スルホン酸
６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４
−イルアミドから、融点227〜228℃のピリジン−３−ス
ルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドを得た
（EtOAcから）。
ｂ） 実施例２と同様に、ピリジン−３−スルホン酸６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イルアミドから、ピリジン−３
−スルホン酸２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）
−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミドを得
た。
実施例15 ａ） 実施例1a）と同様に、５−メチル−ピリジン−２
−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピ
リミジン−４−イルアミドから、融点188〜190℃の５−
メチル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン
−４−イルアミドを得た（アセトニトリルから）。
ｂ） 実施例２と同様に、５−メチル−ピリジン−２−
スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピ
リジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドか
ら、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸２−（２−
シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−４−イルアミドを得た。
実施例16 ａ） 実施例1a）と同様に、５−イソプロピル−ピリジ
ン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イルアミドから、融点140〜141
℃の５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イルアミドを得た（EtOAcか
ら）。
ｂ） 実施例２と同様に、５−イソプロピル−ピリジン
−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ
−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド
から、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸２
−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルアミドを得た。
実施例17 ａ） 実施例1a）と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−
［６−クロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−
ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドか
ら、融点228〜230℃の４−tert−ブチル−Ｎ−［５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（１−オキシ−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンス
ルホンアミドを得た（EtOAcから）。
ｂ） 実施例２と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（１−オキシ−ピ
リジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼ
ンスルホンアミドから、４−tert−ブチル−Ｎ−［５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２
−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンス
ルホンアミドを得た。
実施例18 ａ） 実施例1a）と同様に、1,3−ベンゾジオキソール
−４−スルホン酸６−クロロ−５−（２−クロロ−５−
メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン
−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドから、融点
208〜210℃の1,3−ベンゾジオキソール−４−スルホン
酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（１−オキシ−
ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドを
得た（EtOAcから）。
ｂ） 実施例２と同様に、1,3−ベンゾジオキソール−
４−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−
（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４
−イルアミドから、1,3−ベンゾジオキソール−５−ス
ルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル
アミドを得た。
実施例19 ａ） 実施例1a）と同様に、５−イソプロピル−ピリジ
ン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドから、融
点204〜206℃の５−イソプロピル−ピリジン−２−スル
ホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（１−オキ
シ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミ
ドを得た（EtOACから）。
ｂ） 実施例２と同様に、５−イソプロピル−ピリジン
−２−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−
（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４
−イルアミドから、５−イソプロピル−ピリジン−２−
スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル
アミドを得た。
実施例20 ａ） 実施例1a）と同様に、２−［４−（４−tert−ブ
チル−フェニルスルホニルアミノ）−６−クロロ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イ
ル］−ピリジン１−オキシドから、無定形物質として２
−［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピ
リジン１−オキシドを得た。
ｂ） 実施例２と同様に、２−［４−（４−tert−ブチ
ル−フェニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
ピリミジン−２−イル］−ピリジン１−オキシドから、
４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（６−シアノ−ピリジン
−２−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。
実施例21 実施例３と同様に、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジ
ン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イル］−ベンゼンスルホンアミドから、融点205〜207℃
の白色の物質としてＮ−［６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２
−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）
−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを
アセトニトリルから得た。
実施例22 実施例３と同様に、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジ
ン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドから、融
点214〜216℃の白色の物質としてＮ−［６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル
−ベンゼンスルホンアミドをCH3CNから得た。
実施例23 実施例３と同様に、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジ
ン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドから、
融点218〜220℃の白色の物質としてＮ−［６−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキ
シ−ベンゼンスルホンアミドをアセトニトリルから得
た。
実施例24 実施例３と同様に、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジ
ン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イル］−４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンア
ミドから、白色の物質としてＮ−［６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２−（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４
−イル）−ピリミジン−２−イル］−４−メチルスルフ
ァニル−ベンゼンスルホンアミドを得た。
実施例25 実施例３と同様に、1,3−ベンゾジオキソール−５−
スルホン酸２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−
６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミドから、
融点227〜229℃の白色の物質として1,3−ベンゾジオキ
ソール−５−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−
1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−
ピリミジン−４−イルアミドをCH3CNから得た。
実施例26 実施例３と同様に、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジ
ン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イル］−3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドか
ら、融点224〜225℃の白色の物質としてＮ−［６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピ
リジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−3,4−
ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドをアセトニトリル
から得た。
実施例27 実施例３と同様に、Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジ
ン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イル］−2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドか
ら、白色の物質としてＮ−［６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イル］−2,5−ジメトキシ−ベ
ンゼンスルホンアミドを得た。
実施例28 実施例３と同様に、ピリジン−３−スルホン酸２−
（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルアミドから、白色の物質と
してピリジン−３−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）
−ピリミジン−４−イルアミドを得た。
実施例29 実施例３と同様に、５−メチル−ピリジン−２−スル
ホン酸２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミドから、融点
239〜241℃の白色の物質として５−メチル−ピリジン−
２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テト
ラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジ
ン−４−イルアミドをCH3CNから得た。
実施例30 実施例３と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２
−スルホン酸２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）
−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミドか
ら、融点198〜200℃の白色の物質として５−イソプロピ
ル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イルアミドをアセトニトリルか
ら得た。この生成物から、実施例５と同様にナトリウム
メチラートを使用して、白色の粉末として対応する二ナ
トリウム塩を得た。
実施例31 実施例３と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２
−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンス
ルホンアミドから、融点170〜172℃の４−tert−ブチル
−Ｎ−［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−
1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル−ピ
リミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドをCH3C
Nから得た。この生成物から、実施例５と同様にナトリ
ウムメチラートを使用して、白色の粉末として対応する
二ナトリウム塩を得た。
実施例32 実施例３と同様に、1,3−ベンゾジオキソール−５−
スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル
アミドから、1,3−ベンゾジオキソール−５−スルホン
酸［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−
６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−1H−テ
トラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミ
ジン−４−イル］−アミドを得た。
実施例33 実施例３と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２
−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イ
ルアミドから、５−イソプロピル−ピリジン−２−スル
ホン酸［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−
1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−
ピリミジン−４−イル］−アミドを得た。
実施例34 実施例３と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−
（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミ
ドから、融点248〜251℃（分解を伴う）の４−tert−ブ
チル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−［６−（1H−テト
ラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−ピリミ
ジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドをCH2Cl2＋
CH3CNから得た。
実施例35 実施例４と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミ
ド及び２−ピリジル−カルボニルアジドから、白色の物
質としてピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−６−フェニルスルホニ
ルアミノ−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピ
リジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−
エチルを得た。
実施例36 実施例４と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ベンゼン
スルホンアミド及び２−ピリジル−カルボニルアジドか
ら、融点224〜225℃の白色の物質としてピリジン−２−
イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−６−（４−メチル−フェニルスルホニルアミノ）
−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−
４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルを
CH3CNから得た。
実施例37 実施例４と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ベンゼン
スルホンアミド及び3,4−メチレンジオキシ−フェニル
−カルボニルアジドから、融点198〜199℃の1,3−ベン
ゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２−［５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メチルフェニル
スルホニルアミノ）−２−（２−1H−テトラゾール−５
−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル
オキシ］−エチルをCH3CNから得た。
実施例38 実施例４と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼ
ンスルホンアミド及び２−ピリジル−カルボニルアジド
から、融点224〜225℃のピリジン−２−イルカルバミン
酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（４
−メトキシ−フェニルスルホニルアミノ）−２−（２−
1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−２−イル）−
ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルをEtOAcから得
た。
実施例39 実施例４と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼ
ンスルホンアミド及び3,4−メチレンジオキシ−フェニ
ルカルボニルアジドから、融点198〜200℃の1,3−ベン
ゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２−［５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メトキシ−フェ
ニルスルホニルアミノ）−２−（２−1H−テトラゾール
−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−
イルオキシ］−エチルをEtOACから得た。
実施例40 実施例４と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチルスルファニ
ル−ベンゼンスルホンアミド及び２−ピリジルカルボニ
ルアジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−
［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メチ
ルスルファニルフェニルスルホニルアミノ）−２−（２
−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）
−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルを得た。
実施例41 実施例４と同様に、1,3−ベンゾジオキソール−５−
スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラ
ゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン
−４−イルアミド及び２−ピリジル−カルボニルアジド
から、融点194〜196℃のピリジン−２−イルカルバミン
酸２−［６−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル−
スルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチ
ルをEtOAcから得た。
実施例42 実施例４と同様に、1,3−ベンゾジオキソール−５−
スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラ
ゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン
−４−イルアミド及び3,4−メチレンジオキシ−フェニ
ル−カルボニルアジドから、融点187〜188℃の1,3−ベ
ンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２−［６−
（1,3−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−
1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−
ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルをEtOAcから得
た。
実施例43 実施例４と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イル］−3,4−ジメトキシ−ベ
ンゼンスルホンアミド及び２−ピリジルカルボニルアジ
ドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−
（3,4−ジメトキシ−フェニルスルホニルアミノ）−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テト
ラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ］−エチルを得た。
実施例44 実施例４と同様に、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イル］−2,5−ジメトキシ−ベ
ンゼンスルホンアミド及び２−ピリジルカルボニルアジ
ドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（2,5−ジメトキ
シ−フェニルスルホニルアミノ）−２−（２−1H−テト
ラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ］−エチルを得た。
実施例45 実施例４と同様に、ピリジン−３−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル
−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド
及び２−ピリジルカルボニルアジドから、ピリジン−２
−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリ
ジン−４−イル）−６−ピリジン−３−イルスルホニル
アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルを得
た。
実施例46 実施例４と同様に、ピリジン−３−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル
−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド
及び3,4−メチレンジオキシ−フェニル−カルボニルア
ジドから、1,3−ベンゾジオキソール−５−イルカルバ
ミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−
ピリジン−３−イルスルホニルアミノ−２−（２−1H−
テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリ
ミジン−４−イルオキシ］−エチルを得た。
実施例47 実施例４と同様に、５−メチル−ピリジン−２−スル
ホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾール
−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−
イルアミド及び２−ピリジルカルボニルアジドから、ピ
リジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−
イルスルホニルアミノ）−２−（２−1H−テトラゾール
−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−
イルオキシ］−エチルを得た。
実施例48 実施例４と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２
−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラ
ゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン
−４−イルアミド及び２−ピリジルカルボニルアジドか
ら、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（５−
イソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−
テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリ
ミジン−４−イルオキシ］−エチルを得た。
実施例49 実施例４と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２
−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラ
ゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン
−４−イルアミド及び3,4−メチレンジオキシ−フェニ
ル−カルボニルアジドから、1,3−ベンゾジオキソール
−５−イルカルバミン酸２−［６−（５−イソプロピル
−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾール
−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−
イルオキシ］−エチルを得た。
実施例50 実施例４と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−1H−テトラゾー
ル−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４
−イル］−ベンゼンスルホンアミド及び２−ピリジルカ
ルボニルアジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸
２−［６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルア
ミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチ
ルを得た。
実施例51 実施例４と同様に、1,3−ベンゾジオキソール−５−
スルホン酸［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２
−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）
−ピリミジン−４−イル］−アミド及び２−ピリジルカ
ルボニルアジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸
２−［６−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イルスル
ホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル−
ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］
−エチルを得た。
実施例52 実施例４と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２
−スルホン酸［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２（２
−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）
−ピリミジン−４−イル］−アミドから、ピリジン−２
−イルカルバミン酸２−［５−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−６−（５−イソプロピル−ピリジ
ン−２−イルスルホニルアミノ）−２−（２−1H−テト
ラゾール−５−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ］−エチルを得た。
実施例53 実施例４と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２−［６−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル］
−ベンゼンスルホンアミドから、ピリジン−２−イルカ
ルバミン酸２−［６−（４−tert−ブチル−フェニルス
ルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２−（６−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−
２−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチルを
得た。
実施例54 実施例１と同様に、ベンジルオキシ−エタノールNaか
ら４−［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニル
アミノ）−６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン１−オキシド
により、融点170〜171℃のＮ−［６−（２−ベンジルオ
キシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジ
ン−４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホン
アミドをCH3CNから得て、ここから沸騰トリエチルアミ
ン中のトリメチルシリルアニドにより、実施例１のパラ
グラフａ）と同様に、Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ
−エトキシ）−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イ
ル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル］４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミ
ドを得た。
実施例55 実施例３と同様に、Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ
−エトキシ）−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イ
ル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンア
ミドから、融点173〜175℃の無定形物質としてＮ−［６
−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾール−５
−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イ
ル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドを得
た。
実施例56 実施例１と同様に、ベンジルオキシ−エタノールナト
リウムと５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸６−ク
ロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−
オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル
アミドから、融点206〜208℃の５−メチル−ピリジン−
２−スルホン酸［６−（２−ベンジルオキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−
オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル
−アミドをCH3CNから得て、ここから沸騰トリエチルア
ミン中のトリメチルシリルシアニドにより、実施例２と
同様に、対応するニトリルである、５−メチルピリジン
−２−スルホン酸−Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−
エトキシ）−２−（２−シアノピリジン−４−イル）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イル］−アミドを得た。
実施例57 実施例３と同様に、実施例56のニトリルから、融点20
2〜204℃の５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸［６
−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾール−５
−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イ
ル］−アミドをCH3CNから得た。
実施例58 実施例１と同様に、ベンジルオキシ−エタノールナト
リウムと５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸
６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４
−イルアミドから、５−イソプロピル−ピリジン−２−
スルホン酸［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ
−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ア
ミドを得て、ここから沸騰トリエチルアミン中のトリメ
チルシリルシアニドにより、実施例２と同様に、対応す
るニトリルである、５−イソプロピルピリジン−２−ス
ルホン酸Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）
−２−（２−シアノピリジン−４−イル）−５−（２−
メトキシフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミ
ドを得た。
実施例59 実施例３と同様に、４−イソプロピル−Ｎ−［２−
（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
から、融点236〜237℃の５−イソプロピル−ピリジン−
２−スルホン酸［６−（２−ベンジルオキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−［２−
（1H−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イ
ル］−ピリミジン−４−イル］−アミドをCH3CNから得
た。
実施例60 実施例６と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−
（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミ
ドから、対応するイミノエーテルを得て、ここからCH3O
H中のNH4Clにより室温で、４−tert−ブチル−Ｎ−［２
−［２−（アミノ−イミノ−メチル）−ピリジン−４−
イル］−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−
ベンゼンスルホンアミドを得た。
実施例61 実施例６と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−
（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミ
ドから、対応するイミノエーテルを得て、ここからCH3O
H中のNH2OH・HClにより室温で、４−tert−ブチル−Ｎ
−［２−［２−（ヒドロキシアミノ−イミノ−メチル）
−ピリジン−４−イル］−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。
実施例62 実施例６と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−
（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミ
ドから、対応するイミノエーテルを得て、ここから3N H
Clにより室温で、４−［４−（４−tert−ブチル−フェ
ニル−スルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−２−イル］−ピリジン−２−カルボン酸エチルを
得た。
実施例63 実施例２で調製されたエステルを1Nメタノール性水酸
化ナトリウム溶液により室温で処理し、酢酸でこの反応
溶液を酸性化することにより、対応する４−［４−（４
−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２
−カルボン酸を得た。
実施例64 ａ） 実施例１と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［６
−クロロ−２−（３−シアノ−フェニル）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベ
ンゼンスルホンアミド及びエチレングリコールナトリウ
ム塩から、融点197〜198℃の白色の生成物として４−te
rt−ブチル−Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンス
ルホンアミドをEtOAcから得た。
出発物質の調製： 実施例1bと同様に、メタノール中の1,3−ジシアノベ
ンゼン及びナトリウムメチラートから、次に塩化アンモ
ニウムを添加して、３−シアノ−ベンズアミジン塩酸塩
を得、ここから（２−メトキシ−フェノキシ）マロン酸
ジエチルにより、白色の生成物としてrac−３−［５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−4,6−ジオキソ−1,4,
5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ベンゾ
ニトリルを得た。この化合物からPCl5及びPOCl3によ
り、融点155〜156℃の３−［4,6−ジクロロ−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル−ベ
ンゾニトリルをEtOAcから得た。４−tert−ブチルベン
ゼンスルホンアミドＫとの反応により、４−tert−ブチ
ル−Ｎ−［６−クロロ−２−（３−シアノフェニル）−
５−（２−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。
実施例65 実施例３と同様に、DMF中の４−tert−ブチル−Ｎ−
［２−（３−シアノ−フェニル）−６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、ア
ジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムから、固体として
４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（３
−1H−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジ
ン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。
実施例66 実施例４と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２−（３−1H−テトラゾール−５−イル
−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスル
ホンアミド及びα−ピリジル−カルボニルアジドから、
融点138〜139℃のピリジン−２−イルカルバミン酸２−
［６−（４−tert−ブチル−フェニル−スルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（３−
1H−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン
−４−イルオキシ］−エチルを得た。
実施例67 実施例１と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−ク
ロロ−２−（３−シアノ−フェニル）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼ
ンスルホンアミド及びベンジルオキシ−エタノールナト
リウム塩から、融点120〜122℃の固体物質としてＮ−
［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（３−
シアノ−フェニル）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル−４−tert−ブチル−ベン
ゼンスルホンアミドをEtOAcから得た。
実施例68 実施例３と同様に、DMF中のＮ−［６−（２−ベンジ
ルオキシ−エトキシ）−２−（３−シアノ−フェニル）
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４
−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミ
ド、アジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムから、明黄
色の泡状物としてＮ−［６−（２−ベンジルオキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（３−1H−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピリ
ミジン−４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスル
ホンアミドを得た。
実施例69 実施例１と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−ク
ロロ−２−（４−シアノ−フェニル）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼ
ンスルホンアミド及びエチレングリコールナトリウム塩
から、融点169〜170℃の明帯褐色の物質として４−tert
−ブチル−Ｎ−［２−（４−シアノ−フェニル）−６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスル
ホンアミドをEtOAcから得た。
出発物質の調製： メタノール中の1,4−ジシアノベンゼン及びナトリウ
ムメチラートから、次に塩化アンモニウムを添加して、
４−シアノ−ベンズアミジン塩酸塩を得て、これを更に
精製することなく次の工程に使用し、ここから（２−メ
トキシ−フェノキシ）−マロン酸ジエチルにより、融点
＞250℃を有する黄色の生成物としてrac−４−［５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−4,6−ジオキソ−1,4,
5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−ベンゾ
ニトリルを得た。PCl5及びPOCl3により、この化合物か
ら、融点179〜180℃の帯褐色の物質として４−［4,6−
ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−２−イル］−ベンゾニトリルをEtOAcから得た。
最後に４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドＫと
の反応により、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−
２−（４−シアノフェニル）−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホ
ンアミドを得た。
実施例70 実施例３と同様に、DMF中の４−tert−ブチル−Ｎ−
［２−（４−シアノ−フェニル）−６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、ア
ジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムから、白色の物質
として４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−（４−1H−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピ
リミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを得
た。
実施例71 実施例１と同様に、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−ク
ロロ−２−（４−シアノ−フェニル）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼ
ンスルホンアミドからベンジルオキシエタノールナトリ
ウム塩により、融点158〜159℃のＮ−［６−（２−ベン
ジルオキシ−エトキシ）−２−（４−シアノ−フェニ
ル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンア
ミドをEtOAcから得た。
実施例72 実施例３と同様に、DMF中のＮ−［６−（２−ベンジ
ルオキシ−エトキシ）−２−（４−シアノ−フェニル）
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４
−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミ
ド、アジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムから、泡状
物としてＮ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−1H−
テトラゾール−５−イル−フェニル）ピリミジン−４−
イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドを
得た。
実施例73 ａ） 無水THF40mlに４−tert−ブチル−Ｎ−［６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル
−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベ
ンゼンスルホンアミド2.1g（3.4mmol）を含む溶液を、
１−（tert−ブチル−ジメチルシリル）−イミダゾール
2mlで処理し、撹拌しながら１時間50℃に加熱した。こ
の溶液から減圧下で溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン
及びイソプロピルエーテルから再結晶した。こうして、
融点237〜239℃（分解を伴う）の４−tert−ブチル−Ｎ
−［６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオ
キシ）−エトキシ］−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンス
ルホンアミドを得た。
ｂ） 無水THF30mlに４−tert−ブチル−Ｎ−［６−
［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−
エトキシ］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミ
ド366.5mg（0.5mmol）を含む溶液を、室温で、カリウム
tret−ブチラート112.2mg（1mmol）で処理し、この懸濁
液を撹拌しながら30分間40℃で加熱した。臭化エチル1m
lをこの清澄な溶液に添加し、溶液を40℃で４日間加熱
した。次に、減圧下で溶液から溶媒を留去し、残渣を塩
化メチレンとエーテルの1:1混合物にとり、有機溶液を
0.5N NaHCO3で３回洗浄し、次いで水で洗浄した。この
有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去した。残渣をシクロヘキサン−EtOAc（1:1）により
シリカゲルクロマトグラフィーに付した。最初に４−te
rt−ブチル−Ｎ−［６−［２−（tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ）−エトキシ−２−［２−（２−エ
チル−2H−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−
イル］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド100mg、次に
４−tert−ブチル−Ｎ−［６−［２−（tert−ブチル−
ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２−［２−
（１−エチル−1H−テトラゾール−５−イル）−ピリジ
ン−４−イル］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド100m
gを単離した。
ｃ） CH3CN−H2O（1:1）4mlに４−tert−ブチル−Ｎ−
［６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキ
シ）−エトキシ］−２−［２−（２−エチル−2H−テト
ラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル］−ベンゼンスルホンアミド90mgを含む溶液をトリフ
ルオロ酢酸５滴で処理し、室温で24時間放置した。次
に、30℃で減圧下でアセトニトリルを留去し、水相を最
初に1N NaOHで、次に氷酢酸でpH4になるまで処理し、エ
ーテルで抽出した。有機抽出物をH2Oで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。こうし
て、帯黄色の泡状物として４−tert−ブチル−Ｎ−［２
−［２−（２−エチル−2H−テトラゾール−５−イル）
−ピリジン−４−イル］−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。同様
に、４−tert−ブチル−Ｎ−［６−［２−（tert−ブチ
ル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ−２−［２
−（１−エチル−1H−テトラゾール−５−イル）−ピリ
ジン−４−イル］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドか
ら、帯黄色の泡状物として４−tert−ブチル−Ｎ−［２
−［２−（１−エチル−1H−テトラゾール−５−イル）
−ピリジン−４−イル］−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イル］ベンゼンスルホンアミトを得た。
実施例Ａ 下記成分を含有する錠剤は、従来法で製造することが
できた： 成分 １錠中 式（Ｉ）の化合物 10.0〜100.0mg 乳糖 125.0mg トウモロコシデンプン 75.0mg タルク 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 実施例Ｂ 下記成分を含有するカプセル剤は、従来法で製造する
ことができた： 成分 １錠中 式（Ｉ）の化合物 25.0mg 乳糖 150.0mg トウモロコシデンプン 20.0mg タルク 5.0mg 実施例Ｃ 下記組成を有する注射液を製造した： ａ） 式（Ｉ）の化合物、例えば４−tert−ブチル−Ｎ
−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２−［２−（1H−テトラゾール
−５−イル）−ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４
−イル］−ベンゼンスルホンアミド二ナトリウム塩 3.0mg ゼラチン 150.0mg 注射液用水 全量 1.0ml ｂ） 式（Ｉ）の化合物、例えば５−メチル−ピリジン
−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テ
トラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミ
ジン−４−イルアミド二ナトリウム塩 5.0mg ゼラチン 150.0mg 注射液用水 全量 1.0ml ｃ） 式（Ｉ）の化合物、例えば５−イソプロピル−ピ
リジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−
1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−
ピリミジン−４−イルアミド二ナトリウム塩 5.0mg ゼラチン 150.0mg 注射液用水 全量 1.0ml 実施例Ｄ 式（Ｉ）の化合物500mgをミグリオール812（Myglyol8
12）3.5ml及びベンジルアルコール0.08gに懸濁した。こ
の懸濁液を投薬バルブを有する容器に充填した。フレオ
ン12（Freon12）5.0gをバルブから圧力をかけて容器に
充填した。振盪することによりフレオンをミグリオール
−ベンジルアルコール混合物に溶解した。この噴霧容器
に、１回ごとに適用することができる約100回分の単回
用量を含有させた。
本発明の化合物、用途、製造法、及びその態様を以下
に示す。
1. 式（Ｉ）： ［式中、 R1は、フェニル、又はハロゲン、C1-7−アルキル、C
1-7−アルコキシ、C1-7−アルキレンジオキシ、カルボ
キシル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたフ
ェニル；あるいは、ヘテロ原子として酸素、窒素又は硫
黄を有する、単環式又は二環式の、５員及び６員複素環
から選択されるヘテロシクリルを表し； R3は、−Ｏ−（CRaRb）ｎ−OR9基を表し； R4〜R8は、水素、C1-7−アルコキシ又はハロゲンを表
し； R9は、水素、ベンジル、フェニル環がハロゲン、C1-7
−アルキル、C1-7−アルコキシ、C1-7−アルキレンジオ
キシ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより
置換されたベンジル；又は−Ｃ（Ｏ）NHR10基を表し； R10は、C1-7−アルキル、フェニル；ハロゲン、C1-7
−アルキル、C1-7−アルコキシ、C1-7−アルキレンジオ
キシ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより
置換されたフェニル；あるいはピリジル又は１個若しく
は２個のC1-7−アルキル基により置換されたピリジルを
表し； Ra及びRbは、水素又はC1-7−アルキルを表し； ｎは、２、３又は４を表し；そして R2は、テトラゾリル、C1-7−アルキル置換テトラゾリ
ル、シアノ、カルボキシ、C1-7−アルコキシカルボニ
ル、ヒドロキシメチル、ホルミル、カルバモイル、チオ
カルバモイル、アミジノ又はヒドロキシアミジノを表
し； Ａ及びＢは、CHを表すか；又は記号Ａ若しくはＢの一
方は、窒素を表し、もう一方は、CHを表すか；あるいは R2は、水素を表し、かつ記号Ａ又はＢの一方は、Ｎ−
オキシド（Ｎ→Ｏ）を表し、もう一方は、CHを表す］で
示される化合物、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に利用
しうる塩； 2. Ａ及びＢがCHである、上記１の化合物； 3. 記号Ａ又はＢの一方が、窒素である、上記１の化合
物； 4. Ａが、窒素であり、そしてＢが、CHである、上記１
の化合物； 5. R2が、テトラゾリル基である、上記１〜４のいずれ
かの化合物； 6. R1が、C1-7−アルキルでモノ置換されたフェニル又
はピリジル基であり、R3が、−Ｏ（CH2）nOH、−Ｏ（CH
2）nO−ベンジル又は−Ｏ（CH2）nOC（Ｏ）NHR10であ
り、そして、ｎが２である、上記１〜５のいずれかの化
合物； 7. R4が、C1-7−アルコキシであり、かつR5〜R6が、水
素であるか；又はR4が、ハロゲンであり、R7が、C1-7−
アルコキシであり、そしてR5、R6及びR8が、水素であ
る、上記１〜６のいずれかの化合物； 8. ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−
ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリ
ジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド、又は ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル
−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド
である、上記５の化合物； 9. ４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−1H−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミ
ド、 ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（４−te
rt−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾール
−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−
イルオキシ］−エチル、 Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾー
ル−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４
−イル］−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾー
ル−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４
−イル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾー
ル−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４
−イル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾー
ル−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４
−イル］−４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホン
アミド、 1,3−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピ
リジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド、 Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾー
ル−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４
−イル］−3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミ
ド、 Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾー
ル−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４
−イル］−2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミ
ド、 ピリジン−３−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イルアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［５−（２−クロロ−５−メ
トキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンス
ルホンアミド、 1,3−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸［５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−1H−テトラゾー
ル−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４
−イル］−アミド、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−1H−テトラゾー
ル−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４
−イル］−アミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
［６−（1H−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２
−イル］−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホン
アミド、 ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−６−フェニルスルホニルアミノ
−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−
４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、 ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−６−（４−メチル−フェニルス
ルホニルアミノ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−
イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオ
キシ］−エチル、 1,3−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２
−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メ
チル−フェニルスルホニルアミノ）−２−（２−1H−テ
トラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミ
ジン−４−イル−オキシ］−エチル、 ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−６−（４−メトキシ−フェニル
スルホニルアミノ）−２−（２−1H−テトラゾール−５
イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルオ
キシ］−エチル、 1,3−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２
−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メ
トキシ−フェニルスルホニルアミノ）−２−（２−1H−
テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリ
ミジン−４−イルオキシ］−エチル、 ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−６−４−メチルスルファニルフ
ェニルスルホニルアミノ）−２−（２−1H−テトラゾー
ル−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４
−イルオキシ］−エチル、 ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（1,3−
ベンゾオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラ
ゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン
−４−イルオキシ］−エチル、 1,3−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２
−［６−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−
イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、 ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（3,4−
ジメトキシ−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾール
−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−
イルオキシ］−エチル、 ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−６−（2,5−ジメトキシ−フェ
ニルスルホニルアミノ）−２−（２−1H−テトラゾール
−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−
イルオキシ］−エチル、 ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾール−
５−イル−ピリジン−４−イル）−６−ピリジン−３−
イルスルホニルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ］
−エチル、 1,3−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２
−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−ピリジン
−３−イルスルホニルアミノ−２−（２−1H−テトラゾ
ール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−
４−イルオキシ］−エチル、 ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−
２−イル−スルホニルアミノ）−２−（２−1H−テトラ
ゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン
−４−イルオキシ］−エチル、 ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（５−イ
ソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テ
トラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−エチル、 1,3−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸２
−［６−（５−イソプロピル−ピリジン−２−イルスル
ホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２−（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４
−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、 ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（４−te
rt−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−
クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−
テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリ
ミジン−４−イルオキシ］−エチル、 ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（1,3−
ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、 ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−イソプ
ロピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）−２−
（２−1H−テトラゾール−５−イル−ピリジン−２−イ
ル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル、 ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（４−te
rt−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾール
−５−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−
イルオキシ］−エチル、 Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−1H−テトラ
ゾール−５−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン
−４−イル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンア
ミド、 ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸［６−（２−
ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−２−（２−1H−テトラゾール−５−イル−
ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミ
ド、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［６−
（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−２−［２−（1H−テトラゾール−５
−イル）−ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−イ
ル］−アミド、又は ４−tert−ブチル−Ｎ−［２−［２−（１−エチル−
1H−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］
−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼ
ンスルホンアミドである、上記５の化合物； 10. ４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（３−シアノ−フ
ェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル］−ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（３−1H−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピリ
ミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、 ピリジン−２−イルカルバミン酸２−［６−（４−te
rt−ブチル−フェニルスルホニル）−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−２−（３−1H−テトラゾール−５−
イル−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エ
チル、 Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−
（３−シアノ−フェニル）−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−tert−ブチル
−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ−２−（３−1H−テトラゾ
ール−５−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］
−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（４−シアノ−フェニ
ル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベ
ンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（４−1H−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ピリ
ミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−
（４−シアノ−フェニル）−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−tert−ブチル
−ベンゼンスルホンアミド、又は Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−1H−テトラ
ゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イ
ル］−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドであ
る、上記１の化合物； 11. ４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−シアノ−ピ
リジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンス
ルホンアミド、 Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル
−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキ
シ−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル
スルファニル−ベンゼンスルホンアミド、 1,3−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸２−（２
−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
ピリミジン−４−イルアミド、 Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−3,4−ジメ
トキシ−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−2,5−ジメ
トキシ−ベンゼンスルホンアミド、 ピリジン−３−スルホン酸２−（２−シアノ−ピリジ
ン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イルアミド、 ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸２−（２−シ
アノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリ
ミジン−４−イルアミド、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸２−
（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルマミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［５−（２−クロロ−５−メ
トキシ−フェノキシ）−２−（２−シアノ−ピリジン−
４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリ
ミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、 1,3−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−シ
アノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミド、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２
−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（６−シアノ−ピリジ
ン−２−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イル］−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−
（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−４−te
rt−ブチル−ベンゼンスルホンアミド、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸Ｎ−
［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（２−
シアノピリジン−４−イル）−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［２−［２−（アミノ−イミ
ノ−メチル）−ピリンジン−４−イル］−６−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミ
ド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［２−［２−（ヒドロキシア
ミノ−イミノ−メチル）−ピリジン−４−イル］−６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスル
ホンアミド、 ４−［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニル
アミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イ
ル］−ピリジン−２−カルボン酸エチル、又は ４−［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニル
アミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イ
ル］−ピリジン−２−カルボン酸である、上記２の化合
物； 12. ４−［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホ
ニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イ
ル］−ピリジン１−オキシド、 Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンス
ルホンアミド、 Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル
−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキ
シ−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル
スルファニル−ベンゼンスルホンアミド、 1,3−ベンゾジオキソール−５−スルホン酸６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−
ピリミジン−４−イルアミド、 Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２（１−オキシ−ピリジン
−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−3,4−ジメト
キシ−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−2,5−ジメ
トキシ−ベンゼンスルホンアミド、 ピリジン−３−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４
−イルアミド、 ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（１−オキソ−ピリジン−４−イル）−ピリ
ミジン−４−イルアミド、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イルアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［５−（２−クロロ−５−メ
トキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリ
ミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、 1,3−ベンゾジオキソール−４−スルホン酸５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−
４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（１−オキシ−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド、又は ２−［４−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニル
アミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イ
ル］−ピリジン１−オキシドである、上記１の化合物； 13. 上記１〜２のいずれかの化合物並びに通常の担体
物質及び補助剤を含有する、特にエンドセリン活性に関
連する疾患、とりわけ、高血圧、虚血、血管痙攣及び狭
心症のような循環器疾患の治療のための、医薬製剤； 14. 上記１〜12のいずれかの化合物の製造方法であっ
て、 ａ）式（II）： ［式中、R12は、３−若しくは４−シアノフェニル又は
２−若しくは４−ピリジルＮ−オキシドであり、かつHa
lは、ハロゲンであり、そして残りの記号は、上記と同
義である］で示される化合物を、式MO−（CRaRb）ｎ−O
R91［式中、Ｍは、アルカリ金属であり、かつR91は、水
素、ベンジル、又はフェニル環がハロゲン、C1-7−アル
キル、C1-7−アルコキシ、C1-7−アルキレンジオキシ、
カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより置換さ
れたベンジルであり、そしてRa、Rb及びｎは、上記と同
義である］の化合物と反応させるか；又は ｂ）式（III）： ［式中、R11は、２−又は４−ピリジルＮ−オキシドで
あり、そして残りの記号は、上記と同義である］で示さ
れる化合物を、トリアルキルシリルシアニド及びトリア
ルキルアミンと反応させるか；又は ｃ）R2が、シアノであり、そして残りの記号が、上記
と同義である、式（Ｉ）の化合物を、非プロトン性ルイ
ス酸の存在下でアジ化物と反応させるか；又は ｄ）R2が、シアノであり、そして残りの記号が、上記
と同義である、式（Ｉ）の化合物を、アルカリ金属アル
コラート及び次にヒドラジンにより、対応するアミドラ
ゾンに変換し、これを亜硝酸塩及び酸により処理する
か；又は ｅ）R9が、水素である、式（Ｉ）の化合物を、式R10N
COのイソシアナートと反応させるか；又は ｆ）R2が、シアノであり、そして残りの記号が、上記
と同義である、式（Ｉ）の化合物中のシアノ基を、アミ
ジノ、カルバモイル、チオカルバモイル、C1-7−アルコ
キシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシメチル、ホル
ミル若しくはヒドロキシアミジノ基に変換するか；又は ｇ）R2が、テトラゾリルであり、そしてR9が、ベンジ
ル、又はフェニル環がハロゲン、C1-7−アルキル、C1-7
−アルコキシ、C1-7−アルキレンジオキシ、カルボキシ
ル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたベンジ
ルである、式（Ｉ）の化合物中のテトラゾリル基をアル
キル化し、反応生成物からヒドロキシ保護基を脱離し；
そして 必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を塩に変換
することを特徴とする方法； 15. 特にエンドセリン活性に関連する疾患、とりわ
け、高血圧、虚血、血管痙攣及び狭心症のような循環器
疾患の治療用の医薬として使用するための、上記１〜12
のいずれかの化合物； 16. エンドセリン活性に関連する疾患、とりわけ、高
血圧、虚血、血管痙攣及び狭心症のような循環器疾患の
治療用の医薬の製造のための活性成分としての、上記１
〜12のいずれかの化合物の用途；並びに 17. 本明細書に前述の発明。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/14 401/14 403/10 403/10 405/14 405/14 (72)発明者 クローゼ，マルチン フランス国、エフ−68300 サンルウィ、 リュ・オベリン、11 (72)発明者 ヒルト，ジョルジュ フランス国、エフ−68330 ユニング、 リュ・ドゥ・ランクル、７ (72)発明者 レフラー，ベルント−ミカエル ドイツ連邦共和国、デー−79206 オー ベルリムジンゲン、ザイルホーフ 21 (72)発明者 ミュラー，マルセル スイス国、ツエーハー−4402 フレンケ ンドルフ、クヴェレンヴェーク 10 (72)発明者 ナイドハルト，ヴェルナー フランス国、エフ−68870 バルテンハ イム、リュ・デュ・ジュラ、５ (72)発明者 ラミュ，アンリ スイス国、ツエーハー−4127 ビルスフ ェルデン、ラインパルクシュトラーセ ３ (56)参考文献 特開 平５−155864（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−222003（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−17972（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−99961（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 239/46 C07D 239/34 C07D 401/04 C07D 401/14 C07D 403/10 C07D 405/14 A61K 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、 R1は、フェニル、又はハロゲン、C1-7−アルキル、C1-7
    −アルコキシ、C1-7−アルキレンジオキシ、カルボキシ
    ル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたフェニ
    ル；あるいは、ヘテロ原子として酸素、窒素又は硫黄を
    有する、単環式又は二環式の、５員及び６員複素環から
    選択されるヘテロシクリルを表し； R3は、−Ｏ−（CRaRb）ｎ−OR9基を表し； R4〜R8は、水素、C1-7−アルコキシ又はハロゲンを表
    し； R9は、水素、ベンジル、フェニル環がハロゲン、C1-7−
    アルキル、C1-7−アルコキシ、C1-7−アルキレンジオキ
    シ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより置
    換されたベンジル；又は−Ｃ（Ｏ）NHR10基を表し； R10は、C1-7−アルキル、フェニル；ハロゲン、C1-7−
    アルキル、C1-7−アルコキシ、C1-7−アルキレンジオキ
    シ、カルボキシル若しくはトリフルオロメチルにより置
    換されたフェニル；あるいはピリジル又は１個若しくは
    ２個のC1-7−アルキル基により置換されたピリジルを表
    し； Ra及びRbは、水素又はC1-7−アルキルを表し； ｎは、２、３又は４を表し；そして R2は、テトラゾリル、C1-7−アルキル置換テトラゾリ
    ル、シアノ、カルボキシ、C1-7−アルコキシカルボニ
    ル、ヒドロキシメチル、ホルミル、カルバモイル、チオ
    カルバモイル、アミジノ又はヒドロキシアミジノを表
    し； Ａ及びＢは、CHを表すか；又は記号Ａ若しくはＢの一方
    は、窒素を表し、もう一方は、CHを表す］ で示される化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に利
    用しうる塩。
  2. 【請求項２】請求項１記載の化合物を含有する医薬製
    剤。
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