PL185692B1 - Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne - Google Patents
Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL185692B1 PL185692B1 PL95311487A PL31148795A PL185692B1 PL 185692 B1 PL185692 B1 PL 185692B1 PL 95311487 A PL95311487 A PL 95311487A PL 31148795 A PL31148795 A PL 31148795A PL 185692 B1 PL185692 B1 PL 185692B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methoxy
- phenoxy
- group
- pyrimidin
- pyridin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 121
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- JMCRDEBJJPRTPV-OWOJBTEDSA-N (e)-ethene-1,2-diol Chemical group O\C=C\O JMCRDEBJJPRTPV-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 5
- -1 2- [6- (5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl Chemical group 0.000 claims description 263
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- OUCYWJAACMAXQD-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=N1 OUCYWJAACMAXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- HXAZFIXWZPERHB-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)N=C1 HXAZFIXWZPERHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VQIKSHUGHZMRPE-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-sulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)S1 VQIKSHUGHZMRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 9
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- XYDHSCZUHCZWHJ-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)N=C1 XYDHSCZUHCZWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- CVNCZPNWIBTCHP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=NOC(C)=C1S(O)(=O)=O CVNCZPNWIBTCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMQSLMSNBMTPJY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorothiophene-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl UMQSLMSNBMTPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- UFBLKDDRWWRWGG-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC=NC=2NS(=O)(=O)C=2N=CC(=CC=2)C(C)C)OCCO)=C1 UFBLKDDRWWRWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFYNIOVMIITNMN-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(3-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(OCCO)C(OC=3C(=CC=CC=3)OC)=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(C)C)N=2)=C1 KFYNIOVMIITNMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- LYMODXPXEIKQGY-UHFFFAOYSA-N 5-pentylthiophene-2-sulfonic acid Chemical compound CCCCCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)S1 LYMODXPXEIKQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SGCVMOQUAWNMJD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C3OCOC3=CC=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 SGCVMOQUAWNMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PSDPHIDFGWQYKQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2N=CC(=CC=2)C(C)C)N2CCOCC2)OCCO)=C1 PSDPHIDFGWQYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RPTPGIJGLAUYLY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 RPTPGIJGLAUYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- GGHNTTIFYMMGHT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]thiophene-3-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=C(Cl)SC(Cl)=C1 GGHNTTIFYMMGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PAKBYHXXLDMHJF-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylpropanoyl)thiophene-2-sulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)S1 PAKBYHXXLDMHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGMPDRQMSYITIR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-yl-6-(2-pyrimidin-2-yloxyethoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound COC(C=CC=C1)=C1OC(C(N)=NC(N1CCOCC1)=N1)=C1OCCOC1=NC=CC=N1 YGMPDRQMSYITIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YHFTXRSODHQIOT-UHFFFAOYSA-N N-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1ONC2=NC(=NC=C2)N3CCOCC3 YHFTXRSODHQIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IFKXEFQBYZMVGZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(chloromethyl)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2CCl)N2CCOCC2)NS(=O)(=O)C=2N=CC(=CC=2)C(C)C)=C1 IFKXEFQBYZMVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHKZHUUSXKMVAX-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-formyl-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2N=CC(=CC=2)C(C)C)N2CCOCC2)C=O)=C1 ZHKZHUUSXKMVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VNQMRQOPYRWBBH-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-methyl-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2C)N2CCOCC2)NS(=O)(=O)C=2N=CC(=CC=2)C(C)C)=C1 VNQMRQOPYRWBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBUSLCRZLNLHDB-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 RBUSLCRZLNLHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006291 3-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- IEIPZCJPOCSWRR-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC=N1)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)S1 IEIPZCJPOCSWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SUGMILXUDMGZDM-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C=C1)=CN=C1S(O)(=O)=O.COC1=CC=CC(CC(N=C2N)=NC(OCCO)=C2OC(C=CC=C2)=C2OC)=C1 Chemical compound CC(C)C(C=C1)=CN=C1S(O)(=O)=O.COC1=CC=CC(CC(N=C2N)=NC(OCCO)=C2OC(C=CC=C2)=C2OC)=C1 SUGMILXUDMGZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OHJCMKUJHDCCJL-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C=C1)=CN=C1S(O)(=O)=O.COC1=CC=CC(CC(N=C2N)=NC(OCCO)=C2OC2=CC=CC=C2)=C1 Chemical compound CC(C)C(C=C1)=CN=C1S(O)(=O)=O.COC1=CC=CC(CC(N=C2N)=NC(OCCO)=C2OC2=CC=CC=C2)=C1 OHJCMKUJHDCCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- QCDBVVRSNZSSKL-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(hydroxymethyl)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2CO)N2CCOCC2)NS(=O)(=O)C=2N=CC(=CC=2)C(C)C)=C1 QCDBVVRSNZSSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLZYKHGYTUVBMD-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=C(C)ON=C1C ZLZYKHGYTUVBMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 abstract description 9
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 abstract description 9
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 abstract 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 46
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- RUEMLKUMKKDJTF-UHFFFAOYSA-N (2z)-n-diazoniopyridine-2-carboximidate Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)C1=CC=CC=N1 RUEMLKUMKKDJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- YMGPPCIQOPLDKE-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 YMGPPCIQOPLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IZGOBGVYADHVKH-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2N=CC=CN=2)N=C1Cl IZGOBGVYADHVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JQEULXLHQMAHAD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(CC(N)=N)=C1 JQEULXLHQMAHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYTRWDVNPIYXCQ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC=NC=2Cl)Cl)=C1 RYTRWDVNPIYXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXURYNQXMBRJLU-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 HXURYNQXMBRJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWHLHIKHBZVZNS-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 JWHLHIKHBZVZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 3
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- QLKXAQXIVRKDGQ-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5-phenoxypyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=C(OCCO)C(OC=3C=CC=CC=3)=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(C)C)N=2)=C1 QLKXAQXIVRKDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- HRRHOIXWLGLPJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-amino-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]oxyethanol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(N)N=C(N2CCOCC2)N=C1OCCO HRRHOIXWLGLPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KULSVCANYQIOFD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(O)=C1 KULSVCANYQIOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVQAHNBSEFQMPZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 HVQAHNBSEFQMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUACTIIESPYWSI-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylpyridine Chemical compound CC(C)C1=CC=CN=C1 PUACTIIESPYWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOCVWXRKKHQCHE-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5-phenoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=C(Cl)C(OC=3C=CC=CC=3)=C(Cl)N=2)=C1 YOCVWXRKKHQCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSAMILPAPBLMEK-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=C(Cl)C(OC=3C(=CC=CC=3)OC)=C(Cl)N=2)=C1 NSAMILPAPBLMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWHCZQKBHKEGDY-UHFFFAOYSA-N 4-[4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(N2CCOCC2)N=C1Cl CWHCZQKBHKEGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANTLZXYJNKQJRN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5-phenoxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=C(O)C(OC=3C=CC=CC=3)=C(O)N=2)=C1 ANTLZXYJNKQJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTDHCIOKIUYPLD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=C(O)C(OC=3C(=CC=CC=3)OC)=C(O)N=2)=C1 PTDHCIOKIUYPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYKXPOCKTZADOH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyridine-2-thione Chemical compound CC=1C=CC(=S)NC=1 IYKXPOCKTZADOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQNQFACKZAYVRE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(N)N=C(C=2N=CC=CN=2)N=C1Cl DQNQFACKZAYVRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- VIJHARLWDARHNW-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC=C1)NC(O)=O.N1=C(C=CC=C1)C(=O)N=[N+]=[N-] Chemical compound N1=C(C=CC=C1)NC(O)=O.N1=C(C=CC=C1)C(=O)N=[N+]=[N-] VIJHARLWDARHNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- JEDYBAXKWDQJBA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-methoxyphenyl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)CC1=CC=CC(OC)=C1 JEDYBAXKWDQJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUIDGORUULGCK-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)N=C1Cl SBUIDGORUULGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(CC#N)=C1 LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYVOSGVFSEKPR-UHFFFAOYSA-N 2-Pentylthiophene Chemical compound CCCCCC1=CC=CS1 NOYVOSGVFSEKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 2-Thiophenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDXQFOVFODBGSF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-[(5-propan-2-ylpyridin-2-yl)sulfonylamino]pyrimidin-4-yl]oxyethyl n-pyridin-2-ylcarbamate Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC=NC=2NS(=O)(=O)C=2N=CC(=CC=2)C(C)C)OCCOC(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NDXQFOVFODBGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHICJNOIYJQIAS-UHFFFAOYSA-N 2-[6-amino-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxyethanol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC=NC=2N)OCCO)=C1 KHICJNOIYJQIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXTFQKMLNWVZAH-UHFFFAOYSA-N 2-[6-amino-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]oxyethanol Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=C(OCCO)C(OC=3C(=CC=CC=3)OC)=C(N)N=2)=C1 GXTFQKMLNWVZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNWGIQBCJPRRV-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-amino-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]methoxy]ethanol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2N)N2CCOCC2)COCCO)=C1 SSNWGIQBCJPRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWNJQQNBJQUKME-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Br)N=C1 YWNJQQNBJQUKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YXGFTKXIDHTCMR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(5-pentylthiophen-2-yl)propane-2-sulfonamide Chemical compound CCCCCC1=CC=C(NS(=O)(=O)C(C)(C)C)S1 YXGFTKXIDHTCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MCFBDYQPUXRBLI-UHFFFAOYSA-N 3-butylthiophene-2-sulfonic acid Chemical compound CCCCC=1C=CSC=1S(O)(=O)=O MCFBDYQPUXRBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- ABFNBGSHLSUDPR-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine;sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.CC1=CC=CN=C1 ABFNBGSHLSUDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XRNLVFWSXKVUJI-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(3-methoxyphenyl)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(Cl)C(OC=3C(=CC=CC=3)OC)=C(Cl)N=2)=C1 XRNLVFWSXKVUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXYNMUUMOQIGE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=CC=NC(C=2N=CC=CN=2)=N1 BLXYNMUUMOQIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXCOCPRVQUEIOL-UHFFFAOYSA-N 4-(4,6-dichloropyrimidin-2-yl)morpholine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(N2CCOCC2)=N1 OXCOCPRVQUEIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCOIIRBNQIGEKY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-methylpyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2C)N2CCOCC2)Cl)=C1 CCOIIRBNQIGEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOPDLOUTAQAHN-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylpropanoyl)thiophene-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)S1 DIOPDLOUTAQAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPUVBGIOIGHXSD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(chloromethyl)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2N)N2CCOCC2)CCl)=C1 RPUVBGIOIGHXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTQQRBWGMBYAM-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC=NC=2NS(=O)(=O)C=2SC(=CC=2)C(C)(C)C)OCCO)=C1 VQTQQRBWGMBYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPKNLVNMBGPKFO-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-n-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-yl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OC)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)S1 MPKNLVNMBGPKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVMUUMYMJQJIGU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)S1 BVMUUMYMJQJIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WGQSMEFWORTYIR-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethoxy]-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC=NC=2N)OCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C1 WGQSMEFWORTYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDKUGSIDCNZZRL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5-phenoxypyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC(=C1)CC2=NC(=C(C(=N2)Cl)OC3=CC=CC=C3)N JDKUGSIDCNZZRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZGJDSUMWQJKTE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC=NC=2N)Cl)=C1 TZGJDSUMWQJKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGOWRPDKFFXNTF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(N)N=C(N2CCOCC2)N=C1Cl JGOWRPDKFFXNTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDULNTRQTMLVAK-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(N)N=C(C=2N=CC=CN=2)N=C1OC RDULNTRQTMLVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTGZHZXKAUSLCB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(S1)=CC=C1S([NH-])(=O)=O.[K+] Chemical compound CC(C)(C)C(S1)=CC=C1S([NH-])(=O)=O.[K+] MTGZHZXKAUSLCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEAFPNQEJNHACQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C=C1)=CN=C1S(O)(=O)=O.COC(C=C1)=CC(OC2=C(CO)N=C(N3CCOCC3)N=C2N)=C1Cl Chemical compound CC(C)C(C=C1)=CN=C1S(O)(=O)=O.COC(C=C1)=CC(OC2=C(CO)N=C(N3CCOCC3)N=C2N)=C1Cl UEAFPNQEJNHACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 101100322735 Danio rerio aep1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWHSHGLGQCLNDT-UHFFFAOYSA-N [6-amino-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2N)N2CCOCC2)CO)=C1 SWHSHGLGQCLNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBJOURFSFRMYEN-UHFFFAOYSA-N [K+].[NH-]S(=O)(=O)c1cc(Cl)sc1Cl Chemical compound [K+].[NH-]S(=O)(=O)c1cc(Cl)sc1Cl KBJOURFSFRMYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- SBUXKADXTZOBJV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(2-methoxyphenoxy)propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)OC1=CC=CC=C1OC SBUXKADXTZOBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNBQBURECUEBKZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-chloropropanedioate Chemical compound COC(=O)C(Cl)C(=O)OC LNBQBURECUEBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- STJIISDMSMJQQK-UHFFFAOYSA-N furan-3-ylmethanol Chemical compound OCC=1C=COC=1 STJIISDMSMJQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTSSCQVCVYZGSI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2,5-dichlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC(N)=C1Cl DTSSCQVCVYZGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYJGNRWPEJNUAJ-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-2-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-5-phenoxypyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound N1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(CC=2C=C(O)C=CC=2)=NC(OCCO)=C1OC1=CC=CC=C1 HYJGNRWPEJNUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWWROVNCPLMJJV-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=C(OCCO)C(OC=3C(=CC=CC=3)OC)=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(C)C)N=2)=C1 HWWROVNCPLMJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDIJKMLAQHDWTB-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(SC)=N1)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 RDIJKMLAQHDWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAREYSWUPTENH-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC=NC=2Cl)NS(=O)(=O)C=2N=CC(=CC=2)C(C)C)=C1 ZUAREYSWUPTENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPAWNMGFHDCNBD-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(3-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(C)C)C(OC=3C(=CC=CC=3)OC)=C(Cl)N=2)=C1 HPAWNMGFHDCNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQABRMQPKNXBM-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(C)C)C(OC=3C(=CC=CC=3)OC)=C(Cl)N=2)=C1 KMQABRMQPKNXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJIPSAWSDOEBJ-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(N2CCOCC2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 MTJIPSAWSDOEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- HPDVKQNENFSLCD-UHFFFAOYSA-N potassium (5-propan-2-ylpyridin-2-yl)sulfonylazanide Chemical compound [K+].CC(C)c1ccc(nc1)S([NH-])(=O)=O HPDVKQNENFSLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWMKSKOZLCXHOK-UHFFFAOYSA-M potassium;butanoate Chemical compound [K+].CCCC([O-])=O RWMKSKOZLCXHOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- NQJSVJMAZXFXQD-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carboxylic acid;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].OC(=O)C1=CC=CC=N1 NQJSVJMAZXFXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZVLNAGYSAKYMG-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 KZVLNAGYSAKYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJOGAGLBDBMLU-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 JQJOGAGLBDBMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMROWZUHYKURR-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)C1=CC=NC=C1 VYMROWZUHYKURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- BSXLLFUSNQCWJP-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CS1 BSXLLFUSNQCWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
WZÓR 1 WZÓR 2 1. N ow e sulfonamidy o wzorze 1, w którym R1 oznacza m onocykliczna grupe heterocykliczna, w której jako heteroatomy wystepuja azot, siarka, tlen, wybrana z grupy pirydylowej, izoksazolilowej, tienylowej albo tiazolilowej ewentualnie mono- lub dipodstawionych przez nizsze grupy alkilowe, atomy chlorowca lub nizsze grupy alkanoilowe, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkoksy-fenylowa, nizsza grupe alkileno- dioksyfenylowa, grupe fenylo-nizsza-alkilowa, grupe nizsza-alkoksy-fenylo-nizsza-alkilowa lub pirymidynylo wa, pirydylowa, morfolinowa, R oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe formylowa, grupe chlorowco-nizsza- alkilowa, grupe hydroksy-nizsza-alkilowa lub grupe -CH2 O-A-nizsza-alkilowa, grupe -(CH2 )m -Ó-{CRa Rb )n OH -(CH2)m -O-(CRa Rb )n NH2 albo -(CH2 )m -O-(CRa Rt ')n -B-R9, R4-R8 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkoksylowe albo atomy chlorowca, R9 oznacza grupe pirydylowa lub furylowa Ra i Rb oznaczaja atomy wodoru A oznacza ketalizowana grupe 1,2-dihydroksy- etylenowa, B oznacza grupe -OC(O)O-, -OC (0)N H -, -N H C (0)N H - n oznacza 2 albo 3, a m oznacza 0 albo 1 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne.
Wynalazek dotyczy nowych związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza monocykliczną grupę heterocykliczną, w której jako heteroatomy występują azot, siarka, tlen, wybraną z grupy pirydylowej, izoksazolilowej, tienylowej albo tiazolilowej ewentualnie mono- lub dipodstawionych przez niższe grupy alkilowe, atomy chlorowca lub niższe grupy alkanoilowe
R2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilotio, niższą grupę alkoksy-fenylową niższą grupę alkilenodioksyfenylową grupę fenylo-niższą-alkilową grupę niższą-alkoksy-fenyloniższą-alkilową lub pirymidynylową pirydylową morfolinową
R3 oznacza niższą grupę alkilową niższą grupę alkoksylową grupę formylową grupę chlorowco-niźsza-alkilową grupę hydroksy-niższą-alkilową lub grupę -CH2O-A-niższą-alkilową grupę -<CH2)m-O-(CRaRb)nOH, -(CH^-O-CCR^NH, albo -(CH2)m-O-(CRaRb)n-B-R9,
R-R8 oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkoksylowe albo atomy chloro wcą
R9 oznacza grupę pirydylową lub furylową
Ra i Rb oznaczają atomy wodoru
A oznacza ketalizowaną grupę 1,2-dihydroksy-etylenową
B oznacza grupę -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NHn oznacza 2 albo 3, a m oznacza 0 albo 1.
Stosowane tu wyrażenie „niższy” oznacza grupy o 1-7 atomach C, korzystnie 1-4 atomach C. Grupy alkilowe, alkoksylowe i alkilotio oraz grupy alkilowe jako składniki grup alkanoilowych mogą być proste lub rozgałęzione. Jako przykłady takich grup alkilowych wymienia się metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, Il-rz. i ΠΙ-rz.butyl. Chlorowiec obejmuje fluor, chlor, brom i jod, przy czym korzystny jest chlor. Niższa grupa alkilenodioksyfenylową stanowi na przykład grupę etylenodioksyfenylową. Ketlizowana grupa 1,2-dihydroksyetylenowa stanowi na przykład grupę 2,2-dimetylo-l,3-dioksolano-4,5-diylową. Jako przykłady grup heterocyklilowych wymienia się zwłaszcza podstawione, np. przez niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkanoilowe, chlorowiec mono- lub di-podstawione albo niepodstawione mono- 5- i 6-członowe grupy heterocykliczne z tlenem, azotem lub siarką jako heteroatomem, takie jak 2- i 3-furyl, pirymidyny 1, 2-, 3- i 4-pirydyl, grupa morfolinową, 2- i 3-tienyl, izoksazolil, tiazolil.
Jako przykłady grup heterocyklilowych R1 wymienia się zwłaszcza podstawioną i niepodstawioną grupę pirydylową tienylową i izoksazolilową. Jako przykłady grup heterocyklilowych R2 wymienia się w szczególności grupę pirymidynylową i morfolinową. Jako przykłady grup heterocyklilowych R9 wymienia się grupę pirydylową i furylową.
185 692
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, grupę pirymidynylową, pirydylową, morfolinową, niższą grupę alkoksy-fenylową oraz takie, w których R3 oznacza grupę -O-(CRaRb)nOH, -O-(CRaRfe)pNH2 albo grupę -O(CH2)2-B-R9, a R9 oznacza grupę pirydylową albo ftirylową.
Szczególnie korzystne są związki, w których
R3 oznacza grupę -O-(CH2)2-B-R9, a B oznacza grupę -OC(O)NH-.
Szczególnie interesujące są związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza podstawioną przez niższą grupę alkilową grupę pirydylową, R2 oznacza grupę morfolinową, R3 oznacza grupę -O(CH2)2OC(O)NHR9, R4 oznacza niższą grupę alkoksylową, a R5-R8 oznaczają atomy wodoru. Korzystnymi grupami R9 są grupy pirydylowe, takie jak 2-pirydyl.
Szczególnie korzystne są związki, którymi są ester 2-[6-(5-izopropylo-pirydyn-2ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-(5-IH-rz.butylo-tiofen-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-(5-pentylo-tiofen-2-ylosulfonyloamino)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-[5-(2,2-dimetylopropionylo)-tiofen-2-ylosulfonyloamino]-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-(5-izopropylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-(5-(2-metoksy-fenoksy)-6-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-pirydyn-3-ylosulfonyloamino)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-(5-ni-rz.butylo-tiofen-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-(5-izopropylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-(3metoksy-fenylo)-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-(5-izopropylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-(2-( 1,3-benzodioksol-5-ilo)-6-(5-izopropylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)-5(2-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(5-izopropylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)-2-morfolin-4-ylopirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-(5-(2-metoksy-fenoksy)-6-(5-metylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-(5-(2-metoksy-fenoksy)-6-(5-metylo-pirydyn-2-ylo-sulfonyloamino)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylo-karbaminowego, ester 2-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonyloamino)2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo-metoksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylo-karbaminowego, ester 5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(5-izopropylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo-metylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-(6-(2,5-dichlorotiofen-3-ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-(5-(2-metoksy-fenoksy)-6-(3,5-dimetylo-izoksazol-4-ylo-sulfonyloamino)2,2'bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-(5-ni-rz.butylotiofen-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin4-ylopirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-(6-(2,5-dichloro-tiofen-3-ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4ylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-(6-(3,5-dimetylo-izoksazol-4-ilosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego.
185 692
Korzystnymi są związki, w których R9 oznacza grupę 4-pirydylową, szczególnie ester 2-[6-(5-III-rz.butylo-tiofen-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-4-ylokarbaminowego.
Korzystnymi są związki, w których R3 oznacza grupę
-O-(ĆH2)2-B-R9 i B oznacza grupę -(O)C(O)O-, a w szczególności ester 2-(5-(2metoksy-fenoksy)-6-(5-metylo-pirydyno-2-sulfonyloamino)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4yloks]-etylowy estru 3-metylowego kwasu furanokarboksylowego, {5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-6-[2-(pirymidyn-2-yloksy)-etoksy]-pirymidyn-4ylo}-amid kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego.
Korzystnymi są związki, w których R3 oznacza grupę-O-(CH)2-B-R9. a B oznacza grupę -NHC(O)ŃH-, a w szczególności 5-(2-metoksyfenoksy)-6-[2-(3-pirydyn-2-ylo-uredio)etoksy]-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-III-rz.butylo-tiofeno-2-sulfonowego, 5-(2-metoksy-fenoksy)-6-]2-(3-pirydyn-2-ylo-ureido)-etoksy]-2,2'-bipirymidyn-4yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego.
Korzystnymi są związki, w których R3 oznacza grupę hydroksyetoksylową, a w szczególności
6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-ΠΙ-rz.butylo-tiofeno-2-sulfonowego, 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-pentylo-tiofeno-2-sulfonowego,
6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-(2,2dimetylo-propionylo)-tiofe-no-2-sulfonowego,
6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipiryrnidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego,
6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu pirydyno-3-sulfonowego,
5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5III-rz.butylo-tiofeno-2-sulfonowego,
6-(2-hydroksy-etoksy)-5-[2-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-III-rz. butylo-tiofeno-2-sulfonowego,
N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy)-pirymidyn-4-ylo]-5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamid,
5-izopropylo-N-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-(3-metoksy-fenylo)pirymidyn-4-ylo]-pirydyno-2-sulfonamid,
5-izopropylo-N-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-ylo]-pirydyno-2-sulfonamid,
N-[2-(l,3-benzodioksol-5-ilo)-6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamid,
Ń-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamid, 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-metylo-pirydyno-2-sulfonowego,
6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-metylo-pirydyno-2-sulfonowego,
6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego,
6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-III-rz.butylotiofeno-2-sulfonowego,
6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 2,5-dichlorotiofeno-3-sulfonowego,
6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonowego, 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 2,5-dichlorotiofeno-3-sulfonowego,
185 692
6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 3,5-dimetylo-izoksazolo-4-sulfonowego,
[6-(2-hydroksy-etoksy)-2-(3-metoksy-benzylo)-5-(2-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-amid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego,
[6-(2-hydroksy-etoksy)-2-(3-metoksy-benzylo)-5-fenoksy-pirymidyn-4-ylo]-amid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego,
[2-(3-hydroksy-benzylo)-6-(2-hydroksy-etoksy)-5-fenoksy-pirymidyn-4-ylo]-amid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego.
Korzystnymi są związki, w których R3 oznacza grupę aminoetoksylową a w szczególności 6-(2-amino-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-ΙΠrz.butylo-tiofeno-2-sulfonowego.
Korzystnymi są związki, w których R3 oznacza niższą grupę alkilową niższą grupę alkoksylową grupę formylową grupę chlorowco-niższą-alkilową grupę hydroksy-niższąalkilową albo grupę -CH2O-A-niższą-alkilową a w szczególności 5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-metylo-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2sulfonowego, 5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-formylo-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego, 5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-hydroksymetylo-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego, 5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-chlorometylo-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego, 5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy-metylo)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego.
Związki o ogólnym wzorze 1 są inhibitorami receptorów endoteliny. Można je więc stosować do leczenia chorób związanych z działaniem endoteliny, zwłaszcza chorób krążenią takich jak nadciśnienie, niedokrwienie, skurcz naczyń i angina pectoris.
Przedmiotem wynalazku są również preparaty farmaceutyczne, charakteryzujące się tym, że zawierają związek o wzorze 1 oraz znane nośniki i substancje pomocnicze.
Związki o wzorze 1 można wytwarzać sposobem według wynalazku, charakteryzującym się tym, że a) związek o wzorze 2, w którym R1, R2 i R4-R8 mają znaczenie wyżej podane, a Hal oznacza atom chlorowcą poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HO(CRaRb)nXH, w którym n, Ra i Rb mają znaczenie wyżej podane, a X oznacza atom tlenu albo grupę NH, albo b) związek o wzorze 3, w którym R2-R^ mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R'SO2Z, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, przy czym Y oznacza atom chlorowcą a Z oznacza grupę aminową albo Y oznacza grupę aminową a Z oznacza atom chlorowcą albo c) związek o wzorze 4, w którym R1, R2, R4-R8, Ra, Rb, X, m i n mają znaczenie wyżej podane, cl) poddaje się reakcji z izocyjanianem o wzorze Α’ΝϋΟ albo z chlorkiem karbamoilu o wzorze R^COCl, w którym R9 ma znaczenie wyżej podane, albo c2) poddaje się reakcji z fosgenem i następnie z alkoholem o wzorze R9OH, albo poddaje się reakcji z estrem kwasu chloromrówkowego o wzorze R9OCOC1, albo d) związek o wzorze 1, w którym R3 oznacza niższą grupę chlorowco-alkilową poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HOCH2-A-niższy-alkil, w którym A oznacza ketalizowaną grupę 1,2-dihydroksy-etylenową i ewentualnie w otrzymanych związkach o wzorze 1 przekształca się występujące podstawniki i/lub otrzymane związki o wzorze 1 przeprowadza się w sól.
W reakcji związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze HO(CRaRb)nXH związek ten stosuje się korzystnie w postaci alkoholanu metalu alkalicznego. Jako rozpuszczalnik stosuje się korzystnie odpowiedni glikol albo odpowiedni aminoalkohol, a więc np. glikol etylenowy względnie aminoetanol, gdy n=2. Alkoholanem metalu alkalicznego jest korzystnie alkoholan sodu. Reakcję prowadzi się korzystnie stosując ogrzewanie, np. w temperaturze 40-120°C. W korzystnej postaci wykonania związek o wzorze HO(CRaRb)nXH stosuje się jako sól monosodową glikolu etylenowego, propylenowego albo butylenowego względnie aminoetanolu, -propanolu albo -butanolu.
185 692
Reakcję związku o wzorze 3 ze związkiem o wzorze R’SO2Z można prowadzić w sposób znany dla wytwarzania sulfonamidów, np. w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak sulfotlenek dimetylouy, korzystnie stosując ogrzewanie i atmosferę gazu ochronnego, np. argonu.
Reakcję według wariantu cl) można prowadzić w sposób znany dla wytwarzania karbaminianów i moczników z alkoholi względnie amin. I tak związek o wzorze 4 można poddawać reakcji z izocyjanianem o wzorze R°NCO w odpowiednim bezwodny rozpuszczalniku organicznym, np. w węglowodorze, takim jak toluen, korzystnie stosując ogrzewanie, otrzymując związek o wzorze 1, w którym B oznacza grupę -OC(O)NH-. Izocyjanian można przy tym otrzymywać in situ, np. z azydku o wzorze g R9CON3 drogą termicznego rozkładu. Odpowiednio można wytwarza związki o wzorze 1, w którym B oznacza grupę -NHC(O)NH-, ze związków o wzorze 4, w którym B oznacza grupę NH.
Według wariantu c2) związek o wzorze 4, w którym B oznacza atom tlenu, poddaje się reakcji z fosgenem i następnie z alkoholem o wzorze R9OH, otrzymując związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę -OC(O)O-. Zamiast fosgenu można stosować sól fosgenu, taką jak difosgen (C1-COOC13) albo trifosgen ((CO)OCCl3/2). Analogicznie wychodząc ze związków o wzorze 4, w którym B oznacza grupę NH, otrzymuje się związki o wzorze 1, w którym B oznacza grupę -NHC/O-O-. Fosgen wprowadza się przy tym korzystnie w postaci roztworu w obojętnym bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, np. w węglowodorze, takim jak toluen Reakcję z fosgenem można prowadzić w temperaturze pokojowej. Otrzymywany pośrednio chlorek kwasowy poddaje się bezpośrednio reakcji z alkoholem R9OH, korzystnie z zastosowaniem ogrzewania.
Reakcję według wariantu d) można prowadzić w warunkach opisanych dla wariantu a) i otrzymuje się związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę -CH2O-A-niższą-alkilową.
W tak otrzymanych związkach o wzorze 1 można występujące w nich podstawniki poddawać przekształceniom. I tak grupę metylową R3 można drogą utleniania przeprowadzać w grupę formylową. Utlenianie można prowadzić w znany sposób, np. za pomocą dwutlenku selenu. W tak otrzymanych związkach grupę formylową można redukować do grupy hydroksymetylowej. Redukcję tę można prowadzić w znany sposób, np. za pomocą środków redukujących, jak NaBH4. Grupę hydroksymetylową można drogą reakcji ze środkiem chlorowcującym, takim jak POC13/PC15, przeprowadzać w grupę chlorowcometylową. Ponadto grupy N-heterocykliczne, jak grupa pirydylowa, można utleniać do N-tlenków. Wszystkie te reakcje można prowadzić znanymi metodami. Związki o wzorze 1 można w znany sposób przeprowadzać w sole, np. w sole metali alkalicznych, takie jak sole Na i K, albo sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole Ca albo Mg.
Związki stosowane jako substancje wyjściowe, o ile nie są znane albo ich wytwarzanie nie jest niżej opisane, można wytwarzać analogicznie do metod znanych względnie niżej opisanych.
Działanie hamujące związków o wzorze 1 wobec receptorów endoteliny można wykazać na podstawie niżej opisanych testów.
I. Hamowanie wiązania endoteliny przy rekombinowanym receptorze ETA cDNA, kodowany dla ludzkiego receptora ETA z ludzkiego łożyska, poddaje się klonowaniu (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi i C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272) i umieszcza w układzie Baculowirus - komórki owadów. Zakażone Baculowirusem komórki owadów odwirowuje się z 23-litrowego fermentora po upływie 60 godzin po zakażeniu (3000 x g, 15 minut, 4°C), ponownie zawiesza w buforze Iris (5 mM, pH 7,4, 1 mM MgCl2) i ponownie odwirowuje. Po dalszym ponownym zawieszaniu i odwirowaniu komórki zawiesza się w 800 ml tego samego buforu i zamraża w temperaturze -120°C. Pękanie komórek zachodzi podczas roztajania zawiesiny w tej hipotonicznej mieszaninie buforowej. Po ponownym cyklu zamrażanie-roztajanie zawiesinę homogenizuje się i odwirowuje (25000 x g, 15 minut, 4°C). Po utworzeniu zawiesiny w buforze Tris (75 mM, pH 7,4, 25 mM MgCl2, 250 mM sacharozy) przechowuje się 1 ml próbki (zawartość protein około 3,5 mg/ml) w temperaturze -85°C.
Do testu wiązania zamrożone preparaty błon rozmraża się i po 10 minutach wirowania przy 25000 g w temperaturze 20°C ponownie zawiesza w buforze do testów (50 mM buforu
185 692
II
Tris, pH 7,4, o zawartości 25 mM MnCl2, 1 ml EDTA i 0,5% albuminy z surowicy bydlęcej). 100 μΐ tej zawiesiny błon zawierającej 70 pg protein poddaje się inkubacji z 50 μΐ 3endoteliny (aktywność właściwa 2200 Ci/mmol) w buforze do testów (25000 cpm, stężenie końcowe 20 pM) i inkubacji poddaje się 100 μΐ buforu do testów zawierającego zmienne stężenia testowanego związku. Inkubację prowadzi się w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C albo w ciągu 24 godzin w temperaturze 4°C. Rozdzielanie wolnych i związanych z błoną radioligandów prowadzi się drogą sączenia przez filtr z włókna szklanego.
W tabeli 1 podane jest uzyskane w tym teście działanie hamujące związków o wzorze 1 jako IC50, to jest jako stężenie (nM) konieczne do hamowania 50% specyficznego wiązania 125J-endoteliny.
Tabela 1
| Związek z przykładu nr | IC50 (nM) |
| 34 | 0,3 |
| 51 | 0,4 |
II. Hamowanie wywołanych endoteliną skurczów na izolowanych pierścieniach aorty szczura .
Z aorty piersiowej dojrzałych szczurów Wistar-Kyoto wycina się pierścienie o długości 5 mm. Sródbłonek usuwa się za pomocą lekkiego pocierania powierzchni wewnętrznej. Każdy pierścień zanurza się w oddzielnej kąpieli w temperaturze 37°C w 10 ml roztworu Krebs-Henseleita, przegazowując za pomocą 95% O2 i 5% CO2. Mierzy się napięcie izometiyczne pierścieni. Pierścienie rozszerza się do napięcia wstępnego 3g. Po 10minutowej inkubacji ze związkiem testowym albo z podłożem dodaje się kumulacyjne dawki endoteliny-1. Aktywność testowanego związku określa się za pomocą obserwowanego przesunięcia na prawo krzywej dawka-działanie endoteliny-1 w obecności różnych stężeń antagonisty. To przesunięcie na prawo (albo też wskaźnik dawkowania, DR) odpowiada przy tym ilorazowi wartości EC50 endoteliny-1 w obecności i w nieobecności antagonisty, przy czym wartość EC50 oznacza stężenie endoteliny potrzebne do półmaksymalnego skurczu.
Ze wskaźnika dawkowania DR za pomocą programu komputerowego dla każdej poszczególnej krzywej dawka-działanie oblicza się odpowiednią wartość PA2 według poniższego równania, które przedstawia miarę aktywności testowanego związku.
pA2 = log(DR-l) - log(stężenie antagonisty)
Wartość EC50 endoteliny przy nieobecności testowanych związków wynosi 0,3 nM.
Wartości pA2 uzyskane ze związkami o wzorze 1 podane są w tabeli 2.
Tabela 2
| Związek z przykładu nr | Wskaźnik dawkowania (przesunięcie w prawo) |
| 34 | 9,7 |
| 51 | 9,2 |
Związki o wzorze 1 ze względu na ich zdolność do hamowania wiązania endoteliny można stosować jako środki do leczenia schorzeń związanych z procesami podwyższającymi skurcz naczyń. Jako przykłady takich schorzeń wymienia się nadciśnienie krwi, choroby wieńcowe, niewydolność serca, niedokrwienia nerek i mięśnia sercowego, niewydolność nerek, dializę, niedokrwienie mózgu, udar mózgowy, migrenę, krwawienia podpajęczynówkowe, zespół Raynauda i nadciśnienie płucne. Można je stosować również w przypadku chorób takich jak miażdżyca tętnic, zapobieganie nawrotom zwężenia po balonikowym rozszerzaniu naczyń, zapalenia, wrzody żołądka i dwunastnicy, owrzodzenie podudzia, posocznica gramujemna, wstrząs, zapalenie kłębuszków nerkowych, kolka nerkowa, jaskra, astma, w przy
185 692 padku terapii i zapobiegania komplikacjom cukrzycowym i komplikacjom przy podawaniu cyklosporyny, oraz w przypadku innych schorzeń związanych z działaniem endoteliny.
Związki o wzorze 1 można podawać doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo, podskórnie, dooponowo albo poprzezskómie, albo podjęzykowo albo jako preparat oftalmologiczny, albo jako aerozol. Jako przykłady postaci do aplikowania wymienia się kapsułki, tabletki, podawane doustnie zawiesiny lub roztwory, czopki, roztwory do iniekcji, krople do oczu, maści albo roztwory do rozpylania.
Korzystną postacią do podawania jest postać do aplikowania dożylnego, domięśniowego albo doustnego. Dawkowanie, w którym podaje się związki o wzorze 1 w ilości skutecznej, zależą od rodzaju specyficznej substancji czynnej, wieku i potrzeb pacjenta i od sposobu podawania. Na ogół bierze się pod uwagę dawki około 0,1-100 mg/kg wagi ciała dziennie. Preparaty zawierające związki o wzorze 1 mogą zawierać obojętne albo też farmakodynamicznie czynne dodatki. Tabletki albo granulaty mogą np. zawierać szereg środków wiążących, wypełniaczy, nośników albo rozcieńczalników. Ciekłe preparaty mogą na przykład występować w postaci sterylnego roztworu mieszającego się z wodą. Kapsułki obok substancji czynnej mogą dodatkowo zawierać wypełniacz albo substancję zagęszczającą. Ponadto mogą być obecne dodatki polepszające smak, oraz substancje zazwyczaj stosowane jako środki konserwujące, stabilizujące, utrzymujące wilgoć i emulgujące, a ponadto też sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory i inne dodatki.
Wymienione wyżej nośniki i rozcieńczalniki mogą się składać z substancji organicznych lub nieorganicznych, np. takich jak woda, żelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, guma arabska, glikole polialkilenowe i tym podobne. Zakłada się, że wszelkie substancje pomocnicze stosowane do wytwarzania preparatów są nietoksyczne.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek.
Przykład 1. 1,29 g Na rozpuszcza się w temperaturze 50°C w 50 ml glikolu etylenowego. Następnie w tej samej temperaturze dodaje się porcjami 3,0 g 6-chloro-5-(2metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-III-rz.butylo-tiofeno-2-sulfonowego i ogrzewa w ciągu 4,5 godzin do temperatury 100°C. Klarowny roztwór reakcyjny wylewa się do roztworu lodu/rozcieńczonego HCl i ekstrahuje 3-krotnie każdorazowo za pomocą 0,2 litra octanu etylu. Fazę organiczną przemywa się 3-krotnie wodą, suszy nad siarczanem sodu i wreszcie odparowuje na wyparce rotacyjnej. Otrzymuje się 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-III-rz.butylo-tiofeno-2-sulfonowego w postaci jasnożółtej piany.
MS: 493 (M-SO2)
Związek wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:
a) 2,0 g chlorku kwasu 5-III-rz.butylo-tiofeno-2-sulfonowego rozpuszcza się w 30 ml etanolu w temperaturze pokojowej, roztworu zadaje 50 ml roztworu amoniaku i ogrzewa w ciągu 4,5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę zatęża się na wyparce rotacyjnej pozostałość traktuje modą ekstrahuje octanem etylu (150 ml), suszy nad siarczanem magnezu i ponownie zatęża na wyparce rotacyjnej. Otrzymuje się 5-III-rz.butylo-tiofeno-2-sulfonamid w postaci białych kryształów.
MS: 219 (M). Za pomocąIII-rz.butanolanu potasu w metanolu otrzymuje się z niego sól potasową.
b) 3,49 g 4,6-dichloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipnymidyny rozpuszcza się w 125 ml sulfotlenku dimetylowego, w temperaturze pokojowej dodaje 3,855 g soli potasowej 5-IIIrz.butylo-tiofeno-2-sulfonamidu i roztwór miesza następnie w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się dalszą ilość 1,285 g soli potasowej 5-III-rz.butylotiofeno-2-sulfonamidu i pozostawia do reakcji jeszcze w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się, energicznie mieszając, 200 ml wody, a następnie 200 ml eteru, przy czym powstaje drobny, biały, krystaliczny osad, który odsysa się. Kryształy zawiesza się w rozcieńczonym wodnym kwas solnym i miesza w ciągu % godziny w temperaturze pokojowej, odsącza na nuczy i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 6-chloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-III-rz.butylo-tiofeno-2sulfonowego w postaci białej, krystalicznej substancji stałej.
185 692
MS: 523,4 (M+H).
Przykład 2. Roztwór 3,23 g 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'bipirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-III-rz. butylo-tiofeno-2-sułfonouego, 1,71 g azydku kwasu 2-pirydylo-karboksylowego i 70 mg p-dimetyloaminopirydyny w 50 ml toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze 80°C. Toluen usuwa się na wyparce rotacyjnej, a pozostałość rozdziela pomiędzy 0,5 litra chlorku metylenu i 0,35 litra ln roztworu HC1. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuwa się na wyparce rotacyjnej. Surowy produkt poddaj e się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/MeOH (5:1) jako eluentu. Otrzymuje się ester 2-[6-(5-III-rz.butylo-tiofen-2ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylo-karbaminowego w postaci jasnożółtej substancji stałej, którąprzekiystalizowuje się z chlorku metylenu/MeOH.
MS: 678,3 (M+H).
Przykład 3. 26 g sodu rozpuszcza się w 2 ml etanoloaminy w temperaturze 50°C, w tej samej temperaturze zadaje porcjami 150 mg związku z przykładu 1, ustęp b), i roztwór ogrzewa w ciągu 4 godzin w temperaturze 100°C. Następnie wylewa się do lodu/wody, za pomocą 3n HC1 nastawia pH 6, przy czym wytrąca się jasnożółty, krystaliczny osad, który odsącza się na nuczy, przemywa wodą i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 6-(2-aminoetoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-III-rz.butylo-tiofeno-2sulfonowego w postaci żółtych kryształów.
MS: 557,4 (M+H)
Przykład 4. 100 mg 6-(2-amino-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn4-yloamidu kwasu 5-III-rz.butylo-tiofeno-2-sulfonowego rozpuszcza się w 10 ml toluenu, traktuje 53 mg azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i roztwór ogrzewa w ciągu 4 godzin w temperaturze 120°C. Toluen usuwa się na wyparce rotacyjnej, a pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża na wyparce rotacyjnej. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/metanolu (30:1) jako eluentu. Otrzymuje się 5-(2-metoksy-fenoksy)6- [2-(3 -p irydyn-2-y lo-ureido)-etoksy] -2,2'-bipirymidyn-4-y loamid kwasu 5 -Hl-rz .buty lotiofeno-2-sulfonowego w postaci krystalicznej substancji stałej.
MS: 677,4 (M+H).
Przykład 5. Do roztworu 162,5 mg 4-amino-6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)2,2'-bipirymidyny w 10 ml tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze pokojowej 92 mg NaH (65%), roztwór miesza w ciągu 5,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym w tej samej temperaturze dodaje 162,5 mg chlorku 5-III-rz.butylotiofeno-2-sulfonylu. Miesza się w ciągu dalszych 2 godzin w temperaturze pokojowej, wylewa do lodu/wody, ekstrahuje octanem etylu, fazę wodną zakwasza i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża na wyparce rotacyjnej. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/metanolu (20:1) jako eluentu. Otrzymuje się 5-III-rz.butylo-N-[6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymi-dyn-4-ylo]-tiofeno-2-sulfonamid w postaci żółtego proszku.
MS: 463 (M-SO2).
Związki wyjściowe wytwarza się w sposób następujący: a) 2,09 9 4,6-dichloro-5-(2metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyny (EP-A-0526708) zawiesza się w 75 ml etanolu i dokondensowuje w temperaturze -75°C 150 ml amoniaku za pomocą pionowej rury. Mieszaninę pozostawia się przez noc do osiągnięcia temperatury pokojowej, zatęża w próżni strumieniowej pompki wodnej i pozostałość rozdziela pomiędzy niewielką ilość wody i 500 ml chlorku metylenu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża na wyparce rotacyjnej. Pozostałość miesza się z eterem, otrzymany osad oddziela się i suszy w wysokiej próżni. 4-Amino-6-chloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidynę otrzymuje się w postaci drobnego, prawie białego proszku.
MS: 329 (M).
b) Do roztworu 2,0 g 4-amino-6-chloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyny w 200 ml metanolu dodaje się w temperaturze pokojowej 6,55 g metanolanu sodu, po czym
185 692 roztwór ogrzewa w ciągu 32 godzin pod chłodnicą zwrotną. Metanol usuwa się na wyparce rotacyjnej, pozostałość roztwarza w chlorku metylenu i przemywa In kwasem solnym. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa w próżni strumieniowej pompki wodnej. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/metanolu (10:1) jako eluentu. Otrzymuje się 4-aniino-6-metoksy-5(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidynę w postaci cytrynowo żółtego proszku.
MS: 325 (M).
Przykład 6. Analogicznie do przykładu 1 z glikolami sodu i 6-chloro-5-(2metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-pentylo-tiofeno-2-sulfonowego otrzymuje się 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-pentylo-tiofeno-2-sulfonouego w postaci białej substancji stałej.
MS: 570,3 (M+H).
Związki wyjściowe wytwarza się w sposób następujący: a) Wychodząc z 2-pentylo-5(Ill-rz.butylosulfonamido)-tiofenu (EP-A-0512675) za pomocą etanolu/stężonego HC1 i tworząc sól za pomocą III-rz.butanolanu potasu w metanolu otrzymuje się sól potasową 5-npentylo-tiofeno-2-sulfonamidu.
b) Analogicznie do przykładu 1, ustęp b), przez reakcję soli potasowej amidu kwasu 5n-pentylo-tiofeno-2-sulfonouego i 4,6-dichloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyny otrzymuje się 6-chloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-pentylotiofeno-2-sulfonouego w postaci białej substancji stałej.
MS: 545 (M).
Przykład 7. Analogicznie do przykładu 2 z azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-pentylo-tiofeno-2-sulfbnouego otrzymuje się ester 2-[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-(5pentylo-tiofen-2-ylosulfonyloamino)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2ylokarbaminowego w postaci białej substancji stałej.
MS: 692.4 (M+H).
Przykład 8. Analogicznie do przykładu 1 z glikolami sodu i 6-chloro-5-(2metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-(2,2-dimetylo-propionylo)-tiofeno2-sylfonowego otrzymuje się 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'bipirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-(2,2-dimetylo-propionylo)-tiofeno-2-sulfonouego w postaci różowego proszku.
MS: 586,3 (M+H).
Związek wyjściowy wytwarza się w sposób następujący.
a) Analogicznie do przykładu 1, ustęp b), przez reakcję soli potasowej 5-(2,2dimetylopropanoilo)-tiofeno-2-sulfonamidu (wytwarzanie: J. Org, Chem. tom 56, 4260) i 4,6dichloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyny otrzymuje się 6-chloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-(2,2-dimetylo-propionylo)-tiofeno-2-sulfonowego w postaci krystalicznej substancji stałej.
MS: 560.1 (M+H).
Za pomocą III-rz.butanolanu potasu w metanolu otrzymuje się z tego związku jego sól potasową.
Przykład 9. Analogicznie do przykładu 2 z azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-(2,2-dimetylo-propionylo)-tiofeno-2-sulfonowego otrzymuje się ester 2-[6-[5-(2,2dimetylopropionylo)-tiofen-2-ylosulfonyloamino]-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego w postaci beżowego proszku.
MS: 704.3 (M+H).
Przykład 10. 1,75 g Na rozpuszcza się w temperaturze 50°C w 70 ml glikolu etylenowego. Następnie w tej samej temperaturze dodaje się porcjami 4,9 g 6-chloro-5-(2metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego i ogrzewa w ciągu 4 godzin do temperatury 100°C. Klarowny roztwór reakcyjny wylewa się do 200 ml wody, za pomoc 3n HC1 doprowadza do pH 1, wytrącone żółte kryształy odsącza się na nuczy, przemywa wodą i następnie eterem i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się
185 692
6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno 2-sułfonowego w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej.
MS: 537,3 (M-H)·
Związek wyjściowy wytwarza się w sposób następujący.
a) 4,0 g 5-izopropylopirydyno-2-sulfonamidu rozpuszcza się w 40 ml MeOH, dodaje w temperaturze pokojowej 2,308 g III-rz.butanolanu potasu i roztwór miesza w ciągu dalszych 20 minut. Następnie zatęża się całkowicie na wyparce rotacyjnej i tak otrzymaną sól potasową suszy w wysokiej próżni.
b) 3,49 g 4,6-dichloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyny rozpuszcza się w 125 ml sulfotlenku dimetylowego, w temperaturze pokojowej dodaje 4,7 9 soli potasowej 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamidu i roztwór miesza następnie w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Energicznie mieszając wylewa się mieszaninę do 350 ml wody i 90 ml eteru, po czym przez dodawanie 3n HC1 doprowadza roztwór do pH 1. Biały krystaliczny osad odsysa się i przemywa wodą i następnie eterem. Kryształy zawiesza się w rozcieńczonym wodnym kwasie solnym (100 ml wody i 50 ml In HC1) i miesza w ciągu 5 minut, odsącza na nuczy i ponownie przemywa wodą i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 6-chloro-5-(2metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego w postaci białego krystalicznego stałego produktu.
MS: 511,3 (M-H).
Przykład 11. 2,0 g 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipirymidyn4-yloamidu kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego rozpuszcza się w 80 ml toluenu, traktuje za pomocą 1,1 g azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego i następnie ogrzewa roztwór w ciągu 4 godzin w temperaturze 90°C. Zatęża się na wyparce rotacyjnej i pozostałość rozdziela pomiędzy In HC1 i octan etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, rozpuszczalnik usuwa w próżni strumieniowej pompki wodnej, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/metanolu (30:1) jako eluentu. Otrzymuje się ester 2-[6-(5-izopropylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego w postaci żółtych kryształów.
MS: 657,3 (M+H).
W celu otrzymania dichlorowodorku związek ten rozpuszcza się w chlorku metylenu i zadaje odpowiednią ilością 4,4 n HC1 w etanolu w temperaturze pokojowej. Roztwór zatęża się na wyparce rotacyjnej, wytrącony krystaliczny osad wyodrębnia się w ciągu 4 godzin suszy w wysokiej próżni w temperaturze 60°C.
Przykład 12. Analogicznie do przykładu 4 z 6-(2-amino-etoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego i azydku kwasu 2- pirydylokarboksylowego otrzymuje się 5-(2-metoksy-fenoksy)-6-[2-(3-pirydyn-2-yloureido)-etoksy]-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego w postaci żółtych kryształów.
MS 656,3 (M-H).
Związek wyjściowy otrzymuje się analogicznie do przykładu 3 z etanoloaminy i związku z przykładu 10, ustęp b), w postaci żółtej piany.
MS: 538,3 (N+H).
Przykład 13. Analogicznie do przykładu 10 z 6-chloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'bipirymidyn-4-yloamidu kwasu pirydyno-2-sulfonowego i glikolu etylenowego otrzymuje się 6-(2-hydroksy-etoksy)-5 -(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu pirydyno2-sulfonouego w postaci białych kryształów.
MS: 615,4 (M-H).
Związki wyjściowe wytwarza się w sposób następujący.
a) 1,7 g chlorku kwasu 2-pirydylosulfonowego (J. Org. Chem., tom 54, 3897) rozpuszcza się w 30 ml etanolu, dodaje się chłodząc lodem 30 ml 25% roztworu amoniaku, po czym ogrzewa w ciągu 4 godzin pod chłodnicą zwrotną. Roztwór reakcyjny zatęża się na wyparce rotacyjnej, pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę, fazę organiczną suszy nad
185 692 siarczanem magnezu i wreszcie zatęża na wyparce rotacyjnej, przy czym otrzymuje się amid kwasu 2-pirydylosulfonowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS: 469,2 (MH).
Za pomocą IU-rz.butanołanu potasu w metanolu otrzymuje się sól potasową tego związku.
b) Analogicznie do przykładu 10, ustęp b), przez reakcję soli potasowej 2-pirydylosulfonamidu i 4,6-dichłoro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyny otrzymuje się 6-chloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu pirydyno-2-sulfonowego w postaci białych kryształów. MS: 495,3 (M-H).
Przykład 14. Analogicznie do przykładu 11 z 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamidu kwasu pirydyno-2-sulfonowego i azydku kwasu 2pirydylokarboksylowego otrzymuje się ester 2-[(5-(2-metoksy-fenoksy)-6-pirydyn-2ylosulfonyloamino)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego w postaci białych kryształów.
MS: 615,4 (M-H).
Przykład 15. Analogicznie do przykładu 10 z 6-chloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'bipirymidyn-4-yloamidu kwasu pirydyno-3-sulfonowego i glikolu etylenowego otrzymuje się 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu pirydyno3-sulfonowego w postaci białych kryształów.
MS: 496 (M).
Związki wyjściowe wytwarza się w sposób następujący.
a) Analogicznie do przykładu 13, ustęp a), z chlorku kwasu 3-pirydylosulfonowego (J. Org. Chem., tom 54, 389) i amoniaki otrzymuje się amid kwasu 2-pirydylosulfonowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej, z której za pomocą ΠΙ-rz.butanolanu potasu w metanolu otrzymuje się sól potasową.
b) Analogicznie do przykładu 10, ustęp b), przez reakcję soli potasowej 3-pirydylosulfonamidu i 4,6-dichloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyny otrzymuje się 6-chloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu pirydyno-3-sulfonowego w postaci białych kryształów.
MS: 470 (M).
Przykład 16. Analogicznie do przykładu 11 z 6-(2-hydrosy-etoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamidu kwasu pirydyno-3-sulfonowego i azydku kwasu 2pirydylo-karboksylowego otrzymuje się ester 2-[(-5-(2-metoksy-fenoksy)-6-pirydyn-3ylosulfonyloamino)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego w postaci białych kryształów.
MS: 615,4 (M-H).
Przykład 17. 213 mg 6-[2-(III-rz.butylo-dimetylo-silanoksy)-etoksy]-5-(2-chloro5-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylo-aminy rozpuszcza się w 15 ml tetrahydrofiiranu, dodaje w temperaturze pokojowej 92 mg NaH (65%), miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje porcjami 155 mg chlorku 5-III-rz.butylo-tiofeno-2-sulfonylu. Roztwór miesza się jeszcze w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, wylewa do wody z lodem i ekstrahuje 2-krotnie łącznie 200 ml octanu etylu. Po zwykłej obróbce fazy organicznej sililochroniony surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/octanu etylu (8:1) jako eluentu
Otrzymaną brązowawą pianę (219 mg) rozpuszcza się w 15 ml acetonitrylu, w temperaturze pokojowej dodaje 1,5 ml roztworu HF (40%) i miesza w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy octan etylu i połowicznie nasycony roztwór NaCl i fazę organiczną poddaje się zwykłej obróbce. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/octanu etylu (4:1) jako eluentu i przekrystalizowuje z eteru/heksanu. Otrzymuje się 5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-pirymidyn-4-ylo-amid kwasu 5-III-rz.butylo-tiofeno-2-sulfonowego w postaci białych kryształów.
MS: 449 (M-SO2).
Związki wyjściowe wytwarza się w sposób następujący.
185 692
a) 3-Metoksyfenol przeprowadza się według M. Julia i I. de Rosnay, Chimie Therapeutique 5 (1969), 334, w 2-chloro-5-metoksyfenol za pomocą chlorku sulfurylu.
b) 18,2 g 2-chloro-5-metoksyfenolu rozpuszcza się w 150 ml bezwodnego metanolu. Dodaj e się 9,3 g MeONa, a następnie 25 g estru dimetylowego kwasu chloromalonowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozdziela się w rozdzielaczu pomiędzy toluen i wodę i przemywa do odczynu obojętnego. Po krystalizacji z etanolu otrzymuje się (2-chloro-5-metoksy)-fenoksymalonian dimetylowy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 68-69°C.
c) 1,43 g Na rozpuszcza się w 70 ml MeOH. Następnie dodaje się 5,8 g (2-chloro-5metoksy)-fenoksy-malonianu dimetylowego i 2,29 g octanu formamidyny i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1,5 godziny pod chłodnicą zwrotną. Następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik, pozostałość roztwarza się w wodzie, fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu, fazę organiczną odrzuca się, a fazę wodną zakwasza kwasem octowym do pH 4, przy czym wytrąca się 5-(2-chloro-5-metoksy)-fenoksy-4,6-(lH,5H)-pirymidynodion w postaci białego proszku.
MS: m/e = 268 (M).
d) Mieszaninę 3,75 g 5-(2-chloro-5-metoksy)-fenoksy-4,6-(lH,5H)-pirymidynodionu, 5,4 g N-etylodiizopropyloaminy, 12,5 ml POC13 w 20 ml dioksanu miesza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Po oddesytlowaniu lotnych składników pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę i przemywa do odczynu obojętnego. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika związek ten oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą CH2C12 jako eluentu. Po krystalizacji z EtOH otrzymuje się 4,6-dichloro-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)pirymidynę w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 58-89°C.
e) Do roztworu 9,9 g 4,6-dichloro-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-pirymidyny z przykładu 1 e) w 400 ml etanolu wprowadza się w temperaturze -78°C około 500 ml NH3. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze -78°C i w ciągu 50 godzin w temperaturze pokojowej i wreszcie odparowuje. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę i fazę organiczną poddaje obróbce. Otrzymuje się 8,53 g 6-chloro5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-yloaminy w postaci żółtych kryształów.
MS: 285 (M).
f) 8,53 g wyżej otrzymanego związku wprowadza się do roztworu 0,82 g sodu w 100 ml glikolu etylenowego w temperaturze 50°C. Roztwór ogrzewa się w ciągu 20 godzin w temperaturze 100°C, po czym rozdziela pomiędzy połowicznie stężony roztwór NH4C1 i CH2C12 i poddaje obróbce. Otrzymuje się 8,3 g 2-[6-amino-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-4-pirymidyn-4-yloksy]-l -etanolu w postaci białej substancji stałej, którą bez dalszego oczyszczania poddaje się sililowaniu. W tym celu powyższy produkt (8,3 g) rozpuszcza się w 300 ml chlorku metylenu, traktuje 8,15 g dimetyloaminopirydyny i w końcu w temperaturze pokojowej 10,05 g Ill-rz.butylodimetylochlorosilanu. Roztwór reakcyjny miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie sączy się, roztwór zatęża, pozostałość po odparowaniu rozdziela pomiędzy połowicznie stężony roztwór NH4C1 i octan etylu i fazę organiczną poddaje obróbce. Po krystalizacji z chlorku metylenu/heksanu otrzymuje się 7 g 6-[2-(UI-rz.butylodimetylo-silanyloksy)-etoksy]-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-yloaminy.
MS: 410 (M-CH3).
Przykład 18. Analogicznie do przykładu 2 z 5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2hydroksy-etoksy)-pirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-III-rz.butylo-tiofeno-2-sulfonowego i azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowego otrzymuje się ester 2-[6-(5-IH-rz, butylo-tiofen-2ylosułfonyloamino)-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego w postaci białych kryształów.
MS: 634,3 (M+H).
Przykład 19. Analogicznie do przykładu 2 ze związku z przykładu 17 i azydku kwasu 4-pirydylokarboksylowego otrzymuje się ester 2-[6-(5-III-rz.butylotiofen-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-4ylokarbaminowego w postaci białych kryształów.
MS: 634,3 (M+H).
185 692
Przykład 20. Analogicznie do przykładu 17, stosując 6-(2-(III-rz.butylo-dimetylosilanoksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-yloaminę jako związek wyjściowy, otrzymuje się 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-yloamid kwasu 5-III-rz.butylo-tiofeno -2-sulfonouego w postać białej substancji stałej.
MS: 479 (M).
Przykład 21. Do roztworu glikolami sodu z 1,5 ml glikolu etylenowego i 46 mg sodu dodaje się 180 mg związku z poprzedniego etapu. Do całkowitego rozpuszczania dodaje się 1 ml DMSO. Mieszaninę pozostawia się do przereagowania w ciągu 3 godzin w temperaturze 90°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej środowisko reakcyjne zakwasza się wodnym kwasem cytrynowym do pH 4 i utworzony związek ekstrahuje się octanem etylu. Po oddestylowaniu octanu etylu N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy)pirymidyn-4-ylo]-5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamid krystalizuje się z etanolu. Otrzymuje się 175 mg białych kryształów, które rozkładają się w temperaturze 180°C.
Związek wyjściowy wytwarza się w sposób następujący, 306 mg 4,6-dichloro-5-(2-chloro5-metoksy-fenoksy)-pirymidyny, 320 mg 5-izopropylo-2-pirydyno-sulfonoamidu i 180 mg IHrz.butanolanu potasu rozpuszczonego w 2 ml DMSO poddaje się reakcji w ciągu 3 godzin w temperaturze 90°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej środowisko reakcyjne zakwasza się za pomocą wodnego kwasu cytrynowego. Związek ekstrahuje się za pomocą octanu etylu i po oddestylowaniu rozpuszczalnika krystalizuje z etanolu. Otrzymuje się 250 mg N-[6-chloro-5(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-5-izopropylo-pirydyno-sulfonamidu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 174-175°C.
Przykład 22. 100 mg N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy)pirymidyn-4-ylo]-5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamidu i 38,5 mg azydku kwasu 2-pirydylo-karboksylowego rozpuszcza się w 1 ml bezwodnego dioksanu. Roztwór miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 95°C, przy czym uwalnia się N2. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika związek krystalizuje się z etanolu. Otrzymuje się 115 mg estru 2-[5-(2-chloro5-metoksy-fenoksy)-6-(5-izopropylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)-pirymidyn-4-yloksy]etylowego kwasu pirydyn-2-ylo-karbaminowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 190-191 °C.
Przykład 23. Analogicznie do przykładu 21 otrzymuje się 5-izopropylo-N-[6-(2hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-(3-metoksy-fenylo)-pirymidyn-4-ylo]-pirydyno2-sulfonamid o temperaturze topnienia 139-140°C (z etanolu).
Związek wyjściowy wytwarza się w sposób następujący.
Analogicznie do przykładu 21, ustęp drugi, otrzymuje się 400 mg N-[6-chloro-5-(2metoksy-fenoksy)-2-(3-metoksy-fenylo)pirymidyn-4-ylo]-5-izopropylo-pirydyno-2sulfonamidu z 330 mg 4,6-dichloro-2-(3-metoksy-fenylo)-5-(2-metoksy-fenoksy)-pirymidyny i 420 mg soli potasowej 5-izopropylo-pirydyno2-sulfonamidu.
Przykład 24. Analogicznie do przykładu 22 z 115 mg 5-izopropylo-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-(3-metoksy-fenylo)-pirymidyn-4-ylo]-piiydyno-2-sulfonamidu i 38,5 mg azydku kwasu 2-piiydylo-karboksylowego otrzymuje się 120 mg estru 2-(-6-(5izopropylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-(3-metoksy-fenylo)-pirymidyn-4-yloksy] etylowego kwasu pirydyn-2-ylo-karbaminowego o temperaturze topnienia 158-160°C (z etanolu).
Przykład 25. A) Analogicznie do przykładu 21 otrzymuje się N-(6-chloro-5-(2metoksy-fenoksy)-2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-ylo]-5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamid z 4,6-dichloro-2-metylosulfanylo]-5-(2-metoksy-fenoksy)-pirymidyny i soli potasowej 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamidu. Temperatura topnienia; wynosi 192°C (z etanolu).
b) Związek ten przeprowadza się za pomocą glikolami sodu 5-izopropylo-N-[6-(2hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-ylo]-pirydyno-2-sulfonamid o temperaturze topnienia 76-78°C (z EtOH).
Przykład 26. Analogicznie do przykładu 22 otrzymuje się 106 mg estru 2-(6-(5izopropylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowego kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego ze 100 mg 5-izopro-pylo-N[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-ylo]-pirydyno
185 692
-2-sulfonamidu i azydku kwasu 2-pirydylo-karboksylowego. Temperatura topnienia wynosi 213-214°C (z etanolu).
Przykład 27. a) Z 4,6-dichloro-2-(l,3-benzodioksol-5-ilo)5-(2-metoksy-fenoksy)pirymidyny i soli potasowej 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamidu otrzymuje się N-[6-chloro2-(l,3-benzodioksol-5-ilo)-5-(2-etoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-5-izopropylo-pirydyno-2sulfonamid.
b) Związek ten za pomocąglikolanu sodu przeprowadza się w N-[2-(l,3-benzodioksol5-ilo)-6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamid o temperaturze topnienia 184°C z EtOH.
Przykład 28. Analogicznie do przykładu 22 otrzymuje się 110 mg estru 2-[2-(l,3benzodioksol-5-ilo)-6-(5-izopropylopirydyn-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)pirymidyn-4-yloksy]-etylowego kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego z 116 mg N-[2-(l,3benzodioksol-5-ilo)-6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-5izopropylo-pirydyno-2-sulfonamidu i azydku kwasu 2-pirydyło-karboksylowego. Temperatura topnienia wynosi 184°C (z etanolu).
Przykład 29. a) Z 4,6-dichloro-2-morfolin-4-ylo-pirymidyny i soli potasowej 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamidu otrzymuje się N-[6-chloro-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)2-marfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamid,
b) w wyniku reakcji tego związku z glikolanem sodu otrzymuje się N-[5-(2-chloro-5metoksy-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy)-2-morfblin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-5izopropylo-pirydyno-2-sulfonamid o temperaturze topnienia 189-190°C (zETOH).
Przykład 30. Analogicznie do przykładu 22 116 mg N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-5-izopropylo-piiydyno2-sulfonamidu poddaje się reakcji z azydkiem kwasu 2-pirydylo-karboksylowego otrzymując ester 2-[-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(5-izopropylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)-2morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego. Otrzymuje się 106 mg białych kryształów z etanolu, które rozkładają się w temperaturze 240°C.
Przykład 31. Analogicznie do przykładu 21 z [6-chloro-5-(2-metoksy-fenoksy)2,2'-bipirymidyn-4-ylo]-amidu kwasu 5-metylo-pirydyno-2-sulfonowego i glikolanu sodu otrzymuje się 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-metylo-pirydyno-2-sulfonowego o temperaturze topnienia 190°C (z etanolu).
Związek wyjściowy wytwarza się w sposób następujący.
a) 2-amino-5-metylopirydynę poddaje się dwuazowaniu i przeprowadza w 2-bromo-5metylopirydynę według F. H. Case (JAC5 68 (1946), 2574).
b) 4,8 g tego związku w 40 ml glikolu propylenowego poddaje się reakcji z 7,4 g wodorosiarczku sodu w temperaturze 150°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wkrapla się 5 ml kwasu octowego do mieszaniny reakcyjnej, przy czym wytrąca się 2-merkapto-5metylopirydyna w postaci żółtego proszku.
c) Do dwufazowej mieszaniny z 40 ml CH2C12, 20 ml 37% wodnego HC1 i 3 g 2-merkapto-5-metylopirydyny ochłodzonej do temperatury -10°C wkrapla się w ciągu 30 minut 50 ml 1,2 molamego roztworu podchlorynu sodu. Następnie fazę organiczną wytrząsa się trzykrotnie z wodą. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 5-metylopirydyno-sulfochlorek w postaci żółtawej cieczy.
d) W wyniku reakcji tego sulfochlorku z 25% roztworem NH4OH otrzymuje się 5-metylopirydyno-2-sulfonamid.
e) 0,7 g 4,6-dichloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyny, 520 mg 5-metylopirydyno-2-sulfonamidu i 320 mg ΙΠ-rz.butanolanu potasu rozpuszczonego w 2 ml DMSO miesza się w temperaturze 80°C w ciągu 3 godzin. Po zwykłej obróbce mieszaniny reakcyjnej otrzymuje się 410 mg [6-chloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-ylo]-amidu kwasu 5-metylo-pirydyno-2-sulfonowego.
Przykład 32. Analogicznie do przykładu 22 z 105 mg 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-ylo-amidu kwasu 5-metylo-pirydyno-2-sulfonowego i 30 mg azydku kwasu 2-pirydylo-karboksylowego otrzymuje się 100 mg estru 2-[5-(2metoksy-fenoksy)-6-(5-metylo-pirydyn-2-ylosulfonylo-amino)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-ety
185 692 lowego kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 198°C z rozkładem.
Przykład 33. a) Analogicznie do przykładu 22 z 712 mg 4,6-dichloro-5-(2metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyny i soli potasowej 5-metylo-pirydyno-2-sulfonamidu otrzymuje się 580 mg 6-chloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-piry-midyn4-yloamidu kwasu 5-metylo-pirydyno-2-sulfonowego.
b) W wyniku reakcji tego związku z glikolanem sodu otrzymuje się 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-metylo-pirydyno-2-sulfonowego o temperaturze topnienia 195-196°C (z etanolu).
Przykład 34. Analogicznie do przykładu 22 otrzymuje się 117 mg estru 2-[5-(2metoksy-fenoksy)-6-(5-metylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4yloksy]-etylowego kwasu pirydyn-2-ylo-karbaminowego z 105 mg 6-(2-hydroksy-etoksy)-5(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-metylo-pirydyno-2sulfonowego i azydku kwasu 2-pirydylo-karboksylowego. Temperatura topnienia wynosi 175°C z rozkładem.
Przykład 35. 105 mg 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4ylo-pirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-metylo-pirydyno-2-sulfonowego w 2 ml dichlorometanu traktuje się 3 ml 1,9-molamego roztworu fosgenu w toluenie. Po upływie 1 godzin w temperaturze pokojowej chloromrówczan jest całkowicie utworzony. Następnie oddestylowuje się nadmiar reagentu. Pozostałość roztwarza się w mieszaninie chloroformu i pirydyny, dodaj 0,5 g 3-(hydroksymetylo)-furanu i pozostawia do przereagowania w temperaturze 60°C w ciągu 3 godzin. Po zwykłej obróbce związek oczyszcza się na żelu krzemionkowym (dichlorometan eter dietylowy 4:1 objętościowo jako eluent). Otrzymuje się 65 mg estru 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(5-metylo-pirydyno-2-sulfonyloamino)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloksy]etylowego estru 3-metylowego kwasu furanokarboksy lowego.
MS: 640,5 (M-H)'.
Przykład 36. 9,2 g 4-[4-chloro-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-metylo-pirymidyn-2-ylo]-morfoliny i 17,8 g soli potasowej 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamidu w 130 ml bezwodnego sulfotlenku dimetylowego ogrzewa się w atmosferze argonu w ciągu 16 godzin w temperaturze 120°C. Następnie sulfotlenek dimetylowy oddestylowuje się, pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i IN kwas solny i fazę organiczną przemywa do odczynu obojętnego. Fazę organiczną suszy się, rozpuszczalnik odparowuje i pozostałość przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje się 10,3 g 5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-metylo-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego.
MS = 534.
Przykład 37. Ig związku otrzymanego w przykładzie 36 i 2,1 g dwutlenku selenu w 40 ml dioksanu miesza się w autoklawie w temperaturze 170°C w ciągu 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się, a przesącz zatęża. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną suszy się, rozpuszczalnik odparowuje, a pozostałość oczyszcza na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu-heksanu. Otrzymuje się 0,53 g 5-(2-chloro-5metoksy-fenoksy)-6-formylo-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn 4-yloamidu kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego o temperaturze topnienia 194°C.
Przykład 38. 0,1 g związku otrzymanego według przykładu 37 w 3 ml etanolu traktuje się 0,014 g borowodorku sodowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 80°C w ciągu 1 godziny. Następnie etanol oddestylowuje się, a pozostałość rozdziela pomiędzy chloroform i IN HCL Fazę organiczną przemywa się wodą i suszy, rozpuszczalnik odparowuje, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chloroformu-metanolu. Po przekrystalizowaniu z dichlorometanu etanolu otrzymuje się 0,072 g 5-(2chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-hydroksymetylo-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego o temperaturze topnienia 105°Ć.
Przykład 39. 0,2 g związku otrzymanego w przykładzie 38 w 3,5 ml POC12, miesza się z 0,083 g PC15 w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C. Następnie oddestylowuje się POC13 i pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemywa się wodą suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się
185 692 chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chloroformu-metanolu i następnie przekrystalizowuje z dichlorometanu-etanolu. Otrzymuje się 0,150 g 5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-chloro-metylo-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego o temperaturze topnienia 205°C.
Przykład 40. Do roztworu glikolami sodu otrzymanego z 0,35 g glikolu etylenowego i 0,021 g sodu wprowadza się 0,130 związku otrzymanego w przykładzie 39. Mieszaninę miesza się w atmosferze argonu w ciągu 2 godzin w temperaturze 80°C. Następnie glikol etylenowy oddestylowuje się, a pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i IN kwas solny. Fazę organiczną przemywa się wodą suszy nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystalizowuje się z eteru eteru naftowego. Otrzymuje się 0,104 g 5(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy-metylo)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4yloamidu o temperaturze topnienia 166°C.
Przykład 41. Analogicznie do przykładu 2 ze związku otrzymanego w przykładzie 40 otrzymuje się ester 2-[-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(-5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonyloamino)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo-metoksy]-etylowy kwasu pirydyno 2-ylok arb aminowego.
MS: (N-H)' = 713.
Przykład 42. Analogicznie do przykładu 2 ze związku otrzymanego w przykładzie 38 otrzymuje się ester 5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(5-izopropylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo-metylowy kwasu pirydyn-2-ylo-karbaminowego. MS; (N-H) = 669.
Przykład 43. Analogicznie do przykładu 40 ze związku otrzymanego w przykładzie 39 i (RS)-2,2-dimetylo-l,3-dioksolano-4-metanolanu sodu otrzymuje się (RS)-5-(2chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-3-ylometoksymetylo)-2-morfolin4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego.
MS:/M-H/= 663.
Przykład 44. Roztwór 0,05 g związku otrzymanego w przykładzie 43 w 2 ml dioksanu traktuje się 2 ml IN HCl i ogrzewa w ciągu 15 minut do temperatury 80°C. Po odparowaniu pozostałość poddąje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chloroformu-metanolu i otrzymuje (RS)-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2,3-dihydroksy-propoksymetylo)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego o temperaturze topnienia 116°C.
MS: (M-H)’ = 623.
Przykład 45. 345 mg sodu rozpuszcza się w temperaturze 80°C w 50 ml absolutnego glikolu etylenowego. Chłodzi się nieco i dodaje 1,56 g 6-chloro-5-(2-metoksy-fenoksy)2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze 140°C, rozpuszczalnik usuwa się w wysokiej próżni, a pozostałość rozpuszcza w 40 ml wody. Po upływie 4 godzin w temperaturze 5°C odsącza się na nuczy, kryształy zawiesza się w 40 ml wody, pokrywa warstwą octanu etylu i mieszając wkrapla IN wodny HCl aż do obniżenia wartości pH do 3,5. Fazę wodną ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu, a fazy organiczne przemywa dwukrotnie wodą i raz nasyconym roztworem NaCl. Połączone fazy organiczne suszy się i zatęża aż do rozpoczęcia krystalizacji (około 5 ml). Produkt odsącza się na nuczy, przemywa eterem i suszy. Otrzymuje się 1,144 g (70%), białych kryształów 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy) -2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego o temperaturze topnienia 157-160°C.
MS: (M-H)' = 544,4.
Związek wyjściowy wytwarza się w sposób następujący.
Roztwór 1,18 g 4,6-dichloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyny i 2,12 g (8,88 mmoli) soli potasowej 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamidu w 25 ml bezwodnego DMSO ogrzewa się w ciągu 3 godzin do temperatury 80°C aż do całkowitego zaniku dichlorku. DMSO usuwa się w wysokiej próżni, pozostałość roztwarza się w 60 ml wody i wodny roztwór przemywa trzykrotnie eterem dietylowym. Następnie roztwór zakwasza się za pomocą IN HCl do pH 3,5 i produkt trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Fazy organicz
185 692 ne przemywa się dwukrotnie wodą i na koniec raz nasyconym roztworem soli kuchennej, łączy, suszy siarczanem sodu i odparowuje. Krystaliczną pozostałość rozciera się dwukrotnie z absolutnym eterem dietylowym w celu całkowitego usunięcia śladów 5-izopropylopirydyno-2-sulfonamidu. Otrzymane kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 1,66 g (96%) 6-chloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamidu kwasu 5izopropylo-piry-dyno-2-sulfonowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 168-176°C.
MS: (M-H)’= 518,3.
Przykład 46. Analogicznie do przykładu 45 po 10 godzinach reagowania w temperaturze 120°C z dodatkiem DMSO jako substancji ułatwiającej rozpuszczanie (glikol etylenowy DMSO = 5:2) otrzymuje się 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-III-rz.buty-lotiofeno-2-sulfonowego w postaci białej stałej piany z wydajnością 54%. MS: 565,5 (M+H).
Przykład 47. Analogicznie do przykładu 45 po 3 godzinach reakcji w temperaturze 140°C otrzymuje się 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 2,5-dichlorotiofeno-3-sulfonowego w postaci białych kryształów z wydajnością 43% o temperaturze topnienia 180-183°C.
MS: 575,3 (M-H)'.
Przykład 48. Analogicznie do przykładu 45 po 3,5 godzinach reakcji w temperaturze 140°C otrzymuje się 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylopirymidyn-4-yloamid kwasu 3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 144-147°C.
MS: 520,4 (M-H)'.
Przykład 49. 110 mg sodu rozpuszcza się w temperaturze 50°C w 2,5 ml glikolu etylenowego. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i dodaje 260 mg 6-chloro-5(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamidu kwasu 2,5-dichlorotiofeno-3-sulfonowego, Po ogrzaniu do temperatury 50°C w ciągu 2 godzin glikol usuwa się w wysokiej próżni, a stałą pozostałość rozpuszcza się w 20 ml wody. Produkt wytrąca się przez dodanie 0,3 ml kwasu octowego. Następnie sączy się, przemywa wodą i suszy w wysokiej próżni w temperaturze 50°C, otrzymując 182 mg (67%) jasnobeżowych kryształów 6-(2-hydroksy-etoksy)5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamidu kwasu 2,5-dichloro-tiofeno-3-sulfonowego o temperaturze topnienia 157-160°C.
MS: M+(569), 470 ^-(SOj+Cl)).
Związek wyjściowy otrzymuje się w sposób następujący.
Roztwór 0,349 g 4,6-dichloro-5-/2-metoksy-fenoksy/-2,2'-bipirymidyny i 0,405 g soli potasowej 2,5-dichlorotiofeno-3-sulfonamidu w 5 ml bezwodnego DMSO utrzymuje się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 0,112 g III-rz.butanolanu potasu, po czym reakcja w ciągu 5 godzin dobiega końca. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do 40 ml wody z lodem i w celu usunięcia nadmiaru reagentu ekstrahuje za pomocą 40 ml eteru dietylowego. Z fazy wodnej przez wysolenie nasyconym roztworem soli kuchennej (20 ml) otrzymuje się sól sodową 6-chloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamidu kwasu 2,5-dichloro-tiofeno-3-sulfonowego, którą odsącza się i przemywa eterem, otrzymując 0,54 g beżowego proszku.
W celu uzyskania wolnego sulfonamidu sól sodową zawiesza się w wodzie i zawiesinę zakwasza się kwasem octowym i ekstrahuje octanem etylu, do którego dodaje się niewielką ilość CH2C12. Fazę organiczną przemywa się dwukrotnie nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy za pomocą MgSO, i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość przemywa się krótko eterem dietylowym i heksanem i następnie suszy. Otrzymuje się 0,30 g (54%) beżowego proszku o temperaturze topnienia 140°C (rozkład). MS: 444 (N-(SO2+C1)).
Analogicznie stosując sól potasową 3,5-dimetyloizoksazolilo-4-sulfonamidu otrzymuje się 6-chloro-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 3,5-dimetyloizoksazolo-4sulfonowego z wydajnością 71% w postaci beżowego, lekko czerwonawego proszku o temperaturze topnienia 184-187°C.
MS: M+ = 488,393 (M-(SO2+OCH3)).
185 692
Przykład 50. Analogicznie do przykładu 49 otrzymuje się 6-(2-hydroksy-etoksy)5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 3,5-dimetylo-izoksazolo-4-sulfonowego w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 200-204°C.
MS: 514 (M*), 450 (M+-SO2), 419 (450-CH3O).
Przykład 51. Roztwór 888 mg azydku pirydyno-2-karbonylowego w 15 ml absolutnego dioksanu utrzymuje się w ciągu 15 minut w temperaturze 80°C. Pozostawia się do lekkiego ochłodzenia, dodaj e 1,09 g związku otrzymanego w przykładzie 45 i roztwór utrzymuje w ciągu 4 godzin w temperaturze 90°C. Następnie odparowuje się do sucha, pozostałość roztwarza w octanie etylu, przemywa dwukrotnie wodą i raz nasyconym roztworem soli kuchennej, fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża, przy czym wytrącają się kryształy produktu. W celu ostatecznego oczyszczenia prowadzi się chromatografię na żelu krzemionkowym za pomocą EtOAc/CH2C12 (1:1) i otrzymuje 931 mg (70%) białych kryształów estru 2-(6-(5izopropylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfblin-4-ylopirymidyn-4-yloksy]-etylowego kwasu pirydyn-2-ylo karbaminowego o temperaturze topnienia 200-202°C.
MS: 664,4 (M-H)'. IR (KBr) 1730 cm-1 (karbaminian).
Przykład 52. Analogicznie do przykładu 51 ze związku otrzymanego w przykładzie 49 otrzymuje się z wydajnością 61 ester 2-[ 6-(2,5-dichlorotiofen-3-ylosulfonyloamino)5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-stylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 194-197°C.
MS: 690,1 (M+H)+, IR (KBr) 1732 cm1 (karbaminian).
Przykład 53. Analogicznie do przykładu 51 ze związku otrzymanego w przykładzie 50 z wydajnością 68% wytwarza się ester 2-[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilosulfonyloamino)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego w postaci jasnożołtych kryształów o temperaturze topnienia 217-213°C.
MS: 635,3 (M+H)+, IR (KBr) 1736 cm-1 (karbaminian).
P r z y k ł ad 54. Analogicznie do przykładu 51 ze związku otrzymanego w przykładzie 46 z wydajnością 90% wytwarza się ester 2-[6-(5-III-rz.butylotiofen-2-ylosulfonyloamino)-5(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirytnidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego w postaci białej piany.
MS: 683,5 (M-H)'.
Przykład 55. Analogicznie do przykładu 51 ze związku otrzymanego w przykładzie 47 z wydajnością 55% wytwarza się ester 2-(6-(2,5-dichloro-tiofen-3-ylosulfonyloamino)-5-(2metoksy-fenoksy)-2-morfblin-4-ylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 194-196°C.
MS: 695,3 (M-H)'.
Przykład 56. Analogicznie do przykładu 51 ze związku otrzymanego w przykładzie 48 z wydajnością 70% wytwarza się ester 2-(6-(3,5-dimetylo-izoksazol-4ilosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 106-109°C.
MS: 640,4 (M-H)’.
Przykład 57. 54,5 mg 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4ylo-pirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego rozpuszcza się w 5 ml Ν,Ν-dimetyloacetamidu, dodaje się w temperaturze pokojowej 14,4 mg 60% zawiesiny NaH, miesza w ciągu 20 minut w temperaturze pokojowej i na koniec wprowadza 11,7 mg 2-chloropirymidyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, wylewa do wody z lodem, dodaje nasycony roztwór NH4C1 i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodę suszy nad siarczanem magnezu i wreszcie zatęża na wyparce rotacyjnej. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/metanolu (100:1) jako eluentu. Otrzymuje się {5-(2-metoksyfenoksy)-2-morfolin-4-ylo-6-[2-(pirymidyn-2-yloksy)-etoksy]-pirymidyn-4-ylo)-amid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego w postaci białych kryształów.
MS: 624 (M+H).
185 692
Przykład 58. a) Analogicznie do przykładu 45 przez reakcję [6-chloro-2-(3metoksybenzylo)-5-(2-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-amidu kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego z Na w glikolu etylenowym otrzymuje się [6-(2-hydroksy-etoksy)-2-(3metoksy-benzylo)-5-(2-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-amid kwasu 5-izopropylo-pirydyn-2-sulfonowego w postaci białej piany.
MS: 579,3 (M-H).
Związki wyjściowe wytwarza się w sposób następujący.
b) 10,8 g 3-metoksyfenyloacetonitryIu rozpuszcza się w 100 ml etanolu i roztwór nasyca chlorowodorem w temperaturze pokojowej. Następnie miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej, roztwór chłodzi do temperatury 0°C i odsysa wytrącone kryształy. Surowy produkt przekrystalizowuje się z acetonu/eteru dietylowego. Otrzymuje się chlorowodorek estru etylowego kwasu 2-/(3-metoksy-fenylo)-acetimidowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS: 193 (M).
c) 12 g chlorowodorku estru etylowego kwasu 2-(3-metoksy-fenylo)-acetimidowego rozpuszcza się w 100 ml etanolu i w tej temperaturze -75°C traktuje 14 ml ciekłego amoniaku. Mieszaninę pozostawia się na okres 5 godzin do uzyskania temperatury pokojowej i zatęża na wyparce rotacyjnej. Pozostałość zawiesza się w acetonie, wytrącone kryształy odsysa się i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się chlorowodorek 2-(3-metoksy-fenylo)acetamidyny w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS: 164 (M).
d) 2,3 g sodu rozpuszcza się w 40 ml metanolu i w temperaturze pokojowej wprowadza kolejno 10 g chlorowodorku 2-(3-metoksy-fenylo)-acetamidyny i 12,67 g estru dimetylowego kwasu (2-metoksyfenoksy)-malonowego i miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się na wyparce rotacyjnej i surowy produkt wprowadza się do wody. Fazę wodną przemywa się octanem etylu, nastawia wartość pH 1, po czym wytrącone kryształy odsącza się na nuczy i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 2-(3-metoksy-benzylo)-5(2-metoksy-fenoksy)-pirymidyno-4,6-diol w postaci beżowych kryształów.
MS: 354 (M).
e) 14 g 2-(3-metoksy-benzylo)-5-(2-metoksy-fenoksy)-pirymidyno-4,6-diolu rozpuszcza się w 150 ml acetonitrylu, w temperaturze pokojowej dodaje 5,24 ml kolidyny i 21,7 ml tlenochlorku fosforu i miesza w ciągu 9 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się do wody z lodem i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się połowicznie nasyconym roztworem KHCO3, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość roztwarza w heksanie/eterze dietylowym, sączy i przesącz zatęża na wyparce rotacyjnej. Otrzymuje się 4,6-dichloro-2-(3-metoksy-benzylo)-5-(2-metoksy-fenoksy)-pirymidynę w postaci jasnobrązowych kryształów.
MS: 390 (M).
f) Analogicznie do przykładu 45 przez reakcję 4,6-dichloro-2-(3-metoksy-benzylo)-5(2-metoksy-fenoksy)-pirymidyny z solą potasową 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamidu otrzymuje się (-6-chloro-2-(3-metoksy-benzylo)-5-[2-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego w postaci żółtej piany.
MS: 553,1 (M-H).
Przykład 59. a) Analogicznie do przykładu 45 przez reakcję [6-chloro-2-(3metoksy-benzylo)-5-fenoksy-pirymidyn-4-ylo]-amidu kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfbnowego z sodem w glikolu etylenowym otrzymuje się [6-(2-hydroksy-etoksy)-2-(3-metoksybenzylo)-5-fenoksy-pirymidyn-4-ylo]-amid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego w postaci jasnożółtych kryształów. MS: 549,2 (M-H).
Związki wyjściowe wytwarza się w sposób następujący, b) Analogicznie do przykładu 58d) przez kondensację chlorowodorku 2-/3-metoksy-fenylo/-acetamidyny z estrem dimetylowym kwasu fenoksymalonowego otrzymuje się 2-(3-metoksy-benzylo)-5-fenoksypirymidyno-4,6-diol w postaci żółtej piany.
MS: 324 (M).
185 692
c) Analogicznie do przykładu 58 e) przez chlorowanie 2-(3-metoksy-benzylo)-5fenoksypirymidyno-4,6-diolu za pomocą tlenochlorku fosforu otrzymuje się 4,6-dichloro-2(3-metoksy-benzylo)-5-fenoksy-pirymidynę w postaci żółtych kryształów.
MS: 360 (M).
d) Analogicznie do przykładu 45 przez reakcję 4,6-dichloro-2-(3-metoksy-benzylo)-5fenoksy-pirymidyny z solą potasową 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamidu otrzymuje się [6-chloro-2-(3-metoksy-benzylo)-5-fenoksy-pirymidyn-4-ylo]-amid kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego w postaci żółtej piany.
MS: 523 (M-H).
Przykład 60. 55 mg [6-(2-hydroksy-etoksy)-2-(3-metoksybenzylo)-5-fenoksypirymidyn-4-ylo]-amidu kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego rozpuszcza się w 3 ml bezwodnego chlorku metylenu i w temperaturze 0°C dodaje 50 mg trójbromku boru w 2 ml chlorku metylenu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C i w ciągu dalszych 4 godzin w temperaturze pokojowej, zatęża na wyparce rotacyjnej i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje się [2-(3-hydroksy-benzylo)-6-(2-hydroksy-etoksy)-5-fenoksy-pirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonouego w postaci białych kryształów.
MS: 525,1 (M-H).
Przykł ad 61. Tabletki o następującym składzie wytwarza się w znany sposób:
Składniki
Związek o wzorze 1
Laktoza
Skrobia kukurydziana
Talk
Stearynian magnezu na tabletkę
10,0-100,0 mg
125,0 mg
75,0 mg
4,0 mg
1,0 mg
Przykład 62. Kapsułki o następującym składzie wytwarza się w znany sposób:
Składniki
Związek o wzorze 1
Laktoza
Skrobia kukurydziana
Talk na kapsułkę
25,0 mg
150,0 mg
20,0 mg
5,0 mg
Przykład 63. Roztwory do iniekcji mogą zawierać następujące składniki:
Związek o wzorze 1
Żelatyna
Fenol
Woda do iniekcji
3,0 mg 150,0 mg
4,7 mg do 1,0 ml
Przykład 64. W 3,5 ml Myglyol 812 i 0,08 g alkoholu benzylowego zamiesza się 500 mg związku o wzorze 1. Zawiesiną tą napełnia się pojemnik z zaworem dawkującym. Przez zawór do pojemnika wprowadza się pod ciśnieniem 5,0 g freonu 12. Za pomocą wstrząsania freon rozpuszcza się w mieszaninie Myglyol-alkohol benzylowy. Pojemnik do rozpylania zawiera około 100 dawek jednostkowych, które można aplikować pojedynczo.
185 692
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (22)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe sulfonamidy o wzorze 1, w którymR1 oznacza monocykliczną grupę heterocykliczną, w której jako heteroatomy występują azot, siarka, tlen, wybraną z grupy pirydylowej, izoksazolilowej, tienylowej albo tiazolilowej ewentualnie mono- lub dipodstawionych przez niższe grupy alkilowe, atomy chlorowca lub niższe grupy alkanoilowe,R2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilotio, niższą grupę alkoksy-fenylową, niższą grupę alkilenodioksyfenylową grupę fenylo-niższą-alkilową grupę niższą-alkoksy-fenyloniższą-alkilową lub pirymidynylową pirydylową morfolinowąR3 oznacza niższą grupę alkilową niższą grupę aikoksylową grupę formylową grupę chlorowco-niższą-alkilową grupę hydroksy-niższą-alkilową lub grupę -CH2O-A-niższąalkilową grupę -(CH^-O-iCR^OH, -(CH^-O-iCR^)^ albo -(CH2)m-O-(CRaRb)n-B-R9,R4-R8 oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkoksylowe albo atomy chlorowcąR9 oznacza grupę pirydylową lub furylowąRa i Rb oznaczają atomy wodoruA oznacza ketalizowaną grupę 1,2-dihydroksy-etylenowąB oznacza grupę -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NHn oznacza 2 albo 3, a m oznacza 0 albo 1.
- 2. Związki według zastrz. 1, w którychR2 oznacza atom wodoru, grupę pirymidynylową pirydylową morfolinową niższą grupę alkoksyfenylową.
- 3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w którychR3 oznacza grupę -O-(CRaRb)nOH, -O-(CRaRb) nNH2 albo grupę -O-(CH2)2-B-R9, a R9 oznacza grupę pirydylową albo furylową.
- 4. Związki według zastrz. 3, w którychR3 oznacza grupę -O-(CH2)2-B-R9, a B oznacza grupę -OC(O)NH-.
- 5. Związki według zastrz. 4, w których R9 oznacza grupę 2-pirydylową.
- 6. Związek według zastrz. 5, którym jest ester 2-[6-(5-izopropylo-pirydyn-2ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego.
- 7. Związki według zastrz. 5, którymi są ester 2-[6-(5-HI-rz.butylo-tiofen-2-ylosulfonylo-amino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylo-kart>aminowego, ester 2-[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-(5-pentylo-tiofen-2-ylosulfonyloamino)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-[5-(2,2-dimetylopropionylo)-tiofen-2-ylosulfonyloamino]-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-(5-izopropylo-piiydyn-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-pirydyn-2-ylosulfonyłoamino)-2,2'-bipirymidyn^-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbarninowego, ester 2-[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-pirydyn-3-ylosulfonyloamino)-2,2'-bipiiymidyn^ł-yloksy]- etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-(5-III-rz.butylo-tiofen-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-(5-izopropylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-(3metoksy-fenylo)-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylo-karbaminowego,185 692 ester 2-[6-(5-izopropylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[2-(l,3-benzodioksol-5-ilo)-6-(5-izopropylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)-5(2-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(5-izopropylo-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)2-morfolin-4-ylopirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-(5-metylo-pirydyn-2-ylo-sulfonyloamino)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-(5-metylo-pirydyn-2-ylo-sulfonyloamino)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylo-karbaminowego, ester 2-(5-(2chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonyloamino)-2-morfolin-4-ylopirymidyn-4-ylo-metoksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylo-karbaminowego, ester 5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(5-izopropyło-pirydyn-2-ylosulfonyloamino)2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo-metylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-(6-(2,5-dichlorotiofen-3-ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-(3,5-dimetylo-izoksazol-4-ilosulfonyloamino)2,2'-bipirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-[6-(5-III-rz.butylotiofen-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylopirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-(6-(2,5-dichloro-tiofen-3-ylosuIfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego, ester 2-(6-(3,5-dimetylo-izoksazol-4-ilosulfonyloamino)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-2-ylokarbaminowego.
- 8. Związki według zastrz. 4, w których R9 oznacza grupę 4-pirydylową.
- 9. Związek według zastrz. 8, którym jest ester 2-[6-(5-III-rz.butylo-tiofen-2-ylosulfonyloamino)-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-4-ylokarbaminowego.
- 10. Związki według zastrz. 3, w których R3 oznacza grupę -O-(CH2)2-B-R9 i B oznacza grupę -(O)C(O)O-.
- 11. Związki według zastrz. 10, którymi są ester 2-[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-(5-metylo-pirydyno-2-sulfbnyloamino)-2-morfolin-4ylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy estru 3-metylowego kwasu furanokarboksylowego, {5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-6-[2-(pirymidyn-2-yloksy)-etoksy]pirymidyn-4-ylo}-amid kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego.
- 12. Związki według zastrz. 3, w których R3 oznacza grupę -O-(CH2)2-B-R9, a B oznacza grupę -NHC(O)NH-.
- 13. Związki według zastrz. 12, którymi są5-(2-metoksy-fenoksy)-6-[2-(3-pirydyn-2-ylo-uredio)-etoksy]-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-JII-rz.butylo-tiofeno-2-sulfonowego,5-(2-metoksy-fenoksy)-6-[2-(3-pirydyn-2-ylo-ureido)-etoksy]-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego.
- 14. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których R3 oznacza grupę hydroksyetoksylową.
- 15. Związki według zastrz. 14, którymi są6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-IH-rz. butylo-tiofeno-2-sulfonowego,6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-pentylo-tiofeno-2-sulfonowego,6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipiry-midyn-4-yloamid kwasu 5-(2,2-dimetylo-propionylo)-tiofeno-2-sulfonowego,6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego,6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu pirydyno-3-sulfonowego,185 6925-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5III-rz.butylo-tiofeno-2-sulfonowego,6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-III-rz.butylo-tiofeno-2-sulfonowego,N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy)-pirymidyn-4-ylo]-5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamid,5-izopropylo-N-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-(3-metoksy-fenylo)pirymidyn-4-ylo]-pirydyno-2-sulfonamid,5-izopropylo-N-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-ylo]-pirydyno-2-sulfbnamid,N-[2-(l,3-benzodioksol-5-ilo)-6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamid,N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonamid, 6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-metylo-piiydyno-2-sulfonowego,6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-metylo-pirydyno-2-sulfonowego,6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego,6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-III-rz.butylotiofeno-2-sulfonowego,6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 2,5-dichlorotiofeno-3-sulfonowego,6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonowego,6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 2,5-dichlorotiofeno-3-sulfonowego,6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipiry-midyn-4-yloamid kwasu 3,5-dimetylo-izoksazolo-4-sulfonowego, [6-(2-hydroksy-etoksy)-2-(3-metoksy-benzyło)-5-(2-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4ylo]-amid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego, [6-(2-hydroksy-etoksy)-2-(3-metoksy-benzylo)-5-fenoksy-pirymidyn-4-ylo]-amid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego, [2-(3-hydroksy-benzylo)-6-(2-hydroksy-etoksy)-5-fenoksy-pirymidyn-4-ylo]-amid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego.
- 16. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których R3 oznacza grupę aminoetoksylową.
- 17. Związek według zastrz. 16, którym jest 6-(2-amino-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)2,2'-bipirymidyn-4-yloamid kwasu 5-III-rz.butylo-tiofeno-2-sulfonowego.
- 18. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których R3 oznacza niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę formylową, grupę chlorowco-niższą-alkilową, grupę hydroksyniższą-alkilową albo grupę -CH2O-A-niższą-alkilową.
- 19. Związki według zastrz. 18, którymi są5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-metylo-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sułfonowego,5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-formylo-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego,5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-hydroksymetylo-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego,5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-chlorometylo-2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego,5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy-metylo)-2-morfolin-4-ylopirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylo-pirydyno-2-sulfonowego,185 692
- 20. Związki o wzorze 2, w którymR1 oznacza monocykliczną grupę heterocykliczną w której jako heteroatom występuje azot, siarką tlen wybraną z grupy pirydylowej, izoksazolilowej, tiazolilowej albo tienylowej ewentualnie mono- lub dipodstawionych przez niższe grupy alkilowe, atomy chlorowca lub niższe grupy alkanoiloweR2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilotio, niższą grupę alkoksy-fenylową niższą grupę alkilenodioksyfenylową grupę fenylo-niższą-alkilową grupę niższą-alkoksy-fenyloniższą-alkilową lub grupę pirymidynylową piiydylową morfolinowąR3 oznacza niższą grupę alkilową niższą grupę alkoksylową grupę formylową grupę chlorowco-niższą-alkilową grupę hydroksy-niższą-alkilową lub grupę -CH2O-A-niższą-alkilową grupę -(CH^-O-CCRĄOH, -(CH^-O-CCR^NH, albo -(CH2)m-O-(CRaRb)n-B-R9,R4-Rs oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkoksylowe albo atomy chlorowca,R9 oznacza grupę pirydylową fiirylowąRa i Rb oznaczają atomy wodoruA oznacza ketalizowaną grupę 1,2-dihydroksy-etylenową B oznacza grupę -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NHn oznacza 2 albo 3, a m oznacza 0 albo 1, a Hal oznacza atom chlorowca.
- 21. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którymR1 oznacza monocykliczną grupę heterocykliczną w której jako heteroatomy występują azot, siarką tlen, wybraną z grupy pirydylowej, izoksazolilowej, tienylowej albo tiazolilowej ewentualnie mono- lub dipodstawionych przez niższe grupy alkilowe, atomy chlorowca lub niższe grupy alkanoiloweR2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilotio, niższą grupę alkoksy-fenylową niższą grupę alkilenodioksyfenylową grupę fenylo-niższą-alkilową grupę niższą-alkoksy-fenyloniższą-alkilową lub pirymidynylową pirydylową morfolinowąR3 oznacza niższą grupę alkilową niższą grupę alkoksylową grupę formylową grupę chlorowco-niższą-alkilową grupę hydroksy-niższą-alkilową lub grupę -CH2O-A-niźszą-alkilową grupę -(CH^-O-iCRĄOH, -(CH^-O-iCR^NH, albo -(CH2)m-O-(CR3Rb)n-B-R9,R-R8 oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkoksylowe albo atomy chloro wcąR9 oznacza grupę pirydylową lub fiirylowąRa i Rb oznaczają atomy wodoruA oznacza ketalizowaną grupę 1,2-dihydroksy-etylenowąB oznacza grupę -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NHn oznacza 2 albo 3, a m oznacza 0 albo 1, znamienny tym, że a) związek o wzorze 2, w którym R1, R21R4-R8 mają znaczenie wyżej podane, a Hal oznacza atom chlorowcą poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HO(CRaRb)nXH, w którym n, Ra i Rb mają znaczenie wyżej podane, a X oznacza atom tlenu albo grupę NH, albo b) związek o wzorze 3, w którym R2-R8 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorzeR'SO2Z, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, przy czym Y oznacza atom chlorowcą a Z oznacza grupę aminową albo Y oznacza grupę aminową a Z oznacza atom chlorowcą albo c) związek o wzorze 4, w którym R1, R2, R4-R8, Ra, Rb, X, m i n mają znaczenie wyżej podane, cl) poddaje się reakcji z izocyjanianem o wzorze R^CO albo z chlorkiem karbamoilu o wzorze R^COCl, w którym R9 ma znaczenie wyżej podane, albo c2) z fosgenem i następnie z alkoholem o wzorze R9OH, albo z estrem kwasu chloromrowkowego o wzorze R9OC(O)C1, albo d) związek o wzorze 1, w którym R3 oznacza niższą grupę chlorowcoalkilową poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HOCH2-A-niższy-alkil, w którym A oznacza ketalizowaną grupę 1,2-dihydroksy-etylenową i ewentualnie w otrzymanym związku o wzorze 1 przekształca się podstawniki i/lub otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w sól.
- 22. Preparaty farmaceutyczne, znamienne tym, że zawierają związek o wzorze 1, w którym185 692R1 oznacza monocykliczną grupę heterocykliczną w której jako heteroatomy występują azot, siarką tlen, wybraną z grupy pirydylowej, izoksazolilowej, tienylowej albo tiazolilowej ewentualnie mono- lub dipodstawionych przez niższe grupy alkilowe, atomy chlorowca lub niższe grupy alkanoiloweR2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilotio, niższą grupę alkoksy-fenylową niższą grupę alkilenodioksyfenylową grupę fenylo-niższą-alkilową grupę niższą-alkoksy-fenyloniższą-alkilową lub pirymidynylową pirydylową morfolinowąR3 oznacza niższą grupę alkilową niższą grupę alkoksylową grupę formylową grupę chlorowco-niższą-alkilową grupę hydroksy-niższą-alkilową lub grupę -CH2O-A-niższą-alkilową grupę -(CH,)m-O-(CRaRb)nOH, -(CH^-O-iCRĄNH, albo - (CH^-O-fCRĄ-B-R9,R4-Rs oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkoksylowe albo atomy chlorowcąR9 oznacza grupę pirydylową lub furylowąRa i Rb oznaczają atomy wodoruA oznacza ketalizowaną grupę 1,2-dihydroksy-etylenowąB oznacza grupę -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NHn oznacza 2 albo 3, a m oznacza 0 albo 1 oraz znane nośniki i substancje pomocnicze.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH355994 | 1994-11-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL311487A1 PL311487A1 (en) | 1996-05-27 |
| PL185692B1 true PL185692B1 (pl) | 2003-07-31 |
Family
ID=4258608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95311487A PL185692B1 (pl) | 1994-11-25 | 1995-11-24 | Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (2) | AR002251A1 (pl) |
| BR (1) | BR9505528A (pl) |
| CO (1) | CO4650181A1 (pl) |
| PE (1) | PE52496A1 (pl) |
| PL (1) | PL185692B1 (pl) |
| TR (1) | TR199501486A2 (pl) |
| UY (1) | UY24100A1 (pl) |
| WO (1) | WO1996016963A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA959808B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI284642B (en) * | 1999-01-18 | 2007-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel heterocyclic sulfonamides |
| BRPI0116237B8 (pt) * | 2000-12-18 | 2021-05-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | "composto de sulfamida, composição farmacêutica contendo o mesmo e seu uso como medicamento antagonista de receptor de endotelina". |
| ES2391636T3 (es) | 2004-03-05 | 2012-11-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopirimidinas como antagonistas de P2X3 y P2X2/3 |
| AR062501A1 (es) | 2006-08-29 | 2008-11-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Composiciones terapeuticas |
| MX2010001837A (es) | 2007-08-17 | 2010-03-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 4-pirimidinasulfamida. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2086544C1 (ru) * | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
-
1995
- 1995-06-06 WO PCT/CH1995/000131 patent/WO1996016963A1/de not_active Ceased
- 1995-11-17 ZA ZA959808A patent/ZA959808B/xx unknown
- 1995-11-21 PE PE1995285176A patent/PE52496A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-11-23 AR ARP950100297A patent/AR002251A1/es active IP Right Grant
- 1995-11-24 CO CO95055930A patent/CO4650181A1/es unknown
- 1995-11-24 PL PL95311487A patent/PL185692B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-24 UY UY24100A patent/UY24100A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-11-24 TR TR95/01486A patent/TR199501486A2/xx unknown
- 1995-11-27 BR BR9505528A patent/BR9505528A/pt not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-04 AR ARP970105148A patent/AR010549A2/es active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR010549A2 (es) | 2000-06-28 |
| CO4650181A1 (es) | 1998-09-03 |
| TR199501486A2 (tr) | 1996-07-21 |
| AR002251A1 (es) | 1998-03-11 |
| PL311487A1 (en) | 1996-05-27 |
| BR9505528A (pt) | 1997-11-04 |
| WO1996016963A1 (de) | 1996-06-06 |
| UY24100A1 (es) | 2000-12-29 |
| ZA959808B (en) | 1996-05-27 |
| PE52496A1 (es) | 1996-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5541186A (en) | Sulfonylaminopyrimidines | |
| DE69531457T2 (de) | Sulfonamide | |
| BG60831B2 (bg) | Нови сулфонамиди | |
| RU2162084C2 (ru) | Сульфонамиды и фармацевтический препарат | |
| US5837708A (en) | Sulphonamides | |
| PL185692B1 (pl) | Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne | |
| JPH10226649A (ja) | 医薬組成物 | |
| JPH0959160A (ja) | 医薬組成物 | |
| EP1322624B1 (en) | Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity | |
| HK1012345B (zh) | 磺胺 | |
| SA95160410B1 (ar) | سلفوناميدات sulphonamides | |
| MXPA97004587A (es) | Sulfonamidas novedosas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131124 |