MXPA97004587A - Sulfonamidas novedosas - Google Patents
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Abstract
Los compuestos de fórmula (I) en la cual R1-R8, A y B tienen el significado dado en la descripción, son inhibidores de la endotelina y pueden usarse para el tratamiento de padecimientos asociados con las actividades de la endotelina, tales como la presión sanguínea alta.
Description
Sulfonamidas Novedosas
La presente invención se refiere a nuevas sulfonamidas y su empleo como medicamentos. En particular la invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula
en donde R1 significa arilo o heterociclilo; R2 significa tetrazolilo, tetrazolilo substituido con alquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroximetilo, formilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, amidino o hidroxiamidino; R3 significa un radical -0- (CRaRb) n-OR / R4-R8 significa hidrógeno, alcoxilo inferior o halógeno; R9 significa hidrógeno, arilo, aralquilo inferior, heterociclilo o un radical -C(0)NHR10; Rlu significa alquilo inferior, fenilo, fenilo substituido, piridilo o piridilo substituido; Ra y Rb significan hidrógeno o alquilo inferior; n significa 2, 3 ó 4; y A y B significan CH; o uno de los símbolos A o B significa nitrógeno y el otro significa CH; o
REF: 24971 R2 significa hidrógeno y uno de los símbolos A o B significa N-óxido (N —> o) y el otro significa CH, y las sales farmacéuticamente utilizables de compuestos de fórmula 1. Ejemplos de radicales arilo son fenilo y radicales fenilo substituidos, especialmente con los sustituyentes halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilendioxilo inferior, carboxilo y trifluorometilo, se consideran como sustituyentes. Aralquilo inferior significa radicales alquilo inferior substituidos por arilo, p. ej . fenilo o fenilo substituido, de preferencia, bencilo. Ejemplos de radicales heterociclilos son radicales de mono b biciclo, heterociclos de 5 y 6 miembros con oxígeno, nitrógeno o azufre como heteroátomos, como p. ej . 2- y 3-furilo, 2-, 4-, y 5-pirimidilo, 2-, 3- y 4-piridilo, 1,2- y, 1, -diazinilo, 2- y 3-tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo y quinazolilo, los cuales radicales pueden ser substituidos p. ej . con 1 6 2 grupos alquilo inferior. De preferencia, el heterociclo es un radical piridilo o un radical piridilo substituido. El término "inferior" aquí empleado significa grupos con 1 - 7 átomos de carbono, de preferencia 1 - 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo y alcoxilo pueden ser de cadena lineal o de cadena ramificada. Metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo secundario y butilo terciario son ejemplos de dichos grupos alquilo. Halógeno significa flúor, cloro, bromo y yodo, siendo cloro el preferido. Un grupo preferido de compuestos de fórmula I comprende aquellos en los que A y B son CH o uno de los símbolos A y B es nitrógeno. R1 es de preferencia un radical fenilo el cual está mono o disustituido, o un radical piridilo el cual está monosustituido por alquilo, especialmente un radical 2-piridilo substituido con alquilo.
R2 es de preferencia un radical tetrazolilo. R3 es de preferencia -0(CH2)nOH, -0(CH2)pO-bencilo o -0(CH2)n0C(0)NHR10, en el cual R10 es piridilo, especialmente 2-piridilo. n es de preferencia 2. De particular interés entre estos compuestos, están aquellos en los cuales R4 es alcoxilo inferior y R5-R6 son hidrógeno; o
R4 es halógeno, R7 es alcoxilo inferior y R^, R*-> y R^ son hidrógeno; A es nitrógeno y B es CH. Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados: a) por reacción de un compuesto de fórmula II
en donde R12 es 3- ó 4-cianofenilo 6 2- 6 4-piridilo N-óxido y Hai es halógeno y los símbolos restantes tienen el significado dado anteriormente, con un compuesto de fórmula MO- (CRaRb) n0R91, en donde M es un metal alcalino y R91 es hidrógeno, arilo, aralquilo inferior o heterociclilo y Ra, Rb y n tienen el significado indicado anteriormente; o b) por reacción de un compuesto de fórmula III
en donde R^ es 2- ó 4-piridil N-óxido y los símbolos restantes tienen el significado indicado anteriormente, con un cianuro de trialquilsililo y una trialquilamina; o c) por reacción de un compuesto de fórmula 1 en el cual R2 es ciano y los símbolos restantes tienen el significado indicado anteriormente con una azida en presencia de un ácido de Lewis aprótico, o d) convirtiendo un compuesto de fórmula 1 en el cual R2 es ciano y los restantes símbolos tienen el significado indicado anteriormente, con un alcoholato de metal alcalino y a continuación con hidracina en la correspondiente amidrazona y tratando ésta con un nitrito y un ácido; o e) por reacción de un compuesto de fórmula 1 en la cual R9 es hidrógeno, con un isocianato de fórmula R10NCO; o f) transformando el grupo ciano en un compuesto 'de fórmula I en el cual R2 es ciano y los símbolos restantes tienen el significado indicado anteriormente, en un grupo amidino, carbamoilo, tiocarbamoilo, alcoxícarbonilo inferior, carboxilo, hidroximetilo, formilo o hidroxiamidino; o g) alquilando el grupo tetrazolilo en un compuesto de fórmula I en el cual R2 es tetrazolilo y R9 es arilo, aralquilo inferior o heterociclilo y escindiendo un grupo protector del hidroxilo, a partir del producto de la reacción; y, si se desea, convirtiendo el compuesto de' fórmula I obtenido, en una sal. La reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula MO- (CRaRb) n-0R91 (variante a del proceso) se efectúa convenientemente en el glicol correspondiente a este compuesto, como disolvente, p. ej . en etilenglicol cuando n = 2 y Ra y Rb son hidrógeno. El metal alcalino M es de preferencia sodio y Hai es de preferencia cloro. La reacción se realiza convenientemente mientras se calienta, p. ej . a 40-100°C. De acuerdo con esta variante del proceso se obtienen compuestos de fórmula I en la cual R2 significa ciano y A y B significan CH; ó R2 significa hidrógeno y uno de los símbolos A ó B significa N-óxido y el otro significa
CH, y R9 es un radical R91 como se ha definido anteriormente, y los símbolos restantes tienen el significado indicado. En la variante b) del proceso, un N-óxido de ' fórmula II se hace reaccionar de preferencia con cianuro de trimetilsililo y trietilamina. La reacción se efectúa convenientemente en acetonitrilo mientras se calienta a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. De acuerdo con esta variante del procedo se obtienen compuestos de fórmula I en la cual R2 significa ciano y uno de los símbolos A o B significa nitrógeno y el otro significa CH y los restante símbolos tienen el significado indicado. En la reacción de acuerdo con la variante c) del proceso puede utilizarse como azida p. ej . la azida de sodio, la azida de guanidinio o la azida de trimetilsililo. Las sales de amonio, p. ej . el cloruro de amonio, pueden emplearse como ácidos de Lewis. La reacción puede efectuarse en un disolvente polar aprótico como la dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, convenientemente mientras se calienta, p. ej . a una temperatura de 60-100°C.
La reacción de un compuesto de fórmula 1 en la cual
R2 es ciano con hidracina de acuerdo con la variante d) del proceso tiene lugar mediante el iminoéter, a partir del cual la amidrazona, p. ej . un compuesto correspondiente a la fórmula I con R2 = -CH (NH)NHNH2, se obtiene con un exceso de hidracina. La amidrazona se convierte por nitrosación en una iminoazida que cicla espontáneamente formando un tetrazol. De acuerdo con las variantes c) y d) del proceso, se obtienen compuestos de fórmula 1 en la cual R2 significa tetrazolilo y los símbolos restantes tienen el significado indicado. La reacción de acuerdo con la variante e) del proceso, puede efectuarse de una manera de por si ya conocida, para la preparación de carbamatos a partir de alcoholes e isocianatos, p. ej . en un disolvente orgánico anhidro conveniente, p. ej . un hidrocarburo como el tolueno, convenientemente mientras se calienta. El isocianato puede generarse in situ, p. ej . a partir de una azida de fórmula
R10CON3 por transposición térmica. De acuerdo con esta variante del proceso se obtienen compuestos de fórmula 1 en la cual R9 significa un radical -C (O)NHR10 y los símbolos restantes tienen el significado indicado. La transformación de un grupo ciano R2 de un compuesto de fórmula 1 en un grupo amidino, carbamoilo, tiocarbamoilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxilo, hidroximetilo, formilo o hidroxiamidino, de acuerdo con la variante f del proceso, puede efectuarse de una manera de por sí ya conocida para tales transformaciones. Por ejemplo, el grupo ciano puede convertirse por tratamiento con un alcoholato alcalino, p. ej . con metilato de sodio en metanol, en un i inoéter (es decir, el grupo C( H)OCH3) que puede ser convertido in situ por tratamiento con ácido clorhídrico en un carboxilato de alquilo (p. ej . el grupo -COOCH3) , que puede ser saponificado en el correspondiente ácido carboxílico por tratamiento con un álcali alcohólico.
Alternativamente, el iminoéter, obtenido in -situ, puede ser transformado por tratamiento con cloruro de amonio en metanol en el correspondiente compuesto amidino (R2 = amidino) y este puede ser transformado por tratamiento con un álcali acuoso y subsecuente acidificación en el correspondiente compuesto de carbamoilo (R2 = -C(0)NH2)). Por tratamiento del iminoéter, obtenido in situ, con hidroxilamina y solución acuosa de acetato de sodio, pueden obtenerse los correspondientes compuestos de hidroxiamidino (R2 = -C(NH)NHOH). Un grupo carboxilo puede reducirse por tratamiento con agentes reductores tales como el dihidro-bis- (2-metoxietoxi) aluminato de sodio en tolueno, dando el grupo hidroximetilo y este puede ser oxidado formando el grupo formilo por tratamiento con agentes oxidantes tales como el dióxido de manganeso. En estas secuencias de reacción, R3 no debe contener ningún grupo hidroxilo, a saber, R9 no debe representar hidrógeno, pero puede representar p. ej . bencilo. La alquilación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la variante g) del proceso, puede efectuarse de una manera de por si ya conocida, p. ej . por tratamiento con un haluro de alquilo inferior en presencia de una base como el ter-butilato de K en tetrahidrofurano, mediante lo cual una mezcla de compuestos de 1- y 2-alquilo inferior-tetrazolilo de fórmula 1 puede separarse de una forma de por sí ya conocida, p. ej . por cromatografía. Grupos de protección adecuados para el hidroxilo son p. ej . grupos de protección de alquilsililo tal como el dimetil-ter-butilsililo y el tetrahidropiranilo, que puede ser introducido y escindido del producto de reacción de una forma de por si ya conocida. De acuerdo con la variante g) del proceso se obtienen correspondientemente compuestos de fórmula I en la que R2 representa un radical alquilo inferior-tetrazolilo y R9 representa hidrógeno. Los compuestos de fórmula I que contienen un carboxilo o grupo tetrazolilo pueden convertirse de una forma de por si ya conocida, en sales utilizables farmacéuticamente, p. ej . sales alcalinas tales como sales de Na y K ó sales alcalinotérreas como sales de Ca y Mg ó sales con aminas tales como la monoetanolamina.
Los compuestos que se utilizan como materiales de partida, en tanto no son conocidos, o bien se describe aquí su preparación, o bien pueden prepararse de manera análoga a métodos ya conocidos o a métodos que se describen más adelante. Los compuestos de fórmula I indicados anteriormente son inhibidores de los receptores de la endotelina. Pueden por lo tanto ser utilizados para el tratamiento de trastornos que están asociados a las actividades de la endotelina, especialmente trastornos circulatorios tales como la hipertensión, isquemia, espasmos vasculares y angina pectoris. La actividad inhibidora de los compuestos de fórmula I sobre los receptores de la endotelina puede demostrarse empleando los procedimientos de ensayo descritos a continuación:
I: Inhibición de la unión de la andotelina a receptores recombinantes de ETA
Se clonó un ADNc que codifica los receptores ETA humanos de placenta humana, (M. Adachi, Y. -Y. Yang, Y.Furuichi y C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272) y se expresó en el sistema celular baculovirus/insecto. Las células de insecto infectadas con baculovirus se separan por centrifugación (3000 x g, 15 minutos, 4°C) a partir de un fermentador de 23 litros, 60 horas después de la infección, se resuspenden en amortiguador Tris (5 mM, pH 7,4, 1 mM MgCl2) y se centrifugan de nuevo. Después de una
resuspensión y centrifugación las células se suspendieron en 800 ml del mismo amortiguador y se
liofilizaron a 120°C. Las células se desintegraron cuando la suspensión se descongeló en esta mezcla de amortiguador hipotónico. Después de un ciclo liofilizado/descongelado repetido, se homogeneizó la suspensión y se centrifugó (25000
x g, 15 minutos, 4°C) . Después de la" suspensión en amortiguador Tris (75 mM, pH 7.4, 25 mM MgCl2/ 250 mM
sacarosa) se almacenaron alícuotas de 1 ml (contenido de proteína
alrededor de 3,5 mg/ml) a - 85°C. Para el ensayo de unión, las preparaciones liofilizadas de membrana se descongelan y, después de una
centrifugación a 20°C y 25000 g durante 10 minutos se resuspenden en amortiguador de ensayo (50 mM amortiguador de Tris, pH 7,4, conteniendo 25 mM de MnCl2, 1 mM de EDTA y 0,5
% de albúmina de suero bovino) 100 µl de esta suspensión de
membrana conteniendo 70 µg de proteína se incuban con 50 µl
125 de I-endotelma (actividad específica 2200 Ci/mMoles) en amortiguador de ensayo (25000 cpm, concentración 20 pM) y
100 µl de amortiguador de conteniendo concentraciones variables del compuesto de ensayo. La incubación se efectúa a
°C durante 2 horas o a 4°C durante 24 horas. La separación de los radioligandos libres y unidos a la membrana se efectúa mediante filtración a través de un filtro de fibra de vidrio. La actividad inhibidora de los compuestos de fórmula I determinados en este procedimiento de ensayo está indicada en la tabla 1 como IC50 es decir como la concentración [nM] necesaria para inhibir el 50 % de la unión específica de la I-endotelina.
Tabla 1
II. Inhibición de las contracciones inducidas por la endotelina en anillos aislados de aorta de ratas Se cortaron anillos de una longitud de 5 mm y se separaron de la aorta del tórax de ratas adultas Wistar-Kyoto. El endotelio se retiró mediante un ligero raspado de la superficie interna. Cada anillo se sumergió a 37°C en 10 ml de solución de Krebs-Henseleit en un baño aislado mientras se gasificaba con 95 % de 02 y 5 % de CO2. Se midió la presión isométrica de los anillos. Los anillos se tensaron a una presión previa de 3 g. Después de la incubación durante 10 minutos con el compuesto o vehículo de ensayo, se añadieron dosificaciones acumulativas de endotelina-1. Se determinó la actividad del compuesto de ens-ayo mediante el desplazamiento a la derecha de la curva de dosificación-actividad de la endotelina-1 en presencia de diferentes concentraciones del antagonista. Este desplazamiento a la derecha (o "relación de dosificación", DR) corresponde al cociente de los valores de EC50 de la endotelina-1 en presencia y en ausencia de antagonista, con el valor EC50 indicando la concentración de endotelina necesaria para' una' contracción mitad del máximo. El correspondiente valor pA2, que es una medida de la actividad del compuesto de ensayo, se calculó empleando un programa de ordenador de acuerdo con la siguiente ecuación a partir de la "relación de dosis" DR para cada curva dosificación individual-actividad.
pA2 = log (DR-1) -log (concentración del antagonista) El EC50 de la endotelina en ausencia de compuestos de ensayo es 0,3 nM. Los valores de pA2 obtenidos con compuestos de fórmula I están indicados en la tabla 2.
Tabla 2
Tomando como base su capacidad de inhibir la unión de la endotelina, los compuestos de fórmula 1 pueden emplearse como medicamentos para el tratamiento de trastornos que están asociados con la vasoconstricción de frecuencias crecientes. Ejemplos de dichos trastornos son la presión sanguínea alta, trastornos coronarios, insuficiencia cardíaca, isquemia renal y miocárdica, insuficiencia renal, diálisis, isquemia cerebral, infarto cerebral, migraña, hemorragia subaracnoidea, síndrome de Raynaud y presión pulmonar alta. Puede emplearse también en la aterosclerosis, prevención de la restenosis después de una dilación vascular inducida con balón, inflamaciones, úlceras gástricas y duodenales, ulcus cruris, sepsis gram negativa, apoplejía, glo erulonefritis, cólico renal, glaucoma, asma, en la terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas y complicaciones en la administración de ciclosporina, así como también otros trastornos asociados con actividades de la endotelina. Los compuestos de fórmula I pueden ser administrados por vía oral, rectal, parenteral, p. ej . por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdérmica; o por vía sublingual o como preparaciones oftalmológicas, o como un aerosol. Cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones para la administración oral, supositorios, soluciones para inyección, gotas para los ojos, ungüentos o soluciones para rocío son ejemplos de formas de administración. La administración intravenosa, intramuscular u oral es una forma preferida de empleo. Las dosificaciones a las cuales los compuestos de fórmula I se administran en cantidades efectivas dependen de la naturaleza de la sustancia activa específica, la edad y necesidades del paciente y el modo de administración. En general, entran en consideración, dosificaciones de alrededor de 0,1 - 100 mg/kg de peso corporal por día. Las preparaciones que contienen los compuestos de fórmula I pueden contener aditivos inertes o también farmacológicamente activos. Los comprimidos o granulados p. ej . pueden contener una serie de aglutinantes, cargas, soportes o diluyentes. Las preparaciones líquidas pueden estar presentes, por ejemplo, en forma de una solución estéril miscible en agua. Las cápsulas pueden contener una carga o espesante además de la sustancia activa. Además, pueden también estar presentes, aditivos para mejorar el sabor, así como sustancias habitualmente empleadas como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y emulsionantes, así como sales para variar la presión osmótica, amortiguadores y otros aditivos. Los materiales de carga y diluyentes mencionados anteriormente pueden comprender sustancias orgánicas e inorgánicas, p. ej . agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, goma arábiga, polialquilen-glicoles, y similares. Es un requisito previo el que todos los coadyuvantes empleados en la elaboración de las preparaciones sean no tóxicas. Los siguientes ejemplos ilustran la invención con más detalle: DMF significa dimetilformamida, THF significa tetrahidrofurano, y EtOAc significa acetato de etilo.
Ejemplo 1
a) 200 ml de dimetoxietano y 110,9 g de 1-óxido de 4- [4- (4-terbutil-fenil-sulfanilamino) -6-cloro-5- (2-metoxifenoxi) -pirimidin-2-il] -piridina, se añaden todos de una vez, a una solución de 23,80 g de sodio en 660 ml de etilenglicol. La solución se calienta a 90°C durante 20 horas mientras se agita, a continuación se enfría, se vierte en 2500 ml de H2O y a continuación se trata con CH3COOH a pH 5. La mezcla se extrae en tres veces con EtOAc, la fase orgánica se lava con H2O se seca con Na2S?4 y se evapora a presión reducida. El residuo se recristaliza a partir de CH3CN y a continuación dos veces a partir de una mezcla de acetona y CH3CN. Se obtiene así el 1-óxido de 4- [4- (4-ter-butil-fenil-sulfanilamino) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-il) -piridina. Preparación del material de partida: b) 53,1 g de 4-ciano-piridina (98 %) se añaden todos de una vez a una solución de 1,15 g de sodio en 200 ml de MeOH absoluto. Después de 6 horas se añaden 29,5 g de NH4CI mientras se agita vigorosamente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden a la misma 600 ml de éter, después de lo cual el precipitado formado se separa por filtración mediante aspiración y a continuación se seca a 50°C a presión reducida. Se obtiene así el clorhidrato
de 4-amidino-piridina (punto de descomposición 245-247°C) . f c) 112,9 g de 2-metoxifenoxi) malonato de dietilo se añaden gota a gota durante 30 minutos a una solución de 27,60 de sodio en 400 ml de MeOH. A continuación, se añaden 74,86 g de clorhidrato de amidina obtenidos en b) , todos de una vez. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la
noche, y se evapora a 50°C a presión reducida. El residuo se trata con 500 ml de éter y se separa por filtración mediante aspiración. La torta de filtración se disuelve en 1000 ml de H2O y se trata poco a poco con 50 ml de CH3COOH. El
precipitado se separa por filtración mediante aspiración, se
lava con 400 ml de H2O y se seca a 80°C a presión reducida.
Se obtiene así el 5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (piridin-4-il) -pirimidin-4, 6-diol (o tautómero) , punto de fusión más de
250°C. d) Una suspensión de 154,6 g de 5-(2-metoxi-fenoxi) -2- (piridin-4-il) -pirimidin-4, 6-diol (o tautómero) en
280 ml de POCI3 se calienta a 120°C en un baño de aceite
durante 24 horas mientras se agita vigorosamente. La mezcla de reacción cambia gradualmente convirtiéndose en un líquido pardo oscuro que se evapora a presión reducida y a continuación se extrae el residuo tres veces con 500 ml de tolueno y se evapora. El residuo se disuelve en 1000 ml de CH2CI2 se trata con hielo y H2O y a continuación se ajusta el pH con NaOH 3 N hasta que la fase acuosa tiene un pH de 8. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos de CH2CI2 reunidos se secan con MgSO_j, se evaporan a la mitad del volumen, se tratan con 1000 ml de acetona y el CH2CI2 restante se separa por destilación a presión normal. Después de reposar durante 2 horas en el refrigerador, se separan los cristales por filtración con aspiración y se secan a 50°C durante la noche. Se obtiene de esta forma, la 4, 6-dicloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -2-piridin-4-il) -pirimidina, punto de fusión 178-180°C. e) Una solución de 17,4 9 de 4, 6-dicloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -2-piridin-4-il) -pirimidina en 100 ml de CH3CN se hierve a reflujo durante 3 horas con 15 ml de ácido peracético solución al 32%, a continuación se enfría y se guarda en un refrigerador durante la noche. Los cristales se separan por filtración con aspiración y se secan a 50°C a presión reducida. Se obtiene de esta forma, el 1-óxido de 4- [4, 6-dicloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-il) -piridina, punto de fusión 189-190°C. f) Una solución de 36,4 g de 1-óxido de 4- [4, 6-dicloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-il]-piridina, y 52,8 g de p-ter-butilfenil-sulfonamida de potasio en 150 ml de DMF absoluta se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación se vierte en una mezcla de 1500 ml de H2O y 1000 ml de éter mientras se agita mecánicamente, con lo que se forma un precipitado. La suspensión se ajusta a pH 5 con CH3COOH, se filtra con aspiración, los cristales se lavan con
agua fría y seguidamente con éter y se secan a 50°C. Se obtiene de esta forma el 1-óxido de 4- [4- (4-ter-butil-fenilsulfanil-amino) -6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-il] -piridina, en forma de un material incoloro, con un punto de fusión de 247-249?C.
Ejemplo 2
Una solución de 78,45 g de 1-óxido de 4-[4-(4-ter-butil-fenil-sulfanilamino) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-il] -piridina, 122,5 g de cianuro de trimetilsililo, 127,8 g de trietilamina y 1200 ml de CH3CN se hierve a reflujo durante 20 horas y a continuación se evapora a presión reducida. El aceite restante se extrae con 1000 ml de EtOAc y la solución se lava con CH3COOH:H2? 9:1 y seguidamente con H2O. Los extractos con EtOAc se secan con Na2S? . Después de evaporar el disolvente, el residuo se extrae con una mezcla de CH3CN y CF3COOH (20:1), con lo que se separa un precipitado cristalino. Se obtiene de esta forma la 4-ter-butil-N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2- metoxi- fenoxi) -pirimidin-4-il]-bencensulf onamida. , con un punto de fusión de 176-179°C .
Ejemplo 3
Una suspensión de 50,0 g de 4-ter-butil-N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, 46,33 g de NH4CI y 56,47 g
de NaN3 en 1600 ml de DMF se calienta a 70°C durante 24 horas mientras se agita vigorosamente. La mayor parte del disolvente se separa por destilación a presión reducida, se disuelve el residuo en H2O, se extrae la solución cuatro veces a pH 6,5 con éter, seguidamente se trata con CH3COOH a pH 4,5 y se extrae con EtOAc. Después de ello, se obtiene un residuo que se trata con éter y se separa del mismo por filtración con aspiración. Se obtiene de esta forma la 4-ter-butil-N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5- il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, punto de fusión 225-227°C.
Ejemplo 4
a) A una solución calentada a 90°C, de 46, 0 g de 4- ter-butil-N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2 -metoxi- fenoxi) -2- ( 2- 1H- tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, en 600 ml de dioxano absoluto, se añade gota a gota en el intervalo de 60 minutos mientras se agita, una solución fría de 22,0 g de 2-piridil-carbonil azida en 200 ml de dioxano. Después de 4 horas el disolvente se evapora a presión reducida, el residuo se trata con 300 ml de EtOAc y se deja en reposo a temperatura ambiente durante la noche. La masa cristalina se separa por filtración con aspiración y se lava con EtOAc. Después de repetidas cristalizaciones con tetrahidrofurano y EtOAc y secado a presión reducida primeramente a 45°C durante
3 días y luego a 65°C durante 2 días más,* se obtiene el piridin-2-ilcarbamato de 2- [6- (4-ter-butil-fenilsulfonil-amino) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H- tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il-oxi] -etilo, punto de fusión a partir de 214°C con una muy pequeña descomposición. b) La 2-piridil-carbonil azida empleada como material de partida puede prepararse como sigue: Una solución de 53,9 g de ácido 2-picolínico en 330 ml de DMF absoluta y 61,2 ml de trietilamina se trata gota a gota en el intervalo de 30 minutos a 10°C con 99,7 ml de difenilfosforil azida. Después de 2 horas a temperatura ambiente la solución se evapora en su mayor parte a 30°C a presión reducida, el residuo aceitoso se trata con 200 ml de una solución al 5% de bicarbonato de sodio y se extrae exhaustivamente con éter. Los extractos con éter se juntan, se secan con MgS?4 y se evaporan a temperatura ambiente a presión reducida. El residuo aceitoso amarillento se enfría en un baño de hielo a 0-5°C y los cristales se lavan a -20°C con una mezcla 1:1 de éter y hexano. Se obtiene de esta forma, la 2-piridil-carbonil azida en forma de cristales incoloros de punto de fusión 39-41°C.
Ejemplo 5
Una solución de 47,8 g de piridin-2-ilcarbamato de
2- [6- (4-ter-butil-fenilsulfonilamino) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo en 500 ml de THF absoluto, se trata gota a gota con una solución fría de 2,8 g de sodio en 50 ml de metanol, con lo cual se forma gradualmente un precipitado sólido, que, después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se separa por filtración con aspiración, se seca a presión muy reducida a
°C durante 3 días y a continuación a 50°C durante 2 días. Se obtiene de esta forma la sal disódica, de punto de descomposición por encima de los 250°C.
Ejemplo 6
El mismo tetrazol del ejemplo 3 se obtiene a partir del mismo material de partida del ejemplo 3 en una reacción en un vaso (3 pasos), bajo las condiciones siguientes: 2,4 ml de una solución de metilato de sodio 1,0 N se añaden a temperatura ambiente a una suspensión de 1,15 g (2 mmoles) de 4-ter-butil-N- [ (2- (cianohidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il]-bencensulfonamida en 50 ml de MeOH absoluto. La solución amarillenta transparente que resulta de la misma se guarda a 40°C durante 3 días. La solución del iminoéter se añade lentamente gota a gota a temperatura ambiente en el intervalo de 30 minutos a una suspensión de 302 mg (4,4 mmoles) de H2N-NH2.HCI en 10 ml de MeOH absoluto, con lo que se separa gradualmente un precipitado cristalino. La suspensión se enfría a 2°C mientras se agita de nuevo y se trata con 15 ml de HCl 1,0 N. La solución transparente amarillenta (pH 1,7) se trata gota a gota con una solución de 800 mg (11,6 mmoles) de NaN02 en 10
ml de H2O de tal forma que la temperatura no exceda de 5°C (pH 2,7) . Después de 1 hora se añaden 2 ml más de HCl 1 N y a continuación se añade una solución de 200 mg (2,9 mmoles) de NaN02 en 2 ml de H2O. La solución se deja a temperatura ambiente durante 2 horas, el MeOH se evapora a presión reducida y la suspensión que queda se extrae con EtOAc. Las soluciones de EtOAc reunidas, se lavan primeramente dos veces con H2O y a continuación se extraen cuidadosamente con una solución acuosa 0,5 N de NaHC?3. Las soluciones acuosas reunidas ( aHC?3) se tratan cuidadosamente con HCl 3 N (a pH=*2) y la suspensión se extrae con EtOAc como es habitual. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida se obtiene un residuo cristalino que es idéntico al producto obtenido en el ejemplo 3.
Ejemplo 7
a) De manera análoga al ejemplo la), a partir de la N- [ 6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il]-bencensulfonamida. y glicolato de Na en etilenglicol se obtiene la N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, punto de fusión 110-112°C (cristalizada con EtOAc) . b) De manera análoga al ejemplo 2, a partir de la N- [6-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi-2- (l-oxi-pirimidin-4-il) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida; se obtiene la N-[2-(2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida .
Ejemplo 8
a) De manera análoga al ejemplo la), a partir de la N- [ 6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -2- ( 1-oxi-piridin-4-il ) -pirimidin-4-il]-4-metil-bencensulfonamida, se obtiene la N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -4-metil-bencensulfonamida, punto de fusión 172-173°C (cristalizada con EtOAc) . b) De manera análoga al ejemplo 2, a partir de la N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin- 4-il) -pirimidin-4-il] -4-metil-bencensulfonamida, se obtiene la N[2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi- fenoxi) -pirimidin-4-il] -4-metil-bencensulfonamida.
Ejemplo 9
a) De manera análoga al ejemplo 2, a partir de la N- [6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il]-4-metoxi-bencensulfonamida se obtiene la N- [ 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -4-metoxi-bencensulfonamida, en forma de un sólido blanco. b) De manera análoga al ejemplo 2, a partir de la N- [6- (2-pirimidin-4-il] -4-metoxi-bencensulfonamida, se obtiene la N[2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5-(2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -4-metoxi-bencensulfonamida.
Ejemplo 10
a) De manera análoga al ejemplo la), a partir de la N- [6-cloro-5- (2-metoxi-tenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -4-metilsultanil-bencensulfonamida se obtiene la N-[6 (2-pirimidin-4-il]-4-metilsulfanil-bencensulfonamlda, punto de fusión 146-150°C (cristalizada con acetonitrilo) b) De manera análoga al ejemplo 2, a partir de la N- [6- (2-pirimidin-4-il) -4-metilsulfanil-bencensulfonamida, se obtiene la N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -4-metilsulfanil-bencen-sulfonamida.
Ejemplo 11
a) De manera análoga al ejemplo la), a partir de la 6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida, del ácido 1, 3-benzodioxol-5-sufónico, se obtiene la 6- (2-pirimidin-4-ilamida del ácido 1, 3-benzodioxol-5-sulfónico, punto de fusión 174-175°C
(cristalizada con acetonitrilo) .
b) De manera análoga al ejemplo 2, a partir de la 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 1, 3-benzodioxol-5-sulfónico, se obtiene la 2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-ilamida del ácido 1, 3-benzodioxol-5-sulfónico.
Ejemplo 12
a) De manera análoga al ejemplo la), a partir de la N-[6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-o?i-piridin-4-il) -pirimidin-4-il]-3, 4-dimetoxi-bencensulfonamida se obtiene la N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-pirimi-din-4-il) -pirimidin-4-il] -3, 4-dimetoxi-bencensulfonamida, punto de fusión 189-191°C (cristalizada con EtOAc) b) De manera análoga al ejemplo 2, a partir de la N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il]-3, 4-dimetoxi-bencensulfonamida, se obtiene la N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6-(2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il) -3, 4-dimetoxi-bencensulfonamida.
Ejemplo 13 a) De manera análoga al ejemplo la), a partir de la N-[6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il) -2, 5-dimetoxi-bencensulfonamida se obtiene la N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-tenoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -2, 5-dimetoxi-bencensulfonamida, como un sólido blanco. b) De manera análoga al ejemplo 2, a partir de la
N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il]-2, 5-dimetoxi-bencensulfonamida, se obtiene la N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -2, 5-dimetoxi-bencensulfonamida.
Ejemplo 14 a) De manera análoga al ejemplo la), a partir de la 6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido piridin-3-sulfónico, se obtiene la 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin- 4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido piridin-3-sulfónico, punto de fusión 227-228°C (cristalizada con EtOAc) . b) De manera análoga al ejemplo.2, a partir de la 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4- il) -pirimidin-4-ilamida del ácido piridin-3-sulfónico, se obtiene la 2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-ilamida del ácido piridin-3-sulfónico.
Ejemplo 15
a) De manera análoga al ejemplo la) , a partir de la 6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico, se obtiene la 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico, punto de fusión 188-190°C (cristalizada con acetonitrilo) . b) De manera análoga al ejemplo 2, a partir de la
6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico, se obtiene la 2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico.
Ejemplo 16
a) De manera análoga al ejemplo. la) , a partir de la 6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico, se obtiene la 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-is.opropil-piridin-2-sulfónico, punto de fusión 140-141°C (cristalizada con EtOAc) .
b) De manera análoga al ejemplo 2, a partir de la 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico, se obtiene la 2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico .
Ejemplo 17
a) De manera análoga al ejemplo la), a partir de la 4-ter-butil-N- [6-cloro-5- (2-cloro) -5-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, se obtiene la 4-ter-butil-N- [5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (2-hidroxi-etoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il]-bencensulfonamida, punto de fusión 228-230°C (cristalizada con EtOAc) . b) De manera análoga al ejemplo 2, a partir de la
4-ter-butil-N- [5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (2-hidroxi- . etoxi) -2- (l-oxipiridin-4-il) -pirimidin-4-il]-bencen-sulfonamida, se obtiene la 4-ter-butil-N- [5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida.
Ejemplo 18
a) De manera análoga al ejemplo la), a partir de la 6-cloro-5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 1, 3-benzodioxol-4-sulfónico, se obtiene la 5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (2-hidroxi-etoxi) -2- (l-2-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 1, 3-benzodioxol-4-sulfónico, punto de fusión 208- 210°C (cristalizada con EtOAc) . b) De manera análoga al ejemplo 2, a partir de la
- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (2-hidroxi-etoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 1, 3-benzodioxol-5-sulfónico, se obtiene la 5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -pirimidin-4-ilamida del ácido 1, 3-benzodioxol-5-sulfónico.
Ejemplo 19
a) De manera análoga al ejemplo la), a partir de la 6-cloro-5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico, se obtiene la 5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (2-hidroxi-etoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico, punto de fusión 204-206°C (cristalizada con EtOAc) .
b) De manera análoga al ejemplo 2, a partir de la 5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (2-hidroxi-etoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico, se obtiene la 5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico.
Ejemplo 20
a) De manera análoga al ejemplo, la) , a partir del 1-óxido de 2- [4- (4-ter-butil-fenilsulfonilamino) -6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-il] -piridina, se obtiene el 2- [4- (4-ter-butil-fenilsulfanilamino) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-il] -piridina en forma de una sustancia amorfa. b) De manera análoga al ejemplo 2, a partir del 1-óxido de 2- [4- (4-ter-butil-fenilsulfanilamino) -6- (2-hidroxitetoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-il] -piridina, se obtiene el 4-ter-butil-N- [2- (6-ciano-piridin-2-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida. Ejemplo 21 De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, se obtiene la N-[6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, en forma de una sustancia blanca con un punto de fusión 205-207°C después de cristalizar con acetonitrilo.
Ejemplo 22 De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il) -4-metil-bencensulfonamida, se obtiene la N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -4-metil-bencen-sulfonamida, en forma de una sustancia blanca con un punto de fusión de 214-216°C después de cristalizar con CH3CN.
Ejemplo 23 De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -4-metoxi-bencensulfonamida, se obtiene la N[6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -4-metoxi-bencen-sulfonamida, en forma de una sustancia blanca con un punto de fusión de 218-220°C después de cristalizar con acetonitrilo.
Ejemplo 24
De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la N-[2- (2-ciano-pirimidin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -piridin-4-il] -4-metilsulfanil-bencensulfonamida, se obtiene la N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -4-metilsulfanil-bencensulfonamida, en forma de una sustancia blanca.
Ejemplo 25 De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la 2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-ilamida del ácido 1, 3-benzodioxol-5-sulfónico, se obtiene la 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 1, 3-benzodioxol-5-sulfónico en forma de una sustancia blanca con un punto de fusión de 227-229°C, cristalizada con CH3CN.
Ejemplo 26 De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -3, 4-dimetoxi-bencensulfonamida, se obtiene la N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il]-3, 4-dimetoxi-bencensulfonamida, en forma de una sustancia blanca de punto de fusión 224-225°C, cristalizada con acetonitrilo.
Ejemplo 27
De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -2, 5-dimetoxi-bencensulfonamida, se obtiene la N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il]-2, 5-dimetoxi-bencensulfonamida, en forma de una sustancia blanca.
Ejemplo 28
De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la 2-(2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-ilamida del ácido piridin-3-sulfónico, se obtiene la 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido piridin-3-sulfónico en forma de una sustancia blanca.
Ejemplo 29
De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la 2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico, se obtiene la 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico en forma de una sustancia blanca con un punto de fusión de 239-241°C, cristalizada con CH3CN.
Ejemplo 30
De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la 2- (2-ciano-piridin-4-il) -6-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi-pirimidin-4-ilamida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico, se obtiene la 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico en forma de una sustancia blanca con un punto de fusión de 198-200°C, cristalizada con acetonitrilo. La correspondiente sal disódica se obtiene en forma de un polvo blanco a partir de este producto empleando el metilato de sodio de manera análoga al ejemplo 5.
Ejemplo 31
De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la 4-ter-butil-N- [5- (cloro-5-metoxi-fenoxi) - [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida se obtiene la 4-ter-butil-N- [5- (cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (2-hidroxi-etoxi) 2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, con un punto de fusión de 170-172°C, cristalizada con CH3CN. La correspondiente sal disódica se obtiene en forma de un polvo blanco a partir de este producto empleando metilato de sodio de manera análoga al ejemplo 5.
Ejemplo 32
De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la 5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -pirimidin-4-ilamida del ácido 1, 3-benzodioxol-5-sulfónico se obtiene la 5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (2-hidroxi-etoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il) -amida del ácido 1, 3-benzodioxol-5-sulfónico.
Ejemplo 33
De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la 5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico se obtiene la [5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (2-hidroxi-etoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il]-amida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico.
Ejemplo 34
De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la
4-ter-butil-N- [2- (6-ciano-piridin-2-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) - 5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, se obtiene la 4-ter-butil-N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- [6- (lH-tetrazol-5-il-piridin-2-il) -pirimidin-4-il]-bencensulfonamida, con un punto de fusión dé 248-251°C (sin descomposición) , cristalizada con OH2OOI2+CH3CN.
Ejemplo 35
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la N-[6-(2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida y la 2-piridil-carbonil azida, se obtiene el piridin-2-ilcarbamato de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6-fenil-sulfonilamino-2- (2-lH-te-trazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] etilo, en forma de una sustancia blanca.
Ejemplo 36
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la N-[6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -4-metil-bencensulfonamida y la 2-piridil-carbonil azida, se obtiene el piridin-2-ilcarbamato de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6- (4-metil-fenilsulfonilamino) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi) -etilo, en forma de una sustancia blanca con un punto de fusión de 224-225°C, cristalizado con CH3CN.
Ejemplo 37
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -4-metil-bencensulfonamida y la 3, 4-metilendioxi-fenil-carbonil azida, se obtiene el 1, 3-benzodioxol-5-ilcarbamato de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6- (4- etilfenilsulfonil-amino) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi) -etilo, con un punto de fusión de 198-199°C, cristalizado con CH3CN.
Ejemplo 38 De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la N-[6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -4-metoxi-bencensulfonamida y la 2-piridil-carbonil azida, se obtiene el piridin-2-ilcarbamato de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6- (4-metoxi-fenilsulfo-nilamino-2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi) -etilo, con un punto de fusión de 224-225°C, cristalizado con EtOAc.
Ejemplo 39
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la
N-[6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -4-metoxi-bencensulfonamida * y la 3, 4-metilendioxí-fenilcarbonil azida, se obtiene el 1,3-benzodioxol-5-ilcarbamato de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6- (4-metoxi-fenilsulfonilamino) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi) -etilo, con un punto de fusión de 198- 200°C, cristalizado con EtOAc.
Ejemplo 40
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -4-metilsulfanil-bencen-sulfonamida y la 2-piridilcarbonil azida, se obtiene el piridin-2-ilcarbamato de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6- (4-metil-sulfañilfenilsulfonilamino-2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi) -etilo.
Ejemplo 41
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la 6-(2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida y la 2-piridilcarbonil azida del ácido 1, 3-benzodioxol-5-sulfónico se obtiene el piridin-2-ilcarbamato de 2- [6- (1, 3-benzodioxol-5-il-sulfonil-amino) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5ril-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo con, un punto de fusión de 194- 196°C, cristalizado con EtOAc.
Ejemplo 42
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 1, 3-benzodioxol-5-sulfónico y la 3, 4-metilendioxi-fenil-carbonil azida se obtiene el 1, 3-benzodioxol-5-ilcarbamato de 2- [6- (1, 3-benzo-dioxol-5-ilsulfonilamino) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi) -etilo, con un punto de fusión de 187-188°C, cristalizado con EtOAc.
Ejemplo 43
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la N-[6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il) -3, 4-dimetoxi-bencen-sulfonamida y la 2-piridilcarbonil azida se obtiene el piridin-2-ilcarbamato de 2- [6- (3, 4-dimetoxi-fenilsulfonil-amino) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo.
Ejemplo 44
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -2, 5-dimetoxi-bencen-sulfona ida y la 2-piridilcarbonil azida se obtiene el piridin-2-ilcarbamato ' de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6- (2, 5-dimetoxi-fenil-sulfonilamino-2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-2-iloxi) -etilo.
Ejemplo 45
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido piridin-3-sulfónico y la 2-piridilcarbonil azida se obtiene el piridin-2-ilcarbamato de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -6-piridin-3-ilsulfonilamino-pirimidin-4-iloxi]-etilo.
Ejemplo 46
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido piridin-3-sulfónico y la 3, 4-metilendioxi-fenil-carbonil azida se obtiene el 1, 3-benzodioxol-5-ilcarbamato de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6-piridin-3-il-sulfonil-amino-2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo.
Ejemplo 47
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico y la 2-piridilcarbonil azida se obtiene el piridin-2-ilcarbamato de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6- (5-metil-piridin-2-illsulfonilamino) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo.
Ejemplo 48
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la 6-(2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico y la 2-piridilcarbonil azida se obtiene el piridin-2-ilcarbamato de 2- [6- (5-isopropil-piridin-2-ilsulfonilamino) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo.
Ejemplo 49
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico y la 3, 4-metilendioxi-fenil-carbonil azida se obtiene el 1, 3-benzodioxol-5-ilcarbamato de 2-[6-(5-isopropil-piridin-2-ilsulfonilamino) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi) -etilo.
Ejemplo 50
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la 4-ter-butil-N- [5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (2-hidroxi-etoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida y la 2-piridilcarbonil azida se obtiene el piridin-2-ilcarbamato de 2- [6- (4-ter-butil-fenilsulfonil-amino-5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo.
Ejemplo 51
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la [5- (2- (cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (2-hidroxi-etoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il) amida del ácido 1, 3-benzodioxol-5-sulfónico y la 2-piridilcarbonil azida se obtiene el ?iridin-2-ilcarbamato de 2- [6- (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil-amino) -5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo.
Ejemplo 52
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la [5- (2- (cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (2-hidroxi-etoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il]amida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico, se obtiene el piridin-2-ilcarbamato de 2- [5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (5-isopropil-piridin-2-il-sulfonilamino) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-2-il) -pirimidin-4-iloxi]-etilo.
Ejemplo 53
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la 4-ter-butil-N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- [6-(lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-il] -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, se obtiene el piridin-2-ilcarbamato de 2- [6- (4-ter-butil-fenilsulfonilamino) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-2-il) -pirimidin-4-iloxi) -etilo.
Ejemplo 54
De manera análoga al ejemplo 1, a partir del benciloxi-etanol sódico, con el 1-óxido de [4- (4-ter-butil-fenilsulfonilamino) -6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-il) -piridina, se obtiene la N- [6- (2-benciloxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -4-ter-butil-bencensulfonamida, con un punto de fusión de 170-171°C (cristalizado con CH3CN) y a partir de la misma, con cianuro de trimetilsililo en trietilamina a ebullición, de manera análoga al ejemplo 1, párrafo a), se obtiene la N-[6-(2-benciloxi-etoxi) -2- (2-ciano-piridin-4-il) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -4-ter-butil-bencensulfonamida.
Ejemplo 55
De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la N-[6- (2-benciloxi-etoxi) -2- (2-ciano-piridin-4-il) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -4-ter-butil-bencensulfonamida, se obtiene la N- [6- (2-benciloxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -4-ter-butil-bencensulfonamida en forma de una sustancia amorfa de punto de fusión 173-175°C.
Ejemplo 56
De manera análoga al ejemplo 1, a partir del benciloxi-etanol sódico y la 6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-metil-pi idin-2-sulfónico, se obtiene la [6- (2-benciloxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il]-amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico, con un punto de fusión de 206-208°C cristalizado con CH3CN y a partir de la misma, con cianuro de trimetilsililo en trietilamina a ebullición, de manera análoga al ejemplo 2, se obtiene el correspondiente nitrilo, N- [6- (2-benciloxi-etoxi) -2- (2-cianopiridin-4-il) -5- (2-metoxifenoxi) -pirimidin-4-il]-amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico.
Ejemplo 57
De manera análoga al ejemplo 3, a partir del nitrilo del ejemplo 56, se obtiene la [6- (2-benciloxi-etoxi) - 5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il] -amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico con un punto de fusión de 202-204°C, cristalizada en CH3CN.
Ejemplo 58 De manera análoga al ejemplo 1, a partir del benciloxi-etanol sódico y la 6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico, se obtiene la [6- (2-benciloxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il) -amida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico, y a partir de la misma, con cianuro de trimetilsililo en trietilamina a ebullición, de manera análoga al ejemplo 2, se obtiene el correspondiente nitrilo, N- [6- (2-benciloxi-etoxi) -2- (2-cianopiridin-4-il) -5- (2-metoxifenoxi) -pirimidin-4-il) -amida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico.
Ejemplo 59
De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la 4-isopropil-N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, se obtiene la [6- (2-benciloxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- [2-(lH-tetrazol-5-il) -piridin-4-il) -pirimidin-4-il) -amida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico, con un punto de fusión de 236-237°C, cristalizado con CH3CN.
Ejemplo 60
De manera análoga al ejemplo 2, a partir de la 4-ter-butil-N- [5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -6- [2-(tetráhidro-piran-2-iloxi) -etoxi) -pirimidin-4-il] -bencen-sulfonamida, con cianuro de trimetilsililo en trietilamina, se obtiene la 4-ter-butil-N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -5- (2-metoxi-fenoxi) -6- [2- (tetrahidro-piran-2-il) -etoxi]-pirimidinr 4-il] -bencensulfonamida.
Ejemplo 61
De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la 4-ter-butil-N- [2- (2-ciano-piridin-4--il) -5- (2-metoxi-fenoxi) -6- [2- (tetrahidro-piran-2-ií) -etoxi) -pirimidin-4-il) -bencen-sulfonamida, se obtiene la 4-ter-butil-N- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il) -bencensulfonamida .
Ejemplo 62
De manera análoga al ejemplo 6, a partir de la 4-ter-butil-N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5-(2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, se obtiene el correspondiente iminoéter y a partir del mismo, con NH4C1 en CH3OH a temperatura ambiente, se obtiene la 4-ter-butil-N- [2- [2- (amino-imino-metil) -piridin-4-il] -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida.
Ejemplo 63
De manera análoga al ejemplo 6, a partir de la 4-ter-butil- N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-meto xi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, se obtiene el correspondiente iminoéter y a partir del mismo, con NH2OH.HCI en CH3OH a temperatura ambiente, se obtiene la 4-ter-butil-N- [2- [2- (hidroxiamino-imino-metil)-piridin-4-il]-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il] -bencensulfonamida.
Ejemplo 64
De manera análoga al ejemplo 6, a partir de la 4-ter-butil-N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5-' (2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, se obtiene el correspondiente iminoéter y a partir del mismo, con HCl 3 N a temperatura ambiente, se obtiene el 4- [4- (4-ter-butil-fenilsulfonilamino) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2- etoxi-fenoxi) -pirimidin-2-il] -piridin-2-carboxilato de etilo.
Ejemplo 65
Tratando el éster preparado en el ejemplo 64 con solución metanólica 1 N de hidróxido de sodio a temperatura ambiente y acidificando la solución de reacción con ácido acético, se obtiene el correspondiente ácido 4-[4-(4-ter-butil-fenilsulfonilamino) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidi-2-il) -piridin-2-carboxílico.
Ejemplo 66
a) De manera análoga al ejemplo 1, a partir de la 4-ter-butil-N- [6-cloro-2- (3-ciano-fenil) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida y la sal sódica de etilenglicol, se obtiene la 4-ter-butil-N- [2- (3-ciano-fenil) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, en forma de un producto blanco de punto de fusión 197-198°C (recristalizado con EtOAc) .
De manera análoga al ejemplo Ib), a partir del 1,3- dicianobenceno y el metilato de sodio en metanol seguido de cloruro de amonio se obtiene el clorhidrato de 3-ciano- benzamidina, y a partir del mismo con (2-metoxi- fenoxi) malonato de dietilo, se obtiene el rae.-3- [5- (2- metoxi-fenoxi) -4, 6-dioxo-l, 4, 5, 6-tetrahidro-pirimidin-2-il] - benzonitrilo, en forma de un producto blanco. A partir de este compuesto con POI5 y POCI3 se obtiene el 3- [4, 6-dicloro- 5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-il) -benzonitrilo, con un • punto de fusión de 155-156°C, cristalizado con EtOAc. La reacción con la 4-ter-butil-bencensulfonamida potásica da la 4-ter-butil-N- [ 6-cloro-2- (3-cianofenil) -5- (2-metoxifen-oxi) - pirimidin-4-il] -bencensulfonamida.
Ejemplo 67
De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la 4- ter-butil-N- [2- (3-cianofenil) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2- etoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, azida de sodio y cloruro de amonio en DMF, se obtiene la 4-ter-butil- N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (3-lH-tetrazol- 5-il-fenil) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, en forma de un sólido.
Ejemplo 68
De manera análoga al ejemplo 4, a partir de la 4-ter-butil-N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (3-1H-tetrazol-5-il-fenil) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida y la
a-piridil-carbonil azida, se obtiene el piridin-2-ilcarbamato de 2- [6- (4-ter-butil-fenil-sulfonil) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (3-lH-tetrazol-5-il-fenil) -pirimidin-4-iloxi]-etilo, con un o punto de fusión de 138-139 C.
Ejemplo 69
De manera análoga al ejemplo 1, a partir de la 4-ter-butil-N- [6-cloro-2- (3-ciano-fenil) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida y la sal sódica del benciloxietanol, se obtiene la N- [6- (2-benciloxi-etoxi) -2- (3-ciano-fenil) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -4-ter-butil-bencensulfonamida, en forma de un material sólido de punto de
fusión 120-122°C, cristalizado con EtOAc.
Ejemplo 70 De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la N- [6- (2-benciloxi-etoxi) -2- (3-ciano-fenil) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il]-4-ter-butil-bencensulfonamida, azida de sodio y cloruro de amonio en DMF, se obtuvo la N-[6-(2-benciloxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (3-lH-tetrazol-5-il-fenil) -pirimidin-4-il] -4-ter-butil-bencensulfonamida, en forma de una espuma de color amarillo claro.
Ejemplo 71
De manera análoga al ejemplo 1, a partir de la 4-ter-butil-N- [6-cloro-2- (4-ciano-fenil) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida y la sal sódica de etilenglicol, se obtiene la 4-ter-butil-N- [2- (4-ciano-fenil) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, en forma de un material ligeramente parduzco de punto de fusión 169-17?Oc, cristalizado con EtOAc.
Preparación del material de partida: A partir del 1, 4-dicianobenceno y de metilato de sodio en metanol, seguido de cloruro de amonio, se obtiene el clorhidrato de 4-ciano-benzamidina, que se emplea en el próximo paso sin posterior purificación, y de la misma con (2-metoxi-fenoxi) -malonato de dietilo se obtiene el rae. -4- [5- (2-metoxi-fenoxi) -4, 6-dioxo-l, , 5, 6-tetrahidro-pirimidin-2-il] -benzonitrilo en forma de un producto amarillo con un punto de fusión > 250°C. Con PC15 y POCI3, este compuesto da la 4- [4, 6-dicloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-il] -benzonitrilo en forma de un material parduzco de punto de fusión o 179-180 C cristalizado con EtOAc. La reacción con la 4-ter-butil-bencensulfonamida de K da finalmente la 4-ter-butil-N-[ß-cloro-2- (4-cianofenil) -5- (2-metoxi-f noxi) -pirimidin-4-i1 ] -bencensulfonamida .
Ejemplo 72
De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la 4-ter-butil-N- [2- (4-cianofenil) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, azida de sodio y cloruro de amonio en DMF, se obtiene la 4-ter-butil-N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (4-lH-tetrazol-5-il-fenil) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida en forma de un material blanco.
Ejemplo 73
De manera análoga al ejemplo 1, a partir de la 4-ter-butil-N- [6-cloro-2- (4-ciano-fenil) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, con la sal sódica de benciloxietanol, se obtiene la N- [6- (2-benciloxi-etoxi) -2- (4-ciano-fenil) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -4-ter-butil-bencensulfonamida con un punto de fusión de 158-159°C, cristalizado con EtOAc.
Ejemplo 74
De manera análoga al ejemplo 3, a partir de la N- [6- (2-benciloxi-etoxi) -2- (4-ciano-fenil) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -4-ter-butil-bencensulfonamida, azida de sodio y cloruro de amonio en DMF, se obtiene la N- [6- (2-benciloxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (4-lH-tetrazol-5-il-fenil) -pirimidin-4-il] -4-ter-butil-bencensulfonamida* en forma de una espuma.
Ejemplo 75 a) Una solución de 2,1 g (3,4 mmoles) de 4-ter-butil-N-[6- (2-hidroxi-etoxi)-5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida en 40 ml de THF absoluto, se trata con 2 ml de 1- (ter-butil- dimetilsilil) -imidazol y se calienta a 50°C mientras se agita durante 1 hora. La solución se evapora a presión reducida y el residuo se recristaliza con cloruro de metileno e isopropiléter. Se obtiene así la 4-ter-butil-N- [6- [2- (terbutil-dimetil-silaniloxi) -etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H- tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida
con un punto de fusión de 237-239°C con descomposición.
b) Una solución de 366,5 mg (0,5 mmoles) de 4-ter-butil-N- [6- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi]-5- (2- etoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, en 30 ml de THF absoluto, se trata a temperatura ambiente con 112,2 mg (1 mmoles) de ter-butilato de potasio, y la suspensión se calienta a 40°C mientras se agita durante 30 minutos. 1 ml de bromuro de etilo se añade a la solución transparente y la solución se calienta a 40°C durante 4 días. A continuación, se evapora la solución a presión reducida, el residuo se trata con una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y éter, y la solución orgánica se lava tres veces con NaHC?3 0,5 N y a continuación con agua. Los extractos orgánicos se secan con sulfato de sodio y se evaporan a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano-EtOAc 1:1. En primer lugar se separan 100 mg de 4-ter butil-N- [6- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi-2- [2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -piridin-4-il]-5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida y a continuación 100 mg de 4-ter-butil-N- [6- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -2- [2- (1-etil-lH-tetrazol-5-il) -piridin-4-il] -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida. c) Una solución de 90 mg de 4-ter-butil-N- [6- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi-2- [2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il] -piridin-4-il]-5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida en 4 ml de CH3CN-H2O 1:1, se trata con
gotas de ácido trifluoroacético y se deja a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación, se evapora el acetonitrilo a 30°C a presión reducida y la fase acuosa se trata primero con NaOH 1 N, y a continuación con ácido acético glacial hasta pH 4, y se extrae con éter. Los extractos orgánicos se lavan con H2O, se secan con sulfato de sodio y se evaporan a presión reducida. Se obtiene así la 4-ter-butil-N- [2- [2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -piridin-4-il]-6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, en forma de una espuma amarillenta. De forma análoga, a partir de la 4-ter-butil-N- [6-[2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -2- [-2- (1-etil-lH-tetrazol-5-il) -piridin-4-il] -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, se obtiene la 4-ter-butil-N- [2- [2- (1-etil-lH-tetrazol-5-il) -piridin-4-il] -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida en forma de una espuma amarillenta.
Ejemplo A
Pueden prepararse de una forma convencional, comprimidos conteniendo los siguientes ingredientes:
Ingredientes Por comprimido
Compuesto de fórmula 1 10,0 - 100,0 mg Lactosa 125,0 mg Almidón de trigo 75,0 mg Talco 4, 0 mg Estearato de magnesio 1, 0 mg
Ejemplo B
Pueden prepararse de una forma convencional, cápsulas conteniendo los siguientes ingredientes:
Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula I 25,0 mg Lactosa 150, 0 mg Almidón de trigo 20,0 mg Talco 5, 0 mg
Ejemplo C
Las soluciones para inyección pueden tener la siguiente composición:
a) Compuesto de fórmula 1, p. ej . Sal disódica de la 4-ter-butil-N-[6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il) -piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida 3,0 mg Gelatina 150,0 mg Agua para soluciones de inyección hasta 1,0 ml b) Compuesto de fórmula 1, p. ej . Sal disódica de la 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico 5,0 mg Gelatina 150,0 mg Agua para soluciones de inyección hasta 1,0 ml c) Compuesto de fórmula 1, p. ej . Sal disódica de la 6- (hidroxi-etoxi) - 5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol- 5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico 5,0 mg
Gelatina 150,0 mg Agua para soluciones de inyección hasta 1,0 ml
Ejemplo D
500 g de compuesto de fórmula I se suspenden en
3,5 ml de Myglyol 812 y 0,08 g de alcohol bencílico. Esta suspensión se envasa en un recipiente que tiene una válvula de dosificación. Se introducen a presión 5,0 g de Freón 12 en el recipiente a través de la válvula. El Freón se disuelve en la mezcla Myglyol-alcohol bencílico, sacudiendo. Este recipiente de pulverización contiene alrededor de 100 dosis simples que pueden aplicarse individualmente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (18)
1. Los compuestos de fórmula caracterizados porque, R1 significa arilo o heterociclilo; R2 significa tetrazolilo, tetrazolilo sustituido con alquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroximetilo, formilo, carbamoilo, tiocarba oilo, amidino o hidroxiamidino; R3 significa un radical -O- (CRaRb) n-OR ; R4-R8 significa hidrógeno, alcoxilo inferior o halógeno; R9 significa hidrógeno, arilo, aralquilo inferior, heterociclilo o un radical -C(0)NHR10; R-*-0 significa alquilo inferior, fenilo, fenilo sustituido, piridilo o piridilo sustituido; Ra y Rb significan hidrógeno o alquilo inferior; n significa 2, 3 ó 4; y A y B significan CH; o uno de los símbolos A o B significa nitrógeno y el otro significa CH; o R2 significa hidrógeno y uno de los símbolos A o B significa N-óxido (N ? 0) y el otro significa CH, y las sales farmacéuticamente útiles de los compuestos de fórmula I .
2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R9 significa hidrógeno, bencilo, bencillo cíclico sustituido o un radical -C(0)NHR9 y los símbolos restantes tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque A y B son CH.
4. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque los símbolos A o B son nitrógeno.
5. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque A es nitrógeno y B es CH.
6. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R2 es un radical tetrazolilo.
7. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque R1 es un radical fenilo, el cual está mono o disustituido, o un radical piridilo, el cual está onosustituido con alquilo, R3 es -0(CH2)nOH, -0 (CH2) nO-bencilo o -0 (CH2)n0C (O)NHR10 y n es 2.
8. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque R4 es alcoxi inferior R5-R8 son hidrógeno, o R4 es halógeno, R7 es alcoxilo inferior, y R5, R6 y R8 son hidrógeno.
9. Los compuestos de conformidad con la reivindicad {on 6, caracterizados porque son 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida, del ácido- 5-metil-piridin-2 -sulfónico, 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida, del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico
10. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque son 4-ter-butil-N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il) -bencensulfonamida, piridin-2-ilcarbamato de 2- [6- (4-ter-butil-fenilsulfonil-amino) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il-oxi] -etilo, N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il) -bencensulfonamida, N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-mnetoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il) -4-metil-bencensulfonamida, N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -4-metoxi-bencen-sulfonamida, N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -4-metilsulfanil-bencensulfonamida 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 1, 3-benzodioxol-5-sulfónico, N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -3, 4-dimetoxi-bencensulfonamida, N-[6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -2, 5-dimetoxi-bencensulfonamida, 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido piridin-3-sulfónico, 4-ter~butil-N- [5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (2-hidroxi-etoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il]- bencensulfonamida [5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (2-hidroxi-etoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il) -amida del ácido 1, 3-benzodioxol-5-sulfónico, [5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (2-hidroxi-etoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico, 4-ter-butil-N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- [6- (lH-tetrazol-5-il -piridin-2-il] -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida piridin-2-ilcarbamato de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6-fenil-sulfonilamino-2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il]~ pirimidin-4-iloxi]-etilo, piridin-2-ilcarbamato de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6- (4-metil-fenilsulfonilamino) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilcarbamato de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6- (4-metil-fenilsulfonilamino) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo, piridin-2-ilcarbamato de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6-( -metoxi-fenilsulfonilamino-2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-2-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilcarbamato de 2- f5- (2-metoxi-fenoxi) -6- (4-metoxi-fenilsulfonilamino) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo, piridin-2-ilcarbamato de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6-(4-metil-sulfanilfenilsulfonilamino) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo, piridin-2-ilcarbamato de 2- [6- (1, 3-benzodioxol-5-il-sulfonil-a ino) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH~tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxij-etilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilcarbamato de 2- [6- (1,3-benzodioxol-5-ilsulfonilamino) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi]-etilo, piridin-2-ilcarbamato de 2- [6- (3, -dimetoxi-fenilsulfonil-amino) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi]-etilo, piridin-2-ilcarbamato de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6- (2, 5-dimetoxi-fenilsulfonilamino) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-2-iloxi]-etilo, piridin-2-ilcarbamato de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -6-piridin-3-ilsulfonilamino-pirimidin-4-iloxi]-etilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilcarbamato de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6-piridin-3-ilsulfonilamino-2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo, piridin-2-ilcarbamato de 2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6-(5-metil-piridin-2-ilsulfonilamino) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo, piridin-2-ilcarbamato de 2- [6- (5-isopropil-piridin-2-il-sulfonilamino) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilcarbamato de 2- [6- (5-isopropil-piridin-2-ilsulfonilamino) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo, piridin-2-ilcarbamato de 2- [6- (4-ter-butil-fenilsulfonilamino) -5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo, piridin-2-ilcarbamato de 2- [6- (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonilamino) -5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo, piridin-2-ilcarbamato de 2- [5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (5-isopropil-piridin-2-ilsulfonilamino] -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-2-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo, piridin-2-ilcarbamato de 2- [6- (4-ter-butil-fenilsulfonil-amino) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-2-il) -pirimidin-4-iloxi] -etilo, N- [6- (2-benciloxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -4-ter-butil-bencensulfonamida, [6- (2-benciloxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il] -amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico, [6- (2-benciloxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- [2- (lH-tetrazol-5-il) -piridin-4-il] -pirimidin-4-il]-amida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico, 4-ter-butil-N- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi) -2- (2-lH-tetrazol-5-il-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, 4-terbutil-N- [2- [2- (l-etil-lH-tetrazol-5-il) -piridin-4-il] -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] bencensulfonamida.
11. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque son 4-ter-butil-N- [2- (3-ciano-fenil) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida 4-ter-butil-N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (3-lH-tetrazol-5-il-fenil) -pirimidin-4-il]-bencensulfonamida, piridin-2-ilcarbamato de 2- [6- (4-ter-butil-fenilsulfonil) -5- (2-metoxi-fenoxí) -2- (3-lH-tetrazol-5-il-fenil) -pirimidin-4-iloxi] -etilo, N- [ 6- (2-benciloxi-etoxi) -2- (3-ciano-fenil) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -4-ter-butil-bencensulfonamida, N- [6- (2-benciloxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (3-lH-tetrazol-5-il-fenil) -pirimidin-4-il] -4-ter-butilbencen-sulfonamida 4-ter-butil-N- [2- (4-ciano-fenil) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, 4-ter-butil-N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5-*- (2-metoxi-fenoxi) -2- (4-lH-tetrazol-5-il-fenil) -pirimidin-4-il]-bencensulfonamida, N- [6- (2-benciloxi-etoxi) -2- (4-ciano-fenil) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -4-ter-butil-bencensulfonamida, N- [6- (2-benciloxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (4-lH-tetrazol-5-il-fenil) -pirimidin-4-il] -4-ter-butilbencen-sulfonamida.
12. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque son 4-ter-butil-N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5-(2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -4-metil-bencensulfonamida, N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il]-4-metoxi-bencensulfonamida, N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5-(2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -4-metilsulfanil-bencensul-fona ida, 2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-ilamida del ácido 1, 3-benzodioxol-5-sulfónico, N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -3, 4-dimetoxi-bencensulfon-amida, N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -2, 5-dimetoxi-bencensulfon-amida, 2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-ilamida del ácido piridin-3-sul-fónico, 2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico, 2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi-pirimidin-4-ilamina del ácido 5-isopropil-piridin-sulfónico, 4-ter-butil-N- [5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, 5- (2-cloro-metoxi-fenoxi) -2- (2-ciano-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -pirimidin-4-ilamida del ácido 1,3-benzodioxol-5-sulfónico, 5- (2-cloro-metoxi-fenoxi) -2- (2-ciano-piridin-4-il) - 6- (2-hidroxi-etoxi) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico, 4-ter-butil-N- [2- (6-ciano-piridin-2-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencen-sulfonamida N- [ 6- (2-benciloxi-etoxi) -2- (2-ciano-piridin-4-il) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il) -4-ter-butil-bencensul-fonamida, N- [6- (2-benciloxi-etoxi) -2- (2-cianopiridin-4-il) -5- (2-metoxifenoxi) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico, 4-ter-butil-N- [2- (2-ciano-piridin-4-il) -5- (2-metoxi-fenoxi) -6- [2- (tetrahidro-piran-2-il) -etoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, 4-ter-butil-N- [2- [2- (a ino-imino-metil) -piridin-4-il] -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, 4-ter-butil-N- [2- [2- (hidroxiamino-imino-metil) -piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, 4- [4- (4-ter-butil-fenilsulfonilamino) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-il) -piridin-2-carboxilato de etilo, Acido 4- [4- (4-ter-butil-fenilsulfonilamino) -6- (2-hi-droxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-il) -piridin-2-carboxílico.
13. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son 1-óxido de 4- [4- (4-ter-butil-fenilsulfonilamino) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-il] -piridina, N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -4-metil-bencensulfonamida, N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il) -4-metoxi-bencensulfonamida, N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -4-metilsulfanil-bencensul-fonamida, 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 1, 3-benzodioxol-5-sulfónico, N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il]-3, 4-dimetoxi-bencensul-fonamida, N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -2, 5-dimetoxi-bencen-sulfonamida 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido piridin-3-sulfónico, 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico, 6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-isopropil-piridin-2- sulfónico, 4-ter-butil-N- [5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (2-hidroxi-etoxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-il] -bencensulfonamida, 5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (2-hidroxi-etoxi) -2-(l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 1, 3-benzodioxol-4-sulfónico, 5- (2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -6- (2-hidroxi-etoxi) -2-(l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4-ilamida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico, 1-óxido de 2- [4- (4-ter-butil-fenilsulfonilamino) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-il] -piridina.
14. Las preparaciones farmacéuticas, especialmente para el tratamiento de trastornos que están asociados con actividades de la endotelina, especialmente trastornos circulatorios, tales como la hipertensifon, isquemia, espasmos vasculares y angina pectoris, caracterizadas porque contienen compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, y materiales portadores y adyuvantes usuales .
15. Un proceso para la elaboración de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, proceso el cual está caracterizado porque comprende: a) la reacción de un compuesto de fórmula II en donde R12 es 3- ó 4-cianofenil ó 2- ó 4-piridil N-óxido y Hai es halógeno, y los símbolos restantes tienen el significado indicado más arriba, 91 con un compuesto de fórmula MO- (CRaR) -OR , en donde M es un 91 metal alcalino y R es hidrógeno, arilo, aralquilo inferior o heterociclilo, y Ra, Rb y n tienen el significado indicado más arriba; ó b) la reacción de un compuesto de fórmula III en donde R11 es 2- ó 4-piridil N-óxido y los restantes símbolos tienen el significado indicado más arriba, con un cianuro de trialquilsililo y una trialquilamina; ó c) la reacción de un compuesto de fórmula I en el cual R2 es ciano y los símbolos restantes tienen el significado indicado más arriba con una azida en presencia de un ácido de Lewis aprótico; o d) la conversión de un compuesto de fórmula I en el cual R2 es ciano y los símbolos restantes tienen el significado indicado más arriba, con un alcoholato de metal alcalino y a continuación con una hidracina, en la correspondiente amidrazona y tratando esta última con un nitrito y un ácido; ó e) la reacción de un compuesto de fórmula I en el cual R9 es hidrógeno, con un isocianato de fórmula RlONCO; Ó f) la transformación del grupo ciano de un -compuesto de fórmula I en la cual R2 es ciano y los restantes símbolos tienen el significado indicado más arriba, en un grupo amidino, carbamoilo, tiocarbamoilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxilo, hidroximetilo, formilo ó hidroxiamidino; ó g) alquilación del grupo tetrazoilo de un compuesto de fórmula I en el cual R2 es tetrazoilo y R9 es un grupo protector de hidroxilo, bencilo o bencilo sustituido en el anillo y separación por escisión, de un grupo protector de hidroxilo del producto de reacción; y si se desea, convirtiendo el compuesto de fórmula I obtenido, en una sal.
16. Los compuestosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizados porque se emplean como medicamentos, especialmente para el tratamiento de trastornos asociados con las actividades de la endotelina, especialmente trastornos circulatorios tales como la hipertensión, isquemia, espasmos vasculares y angina pectoris .
17. El empleo de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizados porque se emplean como ingredientes activos para la producción de medicamentos para el tratamiento de trastornos asociados con actividades de la endotelina, especialmente trastornos circulatorios tales como hipertensión, isquemia, espasmos vasculares y angina pectoris.
18. La invención, caracterizada porque es como se ha descrito hasta aquí.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH3837/94-6 | 1994-12-20 | ||
| CH383794 | 1994-12-20 | ||
| CH2419/95-1 | 1995-08-24 | ||
| CH241995 | 1995-08-24 |
Publications (2)
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| MX9704587A MX9704587A (es) | 1998-07-31 |
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