JP2723496B2 - 新規なスルホニルアミノピリミジン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なスルホンア
ミド及び医薬としてのその用途に関する。特に本発明
は、式（Ｉ）：

【０００２】

【化３】

【０００３】〔式中、Ｒ¹ は、フェニル、置換フェニ
ル、複素環式基又は置換複素環式基を表し；Ｒ² は、フ
ェニル又は置換フェニルを表し；Ｒ³ は、ヒドロキシ、
低級アルコキシ又は−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ 残基を表し；Ｒ⁴ は、
水素又は−Ｒ⁶ 残基を表し、そしてＲ⁵ は、水素又は−
（ＣＨ₂)_m Ｒ⁶ 残基を表すか、あるいはＲ⁴ 及びＲ⁵
は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ−
複素環残基を表し；Ｒ⁶ は、フェニル、置換フェニル、
シクロアルキル、複素環式基、低級アルキル、ヒドロキ
シ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、カルボキシ
−低級アルキル又は低級アルコキシカルボニル−低級ア
ルキルを表し；Ｒ^a は、水素、低級アルキル又はヒドロ
キシを表し；Ｒ^b は、水素又は低級アルキルを表し；Ｘ
は、酸素又は硫黄を表し；Ｙは、酸素又は硫黄を表し；
Ｚは、水素、低級アルキル、アリール、アリール−低級
アルキル、複素環式基又は複素環置換低級アルキルを表
し；ｍは、０、１又は２を表し；そしてｎは、０、１又
は２を表す〕で示される新規な化合物、又は薬学的に用
いうるその塩に関する。

【０００４】

【発明の実施の形態】フェニル残基は、低級アルキル、
低級アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ、低級アルカノイル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−若
しくはジ−低級アルキルアミノ及び／又はハロゲンで置
換されていてもよい。本明細書で使用される「低級」と
いう用語は、１〜７個のＣ原子、好ましくは１〜４個の
Ｃ原子を有する基を意味する。アルキル及びアルコキシ
基、更にはアルカノイル基の成分としてのアルキル基
は、直鎖又は分岐鎖であってよい。メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、sec −ブチル又はtert
−ブチルがこのようなアルキル基の例である。ハロゲン
は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、塩素が好
ましい。

【０００５】複素環残基の例は、２−又は３−フリル、
ピリミジニル、２−、３−又は４−ピリジル、２−テト
ラゾリル−４−ピリジル、１，２−又は１，４−ジアジ
ニル、モルホリノ、２−又は３−チエニル、イソキサゾ
リル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロ
リルあるいはテトラゾリルのような、複素原子として酸
素、窒素又は硫黄を含有する単環式又は二環式の５員及
び６員複素環残基であって、これらは、例えば、低級ア
ルキル、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級アルカノ
イルオキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、ホルミル、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルア
ミノあるいはハロゲンで置換されていてもよい。Ｒ⁴ 及
びＲ⁵ と一緒に形成されるＮ−複素環残基は、好ましく
は、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ及びＮ⁴ −低
級アルキルピペラジノのような、更に酸素又は窒素原子
を含有してもよい６員複素単環残基である。

【０００６】好ましいＲ¹ 残基は、低級アルキル又は低
級アルコキシで置換されているフェニル、及び、ピリジ
ル（特に２−ピリジル）のように、窒素原子を含有する
複素単環残基であり、これは、低級アルキルで置換（好
適にはモノ置換）されていてもよい。好ましいＲ² 残基
は、低級アルコキシ及び／又はハロゲンで置換されてい
るフェニルである。好ましいＲ³ 残基は、ヒドロキシ及
び−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ （ここで、Ｒ⁴ は水素であり、そしてＲ
⁵ は、−（ＣＨ₂)_m Ｒ₆ であって、ｍは０、１又は２
を、Ｒ⁶ はフェニル、置換フェニル、Ｃ_3-8 シクロアル
キル又は複素環である）である。好ましいＲ⁵ はフェニ
ル又はテトラゾリルである。Ｒ^a は、好ましくは水素又
はヒドロキシである。Ｒ^b は、好ましくは水素である。
Ｘ及びＹは、好ましくは酸素である。Ｚは、好ましくは
水素である。ｎは、好ましくは０又は１である。

【０００７】式（Ｉ）の化合物及びその塩は、エンドセ
リン受容体阻害剤である。したがってこれらは、エンド
セリン活性に関係する障害、特に、高血圧、虚血、血管
痙攣及び狭心症のような循環系障害の治療に使用するこ
とができる。

【０００８】式（Ｉ）の化合物及びその塩は、本発明に
従って、式（II′）：

【０００９】

【化４】

【００１０】〔式中、Ａ′は、カルボキシル基に変換可
能な残基を表し、そしてＲ¹ 、Ｒ² 、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ
^a 、Ｒ^b 及びｎは、上記と同義である〕で示される化合
物の残基Ａ′をカルボキシル基に変換し、かつ場合によ
りこうして得られた式（Ｉ）の化合物〔Ｒ³ はヒドロキ
シである〕のヒドロキシ基Ｒ³ を低級アルコキシ基又は
−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ 基に、あるいは薬学的に用いうる塩に変換
することにより製造することができる。

【００１１】残基Ａ′の例としては、特にホルミル基及
びフラン−２−イル残基がある。これらの残基は、式
（II′）の出発物質中に存在し、かつ使用する酸化剤に
対して不活性でない、ヒドロキシ基のような基を、便利
には保護しつつ、酸化剤により処理することにより、そ
れ自体公知の方法でカルボキシ基に変換することができ
る。ホルミル基をカルボキシル基に酸化するのに適した
酸化剤は、例えば過マンガン酸カリウムである。この酸
化は、ベンゼンのような適切な不活性溶媒中でクラウン
エーテルの存在下、室温で行うことができる。式（Ｉ）
中に明示されているヒドロキシ基同様、Ｒ^a として及び
／又はＲ¹ 中に存在するヒドロキシ基も、酢酸エステル
のようなエステルの形で、又は例えばアセトニドのよう
なケタールとして、それ自体公知の方法で保護すること
ができる。フラン−２−イル基は、ＣＣｌ₄ 、アセトニ
トリル及び水を含有する２相系中で三塩化ルテニウムの
存在下で、過ヨウ素酸塩（例えば過ヨウ素酸Ｎａ）で処
理することによりカルボキシル基に酸化することができ
る。

【００１２】式（II′）の化合物は、新規であり、同様
に本発明の目的である。Ａ′がホルミル残基である式
（II′）の化合物は、対応するメチル化合物から（ヨー
ロッパ特許公開公報EP-A 0526708参照）例えば二酸化セ
レンによる酸化（ヨーロッパ特許公開公報EP-A 0601386
参照）により調製することができる。Ａ′がフラン−２
−イル残基であり、かつＹが酸素又は硫黄である式（I
I′）の化合物は、下記式：

【００１３】

【化５】

【００１４】（式中、Ｒ² 及びＸは、上記と同義であ
る）で示される化合物から出発して、２−フラニルアミ
ジンと縮合させて、２−フラン−２−イル−（５−ＸＲ
²)ピリミジン−４，６−ジオールを得て、ＰＯＣｌ₃で
処理することによりＯＨ基をＣｌで置換し、この４，６
−ジクロロピリミジン誘導体を式Ｒ¹ ＳＯ₂ ＮＨＭ′
（式中、Ｒ¹ は上記と同義であり、Ｍ′はカチオンであ
る）で示されるスルホンアミド塩と反応させ、次いで下
記式：

【００１５】

【化６】

【００１６】〔式中、Ｙ′は、酸素又は硫黄を表し、Ｍ
は、カチオン（例えば、Ｎａ⁺ 又はＫ⁺ のようなアルカ
リ金属カチオン）を表し、そしてＢは、保護基を表し、
かつ式中、Ｒ^a で表されることのあるヒドロキシ基は、
保護された形で存在する〕で示される化合物と反応させ
ることにより、調製することができる。

【００１７】上記のようにして形成されたカルボキシ基
は、それ自体公知の方法で低級アルキルエステル（Ｒ³
＝低級アルコキシ）又はアミド（Ｒ³ ＝−ＮＲ⁴ Ｒ⁵)
に、あるいは薬学的に用いうる塩に変換することができ
る。薬学的に用いうる塩の例は、Ｎａ塩やＫ塩のような
アルカリ金属塩、及びＣａ塩やＭｇ塩のようなアルカリ
土類金属塩である。

【００１８】式（Ｉ）の化合物は、エンドセリン受容体
Ａ及びＢ（ＥＴ_A 及びＥＴ_B)に対して選択的阻害活性を
示す。これは、後述の試験方法を用いて証明することが
できた：

【００１９】Ｉ．組換えＥＴ_A 受容体へのエンドセリン
結合の阻害 ヒト胎盤のヒトＥＴ_A 受容体をコードするｃＤＮＡをク
ローン化（M. Adachi,Y.-Y. Yang, Y. Furuichi及びC-M
iyamoto, BBRC 180, 1265-1272)し、バキュロウイルス
−昆虫細胞系で発現させた。２３リットル発酵槽からの
バキュロウイルスに感染した昆虫細胞を感染の６０時間
後に遠心分離（３，０００×ｇ、１５分間、４℃）し、
トリス緩衝液（５mM、pH７．４、１mM ＭｇＣｌ₂)に再
懸濁して、再度遠心分離した。更に再懸濁と遠心分離
後、細胞を同じ緩衝液８００mlに懸濁し、−１２０℃で
凍結乾燥した。この細胞は、この低張性緩衝液混合物の
懸濁液を解凍すると分解した。凍結乾燥／解凍のサイク
ルを繰り返した後、この懸濁液をホモジナイズして遠心
分離（２５，０００×ｇ、１５分間、４℃）した。トリ
ス緩衝液（７５mM、pH７．４、２５mM ＭｇＣｌ₂ 、２
５０mMショ糖）に懸濁後、１mlアリコート（蛋白含量約
３．５mg/ml)を−８５℃で保存した。

【００２０】結合アッセイのため、この凍結乾燥膜調製
物を解凍して、２０℃で２５，０００ｇで１０分間遠心
分離後、アッセイ緩衝液（２５mM ＭｎＣｌ₂ 、１mM
ＥＤＴＡ及び０．５％ウシ血清アルブミンを含有する５
０mMトリス緩衝液（pH７．４））に再懸濁した。蛋白５
μg を含有するこの膜懸濁液１００μl を、アッセイ緩
衝液中の¹²⁵ Ｉ−エンドセリン（比活性２，２００Ci/m
Mol)５０μl （２５，０００cpm 、最終濃度２０pM）及
び種々の濃度の試験化合物を含有するアッセイ緩衝液１
００μl と共にインキュベートした。このインキュベー
ションは、２０℃で２時間又は４℃で２４時間行った。
ガラス繊維フィルターでの濾過により、遊離及び膜結合
の放射性リガンドの分離を行った。

【００２１】II．ヒト胎盤膜（ＥＴ_B 受容体）へのエン
ドセリン結合の阻害（Life Sci 44:1429 (1989) 参照） ヒト胎盤を、１mM ＭｇＣｌ₂ と２５０mMショ糖を含有
する５mMトリス緩衝液（pH７．４）にホモジナイズし
た。このホモジネートを４℃で３，０００ｇで１５分間
遠心分離し、血漿膜画分を含有する上澄液を７２，００
０ｇで３０分間遠心分離し、沈殿物を、２５mM ＭｇＣ
ｌ₂ を含有する７５mMトリス緩衝液（pH７．４）で洗浄
した。次に各場合に元の組織１０ｇから得られた沈殿物
を２５mMＭｇＣｌ₂ と２５０mMショ糖を含有する７５mM
トリス緩衝液（pH７．４）１mlに懸濁して、１mlアリコ
ートで−２０℃で凍結乾燥した。

【００２２】結合アッセイのために、この凍結乾燥膜調
製物を解凍して、２０℃で２５，０００ｇで１０分間遠
心分離後、アッセイ緩衝液（２５mM ＭｎＣｌ₂ 、１mM
ＥＤＴＡ及び０．５％ウシ血清アルブミンを含有する
５０mMトリス緩衝液（pH７．４）に再懸濁した。蛋白３
５μg を含有するこの膜懸濁液１００μl を、アッセイ
緩衝液中の ¹²⁵Ｉ−エンドセリン（比活性２，２００Ci
/mMol)（２５，０００cpm 、最終濃度２０pM）５０μl
及び種々の濃度の試験化合物を含有するアッセイ緩衝液
１００μl と共にインキュベートした。このインキュベ
ーションは、２０℃で２時間又は４℃で２４時間行っ
た。遊離及び膜結合の放射性リガンドの分離は、ガラス
繊維フィルターでの濾過により行った。

【００２３】本試験方法で測定したＥＴ_A 及びＥＴ_B 受
容体に及ぼす式（Ｉ）の化合物の阻害活性を表１にＩＣ
₅₀、即ち ¹²⁵Ｉ−エンドセリンの特異的結合を５０％阻
害するのに要する濃度〔μM 〕として示した。

【００２４】

【表１】

【００２５】これらのエンドセリン結合を阻害する能力
に基づいて、式（Ｉ）の化合物は、発生頻度の増大して
いる血管収縮に関連した障害の治療用医薬として使用す
ることができる。このような障害の例は、高血圧、特に
肺高血圧、及びクモ膜下出血である。本発明の化合物を
使用することができる更なる適応症は、冠状血管障害、
心不全、腎虚血及び心筋虚血、腎不全、脳虚血、脳梗
塞、偏頭痛及びレイノー症候群である。本発明の化合物
はまた、アテローム動脈硬化、バルーンによる血管拡張
後の再狭窄防止、炎症、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍、下腿
潰瘍、グラム陰性菌敗血症、ショック、糸球体腎炎、腎
疝痛、緑内障、喘息、透析時、及び糖尿病合併症とシク
ロスポリン投与時の合併症の治療と予防、更にはエンド
セリン活性に関係する他の障害にも使用することができ
る。

【００２６】式（Ｉ）の化合物は、経口、直腸内、非経
口、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、くも膜下腔内又は
経皮的に；又は舌下に、又は眼科用調製物として、又は
エーロゾルとして投与することができる。投与形の例
は、経口投与のためのカプセル剤、錠剤、懸濁剤又は液
剤、坐剤、注射用液剤、点眼薬、軟膏剤あるいは噴霧液
がある。

【００２７】静脈内、筋肉内又は経口投与は、好ましい
使用形態である。式（Ｉ）の化合物が有効量で投与され
る用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢と必要性
及び投与方法に依存する。一般に、約０．１〜１００mg
/kg 体重／日の用量が考慮される。式（Ｉ）の化合物を
含有する調製物は、不活性な又は薬力学的に活性な添加
物も含有してよい。錠剤又は顆粒剤は、例えば一連の結
合剤、増量剤、担体又は希釈剤を含有してよい。液体調
製物は、例えば、滅菌水混和性溶液の形で存在してよ
い。カプセル剤は、活性成分に加えて増量剤又は増粘剤
を含有してよい。更には、矯味用添加物及び保存料、安
定化剤、湿度保持剤及び乳化剤として通常使用される物
質、並びに浸透圧を変化させるための塩、緩衝化剤及び
他の添加物も存在してよい。

【００２８】前述の担体物質及び希釈剤は、有機又は無
機物質、例えば、水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリア
ルキレングリコールなどを含んでよい。この調製物の製
造に使用される全ての補助剤が非毒性であることは必要
条件である。

【００２９】

【実施例】以下の実施例により本発明をより詳細に説明
する。

【００３０】実施例１ ａ） レゾルシノールモノメチルエーテル２５ｇとクロ
ロマロン酸ジメチル３７ｇを、メタノール１５０ml中の
ナトリウム４．６ｇの溶液に添加した。この反応混合物
を４５℃でアルゴン下で４時間撹拌し、濾過して、トル
エン／水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
て、溶媒を留去した。ジメチル（ＲＳ）−２−（３−メ
トキシ−フェノキシ）−マロネート４０．７ｇを油状物
として得た：質量分析：（Ｍ＋Ｈ)⁺２５５。

【００３１】ｂ） アセトアミジン塩酸塩１７ｇとジメ
チル（ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−マ
ロネート４０ｇを、メタノール４５０mlとナトリウム１
１．３ｇから調製したナトリウムメチラート溶液に添加
した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、濃縮し
てトルエン／水に分配した。水相を２N ＨＣｌでpH４に
調整して、０℃で１６時間撹拌した。沈殿物を濾過し、
水とエーテルで洗浄して、乾燥した。６−ヒドロキシ−
５−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−３Ｈ
−ピリミジン−４−オン２５．７ｇを白色の固体として
得た：質量分析：（Ｍ＋Ｈ)⁺２４９。

【００３２】ｃ） ヒューニッヒ（Huenig）塩基２４．
５mlとＰＯＣｌ₃ ２３．６mlを、ジオキサン１５０ml中
の６−ヒドロキシ−５−（３−メトキシ−フェノキシ）
−２−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン１１．９ｇ
の溶液に添加した。この反応混合物を１２０℃で１６時
間撹拌し、次に過剰の試薬とジオキサンを留去した。残
渣をトルエンで２回濃縮して、クロロホルム−水に分配
した。有機相をＮａＨＣＯ₃ と水で洗浄し、乾燥して濃
縮した。残渣をヘキサンとジクロロメタンを用いてシリ
カゲル上で精製した。４，６−ジクロロ−５−（３−メ
トキシ−フェノキシ）−２−メチル−ピリミジン９．１
ｇを帯黄色の油状物として得た：質量分析：（Ｍ＋Ｈ)⁺
２８６。

【００３３】ｄ） ４，６−ジクロロ−５−（３−メト
キシ−フェノキシ）−２−メチル−ピリミジン９ｇと無
水ジメチルスルホキシド３５ml中のｐ−tert−ブチルベ
ンゼンスルホンアミド・カリウム１７ｇをアルゴン下で
３時間１２０℃に加熱した。次にＤＭＳＯを留去し、残
渣を酢酸エチルと１N 塩酸に分配して、有機相を中性に
なるまで洗浄した。この有機相を乾燥し、溶媒を留去し
て、残渣をメタノール３５mlで処理した。ｐ−tert−ブ
チル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（ｍ−メトキシフェノキ
シ）−２−メチル−４−ピリミジニル〕−ベンゼンスル
ホンアミド１１．１ｇ（融点１７０℃）を得た。

【００３４】ｅ） ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−クロ
ロ−５−（ｍ−メトキシフェノキシ）−２−メチル−４
−ピリミジニル〕−ベンゼンスルホンアミド１１ｇを、
エチレングリコール３５ｇとナトリウム１．６６ｇから
調製したナトリウムグリコラート溶液に添加した。この
反応混合物をアルゴン下で９５℃で１６時間撹拌し、次
に１N 塩酸１００mlと水５０mlで処理し、酢酸エチル１
００mlで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥して
溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン−イソプロピル
エーテルから結晶化した。ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６
−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−５−（ｍ
−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル〕−ベンゼ
ンスルホンアミド８．８ｇを得た：融点１３９℃；質量
分析：（Ｍ＋Ｈ)⁺４８８。

【００３５】ｆ） ジメチルアミノピリジン０．２ｇと
無水酢酸３．９mlを、ジクロロメタン４０ml中のｐ−te
rt−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−
２−メチル−５−（ｍ−メトキシフェノキシ）−４−ピ
リミジニル〕−ベンゼンスルホンアミド１ｇの溶液に添
加した。この反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、飽和
ＮａＨＣＯ₃ 溶液でpH７に調整した。有機相を水で洗浄
し、乾燥して溶媒を留去した。残渣をクロロホルムを用
いてシリカゲル上で精製した。２−〔６−（４−tert−
ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メト
キシ−フェノキシ）−２−メチル−ピリミジン−４−イ
ルオキシ〕−エチルアセタート１．１ｇを泡状物として
得た：質量分析：（Ｍ＋Ｈ)⁺５７２。

【００３６】ｇ） ２−〔６−（４−tert−ブチル−フ
ェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ〕
−エチルアセタート０．２ｇと二酸化セレン０．６ｇを
ジオキサン１０ml中でオートクレーブ中１４０℃で５０
時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、瀘液を濃縮
した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を乾燥
し、溶媒を留去して、残渣をクロロホルム：メタノール
（９５：５）を用いてシリカゲル上で精製した。２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−２−ホルミル−５−（３−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルアセター
ト０．２７ｇを泡状物として得た：質量分析：（Ｍ＋
Ｈ)⁺５４４。

【００３７】ｈ） ２−〔６−（４−tert−ブチル−フ
ェニルスルホニルアミノ）−２−ホルミル−５−（３−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルアセタート０．２７ｇとベンゼン１５ml中
のジシクロヘキシル−１８−クラウン−６の０．１９ｇ
を過マンガン酸カリウム０．０７８ｇと共に２０℃で１
６時間撹拌した。この反応混合物をトルエンと水に分配
した。有機相を乾燥して、溶媒を留去し、残渣をクロロ
ホルム−メタノールを用いてシリカゲル上で精製した。
４−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（４−tert−
ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸０．
０９ｇを泡状物として得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-５５
８。

【００３８】ｉ） メタノール４mlと水１．５ml中の４
−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（４−tert−ブ
チル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキ
シ−フェノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸０．０
９ｇを炭酸ナトリウム０．０５ｇと共に２０℃で２時間
撹拌した。メタノールを留去して、残渣をクロロホルム
と１N 塩酸水溶液に分配した。有機相を乾燥して溶媒を
留去した。残渣をクロロホルム：メタノール：水（６
０：３５：５）を用いてシリカゲル上で精製した。６−
（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−４
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸０．０３
４ｇを得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-５１５．９。

【００３９】実施例２ ２−クロロ−５−メトキシ−フェノールから下記の中間
体を経由して実施例１と同様に、４−（４−tert−ブチ
ル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（質量分析：
（Ｍ−Ｈ)^-５５０．２）を調製した： ａ） ジメチル（ＲＳ）−２−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−マロネート、 ｂ） ６−ヒドロキシ−５−（２−クロロ−５−メトキ
シ−フェノキシ）−２−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４
−オン、 ｃ） ４，６−ジクロロ−５−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−２−メチル−ピリミジン、 ｄ） ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（２
−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−２−メチル−４
−ピリミジニル〕−ベンゼンスルホンアミド、 ｅ） ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−２−メチル−５−（２−クロロ−５−メト
キシフェノキシ）−４−ピリミジニル〕−ベンゼンスル
ホンアミド、 ｆ） ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ〕
−エチルアセタート、 ｇ） ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−ホルミル−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルアセタート、 ｈ） ４−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（４−
tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−
２−カルボン酸。

【００４０】実施例３ ４，６−ジクロロ−５−（３−メトキシ−フェノキシ）
−２−メチル−ピリミジンから下記の中間体を経由して
実施例１と同様に、４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メト
キシ−フェニルスルホニルアミノ）−ピリミジン−２−
カルボン酸（質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-４９０．３）を調製
した： ａ） Ｎ−〔６−クロロ−５−（３−メトキシ−フェノ
キシ）−２−メチル−ピリミジン−４−イル〕−４−メ
トキシ−ベンゼンスルホンアミド、 ｂ） Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−ピリミジ
ン−４−イル〕−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミ
ド、 ｃ） ２−〔６−（４−メトキシ−フェニルスルホニル
アミノ）−５−（ｍ−メトキシ−フェノキシ）−２−メ
チル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルアセター
ト、 ｄ） ２−〔６−（４−メトキシ−フェニルスルホニル
アミノ）−５−（ｍ−メトキシ−フェノキシ）−２−ホ
ルミル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルアセタ
ート、 ｅ） ４−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（４−
メトキシ−フェニルスルホニルアミノ）−５−（ｍ−メ
トキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸。

【００４１】実施例４ ａ） 実施例１ｂ）と同様にして、ジエチル（ＲＳ）−
２−（３−メトキシ−フェノキシ）マロネート３４ｇと
２−フラニルアミジン２３ｇから、２−（フラン−２−
イル）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４，６−ジオール１５．６ｇを泡状物として得た：
質量分析：（Ｍ＋Ｈ)⁺３００。

【００４２】ｂ） 実施例１ｃ）と同様にして、２−
（フラン−２−イル）−５−（３−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４，６−ジオール１５．５ｇとＰＯ
Ｃｌ₃ ４３mlから４，６−ジクロロ−２−（フラン−２
−イル）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン１５．９ｇを得た：融点１０６℃；質量分析：（Ｍ
＋Ｈ)⁺３３８。

【００４３】ｃ） 実施例１ｄ）と同様にして、４，６
−ジクロロ−２−（フラン−２−イル）−５−（３−メ
トキシ−フェノキシ）−ピリミジン１ｇとｐ−tert−ブ
チルスルホンアミド・カリウム１．５ｇから４−tert−
ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−２−（フラン−２−イル）
−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４
−イル〕−ベンゼンスルホンアミド１．３４ｇを得た：
質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-５１３。

【００４４】ｄ） 実施例１ｅ）と同様にして、４−te
rt−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−２−（フラン−２−イ
ル）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド０．３ｇとＤＬ
−イソプロピリデン−グリセロール１２mlから（ＲＳ）
−４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２，２−ジメチル−
〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−
（フラン−２−イル）−５−（３−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ド０．２５ｇを得た：融点１３５℃；質量分析：（Ｍ−
Ｈ)^-６０８。

【００４５】ｅ） 水１０ml中の過ヨウ素酸ナトリウム
０．７ｇと塩化ルテニウム０．０１５ｇの溶液を、ＣＣ
ｌ₄ ３．６mlとアセトニトリル３．６ml中の（ＲＳ）−
４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２，２−ジメチル−
〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−
（フラン−２−イル）−５−（３−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ド０．２５ｇの溶液に添加した。この反応混合物を２０
℃で１時間撹拌して、塩化メチレンで抽出した。有機相
を乾燥して溶媒を留去した。残渣をクロロホルムを用い
てシリカゲルで精製した。（ＲＳ）−４−（４−tert−
ブチル−フェニルスルホニルアミノ−６−（２，２−ジ
メチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）
−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２
−カルボン酸０．０４ｇを得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-
５８６。

【００４６】ｆ） ジオキサン２ml中の（ＲＳ）−４−
（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ−６−
（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イ
ルメトキシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−２−カルボン酸０．０３３ｇの溶液を１N Ｈ
Ｃｌ １．３mlで処理して、３０分間９０℃に加熱し
た。溶媒を留去後、残渣をクロロホルム：メタノール：
水（６０：３５：５）を溶離液として用いるシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付して、（ＲＳ）−６−（４
−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ−４−
（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−（３−メ
トキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸
０．００７ｇを泡状物として得た：質量分析：（Ｍ−
Ｈ)^-５４６。

【００４７】実施例５ 実施例４ｅ）と同様にして、２−〔６−（４−tert−ブ
チルフェニルスルホニルアミノ）−２−（フラン−２−
イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エチルアセタートから４−（２
−アセトキシ−エトキシ）−６−（４−tert−ブチル−
フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（質量分析：
（Ｍ−Ｈ)^-５５８）を得て、次にこれから実施例１ｉ）
と同様にして、６−（４−tert−ブチル−フェニルスル
ホニルアミノ）−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−
カルボン酸を得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-５１６．４。

【００４８】実施例６ ヒューニッヒ（Huenig）塩基０．２ml、ビス−（２−オ
キソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド
０．０５２ｇ及びアニリン０．０１mlを、アセトニトリ
ル５ml中の６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニ
ルアミノ）−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−カル
ボン酸０．０５３ｇの溶液に添加した。３時間後この反
応混合物から溶媒を留去して、酢酸エチルと水に分配し
た。有機相を乾燥して溶媒を留去し、残渣をクロロホル
ムを用いてシリカゲル上で精製した。６−（４−tert−
ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−４−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（３−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−２−カルボン酸フェニルアミド０．
０３２ｇを得た：融点１４３℃；質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-
５９１。

【００４９】実施例７ 実施例６と同様にして、４−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−（４ー
メトキシ−フェニルスルホニルアミノ）−ピリミジン−
２−カルボン酸フェニルアミドを得た：質量分析：（Ｍ
＋Ｈ)⁺５６７。

【００５０】実施例８ 実施例６と同様にして、６−（４−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジ
ン−２−カルボン酸フェニルアミドを得た：質量分析：
（Ｍ−Ｈ)^-５９１。

【００５１】実施例９ 実施例６と同様にして、４−（４−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−ピリミジン−２−カルボン酸フェニルアミドを得
た：質量分析：（Ｍ＋Ｈ)⁺６２８。

【００５２】実施例１０ 実施例６と同様にして、４−（４−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−アミドを得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-５８３。

【００５３】実施例１１ 実施例４の段落ｃ）、ｄ）、ｅ）と同様にして、４，６
−ジクロロ−２−（フラン−２−イル）−５−（３−メ
トキシ−フェノキシ）−ピリミジンから下記の： ａ） ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸
〔６−クロロ−２−（フラン−２−イル）−５−（３−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−ア
ミド ｂ） ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸
〔２−（フラン−２−イル）−６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリ
ミジン−４−イル〕−アミド ｃ） ２−〔６−〔アセチル−（５−イソプロピル−ピ
リジン−２−イルスルホニル）−アミノ〕−２−（フラ
ン−２−イル）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−
ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルアセタート及び ｄ） ４−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（５−
イソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニル）−アミ
ノ〕−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−２−カルボン酸 を得て、ここから実施例１と同様にして、４−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−６−（５−イソプロピル−ピリ
ジン−２−イルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキ
シ−フェノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸を得
た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-５０３。

【００５４】実施例１２ 実施例４の段落ｃ）、ｄ）、ｅ）と同様にして、４，６
−ジクロロ−２−（フラン−２−イル）−５−（３−メ
トキシ−フェノキシ）−ピリミジンから、下記の： ａ） ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−ク
ロロ−２−（フラン−２−イル）−５−（３−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド ｂ） ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−
（フラン−２−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−アミド ｃ） ２−〔２−（フラン−２−イル）−５−（３−メ
トキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−
２−イルスルホニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルアセタート及び ｄ） ４−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（５−
メチル−ピリジン−２−イルスルホニル）−アミノ〕−
５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−
カルボン酸 を得て、ここから実施例１と同様にして、４−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−
２−イルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸を得た：質量
分析：（Ｍ−Ｈ)^-４７５。

【００５５】実施例１３ 実施例６と同様にして、４−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−５−（３−メトキシフェノキシ）−６−（５−メ
チルピリジン−２−イルスルホニルアミノ）ピリミジン
−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ア
ミドを得ることができた。

【００５６】実施例１４ 実施例４と同様にして、（Ｒ，Ｓ）−６−（２，３−ジ
ヒドロキシ−プロポキシ）−５−（３−メトキシフェノ
キシ）−４−（５−メチルピリジン−２−イル−スルホ
ニルアミノ）−ピリミジン−２−カルボン酸を得ること
ができた。

【００５７】実施例１５ 実施例６と同様にして、６−（４−tert−ブチルフェニ
ルスルホニルアミノ）−４−（２，３−ジヒドロキシ−
プロポキシ）−５−（３−メトキシフェノキシ）ピリミ
ジン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）アミドを得ることができた。

【００５８】実施例１６ 実施例６と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−メトキシ−
フェノキシ）−２−（モルホリン−４−イルカルボニ
ル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ドを得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-５８５。

【００５９】実施例１７ 実施例６と同様にして、４−（４−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−２−カルボン酸ピリジン−３−イルアミドを得た：
質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-５９２。

【００６０】実施例１８ 実施例６と同様にして、４−（４−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−フェニル）−ア
ミドを得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-６０７。

【００６１】実施例１９ 実施例６と同様にして、４−（４−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−フェニ
ル）−アミドを得た：質量分析：（Ｍ＋Ｈ)⁺６２３。

【００６２】実施例２０ 実施例６と同様にして、４−（４−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシメチル−フェニ
ル）−アミドを得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-６２１。

【００６３】実施例２１ 実施例６と同様にして、（ＲＳ）−４−（４−tert−ブ
チル−フェニルスルホニルアミノ）−６−（２，３−ジ
ヒドロキシ−プロポキシ）−５−（３−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸ピリジン−３−
イルアミドを得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-６２２。

【００６４】実施例２２ 実施例６と同様にして、（ＲＳ）−４−（４−tert−ブ
チル−フェニルスルホニルアミノ）−６−（２，３−ジ
ヒドロキシ−プロポキシ）−５−（３−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（３−ヒドロキ
シ−フェニル）−アミドを得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-
６３７。

【００６５】実施例２３ ジメチルアセトアミド５ml中の６−（４−tert−ブチル
−フェニルスルホニルアミノ）−４−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−２−カルボン酸０．２ｇを、水素化ナトリウ
ム０．０４ｇ及び２−クロロ−ピリミジン０．０７ｇと
共に２０℃で３時間撹拌し、この混合物を飽和ＮＨ₄ Ｃ
ｌ溶液で中和した。この反応混合物を酢酸エチルで洗浄
した。水相を１N ＨＣｌでpH２に調整し、クロロホルム
で抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を留去して、残渣を
クロロホルム：メタノール：水（６０：３５：５）を用
いてシリカゲル上で精製した。４−（４−tert−ブチル
−フェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキシ−
フェノキシ）−６−（２−ピリミジン−２−イルオキシ
−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸０．１６ｇ
を得た：質量分析：（Ｍ＋Ｈ)⁺５９６。

【００６６】実施例Ａ 従来法で以下の成分を含有する錠剤を製造した： 成分 １錠中 式（Ｉ）の化合物 １０．０〜１００．０mg 乳糖 １２５．０mg トウモロコシデンプン ７５．０mg タルク ４．０mg ステアリン酸マグネシウム １．０mg

【００６７】実施例Ｂ 従来法で以下の成分を含有するカプセル剤を製造した： 成分 １カプセル中 式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg 乳糖 １５０．０mg トウモロコシデンプン ２０．０mg タルク ５．０mg

【００６８】実施例Ｃ 以下の組成により注射液を製造した： 式（Ｉ）の化合物 ３．０mg ゼラチン １５０．０mg フェノール ４．７mg 注射液用水 １．０mlまで

【００６９】実施例Ｄ 式（Ｉ）の化合物５００mgをミグリオール（Myglyol)８
１２の３．５mlとベンジルアルコール０．０８ｇに懸濁
した。この懸濁液を投薬バルブのついた容器に満たし
た。フレオン１２の５．０ｇをバルブを通して加圧して
容器に充填した。このフレオンを振盪によりミグリオー
ル−ベンジルアルコール混合物に溶解した。このスプレ
ー容器には、個々に適用可能な約１００回分の用量が入
った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 239/52 Ｃ０７Ｄ 239/52 239/56 239/56 239/58 239/58 401/12 ２３９ 401/12 ２３９ 401/14 ２３９ 401/14 ２３９ 403/12 ２３９ 403/12 ２３９ 405/04 ２３９ 405/04 ２３９ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:71 239:52） (Ｃ０７Ｄ 401/12 213:75 239:69） (Ｃ０７Ｄ 401/14 213:71 239:52 257:06） (Ｃ０７Ｄ 405/04 239:52 307:38） (72)発明者 ジーン−マリー・カッサル フランス国、エフ−68100 ミュールー ズ、リュ・デュ・マルクスタン ４ (72)発明者 マルチン・クローゼ フランス国、エフ−68300 サンルウィ、 リュ・オベリン 11 (72)発明者 ジョルジュ・ヒルト フランス国、エフ−68330 ユニング、 リュ・ドゥ・ランクル ７ (72)発明者 ベルンド−ミカエル・レフラー ドイツ連邦共和国、デー−79206 オー ベルリムジンゲン、ザイルホーフ 21 (72)発明者 マルセル・ミュラー スイス国、ツェーハー−4402 フレンケ ンドルフ、クヴェレンヴェーク 10 (72)発明者 ヴェルナー・ナイドハルト フランス国、エフ−68870 バルテンハ イム、リュ・デュ・ジュラ ５ (72)発明者 アンリ・ラミュ スイス国、ツェーハー−4127 ビルスフ ェルデン、ラインパルクシュトラーセ ３

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ¹ は、フェニル、置換フェニル、複素環式基又は置換
   複素環式基を表し； Ｒ² は、フェニル又は置換フェニルを表し； Ｒ³ は、ヒドロキシ、低級アルコキシ又は−ＮＲ⁴ Ｒ⁵
   残基を表し； Ｒ⁴ は、水素又は−Ｒ⁶ 残基を表し、そしてＲ⁵ は、水
   素又は−（ＣＨ₂)_m Ｒ⁶ 残基を表すか、あるいはＲ⁴ 及
   びＲ⁵ は、これらが結合しているＮ原子と一緒になっ
   て、Ｎ−複素環残基を表し； Ｒ⁶ は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、複
   素環式基、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、
   アミノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル又は
   低級アルコキシカルボニル−低級アルキルを表し； Ｒ^a は、水素、低級アルキル又はヒドロキシを表し； Ｒ^b は、水素又は低級アルキルを表し； Ｘは、酸素又は硫黄を表し； Ｙは、酸素又は硫黄を表し； Ｚは、水素、低級アルキル、アリール、アリール−低級
   アルキル、複素環式基又は複素環置換低級アルキルを表
   し； ｍは、０、１又は２を表し；そしてｎは、０、１又は２
   を表す〕で示される化合物、又は薬学的に用いうるその
   塩。
2. 【請求項２】 式（II）： 【化２】 〔式中、Ａは、ホルミル又はフラン−２−イルを表し、
   そしてＲ¹ 、Ｒ² 、Ｘ、Ｚ、Ｒ^a 、Ｒ^b 、Ｙ及びｎは、
   請求項１と同義であり、かつ式（II）中にＯＺにより表
   されるヒドロキシ基及びＲ^a として存在することのある
   ヒドロキシ基は保護された形で存在してよい〕で示され
   る化合物。
3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物と、通常の担体物
   質及び補助剤を含有する医薬組成物。
4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物を含有するエンド
   セリン活性関連障害治療剤。
5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物を含有する、高血
   圧、虚血、血管痙攣又は狭心症の治療剤。