JPH09110840A

JPH09110840A - 新規なスルホニルアミノピリミジン類

Info

Publication number: JPH09110840A
Application number: JP8269962A
Authority: JP
Inventors: Volker Breu; フォルカー・ブロイ; Kaspar Burri; カスパール・ブリ; Jean-Marie Cassal; ジーン−マリー・カッサル; Martine Clozel; マルチン・クローゼ; Georges Hirth; ジョルジュ・ヒルト; Bernd-Michael Loeffler; ベルンド−ミカエル・レフラー; Marcel Mueller; マルセル・ミュラー; Werner Neidhart; ヴェルナー・ナイドハルト; Henri Ramuz; アンリ・ラミュ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1995-10-12
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 1997-04-28
Anticipated expiration: 2016-10-11
Also published as: TR199600778A2; HUP9602748A2; TW438779B; ZA968451B; NO964334L; CA2187130A1; JP2723496B2; BR9605046B1; HU9602748D0; MA23980A1; CZ260596A3; AR004215A1; NZ299519A; PL316486A1; CN1115339C; PT768304E; CN1151400A; HUP9602748A3; DE59609225D1; CA2187130C

Abstract

(57)【要約】【課題】エンドセリン受容体阻害剤で、循環系障害治
療に有用な化合物及びその合成中間体を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）：【化７】〔式中、Ｒ¹ はフェニル、複素環式基；Ｒ² はフェニ
ル；Ｒ³ は−ＯＨ、アルコキシ又はＮＲ⁴ Ｒ⁵ ；Ｒ⁴ は
−Ｈ又は−Ｒ⁶ ；Ｒ⁵ は−Ｈ又は−（ＣＨ₂)_m Ｒ⁶を表
すか、あるいはＲ⁴ とＲ⁵ が一緒になってＮ−複素環式
基を表し；Ｒ⁶ は、フェニル、ピリジルなど；Ｒ^a は−
Ｈ、アルキル又は−ＯＨ；Ｒ^b は−Ｈ又はアルキル；Ｘ
及びＹはＯ又はＳ；Ｚは−Ｈ、アルキルなど；ｍ及びｎ
は０、１又は２を表す〕で表される化合物又は合成中間
体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なスルホンア
ミド及び医薬としてのその用途に関する。特に本発明
は、式（Ｉ）：

【０００２】

【化３】

【０００３】〔式中、Ｒ¹ は、フェニル、置換フェニ
ル、複素環式基又は置換複素環式基を表し；Ｒ² は、フ
ェニル又は置換フェニルを表し；Ｒ³ は、ヒドロキシ、
低級アルコキシ又は−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ 残基を表し；Ｒ⁴ は、
水素又は−Ｒ⁶ 残基を表し、そしてＲ⁵ は、水素又は−
（ＣＨ₂)_m Ｒ⁶ 残基を表すか、あるいはＲ⁴ 及びＲ⁵
は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ−
複素環残基を表し；Ｒ⁶ は、フェニル、置換フェニル、
シクロアルキル、複素環式基、低級アルキル、ヒドロキ
シ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、カルボキシ
−低級アルキル又は低級アルコキシカルボニル−低級ア
ルキルを表し；Ｒ^a は、水素、低級アルキル又はヒドロ
キシを表し；Ｒ^b は、水素又は低級アルキルを表し；Ｘ
は、酸素又は硫黄を表し；Ｙは、酸素又は硫黄を表し；
Ｚは、水素、低級アルキル、アリール、アリール−低級
アルキル、複素環式基又は複素環置換低級アルキルを表
し；ｍは、０、１又は２を表し；そしてｎは、０、１又
は２を表す〕で示される新規な化合物、又は薬学的に用
いうるその塩に関する。

【０００４】

【発明の実施の形態】フェニル残基は、低級アルキル、
低級アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ、低級アルカノイル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−若
しくはジ−低級アルキルアミノ及び／又はハロゲンで置
換されていてもよい。本明細書で使用される「低級」と
いう用語は、１〜７個のＣ原子、好ましくは１〜４個の
Ｃ原子を有する基を意味する。アルキル及びアルコキシ
基、更にはアルカノイル基の成分としてのアルキル基
は、直鎖又は分岐鎖であってよい。メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、sec −ブチル又はtert
−ブチルがこのようなアルキル基の例である。ハロゲン
は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、塩素が好
ましい。

【０００５】複素環残基の例は、２−又は３−フリル、
ピリミジニル、２−、３−又は４−ピリジル、２−テト
ラゾリル−４−ピリジル、１，２−又は１，４−ジアジ
ニル、モルホリノ、２−又は３−チエニル、イソキサゾ
リル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロ
リルあるいはテトラゾリルのような、複素原子として酸
素、窒素又は硫黄を含有する単環式又は二環式の５員及
び６員複素環残基であって、これらは、例えば、低級ア
ルキル、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級アルカノ
イルオキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、ホルミル、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルア
ミノあるいはハロゲンで置換されていてもよい。Ｒ⁴ 及
びＲ⁵ と一緒に形成されるＮ−複素環残基は、好ましく
は、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ及びＮ⁴ −低
級アルキルピペラジノのような、更に酸素又は窒素原子
を含有してもよい６員複素単環残基である。

【０００６】好ましいＲ¹ 残基は、低級アルキル又は低
級アルコキシで置換されているフェニル、及び、ピリジ
ル（特に２−ピリジル）のように、窒素原子を含有する
複素単環残基であり、これは、低級アルキルで置換（好
適にはモノ置換）されていてもよい。好ましいＲ² 残基
は、低級アルコキシ及び／又はハロゲンで置換されてい
るフェニルである。好ましいＲ³ 残基は、ヒドロキシ及
び−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ （ここで、Ｒ⁴ は水素であり、そしてＲ
⁵ は、−（ＣＨ₂)_m Ｒ₆ であって、ｍは０、１又は２
を、Ｒ⁶ はフェニル、置換フェニル、Ｃ_3-8 シクロアル
キル又は複素環である）である。好ましいＲ⁵ はフェニ
ル又はテトラゾリルである。Ｒ^a は、好ましくは水素又
はヒドロキシである。Ｒ^b は、好ましくは水素である。
Ｘ及びＹは、好ましくは酸素である。Ｚは、好ましくは
水素である。ｎは、好ましくは０又は１である。

【０００７】式（Ｉ）の化合物及びその塩は、エンドセ
リン受容体阻害剤である。したがってこれらは、エンド
セリン活性に関係する障害、特に、高血圧、虚血、血管
痙攣及び狭心症のような循環系障害の治療に使用するこ
とができる。

【０００８】式（Ｉ）の化合物及びその塩は、本発明に
従って、式（II′）：

【０００９】

【化４】

【００１０】〔式中、Ａ′は、カルボキシル基に変換可
能な残基を表し、そしてＲ¹ 、Ｒ² 、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ
^a 、Ｒ^b 及びｎは、上記と同義である〕で示される化合
物の残基Ａ′をカルボキシル基に変換し、かつ場合によ
りこうして得られた式（Ｉ）の化合物〔Ｒ³ はヒドロキ
シである〕のヒドロキシ基Ｒ³ を低級アルコキシ基又は
−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ 基に、あるいは薬学的に用いうる塩に変換
することにより製造することができる。

【００１１】残基Ａ′の例としては、特にホルミル基及
びフラン−２−イル残基がある。これらの残基は、式
（II′）の出発物質中に存在し、かつ使用する酸化剤に
対して不活性でない、ヒドロキシ基のような基を、便利
には保護しつつ、酸化剤により処理することにより、そ
れ自体公知の方法でカルボキシ基に変換することができ
る。ホルミル基をカルボキシル基に酸化するのに適した
酸化剤は、例えば過マンガン酸カリウムである。この酸
化は、ベンゼンのような適切な不活性溶媒中でクラウン
エーテルの存在下、室温で行うことができる。式（Ｉ）
中に明示されているヒドロキシ基同様、Ｒ^a として及び
／又はＲ¹ 中に存在するヒドロキシ基も、酢酸エステル
のようなエステルの形で、又は例えばアセトニドのよう
なケタールとして、それ自体公知の方法で保護すること
ができる。フラン−２−イル基は、ＣＣｌ₄ 、アセトニ
トリル及び水を含有する２相系中で三塩化ルテニウムの
存在下で、過ヨウ素酸塩（例えば過ヨウ素酸Ｎａ）で処
理することによりカルボキシル基に酸化することができ
る。

【００１２】式（II′）の化合物は、新規であり、同様
に本発明の目的である。Ａ′がホルミル残基である式
（II′）の化合物は、対応するメチル化合物から（ヨー
ロッパ特許公開公報EP-A 0526708参照）例えば二酸化セ
レンによる酸化（ヨーロッパ特許公開公報EP-A 0601386
参照）により調製することができる。Ａ′がフラン−２
−イル残基であり、かつＹが酸素又は硫黄である式（I
I′）の化合物は、下記式：

【００１３】

【化５】

【００１４】（式中、Ｒ² 及びＸは、上記と同義であ
る）で示される化合物から出発して、２−フラニルアミ
ジンと縮合させて、２−フラン−２−イル−（５−ＸＲ
²)ピリミジン−４，６−ジオールを得て、ＰＯＣｌ₃で
処理することによりＯＨ基をＣｌで置換し、この４，６
−ジクロロピリミジン誘導体を式Ｒ¹ ＳＯ₂ ＮＨＭ′
（式中、Ｒ¹ は上記と同義であり、Ｍ′はカチオンであ
る）で示されるスルホンアミド塩と反応させ、次いで下
記式：

【００１５】

【化６】

【００１６】〔式中、Ｙ′は、酸素又は硫黄を表し、Ｍ
は、カチオン（例えば、Ｎａ⁺ 又はＫ⁺ のようなアルカ
リ金属カチオン）を表し、そしてＢは、保護基を表し、
かつ式中、Ｒ^a で表されることのあるヒドロキシ基は、
保護された形で存在する〕で示される化合物と反応させ
ることにより、調製することができる。

【００１７】上記のようにして形成されたカルボキシ基
は、それ自体公知の方法で低級アルキルエステル（Ｒ³
＝低級アルコキシ）又はアミド（Ｒ³ ＝−ＮＲ⁴ Ｒ⁵)
に、あるいは薬学的に用いうる塩に変換することができ
る。薬学的に用いうる塩の例は、Ｎａ塩やＫ塩のような
アルカリ金属塩、及びＣａ塩やＭｇ塩のようなアルカリ
土類金属塩である。

【００１８】式（Ｉ）の化合物は、エンドセリン受容体
Ａ及びＢ（ＥＴ_A 及びＥＴ_B)に対して選択的阻害活性を
示す。これは、後述の試験方法を用いて証明することが
できた：

【００１９】Ｉ．組換えＥＴ_A 受容体へのエンドセリン
結合の阻害ヒト胎盤のヒトＥＴ_A 受容体をコードするｃＤＮＡをク
ローン化（M. Adachi,Y.-Y. Yang, Y. Furuichi及びC-M
iyamoto, BBRC 180, 1265-1272)し、バキュロウイルス
−昆虫細胞系で発現させた。２３リットル発酵槽からの
バキュロウイルスに感染した昆虫細胞を感染の６０時間
後に遠心分離（３，０００×ｇ、１５分間、４℃）し、
トリス緩衝液（５mM、pH７．４、１mM ＭｇＣｌ₂)に再
懸濁して、再度遠心分離した。更に再懸濁と遠心分離
後、細胞を同じ緩衝液８００mlに懸濁し、−１２０℃で
凍結乾燥した。この細胞は、この低張性緩衝液混合物の
懸濁液を解凍すると分解した。凍結乾燥／解凍のサイク
ルを繰り返した後、この懸濁液をホモジナイズして遠心
分離（２５，０００×ｇ、１５分間、４℃）した。トリ
ス緩衝液（７５mM、pH７．４、２５mM ＭｇＣｌ₂ 、２
５０mMショ糖）に懸濁後、１mlアリコート（蛋白含量約
３．５mg/ml)を−８５℃で保存した。

【００２０】結合アッセイのため、この凍結乾燥膜調製
物を解凍して、２０℃で２５，０００ｇで１０分間遠心
分離後、アッセイ緩衝液（２５mM ＭｎＣｌ₂ 、１mM
ＥＤＴＡ及び０．５％ウシ血清アルブミンを含有する５
０mMトリス緩衝液（pH７．４））に再懸濁した。蛋白５
μg を含有するこの膜懸濁液１００μl を、アッセイ緩
衝液中の¹²⁵ Ｉ−エンドセリン（比活性２，２００Ci/m
Mol)５０μl （２５，０００cpm 、最終濃度２０pM）及
び種々の濃度の試験化合物を含有するアッセイ緩衝液１
００μl と共にインキュベートした。このインキュベー
ションは、２０℃で２時間又は４℃で２４時間行った。
ガラス繊維フィルターでの濾過により、遊離及び膜結合
の放射性リガンドの分離を行った。

【００２１】II．ヒト胎盤膜（ＥＴ_B 受容体）へのエン
ドセリン結合の阻害（Life Sci 44:1429 (1989) 参照）ヒト胎盤を、１mM ＭｇＣｌ₂ と２５０mMショ糖を含有
する５mMトリス緩衝液（pH７．４）にホモジナイズし
た。このホモジネートを４℃で３，０００ｇで１５分間
遠心分離し、血漿膜画分を含有する上澄液を７２，００
０ｇで３０分間遠心分離し、沈殿物を、２５mM ＭｇＣ
ｌ₂ を含有する７５mMトリス緩衝液（pH７．４）で洗浄
した。次に各場合に元の組織１０ｇから得られた沈殿物
を２５mMＭｇＣｌ₂ と２５０mMショ糖を含有する７５mM
トリス緩衝液（pH７．４）１mlに懸濁して、１mlアリコ
ートで−２０℃で凍結乾燥した。

【００２２】結合アッセイのために、この凍結乾燥膜調
製物を解凍して、２０℃で２５，０００ｇで１０分間遠
心分離後、アッセイ緩衝液（２５mM ＭｎＣｌ₂ 、１mM
ＥＤＴＡ及び０．５％ウシ血清アルブミンを含有する
５０mMトリス緩衝液（pH７．４）に再懸濁した。蛋白３
５μg を含有するこの膜懸濁液１００μl を、アッセイ
緩衝液中の ¹²⁵Ｉ−エンドセリン（比活性２，２００Ci
/mMol)（２５，０００cpm 、最終濃度２０pM）５０μl
及び種々の濃度の試験化合物を含有するアッセイ緩衝液
１００μl と共にインキュベートした。このインキュベ
ーションは、２０℃で２時間又は４℃で２４時間行っ
た。遊離及び膜結合の放射性リガンドの分離は、ガラス
繊維フィルターでの濾過により行った。

【００２３】本試験方法で測定したＥＴ_A 及びＥＴ_B 受
容体に及ぼす式（Ｉ）の化合物の阻害活性を表１にＩＣ
₅₀、即ち ¹²⁵Ｉ−エンドセリンの特異的結合を５０％阻
害するのに要する濃度〔μM 〕として示した。

【００２４】

【表１】

【００２５】これらのエンドセリン結合を阻害する能力
に基づいて、式（Ｉ）の化合物は、発生頻度の増大して
いる血管収縮に関連した障害の治療用医薬として使用す
ることができる。このような障害の例は、高血圧、特に
肺高血圧、及びクモ膜下出血である。本発明の化合物を
使用することができる更なる適応症は、冠状血管障害、
心不全、腎虚血及び心筋虚血、腎不全、脳虚血、脳梗
塞、偏頭痛及びレイノー症候群である。本発明の化合物
はまた、アテローム動脈硬化、バルーンによる血管拡張
後の再狭窄防止、炎症、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍、下腿
潰瘍、グラム陰性菌敗血症、ショック、糸球体腎炎、腎
疝痛、緑内障、喘息、透析時、及び糖尿病合併症とシク
ロスポリン投与時の合併症の治療と予防、更にはエンド
セリン活性に関係する他の障害にも使用することができ
る。

【００２６】式（Ｉ）の化合物は、経口、直腸内、非経
口、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、くも膜下腔内又は
経皮的に；又は舌下に、又は眼科用調製物として、又は
エーロゾルとして投与することができる。投与形の例
は、経口投与のためのカプセル剤、錠剤、懸濁剤又は液
剤、坐剤、注射用液剤、点眼薬、軟膏剤あるいは噴霧液
がある。

【００２７】静脈内、筋肉内又は経口投与は、好ましい
使用形態である。式（Ｉ）の化合物が有効量で投与され
る用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢と必要性
及び投与方法に依存する。一般に、約０．１〜１００mg
/kg 体重／日の用量が考慮される。式（Ｉ）の化合物を
含有する調製物は、不活性な又は薬力学的に活性な添加
物も含有してよい。錠剤又は顆粒剤は、例えば一連の結
合剤、増量剤、担体又は希釈剤を含有してよい。液体調
製物は、例えば、滅菌水混和性溶液の形で存在してよ
い。カプセル剤は、活性成分に加えて増量剤又は増粘剤
を含有してよい。更には、矯味用添加物及び保存料、安
定化剤、湿度保持剤及び乳化剤として通常使用される物
質、並びに浸透圧を変化させるための塩、緩衝化剤及び
他の添加物も存在してよい。

【００２８】前述の担体物質及び希釈剤は、有機又は無
機物質、例えば、水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリア
ルキレングリコールなどを含んでよい。この調製物の製
造に使用される全ての補助剤が非毒性であることは必要
条件である。

【００２９】

【実施例】以下の実施例により本発明をより詳細に説明
する。

【００３０】実施例１ａ）レゾルシノールモノメチルエーテル２５ｇとクロ
ロマロン酸ジメチル３７ｇを、メタノール１５０ml中の
ナトリウム４．６ｇの溶液に添加した。この反応混合物
を４５℃でアルゴン下で４時間撹拌し、濾過して、トル
エン／水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
て、溶媒を留去した。ジメチル（ＲＳ）−２−（３−メ
トキシ−フェノキシ）−マロネート４０．７ｇを油状物
として得た：質量分析：（Ｍ＋Ｈ)⁺２５５。

【００３１】ｂ）アセトアミジン塩酸塩１７ｇとジメ
チル（ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−マ
ロネート４０ｇを、メタノール４５０mlとナトリウム１
１．３ｇから調製したナトリウムメチラート溶液に添加
した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、濃縮し
てトルエン／水に分配した。水相を２N ＨＣｌでpH４に
調整して、０℃で１６時間撹拌した。沈殿物を濾過し、
水とエーテルで洗浄して、乾燥した。６−ヒドロキシ−
５−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−３Ｈ
−ピリミジン−４−オン２５．７ｇを白色の固体として
得た：質量分析：（Ｍ＋Ｈ)⁺２４９。

【００３２】ｃ）ヒューニッヒ（Huenig）塩基２４．
５mlとＰＯＣｌ₃ ２３．６mlを、ジオキサン１５０ml中
の６−ヒドロキシ−５−（３−メトキシ−フェノキシ）
−２−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン１１．９ｇ
の溶液に添加した。この反応混合物を１２０℃で１６時
間撹拌し、次に過剰の試薬とジオキサンを留去した。残
渣をトルエンで２回濃縮して、クロロホルム−水に分配
した。有機相をＮａＨＣＯ₃ と水で洗浄し、乾燥して濃
縮した。残渣をヘキサンとジクロロメタンを用いてシリ
カゲル上で精製した。４，６−ジクロロ−５−（３−メ
トキシ−フェノキシ）−２−メチル−ピリミジン９．１
ｇを帯黄色の油状物として得た：質量分析：（Ｍ＋Ｈ)⁺
２８６。

【００３３】ｄ）４，６−ジクロロ−５−（３−メト
キシ−フェノキシ）−２−メチル−ピリミジン９ｇと無
水ジメチルスルホキシド３５ml中のｐ−tert−ブチルベ
ンゼンスルホンアミド・カリウム１７ｇをアルゴン下で
３時間１２０℃に加熱した。次にＤＭＳＯを留去し、残
渣を酢酸エチルと１N 塩酸に分配して、有機相を中性に
なるまで洗浄した。この有機相を乾燥し、溶媒を留去し
て、残渣をメタノール３５mlで処理した。ｐ−tert−ブ
チル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（ｍ−メトキシフェノキ
シ）−２−メチル−４−ピリミジニル〕−ベンゼンスル
ホンアミド１１．１ｇ（融点１７０℃）を得た。

【００３４】ｅ）ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−クロ
ロ−５−（ｍ−メトキシフェノキシ）−２−メチル−４
−ピリミジニル〕−ベンゼンスルホンアミド１１ｇを、
エチレングリコール３５ｇとナトリウム１．６６ｇから
調製したナトリウムグリコラート溶液に添加した。この
反応混合物をアルゴン下で９５℃で１６時間撹拌し、次
に１N 塩酸１００mlと水５０mlで処理し、酢酸エチル１
００mlで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥して
溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン−イソプロピル
エーテルから結晶化した。ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６
−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−５−（ｍ
−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル〕−ベンゼ
ンスルホンアミド８．８ｇを得た：融点１３９℃；質量
分析：（Ｍ＋Ｈ)⁺４８８。

【００３５】ｆ）ジメチルアミノピリジン０．２ｇと
無水酢酸３．９mlを、ジクロロメタン４０ml中のｐ−te
rt−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−
２−メチル−５−（ｍ−メトキシフェノキシ）−４−ピ
リミジニル〕−ベンゼンスルホンアミド１ｇの溶液に添
加した。この反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、飽和
ＮａＨＣＯ₃ 溶液でpH７に調整した。有機相を水で洗浄
し、乾燥して溶媒を留去した。残渣をクロロホルムを用
いてシリカゲル上で精製した。２−〔６−（４−tert−
ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メト
キシ−フェノキシ）−２−メチル−ピリミジン−４−イ
ルオキシ〕−エチルアセタート１．１ｇを泡状物として
得た：質量分析：（Ｍ＋Ｈ)⁺５７２。

【００３６】ｇ）２−〔６−（４−tert−ブチル−フ
ェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ〕
−エチルアセタート０．２ｇと二酸化セレン０．６ｇを
ジオキサン１０ml中でオートクレーブ中１４０℃で５０
時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、瀘液を濃縮
した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を乾燥
し、溶媒を留去して、残渣をクロロホルム：メタノール
（９５：５）を用いてシリカゲル上で精製した。２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−２−ホルミル−５−（３−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルアセター
ト０．２７ｇを泡状物として得た：質量分析：（Ｍ＋
Ｈ)⁺５４４。

【００３７】ｈ）２−〔６−（４−tert−ブチル−フ
ェニルスルホニルアミノ）−２−ホルミル−５−（３−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルアセタート０．２７ｇとベンゼン１５ml中
のジシクロヘキシル−１８−クラウン−６の０．１９ｇ
を過マンガン酸カリウム０．０７８ｇと共に２０℃で１
６時間撹拌した。この反応混合物をトルエンと水に分配
した。有機相を乾燥して、溶媒を留去し、残渣をクロロ
ホルム−メタノールを用いてシリカゲル上で精製した。
４−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（４−tert−
ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸０．
０９ｇを泡状物として得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-５５
８。

【００３８】ｉ）メタノール４mlと水１．５ml中の４
−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（４−tert−ブ
チル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキ
シ−フェノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸０．０
９ｇを炭酸ナトリウム０．０５ｇと共に２０℃で２時間
撹拌した。メタノールを留去して、残渣をクロロホルム
と１N 塩酸水溶液に分配した。有機相を乾燥して溶媒を
留去した。残渣をクロロホルム：メタノール：水（６
０：３５：５）を用いてシリカゲル上で精製した。６−
（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−４
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸０．０３
４ｇを得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-５１５．９。

【００３９】実施例２２−クロロ−５−メトキシ−フェノールから下記の中間
体を経由して実施例１と同様に、４−（４−tert−ブチ
ル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（質量分析：
（Ｍ−Ｈ)^-５５０．２）を調製した：ａ）ジメチル（ＲＳ）−２−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−マロネート、ｂ）６−ヒドロキシ−５−（２−クロロ−５−メトキ
シ−フェノキシ）−２−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４
−オン、ｃ）４，６−ジクロロ−５−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−２−メチル−ピリミジン、ｄ）ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（２
−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−２−メチル−４
−ピリミジニル〕−ベンゼンスルホンアミド、ｅ）ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−２−メチル−５−（２−クロロ−５−メト
キシフェノキシ）−４−ピリミジニル〕−ベンゼンスル
ホンアミド、ｆ）２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ〕
−エチルアセタート、ｇ）２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−ホルミル−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルアセタート、ｈ）４−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（４−
tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−
２−カルボン酸。

【００４０】実施例３４，６−ジクロロ−５−（３−メトキシ−フェノキシ）
−２−メチル−ピリミジンから下記の中間体を経由して
実施例１と同様に、４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メト
キシ−フェニルスルホニルアミノ）−ピリミジン−２−
カルボン酸（質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-４９０．３）を調製
した：ａ）Ｎ−〔６−クロロ−５−（３−メトキシ−フェノ
キシ）−２−メチル−ピリミジン−４−イル〕−４−メ
トキシ−ベンゼンスルホンアミド、ｂ）Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−ピリミジ
ン−４−イル〕−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミ
ド、ｃ）２−〔６−（４−メトキシ−フェニルスルホニル
アミノ）−５−（ｍ−メトキシ−フェノキシ）−２−メ
チル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルアセター
ト、ｄ）２−〔６−（４−メトキシ−フェニルスルホニル
アミノ）−５−（ｍ−メトキシ−フェノキシ）−２−ホ
ルミル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルアセタ
ート、ｅ）４−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（４−
メトキシ−フェニルスルホニルアミノ）−５−（ｍ−メ
トキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸。

【００４１】実施例４ａ）実施例１ｂ）と同様にして、ジエチル（ＲＳ）−
２−（３−メトキシ−フェノキシ）マロネート３４ｇと
２−フラニルアミジン２３ｇから、２−（フラン−２−
イル）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４，６−ジオール１５．６ｇを泡状物として得た：
質量分析：（Ｍ＋Ｈ)⁺３００。

【００４２】ｂ）実施例１ｃ）と同様にして、２−
（フラン−２−イル）−５−（３−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４，６−ジオール１５．５ｇとＰＯ
Ｃｌ₃ ４３mlから４，６−ジクロロ−２−（フラン−２
−イル）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン１５．９ｇを得た：融点１０６℃；質量分析：（Ｍ
＋Ｈ)⁺３３８。

【００４３】ｃ）実施例１ｄ）と同様にして、４，６
−ジクロロ−２−（フラン−２−イル）−５−（３−メ
トキシ−フェノキシ）−ピリミジン１ｇとｐ−tert−ブ
チルスルホンアミド・カリウム１．５ｇから４−tert−
ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−２−（フラン−２−イル）
−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４
−イル〕−ベンゼンスルホンアミド１．３４ｇを得た：
質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-５１３。

【００４４】ｄ）実施例１ｅ）と同様にして、４−te
rt−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−２−（フラン−２−イ
ル）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド０．３ｇとＤＬ
−イソプロピリデン−グリセロール１２mlから（ＲＳ）
−４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２，２−ジメチル−
〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−
（フラン−２−イル）−５−（３−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ド０．２５ｇを得た：融点１３５℃；質量分析：（Ｍ−
Ｈ)^-６０８。

【００４５】ｅ）水１０ml中の過ヨウ素酸ナトリウム
０．７ｇと塩化ルテニウム０．０１５ｇの溶液を、ＣＣ
ｌ₄ ３．６mlとアセトニトリル３．６ml中の（ＲＳ）−
４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２，２−ジメチル−
〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−
（フラン−２−イル）−５−（３−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ド０．２５ｇの溶液に添加した。この反応混合物を２０
℃で１時間撹拌して、塩化メチレンで抽出した。有機相
を乾燥して溶媒を留去した。残渣をクロロホルムを用い
てシリカゲルで精製した。（ＲＳ）−４−（４−tert−
ブチル−フェニルスルホニルアミノ−６−（２，２−ジ
メチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）
−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２
−カルボン酸０．０４ｇを得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-
５８６。

【００４６】ｆ）ジオキサン２ml中の（ＲＳ）−４−
（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ−６−
（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イ
ルメトキシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−２−カルボン酸０．０３３ｇの溶液を１N Ｈ
Ｃｌ１．３mlで処理して、３０分間９０℃に加熱し
た。溶媒を留去後、残渣をクロロホルム：メタノール：
水（６０：３５：５）を溶離液として用いるシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付して、（ＲＳ）−６−（４
−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ−４−
（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−（３−メ
トキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸
０．００７ｇを泡状物として得た：質量分析：（Ｍ−
Ｈ)^-５４６。

【００４７】実施例５実施例４ｅ）と同様にして、２−〔６−（４−tert−ブ
チルフェニルスルホニルアミノ）−２−（フラン−２−
イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エチルアセタートから４−（２
−アセトキシ−エトキシ）−６−（４−tert−ブチル−
フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（質量分析：
（Ｍ−Ｈ)^-５５８）を得て、次にこれから実施例１ｉ）
と同様にして、６−（４−tert−ブチル−フェニルスル
ホニルアミノ）−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−
カルボン酸を得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-５１６．４。

【００４８】実施例６ヒューニッヒ（Huenig）塩基０．２ml、ビス−（２−オ
キソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド
０．０５２ｇ及びアニリン０．０１mlを、アセトニトリ
ル５ml中の６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニ
ルアミノ）−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−カル
ボン酸０．０５３ｇの溶液に添加した。３時間後この反
応混合物から溶媒を留去して、酢酸エチルと水に分配し
た。有機相を乾燥して溶媒を留去し、残渣をクロロホル
ムを用いてシリカゲル上で精製した。６−（４−tert−
ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−４−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（３−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−２−カルボン酸フェニルアミド０．
０３２ｇを得た：融点１４３℃；質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-
５９１。

【００４９】実施例７実施例６と同様にして、４−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−６−（４ー
メトキシ−フェニルスルホニルアミノ）−ピリミジン−
２−カルボン酸フェニルアミドを得た：質量分析：（Ｍ
＋Ｈ)⁺５６７。

【００５０】実施例８実施例６と同様にして、６−（４−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジ
ン−２−カルボン酸フェニルアミドを得た：質量分析：
（Ｍ−Ｈ)^-５９１。

【００５１】実施例９実施例６と同様にして、４−（４−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−ピリミジン−２−カルボン酸フェニルアミドを得
た：質量分析：（Ｍ＋Ｈ)⁺６２８。

【００５２】実施例１０実施例６と同様にして、４−（４−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−アミドを得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-５８３。

【００５３】実施例１１実施例４の段落ｃ）、ｄ）、ｅ）と同様にして、４，６
−ジクロロ−２−（フラン−２−イル）−５−（３−メ
トキシ−フェノキシ）−ピリミジンから下記の：ａ）５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸
〔６−クロロ−２−（フラン−２−イル）−５−（３−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−ア
ミドｂ）５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸
〔２−（フラン−２−イル）−６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリ
ミジン−４−イル〕−アミドｃ）２−〔６−〔アセチル−（５−イソプロピル−ピ
リジン−２−イルスルホニル）−アミノ〕−２−（フラ
ン−２−イル）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−
ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルアセタート及びｄ）４−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（５−
イソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニル）−アミ
ノ〕−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−２−カルボン酸を得て、ここから実施例１と同様にして、４−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−６−（５−イソプロピル−ピリ
ジン−２−イルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキ
シ−フェノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸を得
た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-５０３。

【００５４】実施例１２実施例４の段落ｃ）、ｄ）、ｅ）と同様にして、４，６
−ジクロロ−２−（フラン−２−イル）−５−（３−メ
トキシ−フェノキシ）−ピリミジンから、下記の：ａ）５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−ク
ロロ−２−（フラン−２−イル）−５−（３−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドｂ）５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−
（フラン−２−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−アミドｃ）２−〔２−（フラン−２−イル）−５−（３−メ
トキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−
２−イルスルホニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルアセタート及びｄ）４−（２−アセトキシ−エトキシ）−６−（５−
メチル−ピリジン−２−イルスルホニル）−アミノ〕−
５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−
カルボン酸を得て、ここから実施例１と同様にして、４−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−
２−イルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸を得た：質量
分析：（Ｍ−Ｈ)^-４７５。

【００５５】実施例１３実施例６と同様にして、４−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−５−（３−メトキシフェノキシ）−６−（５−メ
チルピリジン−２−イルスルホニルアミノ）ピリミジン
−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ア
ミドを得ることができた。

【００５６】実施例１４実施例４と同様にして、（Ｒ，Ｓ）−６−（２，３−ジ
ヒドロキシ−プロポキシ）−５−（３−メトキシフェノ
キシ）−４−（５−メチルピリジン−２−イル−スルホ
ニルアミノ）−ピリミジン−２−カルボン酸を得ること
ができた。

【００５７】実施例１５実施例６と同様にして、６−（４−tert−ブチルフェニ
ルスルホニルアミノ）−４−（２，３−ジヒドロキシ−
プロポキシ）−５−（３−メトキシフェノキシ）ピリミ
ジン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）アミドを得ることができた。

【００５８】実施例１６実施例６と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−メトキシ−
フェノキシ）−２−（モルホリン−４−イルカルボニ
ル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ドを得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-５８５。

【００５９】実施例１７実施例６と同様にして、４−（４−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−２−カルボン酸ピリジン−３−イルアミドを得た：
質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-５９２。

【００６０】実施例１８実施例６と同様にして、４−（４−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−フェニル）−ア
ミドを得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-６０７。

【００６１】実施例１９実施例６と同様にして、４−（４−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−フェニ
ル）−アミドを得た：質量分析：（Ｍ＋Ｈ)⁺６２３。

【００６２】実施例２０実施例６と同様にして、４−（４−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシメチル−フェニ
ル）−アミドを得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-６２１。

【００６３】実施例２１実施例６と同様にして、（ＲＳ）−４−（４−tert−ブ
チル−フェニルスルホニルアミノ）−６−（２，３−ジ
ヒドロキシ−プロポキシ）−５−（３−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸ピリジン−３−
イルアミドを得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-６２２。

【００６４】実施例２２実施例６と同様にして、（ＲＳ）−４−（４−tert−ブ
チル−フェニルスルホニルアミノ）−６−（２，３−ジ
ヒドロキシ−プロポキシ）−５−（３−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（３−ヒドロキ
シ−フェニル）−アミドを得た：質量分析：（Ｍ−Ｈ)^-
６３７。

【００６５】実施例２３ジメチルアセトアミド５ml中の６−（４−tert−ブチル
−フェニルスルホニルアミノ）−４−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−２−カルボン酸０．２ｇを、水素化ナトリウ
ム０．０４ｇ及び２−クロロ−ピリミジン０．０７ｇと
共に２０℃で３時間撹拌し、この混合物を飽和ＮＨ₄ Ｃ
ｌ溶液で中和した。この反応混合物を酢酸エチルで洗浄
した。水相を１N ＨＣｌでpH２に調整し、クロロホルム
で抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を留去して、残渣を
クロロホルム：メタノール：水（６０：３５：５）を用
いてシリカゲル上で精製した。４−（４−tert−ブチル
−フェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキシ−
フェノキシ）−６−（２−ピリミジン−２−イルオキシ
−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸０．１６ｇ
を得た：質量分析：（Ｍ＋Ｈ)⁺５９６。

【００６６】実施例Ａ従来法で以下の成分を含有する錠剤を製造した：成分１錠中式（Ｉ）の化合物１０．０〜１００．０mg 乳糖１２５．０mg トウモロコシデンプン７５．０mg タルク４．０mg ステアリン酸マグネシウム１．０mg

【００６７】実施例Ｂ従来法で以下の成分を含有するカプセル剤を製造した：成分１カプセル中式（Ｉ）の化合物２５．０mg 乳糖１５０．０mg トウモロコシデンプン２０．０mg タルク５．０mg

【００６８】実施例Ｃ以下の組成により注射液を製造した：式（Ｉ）の化合物３．０mg ゼラチン１５０．０mg フェノール４．７mg 注射液用水１．０mlまで

【００６９】実施例Ｄ式（Ｉ）の化合物５００mgをミグリオール（Myglyol)８
１２の３．５mlとベンジルアルコール０．０８ｇに懸濁
した。この懸濁液を投薬バルブのついた容器に満たし
た。フレオン１２の５．０ｇをバルブを通して加圧して
容器に充填した。このフレオンを振盪によりミグリオー
ル−ベンジルアルコール混合物に溶解した。このスプレ
ー容器には、個々に適用可能な約１００回分の用量が入
った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 239/52 Ｃ０７Ｄ 239/52 239/56 239/56 239/58 239/58 401/12 ２３９ 401/12 ２３９ 401/14 ２３９ 401/14 ２３９ 403/12 ２３９ 403/12 ２３９ 405/04 ２３９ 405/04 ２３９ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:71 239:52） (Ｃ０７Ｄ 401/12 213:75 239:69） (Ｃ０７Ｄ 401/14 213:71 239:52 257:06） (Ｃ０７Ｄ 405/04 239:52 307:38） (72)発明者カスパール・ブリスイス国、ツェーハー−4102 ビニンゲン、ヘーエンヴェーク 47 (72)発明者ジーン−マリー・カッサルフランス国、エフ−68100 ミュールーズ、リュ・デュ・マルクスタン４ (72)発明者マルチン・クローゼフランス国、エフ−68300 サンルウィ、リュ・オベリン 11 (72)発明者ジョルジュ・ヒルトフランス国、エフ−68330 ユニング、リュ・ドゥ・ランクル７ (72)発明者ベルンド−ミカエル・レフラードイツ連邦共和国、デー−79206 オーベルリムジンゲン、ザイルホーフ 21 (72)発明者マルセル・ミュラースイス国、ツェーハー−4402 フレンケンドルフ、クヴェレンヴェーク 10 (72)発明者ヴェルナー・ナイドハルトフランス国、エフ−68870 バルテンハイム、リュ・デュ・ジュラ５ (72)発明者アンリ・ラミュスイス国、ツェーハー−4127 ビルスフェルデン、ラインパルクシュトラーセ３

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ｒ¹ は、フェニル、置換フェニル、複素環式基又は置換
複素環式基を表し；Ｒ² は、フェニル又は置換フェニル
を表し；Ｒ³ は、ヒドロキシ、低級アルコキシ又は−Ｎ
Ｒ⁴ Ｒ⁵ 残基を表し；Ｒ⁴ は、水素又は−Ｒ⁶ 残基を表
し、そしてＲ⁵ は、水素又は−（ＣＨ₂)_m Ｒ⁶ 残基を表
すか、あるいはＲ⁴ 及びＲ⁵ は、これらが結合している
Ｎ原子と一緒になって、Ｎ−複素環残基を表し；Ｒ⁶
は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、複素環
式基、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミ
ノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル又は低級
アルコキシカルボニル−低級アルキルを表し；Ｒ^a は、
水素、低級アルキル又はヒドロキシを表し；Ｒ^b は、水
素又は低級アルキルを表し；Ｘは、酸素又は硫黄を表
し；Ｙは、酸素又は硫黄を表し；Ｚは、水素、低級アル
キル、アリール、アリール−低級アルキル、複素環式基
又は複素環置換低級アルキルを表し；ｍは、０、１又は
２を表し；そしてｎは、０、１又は２を表す〕で示され
る化合物、又は薬学的に用いうるその塩。
【請求項２】式（II）：【化２】〔式中、Ａは、ホルミル又はフラン−２−イルを表し、
そしてＲ¹ 、Ｒ² 、Ｘ、Ｚ、Ｒ^a 、Ｒ^b 、Ｙ及びｎは、
請求項１と同義であり、かつ式（II）中にＯＺにより表
されるヒドロキシ基及びＲ^a として存在することのある
ヒドロキシ基は保護された形で存在してよい〕で示され
る化合物。
【請求項３】請求項１記載の化合物と、通常の担体物
質及び補助剤を含有する医薬組成物。
【請求項４】請求項１記載の化合物を含有するエンド
セリン活性関連障害、特に、高血圧、虚血、血管痙攣又
は狭心症のような循環系障害の治療剤。