JPH0826006B2 - 新規なスルホンアミド - Google Patents
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Description
【０００１】本発明は、新規なスルホンアミドおよび医
薬としてのこれらの化合物の用途に関する。特に、本発
明は、式（Ｉ）：
薬としてのこれらの化合物の用途に関する。特に、本発
明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化８】
【０００３】（式中、Ｒ1 は、水素、低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはトリ
フルオロメチルを表し；Ｒ2 は、水素、低級アルキル、
ハロゲン、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたは
−ＯＣＨ2 ＣＯＯＲ9 を表し；Ｒ3 は、水素、低級アル
キル、ハロゲン、低級アルキルチオ、トリフルオロメチ
ル、低級アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表
し；或はＲ2 とＲ3 は、一緒になって、ブタジエニル、
メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはイソプロピ
リデンジオキシを表し；Ｒ4 は、水素、低級アルキル、
トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
コキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、
ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ、アルコ
キシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキルオキ
シ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニ
ル、２−メトキシ−３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒ
ドロキシ−３−フェニルプロピル、アミノ−低級アルキ
ル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキ
ルアミノ−低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリー
ル、アリールチオ、アリールオキシ、アリール−低級ア
ルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキ
ル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ、ヘテ
ロシクリルオキシ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2 ＯＨまたは−Ｃ
Ｈ2 Ｃｌを表し；Ｒ5 ないしＲ8 は、水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オまたはシアノを表し；或はＲ6 とＲ5 またはＲ7 は、
一緒になって、ブタジエニル、メチレンジオキシ、エチ
レンジオキシまたはイソプロピリデンジオキシを表し；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−を表し；Ｙは、−ＣＨＯ、Ｃ
1-4 −アルキル、−（ＣＨ2)1-4 −Ｚ−Ｒ9 、−（ＣＨ
2)1-4 −ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2)1-4 ＣＨ3 、−（ＣＨ2)
1-4 ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ、−（ＣＨ2)1-4 ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
10、−（ＣＨ2)1-4 ＯＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＯＨお
よびその環状ケタール、−（ＣＨ2)1-4 ＮＲ9 ＣＨ2 Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ2 ＯＨ、−（ＣＨ2)1-4 ＯＣＨ2 ＣＨ2
ＳＣＨ3 、−（ＣＨ2)1-4 ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｓ（Ｏ）ＣＨ
3 、−（ＣＨ2)1-4 Ｏ（ＣＨ2)1-4 ＺＨ、−（ＣＨ2)
1-4 Ｏ（ＣＨ2)1-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2)1-4 Ｎ
Ｒ9(ＣＨ2)1-4 ＺＨ、−（ＣＨ2)1-4 Ｏ（ＣＨ2)1-4 Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−（ＣＨ2)0-3 ＣＨ（ＯＨ）Ｒ10、−
（ＣＨ2)0-3ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2)1-4 ＺＨ、−（Ｃ
Ｈ2)0-3 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＳＣＨ3 、−（ＣＨ2)0-3
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 Ｓ（Ｏ）ＣＨ3 、−（ＣＨ2)0-3 Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ、−（ＣＨ2)0-3 Ｃ
（Ｏ）（ＣＨ2)1-4 ＣＨ3 、−（ＣＨ2)0-3 Ｃ（Ｏ）
（ＣＨ2)1-4 ＺＲ11、−（ＣＨ2)0-3 Ｃ（Ｏ）ＣＨ2 Ｈ
ａｌ、−（ＣＨ2)1-4 Ｈａｌ、−（ＣＨ2)1-4 ＣＮ、−
（ＣＨ2)0-3 Ｃ（Ｏ）ＯＲ9 、−ＯＲ12または−ＳＲ12
を表し；Ｒ9 は、水素またはＣ1-4 −アルキルを表し；
Ｒ10は、Ｃ1-4 −アルキルを表し；Ｒ11は、水素、Ｃ
1-4 −アルカノイルまたはヘテロシクリルカルボニルを
表し；Ｒ12は、Ｃ1-4 −アルキルまたは−（ＣＨ2)0-4
−アリールを表し；Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ
9 −を表し；Ｈｅｔは、複素環式基を表し；Ｈａｌは、
ハロゲンを表し；そしてｎは、０または１を表す）で示
される新規化合物およびその塩に関する。
級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはトリ
フルオロメチルを表し；Ｒ2 は、水素、低級アルキル、
ハロゲン、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたは
−ＯＣＨ2 ＣＯＯＲ9 を表し；Ｒ3 は、水素、低級アル
キル、ハロゲン、低級アルキルチオ、トリフルオロメチ
ル、低級アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表
し；或はＲ2 とＲ3 は、一緒になって、ブタジエニル、
メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはイソプロピ
リデンジオキシを表し；Ｒ4 は、水素、低級アルキル、
トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
コキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、
ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ、アルコ
キシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキルオキ
シ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニ
ル、２−メトキシ−３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒ
ドロキシ−３−フェニルプロピル、アミノ−低級アルキ
ル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキ
ルアミノ−低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリー
ル、アリールチオ、アリールオキシ、アリール−低級ア
ルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキ
ル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ、ヘテ
ロシクリルオキシ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2 ＯＨまたは−Ｃ
Ｈ2 Ｃｌを表し；Ｒ5 ないしＲ8 は、水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オまたはシアノを表し；或はＲ6 とＲ5 またはＲ7 は、
一緒になって、ブタジエニル、メチレンジオキシ、エチ
レンジオキシまたはイソプロピリデンジオキシを表し；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−を表し；Ｙは、−ＣＨＯ、Ｃ
1-4 −アルキル、−（ＣＨ2)1-4 −Ｚ−Ｒ9 、−（ＣＨ
2)1-4 −ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2)1-4 ＣＨ3 、−（ＣＨ2)
1-4 ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ、−（ＣＨ2)1-4 ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
10、−（ＣＨ2)1-4 ＯＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＯＨお
よびその環状ケタール、−（ＣＨ2)1-4 ＮＲ9 ＣＨ2 Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ2 ＯＨ、−（ＣＨ2)1-4 ＯＣＨ2 ＣＨ2
ＳＣＨ3 、−（ＣＨ2)1-4 ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｓ（Ｏ）ＣＨ
3 、−（ＣＨ2)1-4 Ｏ（ＣＨ2)1-4 ＺＨ、−（ＣＨ2)
1-4 Ｏ（ＣＨ2)1-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2)1-4 Ｎ
Ｒ9(ＣＨ2)1-4 ＺＨ、−（ＣＨ2)1-4 Ｏ（ＣＨ2)1-4 Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−（ＣＨ2)0-3 ＣＨ（ＯＨ）Ｒ10、−
（ＣＨ2)0-3ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2)1-4 ＺＨ、−（Ｃ
Ｈ2)0-3 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＳＣＨ3 、−（ＣＨ2)0-3
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 Ｓ（Ｏ）ＣＨ3 、−（ＣＨ2)0-3 Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ、−（ＣＨ2)0-3 Ｃ
（Ｏ）（ＣＨ2)1-4 ＣＨ3 、−（ＣＨ2)0-3 Ｃ（Ｏ）
（ＣＨ2)1-4 ＺＲ11、−（ＣＨ2)0-3 Ｃ（Ｏ）ＣＨ2 Ｈ
ａｌ、−（ＣＨ2)1-4 Ｈａｌ、−（ＣＨ2)1-4 ＣＮ、−
（ＣＨ2)0-3 Ｃ（Ｏ）ＯＲ9 、−ＯＲ12または−ＳＲ12
を表し；Ｒ9 は、水素またはＣ1-4 −アルキルを表し；
Ｒ10は、Ｃ1-4 −アルキルを表し；Ｒ11は、水素、Ｃ
1-4 −アルカノイルまたはヘテロシクリルカルボニルを
表し；Ｒ12は、Ｃ1-4 −アルキルまたは−（ＣＨ2)0-4
−アリールを表し；Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ
9 −を表し；Ｈｅｔは、複素環式基を表し；Ｈａｌは、
ハロゲンを表し；そしてｎは、０または１を表す）で示
される新規化合物およびその塩に関する。
【０００４】本明細書において使用される“低級”なる
用語は、１〜７個のＣ原子、好ましくは１〜４個のＣ原
子を有する基を表す。アルキル、アルコキシおよびアル
キルチオ基、ならびにアルカノイル基の成分としてのア
ルキル基は、直鎖状または分枝鎖状である。このような
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、第二ブチルおよび第三ブチルである。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表し、そ
して塩素が好ましい。アリール基の例は、フェニルおよ
び置換されたフェニル基であり、そして置換分として
は、特にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カ
ルボキシおよびトリフルオロメチルが考えられる。ヘテ
ロシクリル基の例は、１個または２個の置換基、例えば
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールま
たはアリール−低級アルキルにより置換されているかま
たは非置換であり、そして異種原子として酸素、窒素ま
たは硫黄を有している一環式または二環式の５員および
６員の複素環式基、例えば２−および３−フリル、２
−、４−および５−ピリミジニル、２−、３−および４
−ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１，２−および
１，４−ジアジニル、モルホリノ、２−および３−チエ
ニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリルな
らびにキナゾリルである。塩の例は、アルカリ金属塩、
例えばＮａおよびＫ塩ならびにアルカリ土類金属塩、例
えばＣａおよびＭｇ塩である。
用語は、１〜７個のＣ原子、好ましくは１〜４個のＣ原
子を有する基を表す。アルキル、アルコキシおよびアル
キルチオ基、ならびにアルカノイル基の成分としてのア
ルキル基は、直鎖状または分枝鎖状である。このような
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、第二ブチルおよび第三ブチルである。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表し、そ
して塩素が好ましい。アリール基の例は、フェニルおよ
び置換されたフェニル基であり、そして置換分として
は、特にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カ
ルボキシおよびトリフルオロメチルが考えられる。ヘテ
ロシクリル基の例は、１個または２個の置換基、例えば
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリールま
たはアリール−低級アルキルにより置換されているかま
たは非置換であり、そして異種原子として酸素、窒素ま
たは硫黄を有している一環式または二環式の５員および
６員の複素環式基、例えば２−および３−フリル、２
−、４−および５−ピリミジニル、２−、３−および４
−ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１，２−および
１，４−ジアジニル、モルホリノ、２−および３−チエ
ニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリルな
らびにキナゾリルである。塩の例は、アルカリ金属塩、
例えばＮａおよびＫ塩ならびにアルカリ土類金属塩、例
えばＣａおよびＭｇ塩である。
【０００５】上述した式（Ｉ）の化合物は、エンドテリ
ン受容体の阻害剤である。したがって、上述した式
（Ｉ）の化合物は、エンドテリン活性と関連する疾患、
特に循環疾患、例えば高血圧、虚血、血管痙れんおよび
狭心症の治療に使用することができる。
ン受容体の阻害剤である。したがって、上述した式
（Ｉ）の化合物は、エンドテリン活性と関連する疾患、
特に循環疾患、例えば高血圧、虚血、血管痙れんおよび
狭心症の治療に使用することができる。
【０００６】式（Ｉ）に包含される好ましい群の化合物
は、ｎ＝１であり、そしてＸが−Ｏ−である化合物、お
よびさらにＲ6 が低級アルコキシ、特にメトキシを表
し；Ｒ5 およびＲ7 が水素を表し、そしてＲ8 がハロゲ
ン、特に塩素を表す化合物を含む。
は、ｎ＝１であり、そしてＸが−Ｏ−である化合物、お
よびさらにＲ6 が低級アルコキシ、特にメトキシを表
し；Ｒ5 およびＲ7 が水素を表し、そしてＲ8 がハロゲ
ン、特に塩素を表す化合物を含む。
【０００７】好ましい置換分Ｒ1 およびＲ2 は、水素で
あり、好ましい置換分Ｒ3 は、低級アルキル、特に第三
ブチルである。好ましい置換分Ｒ4 は、水素、２−ピリ
ミジニル、２−および３−フリル、２−および３−チエ
ニル、Ｐ−メトキシフェニル、および特にモルホリノで
ある。
あり、好ましい置換分Ｒ3 は、低級アルキル、特に第三
ブチルである。好ましい置換分Ｒ4 は、水素、２−ピリ
ミジニル、２−および３−フリル、２−および３−チエ
ニル、Ｐ−メトキシフェニル、および特にモルホリノで
ある。
【０００８】好ましい置換分Ｙは、ＣＨＯ、Ｃ1-4 −ア
ルキル、−（ＣＨ2)1-4 −Ｚ1 −Ｒ9 、−（ＣＨ2)1-4
ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
2 ＯＨおよびその環状ケタール、−ＣＨ2 ＮＲ9 ＣＨ2
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｓ
（Ｏ）ＣＨ3 、−ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2)1-4 −ＺＨ、−ＣＨ
2 Ｏ（ＣＨ2)1-4 ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2)
1-4 ＯＣＨ（Ｏ）Ｈｅｔまたは−ＣＨ2 Ｈａｌ、特にヒ
ドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エトキシメチルおよ
び２，３−ジヒドロキシプロポキシメチルである。
ルキル、−（ＣＨ2)1-4 −Ｚ1 −Ｒ9 、−（ＣＨ2)1-4
ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
2 ＯＨおよびその環状ケタール、−ＣＨ2 ＮＲ9 ＣＨ2
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｓ
（Ｏ）ＣＨ3 、−ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2)1-4 −ＺＨ、−ＣＨ
2 Ｏ（ＣＨ2)1-4 ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2)
1-4 ＯＣＨ（Ｏ）Ｈｅｔまたは−ＣＨ2 Ｈａｌ、特にヒ
ドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エトキシメチルおよ
び２，３−ジヒドロキシプロポキシメチルである。
【０００９】式（Ｉ）の化合物は、（ａ）式（II）：
【００１０】
【化９】
【００１１】（式中、Ｒ1 ないしＲ8 、Ｘおよびｎは、
上記と同義であり、そしてＨａｌはハロゲンである）で
示される化合物を、式（III)：
上記と同義であり、そしてＨａｌはハロゲンである）で
示される化合物を、式（III)：
【００１２】
【化１０】 Ｒ12ＡＭ (III)
【００１３】（式中、Ｒ12は上記と同義であり、Ａは酸
素または硫黄であり、そしてＭはアルカリ金属である）
で示される化合物と反応させて、Ｙが基−ＯＲ12または
基−ＳＲ12である式（Ｉ）の化合物を得るか、または、
（ｂ）式（IV）
素または硫黄であり、そしてＭはアルカリ金属である）
で示される化合物と反応させて、Ｙが基−ＯＲ12または
基−ＳＲ12である式（Ｉ）の化合物を得るか、または、
（ｂ）式（IV）
【００１４】
【化１１】
【００１５】（式中、Ｒ4 ないしＲ8 、Ｒ10、Ｘおよび
ｎは、上記と同義である）で示される化合物を、式
（Ｖ）：
ｎは、上記と同義である）で示される化合物を、式
（Ｖ）：
【００１６】
【化１２】
【００１７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、上記と
同義であり、そしてＭは陽イオンを表す）で示される化
合物と反応させて、ＹがＲ10であり、そしてＲ1 ないし
Ｒ8 、Ｘおよびｎが、上記と同義である式（Ｉ）の化合
物を得、得られたＹおよび／またはＲ4 が基ＣＨ3 であ
る式（Ｉ）の化合物を所望により酸化して、Ｙおよび／
またはＲ4 が基ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物を得、そ
して基ＣＨＯを所望により異なる上記の基Ｙおよび／ま
たはＲ4 に変換するか、または（ｃ）式(VI)：
同義であり、そしてＭは陽イオンを表す）で示される化
合物と反応させて、ＹがＲ10であり、そしてＲ1 ないし
Ｒ8 、Ｘおよびｎが、上記と同義である式（Ｉ）の化合
物を得、得られたＹおよび／またはＲ4 が基ＣＨ3 であ
る式（Ｉ）の化合物を所望により酸化して、Ｙおよび／
またはＲ4 が基ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物を得、そ
して基ＣＨＯを所望により異なる上記の基Ｙおよび／ま
たはＲ4 に変換するか、または（ｃ）式(VI)：
【００１８】
【化１３】
【００１９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＨａｌ
は、上記と同義である）で示される化合物を、式(VII)
：
は、上記と同義である）で示される化合物を、式(VII)
：
【００２０】
【化１４】
【００２１】（式中、Ｒ4 ないしＲ8 、Ｒ12、ｎ、Ａお
よびＸは、上記と同義である）で示される化合物と反応
させ、そして得られた式（Ｉ）の化合物を所望により塩
に変換することによって製造することができる。
よびＸは、上記と同義である）で示される化合物と反応
させ、そして得られた式（Ｉ）の化合物を所望により塩
に変換することによって製造することができる。
【００２２】式（II）の化合物と式（III)の化合物との
反応は、式（III)に相当する（チオ）アルコールを使用
して、すなわちＡが酸素であり、そしてＲ12がエチルで
ある場合はエタノール中で好都合に実施される。アルカ
リ金属Ｍは、好ましくはナトリウムである。反応は、例
えば４０〜１２０℃に加熱しながら有利に実施される。
反応は、式（III)に相当する（チオ）アルコールを使用
して、すなわちＡが酸素であり、そしてＲ12がエチルで
ある場合はエタノール中で好都合に実施される。アルカ
リ金属Ｍは、好ましくはナトリウムである。反応は、例
えば４０〜１２０℃に加熱しながら有利に実施される。
【００２３】化合物（IV）と化合物（Ｖ）の反応および
化合物（VII)と化合物（VI）との反応は、スルホンアミ
ドの製造に対してそれ自体既知の方法で、例えば、好都
合には加熱しながらそして不活性ガス雰囲気下、例えば
アルゴン下において、ジメチルスルホキシドのような不
活性有機溶剤中で実施することができる。式（Ｖ）の化
合物における陽イオンは、好ましくはＮａ+ またはＫ+
のようなアルカリ金属陽イオンである。
化合物（VII)と化合物（VI）との反応は、スルホンアミ
ドの製造に対してそれ自体既知の方法で、例えば、好都
合には加熱しながらそして不活性ガス雰囲気下、例えば
アルゴン下において、ジメチルスルホキシドのような不
活性有機溶剤中で実施することができる。式（Ｖ）の化
合物における陽イオンは、好ましくはＮａ+ またはＫ+
のようなアルカリ金属陽イオンである。
【００２４】式（VI）の化合物と式（VII)の化合物との
反応において、置換分Ｒ4 ないしＲ9 として後者の化合
物に存在することのできるヒドロキシおよびアミノ基
は、好都合には保護される。ヒドロキシ基は、例えばジ
メチル第三ブチルシリル基のようなシリル基またはアセ
チルのようなアシル基により保護することができ；アミ
ノ基は、第三ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシ
カルボニルにより保護することができる。これらの保護
基は、それ自体既知の方法で導入し、そして化合物（V
I）および（VII)の反応後に除去することができる。
反応において、置換分Ｒ4 ないしＲ9 として後者の化合
物に存在することのできるヒドロキシおよびアミノ基
は、好都合には保護される。ヒドロキシ基は、例えばジ
メチル第三ブチルシリル基のようなシリル基またはアセ
チルのようなアシル基により保護することができ；アミ
ノ基は、第三ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシ
カルボニルにより保護することができる。これらの保護
基は、それ自体既知の方法で導入し、そして化合物（V
I）および（VII)の反応後に除去することができる。
【００２５】上述したようにして得られたＹおよび／ま
たはＲ4 が基ＣＨ3 、すなわちメチルである式（Ｉ）の
化合物は、置換分の変化により式（Ｉ）の他の化合物に
変換することができる。すなわち、置換分Ｙおよび／ま
たはＲ4 により示される基ＣＨ3 は、酸化によってＣＨ
Ｏ基に変換することができる。この酸化は、それ自体既
知の方法で、例えば二酸化ゼレンを使用して実施するこ
とができる。このようにして得られた化合物におけるホ
ルミル基は、ヒドロキシメチル基に還元することができ
る。この還元は、ＮａＢＨ4 のような還元剤を使用し
て、それ自体既知の方法で達成することができる。ヒド
ロキシメチル（またはアルキル）基は、ＰＯＣｌ3 ／Ｐ
Ｃｌ5 のようなハロゲン化剤との反応によってハロメチ
ル（またはアルキル）基に変換しそしてこのものから、
アルコールまたはアミノアルコールとの反応によって、
Ｙが基−（ＣＨ2)1-4 ＺＲ9 、−ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ2 ＯＨおよびその環状ケタール、−ＣＨ2
ＮＲ9 ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨまたは−Ｃ
Ｈ2 Ｏ（ＣＨ2)1-4 ＺＨを表す式（Ｉ）の化合物を得る
ことができる。このようにして得られた式（Ｉ）の化合
物中に存在するヒドロキシまたはアミノ基は、エステル
化して、Ｙが、上述した基（基Ｒ11はＣ1-4 −アルカノ
イルまたはヘテロシクリルカルボニルを意味するものと
して存在する）の一つを表す式（Ｉ）の化合物を得るこ
とができる。このようにする代りに、ホルミル基を、ア
ルキルマグネシウムハライドとのグリニヤールにおい
て、Ｙが基−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ11である式（Ｉ）の化合物
に変換することができる。さらに、ホルミル基は、式：
ＢｒＭｇ−（ＣＨ2)1-4 −Ｚ−Ｈ〔式中ＯＨおよびＳＨ
基は保護された形態（例えばベンジルエーテルとして）
で存在する〕のグリニヤール化合物と反応させて、（Ｏ
ＨおよびＳＨ保護基の開裂後に）Ｙ＝−ＣＨ（ＯＨ）
（ＣＨ2)1-4 −ＺＨである式（Ｉ）の化合物を得ること
ができる。式（Ｉ）の化合物をジメチルスルフィド／Ｌ
ｉと反応させることによって、Ｙ＝−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
2 ＳＣＨ3 である式（Ｉ）の化合物を得ることができ、
そしてこの化合物をＮａＩＯ4 で酸化して、Ｙ＝−ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ2 Ｓ（Ｏ）ＣＨ3 である式（Ｉ）の化合物
を得ることができる。
たはＲ4 が基ＣＨ3 、すなわちメチルである式（Ｉ）の
化合物は、置換分の変化により式（Ｉ）の他の化合物に
変換することができる。すなわち、置換分Ｙおよび／ま
たはＲ4 により示される基ＣＨ3 は、酸化によってＣＨ
Ｏ基に変換することができる。この酸化は、それ自体既
知の方法で、例えば二酸化ゼレンを使用して実施するこ
とができる。このようにして得られた化合物におけるホ
ルミル基は、ヒドロキシメチル基に還元することができ
る。この還元は、ＮａＢＨ4 のような還元剤を使用し
て、それ自体既知の方法で達成することができる。ヒド
ロキシメチル（またはアルキル）基は、ＰＯＣｌ3 ／Ｐ
Ｃｌ5 のようなハロゲン化剤との反応によってハロメチ
ル（またはアルキル）基に変換しそしてこのものから、
アルコールまたはアミノアルコールとの反応によって、
Ｙが基−（ＣＨ2)1-4 ＺＲ9 、−ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ2 ＯＨおよびその環状ケタール、−ＣＨ2
ＮＲ9 ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨまたは−Ｃ
Ｈ2 Ｏ（ＣＨ2)1-4 ＺＨを表す式（Ｉ）の化合物を得る
ことができる。このようにして得られた式（Ｉ）の化合
物中に存在するヒドロキシまたはアミノ基は、エステル
化して、Ｙが、上述した基（基Ｒ11はＣ1-4 −アルカノ
イルまたはヘテロシクリルカルボニルを意味するものと
して存在する）の一つを表す式（Ｉ）の化合物を得るこ
とができる。このようにする代りに、ホルミル基を、ア
ルキルマグネシウムハライドとのグリニヤールにおい
て、Ｙが基−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ11である式（Ｉ）の化合物
に変換することができる。さらに、ホルミル基は、式：
ＢｒＭｇ−（ＣＨ2)1-4 −Ｚ−Ｈ〔式中ＯＨおよびＳＨ
基は保護された形態（例えばベンジルエーテルとして）
で存在する〕のグリニヤール化合物と反応させて、（Ｏ
ＨおよびＳＨ保護基の開裂後に）Ｙ＝−ＣＨ（ＯＨ）
（ＣＨ2)1-4 −ＺＨである式（Ｉ）の化合物を得ること
ができる。式（Ｉ）の化合物をジメチルスルフィド／Ｌ
ｉと反応させることによって、Ｙ＝−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
2 ＳＣＨ3 である式（Ｉ）の化合物を得ることができ、
そしてこの化合物をＮａＩＯ4 で酸化して、Ｙ＝−ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ2 Ｓ（Ｏ）ＣＨ3 である式（Ｉ）の化合物
を得ることができる。
【００２６】Ｙ＝−Ｃ（Ｏ）Ｒ10または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ2)1-4 −Ｚ−Ｒ11である式（Ｉ）の化合物は、Ｙが基
−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ10または−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2)1-4
−ＺＲ11（ＺＲ11であるＯＨまたはＳＨ基は、好都合に
は、例えばベンジルエーテルとして中間的に保護されて
いる）である相当する化合物を酸化することによって製
造することができる。この酸化に対する酸化剤として
は、例えばＣｒＯ3 ／ピリジンが考えられる。
Ｈ2)1-4 −Ｚ−Ｒ11である式（Ｉ）の化合物は、Ｙが基
−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ10または−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2)1-4
−ＺＲ11（ＺＲ11であるＯＨまたはＳＨ基は、好都合に
は、例えばベンジルエーテルとして中間的に保護されて
いる）である相当する化合物を酸化することによって製
造することができる。この酸化に対する酸化剤として
は、例えばＣｒＯ3 ／ピリジンが考えられる。
【００２７】これらの反応は、すべてそれ自体既知の方
法で実施することができる。最後に、式（Ｉ）の化合物
は、それ自体既知の方法で、塩、例えばＮａおよびＫ塩
のようなアルカリ金属塩に変換することができる。
法で実施することができる。最後に、式（Ｉ）の化合物
は、それ自体既知の方法で、塩、例えばＮａおよびＫ塩
のようなアルカリ金属塩に変換することができる。
【００２８】出発化合物が未知であるかまたはこれらの
化合物の製法が以下に記載されたものである限り、出発
物質として使用される化合物は、既知方法または以下に
記載した方法と同様にして製造することができる。
化合物の製法が以下に記載されたものである限り、出発
物質として使用される化合物は、既知方法または以下に
記載した方法と同様にして製造することができる。
【００２９】ｎ＝１である式（II）の化合物は、以下の
式スキームに示したようにして得ることができる。
式スキームに示したようにして得ることができる。
【００３０】
【化１５】
【００３１】クロロマロン酸ジエチルによるフェノール
（１）のアルキル化によって化合物（２）を得、この化
合物をホルムアミジンアセテートまたはアセトアミジン
アセテートのような同族化合物と縮合させて、ピリミジ
ンジオン誘導体（３）を得る。オキシ塩化リンを使用し
て、このピリミジンジオン誘導体からジクロロ化合物
（４）を得そしてこの化合物を化学量論的な量の化合物
（５）と反応させてｎ＝１である化合物（II）を得る。
ｎ＝０である式（II）の化合物は、次のスキームと類似
にして製造することができる。
（１）のアルキル化によって化合物（２）を得、この化
合物をホルムアミジンアセテートまたはアセトアミジン
アセテートのような同族化合物と縮合させて、ピリミジ
ンジオン誘導体（３）を得る。オキシ塩化リンを使用し
て、このピリミジンジオン誘導体からジクロロ化合物
（４）を得そしてこの化合物を化学量論的な量の化合物
（５）と反応させてｎ＝１である化合物（II）を得る。
ｎ＝０である式（II）の化合物は、次のスキームと類似
にして製造することができる。
【００３２】
【化１６】
【００３３】これらの反応は、すべて標準操作であっ
て、そしてこのような反応に対して通常のものであり、
そして当業者に知られている条件下で実施することがで
きる。
て、そしてこのような反応に対して通常のものであり、
そして当業者に知られている条件下で実施することがで
きる。
【００３４】ｎ＝１である式（IV）の化合物は、次のよ
うにして製造することができる。
うにして製造することができる。
【００３５】
【化１７】
【００３６】式（６）のフェノールまたはチオフェノー
ルを、ナトリウムの存在下において適当な溶剤、例えば
トルエン中で、２−クロロ酢酸エチルを使用して式
（７）の化合物に変換することができる。この化合物か
ら、アミジンＲ4 Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2 との縮合によって、
ヒドロキシピリミジン誘導体（８）またはその互変異性
体−ＮＨ−ＣＯ−を製造することができる。ＰＯＣｌ3
を使用した塩素によるヒドロキシ基の置換によって、化
合物（IV）を得る。
ルを、ナトリウムの存在下において適当な溶剤、例えば
トルエン中で、２−クロロ酢酸エチルを使用して式
（７）の化合物に変換することができる。この化合物か
ら、アミジンＲ4 Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2 との縮合によって、
ヒドロキシピリミジン誘導体（８）またはその互変異性
体−ＮＨ−ＣＯ−を製造することができる。ＰＯＣｌ3
を使用した塩素によるヒドロキシ基の置換によって、化
合物（IV）を得る。
【００３７】ｎ＝０である式（IV）の化合物は、式
（９）の化合物から出発して製造することができる。
（９）の化合物から出発して製造することができる。
【００３８】
【化１８】
【００３９】エンドテリン受容体に対する式（Ｉ）の化
合物の阻害活性度は、以下に記載した試験操作を使用し
て証明することができる。
合物の阻害活性度は、以下に記載した試験操作を使用し
て証明することができる。
【００４０】Ｉ．ヒトの胎盤膜に対するエンドテリン結
合の阻害〔Life Sci. 44: 1429 (1989）参照〕 ヒトの胎盤を、１mMのＭｇＣｌ2 および２５０mMのスク
ロースを含有す５mMトリス緩衝液（pH７．４）中で均質
化する。この均質化物を４℃および３，０００g で１５
分遠心分離し、血漿膜フラクションを含有する上澄液を
７２，０００gで３０分遠心分離し、そして沈澱を２５m
MのＭｇＣｌ2 を含有する７５mMトリス緩衝液（pH７．
４）で洗浄した。その後、それぞれの場合においてもと
の組織１０g から得られた沈澱を、２５mMのＭｇＣｌ2
および２５０mMのスクロースを含有する７５mMトリス緩
衝液（pH７．４）１mlに懸濁しそして１mlのアリコート
で−２０℃で凍結乾燥した。
合の阻害〔Life Sci. 44: 1429 (1989）参照〕 ヒトの胎盤を、１mMのＭｇＣｌ2 および２５０mMのスク
ロースを含有す５mMトリス緩衝液（pH７．４）中で均質
化する。この均質化物を４℃および３，０００g で１５
分遠心分離し、血漿膜フラクションを含有する上澄液を
７２，０００gで３０分遠心分離し、そして沈澱を２５m
MのＭｇＣｌ2 を含有する７５mMトリス緩衝液（pH７．
４）で洗浄した。その後、それぞれの場合においてもと
の組織１０g から得られた沈澱を、２５mMのＭｇＣｌ2
および２５０mMのスクロースを含有する７５mMトリス緩
衝液（pH７．４）１mlに懸濁しそして１mlのアリコート
で−２０℃で凍結乾燥した。
【００４１】結合検定に際して、凍結乾燥した膜標本を
解凍し、そして２０℃および２５，０００g で１０分遠
心分離した後、検定緩衝液〔２５mMのＭｎＣｌ2 、１mM
のＥＤＴＡおよび牛血清アルブミンの０．５％を含有す
る５０mMトリス緩衝液（pH７．４）〕に再懸濁した。蛋
白質７０μg を含有するこの膜懸濁液１００μl を、検
定緩衝液中の 125Ｉ−エンドテリン（比放射能２，２０
０Ci／ミリモル）５０μl(２５，０００cpm 、最終濃度
２０pM）および種々な濃度の試験化合物を含有する検定
緩衝液１００μl とともに、培養した。培養を、２０℃
で２時間または４℃で２４時間実施した。遊離および膜
−結合した放射性配位子の分離を、ガラス繊維フィルタ
ー上のろ過によって実施した。
解凍し、そして２０℃および２５，０００g で１０分遠
心分離した後、検定緩衝液〔２５mMのＭｎＣｌ2 、１mM
のＥＤＴＡおよび牛血清アルブミンの０．５％を含有す
る５０mMトリス緩衝液（pH７．４）〕に再懸濁した。蛋
白質７０μg を含有するこの膜懸濁液１００μl を、検
定緩衝液中の 125Ｉ−エンドテリン（比放射能２，２０
０Ci／ミリモル）５０μl(２５，０００cpm 、最終濃度
２０pM）および種々な濃度の試験化合物を含有する検定
緩衝液１００μl とともに、培養した。培養を、２０℃
で２時間または４℃で２４時間実施した。遊離および膜
−結合した放射性配位子の分離を、ガラス繊維フィルタ
ー上のろ過によって実施した。
【００４２】II．単離したラットの大動脈リングにおけ
るエンドテリン−誘発収縮の阻害 ５mmの長さのリングを、Wistar-Kyoto成体ラットの胸郭
大動脈から切断した。内部表面を軽くこすることによっ
て、内皮を除去した。それぞれのリングを、Ｏ2 ９５％
およびＣＯ2 ５％のガスを導入しながら、分離した浴中
のKrebs-Henseleit 溶液１０ml中に３７℃で浸漬した。
リングの等大の伸張を測定した。リングは予め３g の張
力で伸張した。試験化合物またはベヒクルと一緒に１０
分培養した後、エンドテリン−１の累加投与量を加え
た。試験化合物の活性度は、投与量比、すなわち、試験
化合物１００μM により誘発されたエンドテリンのＥＣ
50（ＥＣ50は、１／２の最大収縮に対して必要なエンド
テリン濃度を示す）の右への移動（より高い値への移
動）を計算することによって測定した。この投与量比が
大きいほど、試験化合物はエンドテリン−１の生物学的
活性度の阻害においてより強力である。試験化合物の不
存在下におけるエンドテリンのＥＣ50は、０．３nMであ
った。
るエンドテリン−誘発収縮の阻害 ５mmの長さのリングを、Wistar-Kyoto成体ラットの胸郭
大動脈から切断した。内部表面を軽くこすることによっ
て、内皮を除去した。それぞれのリングを、Ｏ2 ９５％
およびＣＯ2 ５％のガスを導入しながら、分離した浴中
のKrebs-Henseleit 溶液１０ml中に３７℃で浸漬した。
リングの等大の伸張を測定した。リングは予め３g の張
力で伸張した。試験化合物またはベヒクルと一緒に１０
分培養した後、エンドテリン−１の累加投与量を加え
た。試験化合物の活性度は、投与量比、すなわち、試験
化合物１００μM により誘発されたエンドテリンのＥＣ
50（ＥＣ50は、１／２の最大収縮に対して必要なエンド
テリン濃度を示す）の右への移動（より高い値への移
動）を計算することによって測定した。この投与量比が
大きいほど、試験化合物はエンドテリン−１の生物学的
活性度の阻害においてより強力である。試験化合物の不
存在下におけるエンドテリンのＥＣ50は、０．３nMであ
った。
【００４３】 III ．ラットの血管収縮に対する阻害活性度 ラットを、Ｎａチオブタバルビタール（１００mg/kg 、
腹腔内投与）により麻酔した。全身性の動脈血圧を測定
するためのカテーテルを大腿動脈に通し、そして試験化
合物を注入するためのカテーテルを大腿静脈を経て大静
脈内においた。ドプラーゾンデを左腎臓動脈の周囲にお
き、ドプラー測定装置に接続した。出口の点において左
腎臓動脈を４５分締めることによって腎臓虚血を起させ
た。虚血の誘発に先立って１０分前に、試験化合物を、
５mg/kg の投与量で動脈内的にまたは１０mg/kg の投与
量で静脈内的に投与した。比較対照試験においては、腎
臓灌流は、虚血前の値に比較して４３±４％まで減少し
た。
腹腔内投与）により麻酔した。全身性の動脈血圧を測定
するためのカテーテルを大腿動脈に通し、そして試験化
合物を注入するためのカテーテルを大腿静脈を経て大静
脈内においた。ドプラーゾンデを左腎臓動脈の周囲にお
き、ドプラー測定装置に接続した。出口の点において左
腎臓動脈を４５分締めることによって腎臓虚血を起させ
た。虚血の誘発に先立って１０分前に、試験化合物を、
５mg/kg の投与量で動脈内的にまたは１０mg/kg の投与
量で静脈内的に投与した。比較対照試験においては、腎
臓灌流は、虚血前の値に比較して４３±４％まで減少し
た。
【００４４】試験操作Ｉで測定した式（Ｉ）の化合物の
阻害活性度は、ＩＣ50として、すなわち 125Ｉ−エンド
テリンの特異的結合の５０％を阻害するのに必要な濃度
〔mM〕として第１表に示した。
阻害活性度は、ＩＣ50として、すなわち 125Ｉ−エンド
テリンの特異的結合の５０％を阻害するのに必要な濃度
〔mM〕として第１表に示した。
【００４５】
【表１】
【００４６】エンドテリン結合を阻害する化合物の能力
に基づいて、式（Ｉ）の化合物は、血管収縮発生の増加
に関連した疾患を治療するための医薬として使用するこ
とができる。このような疾患の例は、高血圧、冠状動脈
疾患、心不全、腎および心筋虚血、腎機能不全、透析、
脳虚血、心筋梗塞、片頭痛、クモ膜下出血、レイノー
（Raynand)症候群、および肺高血圧である。これらの化
合物は、また、アテローム性動脈硬化症、バルーン−誘
発血管拡張後の再狭窄の予防、炎症、胃および十二指腸
潰瘍、下脚無痛潰瘍、グラム−陰性敗血症、ショック、
糸球体腎炎、腎臓疝痛、緑内障、ぜん息、糖尿病併発症
およびシクロスポリンの投与後の併発症の治療および予
防、ならびにエンドテリン活性に関連した他の疾患に使
用することもできる。
に基づいて、式（Ｉ）の化合物は、血管収縮発生の増加
に関連した疾患を治療するための医薬として使用するこ
とができる。このような疾患の例は、高血圧、冠状動脈
疾患、心不全、腎および心筋虚血、腎機能不全、透析、
脳虚血、心筋梗塞、片頭痛、クモ膜下出血、レイノー
（Raynand)症候群、および肺高血圧である。これらの化
合物は、また、アテローム性動脈硬化症、バルーン−誘
発血管拡張後の再狭窄の予防、炎症、胃および十二指腸
潰瘍、下脚無痛潰瘍、グラム−陰性敗血症、ショック、
糸球体腎炎、腎臓疝痛、緑内障、ぜん息、糖尿病併発症
およびシクロスポリンの投与後の併発症の治療および予
防、ならびにエンドテリン活性に関連した他の疾患に使
用することもできる。
【００４７】式（Ｉ）の化合物は、経口的、直腸的、非
経口的、例えば静脈内的、筋肉内的、皮下的、鞘内的ま
たは経皮的に、または舌下的にまたは眼科学的製剤また
はエーロゾルとして投与することができる。投与形態の
例は、経口投与用の、カプセル、錠剤、懸濁液もしくは
溶液、坐剤、注射用溶液、眼滴下剤、軟膏、またはスプ
レー溶液である。
経口的、例えば静脈内的、筋肉内的、皮下的、鞘内的ま
たは経皮的に、または舌下的にまたは眼科学的製剤また
はエーロゾルとして投与することができる。投与形態の
例は、経口投与用の、カプセル、錠剤、懸濁液もしくは
溶液、坐剤、注射用溶液、眼滴下剤、軟膏、またはスプ
レー溶液である。
【００４８】静脈内的、筋肉内的または経口的投与が、
好ましい使用形態である。式（Ｉ）の化合物が有効な量
で投与される投与量は、特定の活性成分の性質、患者の
年令および必要条件および適用方法に依存する。一般
に、１日につき、体重１kg当り約０．１〜１００mgの投
与量が考慮される。式（Ｉ）の化合物を含有する製剤
は、また不活性なまたは薬力学的に活性な添加剤を含有
することができる。例えば、錠剤または顆粒は、結合
剤、充填剤、担体また稀釈剤を含有することができる。
液状製剤は、例えば滅菌した水−混和性溶液の形態で与
えることができる。カプセルは、活性成分のほかに、充
填剤または増粘剤を含有することができる。さらに、風
味改良添加剤、ならびに、通常、防腐剤、安定剤、湿潤
保持剤および乳化剤として使用される物質、ならびに、
滲透圧を変化させる塩、緩衝剤および他の添加剤を存在
させることもできる。
好ましい使用形態である。式（Ｉ）の化合物が有効な量
で投与される投与量は、特定の活性成分の性質、患者の
年令および必要条件および適用方法に依存する。一般
に、１日につき、体重１kg当り約０．１〜１００mgの投
与量が考慮される。式（Ｉ）の化合物を含有する製剤
は、また不活性なまたは薬力学的に活性な添加剤を含有
することができる。例えば、錠剤または顆粒は、結合
剤、充填剤、担体また稀釈剤を含有することができる。
液状製剤は、例えば滅菌した水−混和性溶液の形態で与
えることができる。カプセルは、活性成分のほかに、充
填剤または増粘剤を含有することができる。さらに、風
味改良添加剤、ならびに、通常、防腐剤、安定剤、湿潤
保持剤および乳化剤として使用される物質、ならびに、
滲透圧を変化させる塩、緩衝剤および他の添加剤を存在
させることもできる。
【００４９】上述した担体物質および稀釈剤は、有機ま
たは無機物質、例えば水、ゼラチン、ラクトース、澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビヤゴ
ム、ポリアルキレングリコールなどからなる。製剤の製
造に使用される補助剤は、すべて非毒性であることが必
要である。
たは無機物質、例えば水、ゼラチン、ラクトース、澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビヤゴ
ム、ポリアルキレングリコールなどからなる。製剤の製
造に使用される補助剤は、すべて非毒性であることが必
要である。
【００５０】
【実施例】以下の例は、本発明をさらに詳細に説明する
ものである。本明細書に使用される略号の中で、b.P.は
沸点を意味し；そしてm.p.は融点を意味し；そしてMSは
質量スペクトルを意味しそしてM はモル質量を意味す
る。
ものである。本明細書に使用される略号の中で、b.P.は
沸点を意味し；そしてm.p.は融点を意味し；そしてMSは
質量スペクトルを意味しそしてM はモル質量を意味す
る。
【００５１】実施例１．乾燥ジメチルスルホキシド１５
０ml中の４−〔４−クロロ−５−（２−クロロ−５−メ
トキシ−フェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イ
ル〕モルホリン１０．７g およびｐ−ｔ−ブチルベンゼ
ンスルホンアミドカリウム２１．６g を、アルゴン下に
おいて１２０℃に１６時間加熱した。その後、ジメチル
スルホキシドを溜去し、残留物を酢酸エチルと１N 塩酸
との間に分配し、そして有機相を中性になるまで洗浄し
た。有機相を乾燥し、溶剤を蒸発させ、そして残留物を
ジクロロメタン−エタノールから再結晶した。４−ｔ−
ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−メチル−２−（モルホリン−４−イル）
−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド１
４．７g を得た。m.p.１５４℃。MS：M ＝５４６。
０ml中の４−〔４−クロロ−５−（２−クロロ−５−メ
トキシ−フェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イ
ル〕モルホリン１０．７g およびｐ−ｔ−ブチルベンゼ
ンスルホンアミドカリウム２１．６g を、アルゴン下に
おいて１２０℃に１６時間加熱した。その後、ジメチル
スルホキシドを溜去し、残留物を酢酸エチルと１N 塩酸
との間に分配し、そして有機相を中性になるまで洗浄し
た。有機相を乾燥し、溶剤を蒸発させ、そして残留物を
ジクロロメタン−エタノールから再結晶した。４−ｔ−
ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−メチル−２−（モルホリン−４−イル）
−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド１
４．７g を得た。m.p.１５４℃。MS：M ＝５４６。
【００５２】出発物質は、次のようにして製造した。
【００５３】（ａ）ナトリウム２．８g を、トルエン中
の２−クロロ−５−メトキシフェノール１７．１g の溶
液に加えた。反応混合物をアルゴン下で１１０℃で３時
間撹拌し、そしてその後、トルエン中の２−クロロアセ
ト酢酸エチル１９．５７g の溶液で処理した。反応混合
物を、１１０℃でさらに３時間撹拌し、酢酸−水２０％
およびトルエンの間に分配した。有機相を乾燥し、そし
て溶剤を溜去した。残留物を、ジクロロメタンを使用し
てシリカゲル上で精製した。帯黄色の油状物として、
（ＲＳ）−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−アセト酢酸エチル１８．２g を得た。MS：M ＝２８
６。
の２−クロロ−５−メトキシフェノール１７．１g の溶
液に加えた。反応混合物をアルゴン下で１１０℃で３時
間撹拌し、そしてその後、トルエン中の２−クロロアセ
ト酢酸エチル１９．５７g の溶液で処理した。反応混合
物を、１１０℃でさらに３時間撹拌し、酢酸−水２０％
およびトルエンの間に分配した。有機相を乾燥し、そし
て溶剤を溜去した。残留物を、ジクロロメタンを使用し
てシリカゲル上で精製した。帯黄色の油状物として、
（ＲＳ）−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−アセト酢酸エチル１８．２g を得た。MS：M ＝２８
６。
【００５４】（ｂ）モルホリノホルムアミジン臭化水素
酸塩０．８g および（ＲＳ）−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−アセト酢酸エチル１g を、メタノ
ール１０mlおよびナトリウム０．１９g からのナトリウ
ムメチラート溶液に加えた。反応混合物を８０℃で１６
時間攪拌し、pH６に調節し、そして濃縮した。残留物を
クロロホルムと水との間に分配した。乾燥および溶剤を
蒸発させた後、残留物をエタノール−ジクロロメタンか
ら結晶化した。５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−メチル−２−（モルホリン−４−イル）
ピリミジン−４−オール０．４５g を得た。m.p.２５２
℃。MS：M ＝３５１。
酸塩０．８g および（ＲＳ）−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−アセト酢酸エチル１g を、メタノ
ール１０mlおよびナトリウム０．１９g からのナトリウ
ムメチラート溶液に加えた。反応混合物を８０℃で１６
時間攪拌し、pH６に調節し、そして濃縮した。残留物を
クロロホルムと水との間に分配した。乾燥および溶剤を
蒸発させた後、残留物をエタノール−ジクロロメタンか
ら結晶化した。５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−メチル−２−（モルホリン−４−イル）
ピリミジン−４−オール０．４５g を得た。m.p.２５２
℃。MS：M ＝３５１。
【００５５】（ｃ）５−（２−クロロ−５−メトキシ−
フェノキシ）−６−メチル−２−（モルホリン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−オール１．７２g を、ＰＯＣｌ
3 ３．３mlと混合した。反応混合物を１２０℃で２時間
撹拌し、その後過剰の試薬を溜去した。残留物をクロロ
ホルムにとり、そして水、１N ＮａＯＨおよび水で洗浄
した。有機相を乾燥し、濃縮し、そして残留物をエーテ
ルから再結晶した。４−〔４−クロロ−５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミ
ジン−２−イル〕−モルホリン１．４８g を得た。m.p.
１３４℃。MS：M ＝３６９。
フェノキシ）−６−メチル−２−（モルホリン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−オール１．７２g を、ＰＯＣｌ
3 ３．３mlと混合した。反応混合物を１２０℃で２時間
撹拌し、その後過剰の試薬を溜去した。残留物をクロロ
ホルムにとり、そして水、１N ＮａＯＨおよび水で洗浄
した。有機相を乾燥し、濃縮し、そして残留物をエーテ
ルから再結晶した。４−〔４−クロロ−５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミ
ジン−２−イル〕−モルホリン１．４８g を得た。m.p.
１３４℃。MS：M ＝３６９。
【００５６】実施例２．ジオキサン５００ml中の４−ｔ
−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−メチル−２−（モルホリン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド
１４．６g および二酸化ゼレン１５．９gを、オートク
レーブ中で１７０℃で６時間撹拌した。反応混合物をろ
過し、そしてろ液を濃縮した。残留物をクロロホルムと
水との間に分配した。有機相を乾燥し、溶剤を蒸発さ
せ、そして残留物をジクロロメタン−エタノールから再
結晶した。４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−６−ホルミル−２−（モ
ルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベン
ゼンスルホンアミド１０．３g を得た。m.p.２３５〜２
３６℃。MS：M ＝５６１。
−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−メチル−２−（モルホリン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド
１４．６g および二酸化ゼレン１５．９gを、オートク
レーブ中で１７０℃で６時間撹拌した。反応混合物をろ
過し、そしてろ液を濃縮した。残留物をクロロホルムと
水との間に分配した。有機相を乾燥し、溶剤を蒸発さ
せ、そして残留物をジクロロメタン−エタノールから再
結晶した。４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−６−ホルミル−２−（モ
ルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベン
ゼンスルホンアミド１０．３g を得た。m.p.２３５〜２
３６℃。MS：M ＝５６１。
【００５７】実施例３．エタノール３００ml中の４−ｔ
−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−ホルミル−２−（モルホリン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ド７g を、水素化ホウ素ナトリウム０．９g で処理し
た。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、エ
タノールを溜去し、そして残留物をクロロホルムと１N
ＨＣｌとの間に分配した。有機相を水で洗浄し、そして
乾燥し、溶剤を蒸発させ、そして残留物を、ジクロロメ
タンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
した。ジクロロメタン−エタノールからの再結晶後、４
−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ
−フェノキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−（モルホ
リン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼン
スルホンアミド４．６g を得た。m.p.１０３℃。MS：M
＝５６３。
−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−ホルミル−２−（モルホリン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ド７g を、水素化ホウ素ナトリウム０．９g で処理し
た。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、エ
タノールを溜去し、そして残留物をクロロホルムと１N
ＨＣｌとの間に分配した。有機相を水で洗浄し、そして
乾燥し、溶剤を蒸発させ、そして残留物を、ジクロロメ
タンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
した。ジクロロメタン−エタノールからの再結晶後、４
−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ
−フェノキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−（モルホ
リン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼン
スルホンアミド４．６g を得た。m.p.１０３℃。MS：M
＝５６３。
【００５８】実施例４．ＰＯＣｌ3 ５０ml中の４−ｔ−
ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−（モルホリン−
４−イル）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホン
アミド４．５７g を、ＰＣｌ5 ２．０３g と一緒に２０
℃で２時間撹拌した。その後、ＰＯＣｌ3 を溜去し、そ
して残留物を酢酸エチルと水性１N ＮａＯＨとの間に分
配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして溶剤を蒸
発させた。残留物を、ジクロロメタンおよびクロロホル
ムを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
し、その後、ジクロロメタン−エタノールから再結晶し
た。４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メ
トキシ−フェノキシ）−６−クロロメチル−２−（モル
ホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼン
スルホンアミド３．０１g を得た。m.p.１７０℃。MS：
M ＝５８１。
ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−（モルホリン−
４−イル）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホン
アミド４．５７g を、ＰＣｌ5 ２．０３g と一緒に２０
℃で２時間撹拌した。その後、ＰＯＣｌ3 を溜去し、そ
して残留物を酢酸エチルと水性１N ＮａＯＨとの間に分
配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして溶剤を蒸
発させた。残留物を、ジクロロメタンおよびクロロホル
ムを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
し、その後、ジクロロメタン−エタノールから再結晶し
た。４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メ
トキシ−フェノキシ）−６−クロロメチル−２−（モル
ホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼン
スルホンアミド３．０１g を得た。m.p.１７０℃。MS：
M ＝５８１。
【００５９】実施例５．４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−クロ
ロメチル−２−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン
−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド１g を、エチレン
グリコール２．５g およびナトリウム０．１２g からの
ナトリウムグリコラート溶液に加えた。反応混合物を、
アルゴン下で８０℃で７２時間撹拌した。その後、エチ
レングリコールを溜去し、そして残留物を酢酸エチルと
１N 塩酸との間に分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして溶剤を溜去した。残留物
を、エーテルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理した。４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシメチル）−２−（モルホリン−４−イル）
−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド
０．８５g を得た。m.p.１６２〜１６４℃。MS：M ＝６
０６。
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−クロ
ロメチル−２−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン
−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド１g を、エチレン
グリコール２．５g およびナトリウム０．１２g からの
ナトリウムグリコラート溶液に加えた。反応混合物を、
アルゴン下で８０℃で７２時間撹拌した。その後、エチ
レングリコールを溜去し、そして残留物を酢酸エチルと
１N 塩酸との間に分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして溶剤を溜去した。残留物
を、エーテルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理した。４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシメチル）−２−（モルホリン−４−イル）
−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド
０．８５g を得た。m.p.１６２〜１６４℃。MS：M ＝６
０６。
【００６０】実施例６．例１と同様にして、４−クロロ
−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６
−メチル−ピリミジンから４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−メチ
ル−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを
得た。m.p.１９１℃。MS：(M-Cl)＝４２６。
−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６
−メチル−ピリミジンから４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−メチ
ル−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを
得た。m.p.１９１℃。MS：(M-Cl)＝４２６。
【００６１】出発物質は、次のようにして製造した。
【００６２】例１の（ｂ）と同様にして、（ＲＳ）−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アセト酢
酸エチルおよびホルムアミジンアセテートから、ワック
スとして５−〔２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ〕−６−メチル−ピリミジン−４−オール（MS：M ＝
２６６）を得、このものを、例１の（ｃ）と同様にして
ＰＯＣｌ3 と反応させた。
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アセト酢
酸エチルおよびホルムアミジンアセテートから、ワック
スとして５−〔２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ〕−６−メチル−ピリミジン−４−オール（MS：M ＝
２６６）を得、このものを、例１の（ｃ）と同様にして
ＰＯＣｌ3 と反応させた。
【００６３】実施例７．例６において得られた化合物
を、例２と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−ホル
ミル−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド
〔m.p.９９〜１０１℃。MS：M ＝４７５〕に変換した。
を、例２と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−ホル
ミル−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド
〔m.p.９９〜１０１℃。MS：M ＝４７５〕に変換した。
【００６４】実施例８．例３と同様にして、例７におい
て得られた化合物から、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−ヒド
ロキシメチル−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスル
ホンアミド〔m.p.１８８℃。MS：M ＝４７７〕を得た。
て得られた化合物から、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−ヒド
ロキシメチル−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスル
ホンアミド〔m.p.１８８℃。MS：M ＝４７７〕を得た。
【００６５】実施例９．例４と同様にして、例８で製造
された化合物から、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ
メチル−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ド〔m.p.１７０℃。MS：(M-Cl)＝４６０〕を得た。
された化合物から、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ
メチル−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ド〔m.p.１７０℃。MS：(M-Cl)＝４６０〕を得た。
【００６６】実施例１０．例５と同様にして、４−ｔ−
ブチル−Ｎ−〔６−クロロメチル−５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕
−ベンゼンスルホンアミドから、４−ｔ−ブチル−Ｎ−
〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−ピリミジン
−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド〔m.p.８０℃。
MS：(M+H)+＝５２２〕を得た。
ブチル−Ｎ−〔６−クロロメチル−５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕
−ベンゼンスルホンアミドから、４−ｔ−ブチル−Ｎ−
〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−ピリミジン
−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド〔m.p.８０℃。
MS：(M+H)+＝５２２〕を得た。
【００６７】実施例１１．４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−２−（モルホリン
−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスル
ホンアミド１００mgを、以下の条件下で３−チオフェン
カルボン酸でエステル化した：スルホンアミド１００m
g、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド塩酸塩１７５mg、トリエチルアミ
ン１５０mgおよびジメチルアミノピリジン５mgを、ジク
ロロメタン１０mlに溶解し、そして溶液を室温で２時間
放置した。次に、それを蒸発乾固させた。残留物を、ト
ルエンと一緒に共沸し、次いで酢酸エチル１N ＨＣｌと
の間に分配し、水で洗浄し、そして単離した。化合物
を、溶離剤としてクロロホルムを使用してシリカゲル上
で精製した。チオフェン−３−カルボン酸２−〔６−
（４−ｔ−ブチル−フェニルスルホンアミノ）−５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（ホ
ルモリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル−メトキ
シ〕−エチルエステル９０mgを得た。無定形の粉末。M
S：M ＝７１６。
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−２−（モルホリン
−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスル
ホンアミド１００mgを、以下の条件下で３−チオフェン
カルボン酸でエステル化した：スルホンアミド１００m
g、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド塩酸塩１７５mg、トリエチルアミ
ン１５０mgおよびジメチルアミノピリジン５mgを、ジク
ロロメタン１０mlに溶解し、そして溶液を室温で２時間
放置した。次に、それを蒸発乾固させた。残留物を、ト
ルエンと一緒に共沸し、次いで酢酸エチル１N ＨＣｌと
の間に分配し、水で洗浄し、そして単離した。化合物
を、溶離剤としてクロロホルムを使用してシリカゲル上
で精製した。チオフェン−３−カルボン酸２−〔６−
（４−ｔ−ブチル−フェニルスルホンアミノ）−５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（ホ
ルモリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル−メトキ
シ〕−エチルエステル９０mgを得た。無定形の粉末。M
S：M ＝７１６。
【００６８】実施例１２．例５と同様にして、４−ｔ−
ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−クロロメチル−２−（モルホリン−４−
イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンア
ミド２００mgおよび（ＲＳ）−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−メタノールＮａから、（ＲＳ）
−４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−６−（２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４−イルメトキシ−メチル）−２−
（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−
ベンゼンスルホンアミドを得た。m.p.１５５〜１５６
℃。MS：M ＝６７６。
ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−クロロメチル−２−（モルホリン−４−
イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンア
ミド２００mgおよび（ＲＳ）−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−メタノールＮａから、（ＲＳ）
−４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−６−（２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４−イルメトキシ−メチル）−２−
（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−
ベンゼンスルホンアミドを得た。m.p.１５５〜１５６
℃。MS：M ＝６７６。
【００６９】実施例１３．ジオキサン２ml中の例１２で
製造した化合物１００mgの溶液を、１N ＨＣｌ１．５ml
で処理し、そして１５分間８０℃に加熱した。溶媒を蒸
発させた後、残留物を、溶離剤としてエーテルを使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、そして泡
状物質として（Ｒ、Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−
（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシメチル）−２−
（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−
ベンゼンスルホンアミド８５mgを得た。MS：(M+H)+＝６
３７。
製造した化合物１００mgの溶液を、１N ＨＣｌ１．５ml
で処理し、そして１５分間８０℃に加熱した。溶媒を蒸
発させた後、残留物を、溶離剤としてエーテルを使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、そして泡
状物質として（Ｒ、Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−
（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシメチル）−２−
（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−
ベンゼンスルホンアミド８５mgを得た。MS：(M+H)+＝６
３７。
【００７０】実施例１４．４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔６−
クロロメチル−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホン
アミドをエタノールアミンと反応させることによって、
４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（クロロ−５−メトキシ−
フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノメ
チル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンア
ミドを得た。
クロロメチル−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホン
アミドをエタノールアミンと反応させることによって、
４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（クロロ−５−メトキシ−
フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノメ
チル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンア
ミドを得た。
【００７１】実施例１５．４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔６−
クロロメチル−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホン
アミドをプロパンジオールＮａと反応させることによっ
て、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メ
トキシ−フェノキシ）−６−（３−ヒドロキシ−プロポ
キシメチル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスル
ホンアミドを得た。MS：M(Cl+HC(O)CH2CH2OH) ＝４３
６。
クロロメチル−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホン
アミドをプロパンジオールＮａと反応させることによっ
て、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メ
トキシ−フェノキシ）−６−（３−ヒドロキシ−プロポ
キシメチル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスル
ホンアミドを得た。MS：M(Cl+HC(O)CH2CH2OH) ＝４３
６。
【００７２】実施例１６．４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔６−
クロロメチル−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンア
ミドを１−アミノ−プロパンジオールと反応させること
によって、（ＲＳ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２，３
−ジヒドロキシプロピルアミノメチル）−ピリミジン−
４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：(M+H)+
＝５５１。
クロロメチル−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンア
ミドを１−アミノ−プロパンジオールと反応させること
によって、（ＲＳ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２，３
−ジヒドロキシプロピルアミノメチル）−ピリミジン−
４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：(M+H)+
＝５５１。
【００７３】実施例１７．例１２と同様にして、４−ｔ
−ブチル−Ｎ−〔６−クロロメチル−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミドから、（ＲＳ）−４−ｔ−
ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イルメトキシメチル）−ピリミジン−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：(M+H)+＝５９
２。
−ブチル−Ｎ−〔６−クロロメチル−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミドから、（ＲＳ）−４−ｔ−
ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イルメトキシメチル）−ピリミジン−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：(M+H)+＝５９
２。
【００７４】実施例１８．例１３と同様にして、（Ｒ
Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−
メトキシ−フェノキシ）−６−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシメチル）−ピ
リミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドから、
（ＲＳ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２，３−ジヒドロ
キシ−プロポキシメチル）−ピリミジン−４−イル〕ベ
ンゼンスルホンアミドを得た。MS：M ＝５５１。
Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−
メトキシ−フェノキシ）−６−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシメチル）−ピ
リミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドから、
（ＲＳ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２，３−ジヒドロ
キシ−プロポキシメチル）−ピリミジン−４−イル〕ベ
ンゼンスルホンアミドを得た。MS：M ＝５５１。
【００７５】実施例１９．４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−ピリミジン−４−
イル〕ベンゼンスルホンアミドをニコチン酸と反応させ
ることによって、ピリジン−３−イル酢酸２−〔６−
（４−ｔ−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イルメトキシ〕−エチルエステルを得た。MS：
M ＝６２６。
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−ピリミジン−４−
イル〕ベンゼンスルホンアミドをニコチン酸と反応させ
ることによって、ピリジン−３−イル酢酸２−〔６−
（４−ｔ−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イルメトキシ〕−エチルエステルを得た。MS：
M ＝６２６。
【００７６】実施例２０．４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−ピリミジン−４−
イル〕−ベンゼンスルホンアミドをイソニコチン酸と反
応させることによって、ピリジン−４−イル酢酸２−
〔６−（４−ｔ−ブチル−フェニエルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イルメトキシ〕−エチルエステルを
得た。
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−ピリミジン−４−
イル〕−ベンゼンスルホンアミドをイソニコチン酸と反
応させることによって、ピリジン−４−イル酢酸２−
〔６−（４−ｔ−ブチル−フェニエルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イルメトキシ〕−エチルエステルを
得た。
【００７７】実施例２１．４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−ピリミジン−４−
イル〕ベンゼンスルホンアミドをフラン−３−カルボン
酸と反応させることによって、フラン−３−カルボン酸
２−〔６−（４−ｔ−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イルメトキシ〕エチルエステルを得
た。MS：(M+H)+＝６１８。
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−ピリミジン−４−
イル〕ベンゼンスルホンアミドをフラン−３−カルボン
酸と反応させることによって、フラン−３−カルボン酸
２−〔６−（４−ｔ−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イルメトキシ〕エチルエステルを得
た。MS：(M+H)+＝６１８。
【００７８】実施例２２．４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−ピリミジン−４−
イル〕ベンゼンスルホンアミドを３−チオフェンカルボ
ン酸と反応させることによって、チオフェン−３−カル
ボン酸２−〔６−（４−ｔ−ブチル−フェニルスルホニ
ルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−ピリミジン−４−イルメトキシ〕−エチルエス
テルを得た。MS：M ＝６３１。
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−ピリミジン−４−
イル〕ベンゼンスルホンアミドを３−チオフェンカルボ
ン酸と反応させることによって、チオフェン−３−カル
ボン酸２−〔６−（４−ｔ−ブチル−フェニルスルホニ
ルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−ピリミジン−４−イルメトキシ〕−エチルエス
テルを得た。MS：M ＝６３１。
【００７９】実施例２３． （ａ）例１に記載した方法と同様な方法で、２，６−ジ
クロロ−５−フェノキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
エチルをｐ−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドカリウ
ム塩と反応させることによって、６−（４−ｔ−ブチル
−フェニルスルホニルアミノ）−２−クロロ−５−フェ
ノキシ−ピリミジン−３−カルボン酸エチルを得た。M
S：(M+H)+＝４９０。
クロロ−５−フェノキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
エチルをｐ−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドカリウ
ム塩と反応させることによって、６−（４−ｔ−ブチル
−フェニルスルホニルアミノ）−２−クロロ−５−フェ
ノキシ−ピリミジン−３−カルボン酸エチルを得た。M
S：(M+H)+＝４９０。
【００８０】（ｂ）出発化合物として必要なジクロライ
ドは、次のようにして製造された。２，６−ジオキソ−
５−フェノキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミ
ジン−４−カルボン酸エチル１３０mgを、ＰＯＣｌ3
７．６mlに溶解し、ＰＣｌ5 ７．６mgで処理し、そして
黄色の溶液を還流下で１７時間加熱した。ＰＯＣｌ3 を
水流ポンプ真空中で除去し、残留物をＨ2 Ｏ／酢酸エチ
ルの間に分配した。有機相の普通の処理後に、残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（溶離剤：６／
１のＣＨ2 Ｃｌ2 ／エーテル）した。油状物として２，
６−ジクロロ−５−フェノキシ−ピリミジン−４−カル
ボン酸エチルを得た。MS：M ＝３１２。
ドは、次のようにして製造された。２，６−ジオキソ−
５−フェノキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミ
ジン−４−カルボン酸エチル１３０mgを、ＰＯＣｌ3
７．６mlに溶解し、ＰＣｌ5 ７．６mgで処理し、そして
黄色の溶液を還流下で１７時間加熱した。ＰＯＣｌ3 を
水流ポンプ真空中で除去し、残留物をＨ2 Ｏ／酢酸エチ
ルの間に分配した。有機相の普通の処理後に、残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（溶離剤：６／
１のＣＨ2 Ｃｌ2 ／エーテル）した。油状物として２，
６−ジクロロ−５−フェノキシ−ピリミジン−４−カル
ボン酸エチルを得た。MS：M ＝３１２。
【００８１】（ｃ）必要な出発化合物は、次のようにし
て製造した。２，６−ジオキソ−５−フェノキシ−１，
２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン
酸(Khim Geterotsikl. Soedin., 1974, 1527頁に記載さ
れているようにして製造した）１．８g を、エタノール
６５ml中で乳化し、次に濃Ｈ2 ＳＯ4 ０．９２mlおよび
ＳＯＣｌ2 ０．９２mlを加え、そして混合物を還流下で
１２時間加熱した。次に、混合物を回転蒸発器上で濃縮
し、析出した固体を吸引ろ去し、そしてシリカゲル上で
クロマトグラフィー処理（溶離剤：３／１のＣＨ2 Ｃｌ
2 ／エーテル）した。固体として、２，６−ジオキソ−
５−フェノキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリ
ミジン−４−カルボン酸エチル５２０mgを得た。MS：M
＝２７６。
て製造した。２，６−ジオキソ−５−フェノキシ−１，
２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン
酸(Khim Geterotsikl. Soedin., 1974, 1527頁に記載さ
れているようにして製造した）１．８g を、エタノール
６５ml中で乳化し、次に濃Ｈ2 ＳＯ4 ０．９２mlおよび
ＳＯＣｌ2 ０．９２mlを加え、そして混合物を還流下で
１２時間加熱した。次に、混合物を回転蒸発器上で濃縮
し、析出した固体を吸引ろ去し、そしてシリカゲル上で
クロマトグラフィー処理（溶離剤：３／１のＣＨ2 Ｃｌ
2 ／エーテル）した。固体として、２，６−ジオキソ−
５−フェノキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリ
ミジン−４−カルボン酸エチル５２０mgを得た。MS：M
＝２７６。
【００８２】実施例２４．４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔６−
クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリ
ミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼ
ンスルホンアミド５２６mgを、無水のエタノール５．０
ml中のＮａ６９mgの溶液に加えた。この溶液を、撹拌し
ながら、還流下で４時間沸騰させた。溶剤を減圧下で蒸
発させた後に、残留物を酢酸エチルと１M 水性酒石酸と
の間に分配し、有機溶液を乾燥し、そして溶媒を蒸発さ
せ、次に残留物をアルコールから再結晶した。白色の結
晶として、m.p.１４０−１４１℃の４−ｔ−ブチル−Ｎ
−〔６−エトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２，２′−ビピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホン
アミドを得た。
クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリ
ミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼ
ンスルホンアミド５２６mgを、無水のエタノール５．０
ml中のＮａ６９mgの溶液に加えた。この溶液を、撹拌し
ながら、還流下で４時間沸騰させた。溶剤を減圧下で蒸
発させた後に、残留物を酢酸エチルと１M 水性酒石酸と
の間に分配し、有機溶液を乾燥し、そして溶媒を蒸発さ
せ、次に残留物をアルコールから再結晶した。白色の結
晶として、m.p.１４０−１４１℃の４−ｔ−ブチル−Ｎ
−〔６−エトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２，２′−ビピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホン
アミドを得た。
【００８３】４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−
イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンア
ミドは、rac −５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
ピリミジン−２−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−
４，６−ジオンおよび４，６−ジクロロ−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジンを経て
ピリミジン−２−カルボクスアミジン塩酸塩から出発し
て製造した。
（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−
イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンア
ミドは、rac −５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
ピリミジン−２−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−
４，６−ジオンおよび４，６−ジクロロ−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジンを経て
ピリミジン−２−カルボクスアミジン塩酸塩から出発し
て製造した。
【００８４】実施例２５．例２４と同様にして、４−ｔ
−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジ
ン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドおよびメタノー
ル中のナトリウムメチラートから、固体として４−ｔ−
ブチル−Ｎ−〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−２−ビピリミジン−４−イル〕ベンゼンス
ルホンアミドを得た。
−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジ
ン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドおよびメタノー
ル中のナトリウムメチラートから、固体として４−ｔ−
ブチル−Ｎ−〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−２−ビピリミジン−４−イル〕ベンゼンス
ルホンアミドを得た。
【００８５】実施例２６．例１と同様にして、４−クロ
ロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−
６−メチル−２，２′−ビピリミジニルから、４−ｔ−
ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−メチル−２，２′−ビピリミジニル−４
−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得た。m.p.１２２
℃。MS：(M-Cl)＝５０４。
ロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−
６−メチル−２，２′−ビピリミジニルから、４−ｔ−
ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−メチル−２，２′−ビピリミジニル−４
−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得た。m.p.１２２
℃。MS：(M-Cl)＝５０４。
【００８６】出発物質は、次のようにして製造した。 （ａ）５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−６−メチル−２，２′−ビピリミジニル−４−オール
（MS：M ＝３４４）は、例１（ｂ）と同様にして２−ピ
リミジノアミジンから得た。
−６−メチル−２，２′−ビピリミジニル−４−オール
（MS：M ＝３４４）は、例１（ｂ）と同様にして２−ピ
リミジノアミジンから得た。
【００８７】（ｂ）４−クロロ−５−（２−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−２，２′−ビ
ピリミジニル（m.p.１１０℃、MS：M ＝３６３）は、例
１（ｃ）と同様にして、上述した物質から得た。
−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−２，２′−ビ
ピリミジニル（m.p.１１０℃、MS：M ＝３６３）は、例
１（ｃ）と同様にして、上述した物質から得た。
【００８８】実施例２７．実施例１２と同様にして、
（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−６−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシメチル）−２
−モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕ベ
ンゼンスルホンアミドを得た。MS：M ＝６７７。
（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−６−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシメチル）−２
−モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕ベ
ンゼンスルホンアミドを得た。MS：M ＝６７７。
【００８９】実施例２８．実施例１２と同様にして、
（Ｒ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−６−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシメチル）−２
−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕
ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：M ＝６７７。
（Ｒ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−６−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシメチル）−２
−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕
ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：M ＝６７７。
【００９０】実施例２９．実施例２８で製造した化合物
から、実施例１３と同様にして、（Ｓ）−４−ｔ−ブチ
ル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシメチル）
−２−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：M ＝６３７。
から、実施例１３と同様にして、（Ｓ）−４−ｔ−ブチ
ル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシメチル）
−２−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：M ＝６３７。
【００９１】実施例３０．実施例２８で製造した化合物
から、実施例１３と同様にして、（Ｒ）−４−ｔ−ブチ
ル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシメチ
ル）−２−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４
−イル−ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：M ＝６３
７。
から、実施例１３と同様にして、（Ｒ）−４−ｔ−ブチ
ル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシメチ
ル）−２−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４
−イル−ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：M ＝６３
７。
【００９２】実施例３１．実施例１７と同様にして、４
−ｔ−ブチル−Ｎ−〔６−クロロメチル−５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イル〕ベンゼンスルホンアミドおよび２，３−Ｏ−イソ
プロピリデン−Ｌ−トレイトールから（４Ｓ，５Ｓ）−
４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキ
シ−フェノキシ）−６−（５−ヒドロキシメチル−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキ
シメチル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホ
ンアミドを得た。MS：M ＝６２２。
−ｔ−ブチル−Ｎ−〔６−クロロメチル−５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イル〕ベンゼンスルホンアミドおよび２，３−Ｏ−イソ
プロピリデン−Ｌ−トレイトールから（４Ｓ，５Ｓ）−
４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキ
シ−フェノキシ）−６−（５−ヒドロキシメチル−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキ
シメチル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホ
ンアミドを得た。MS：M ＝６２２。
【００９３】実施例３２．実施例３１で製造した化合物
から、実施例１８と同様にして、（２Ｓ，３Ｓ）−４−
ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−（２，３，４−トリヒドロキシブトキシ
メチル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホン
アミドを得た。m.p.１９２℃、MS：M ＝５８２。
から、実施例１８と同様にして、（２Ｓ，３Ｓ）−４−
ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−（２，３，４−トリヒドロキシブトキシ
メチル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホン
アミドを得た。m.p.１９２℃、MS：M ＝５８２。
【００９４】実施例３３．実施例２６で製造した化合物
から、実施例２と同様にして、６−（４−ｔ−ブチル−
フェニルスルホンアミド）−５−（２−クロロ−５−メ
トキシ−フェノキシ）−２，２´−ビピリミジニル−４
−カルボキシアルデヒドを得た。m.p.２１１℃
から、実施例２と同様にして、６−（４−ｔ−ブチル−
フェニルスルホンアミド）−５−（２−クロロ−５−メ
トキシ−フェノキシ）−２，２´−ビピリミジニル−４
−カルボキシアルデヒドを得た。m.p.２１１℃
【００９５】実施例３４．実施例３３で製造したアルデ
ヒドから、実施例３と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ
−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−
６−ヒドロキシメチル−２，２´−ビピリミジン−４−
イル〕−ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：M ＝５５
６。
ヒドから、実施例３と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ
−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−
６−ヒドロキシメチル−２，２´−ビピリミジン−４−
イル〕−ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：M ＝５５
６。
【００９６】実施例３５．実施例３４で製造したアルコ
ールから、実施例４と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ
−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−
６−クロロメチル−２，２´−ビピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：M ＝５７
４。
ールから、実施例４と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ
−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−
６−クロロメチル−２，２´−ビピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：M ＝５７
４。
【００９７】実施例３６．実施例３５で製造した物質か
ら、実施例５と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−
（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−２，２´−ビピ
リミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを得
た。MS：(M-H) ＝５９８。
ら、実施例５と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−
（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−２，２´−ビピ
リミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを得
た。MS：(M-H) ＝５９８。
【００９８】実施例３７．実施例２５と同様にして、４
−ｔ−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−ピリミジン
−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドおよびメタノー
ル中のナトリウムメチラートから、４−ｔ−ブチル−Ｎ
−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）６
−メトキシ−２−メチル−ピリミジン−４−イル〕−ベ
ンゼンスルホンアミドを得た。ｍ．ｐ．７４℃、ＭＳ：
M-(SO2+Cl)＝３９２。
−ｔ−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−ピリミジン
−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドおよびメタノー
ル中のナトリウムメチラートから、４−ｔ−ブチル−Ｎ
−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）６
−メトキシ−２−メチル−ピリミジン−４−イル〕−ベ
ンゼンスルホンアミドを得た。ｍ．ｐ．７４℃、ＭＳ：
M-(SO2+Cl)＝３９２。
【００９９】実施例３８．実施例３７で得た化合物か
ら、実施例２と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−ホ
ルミル−６−メトキシピリミジン−４−イル〕−ベンゼ
ンスルホンアミドを得た。m.p.１６３℃、MS：(M-H) ＝
５０３。
ら、実施例２と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−ホ
ルミル−６−メトキシピリミジン−４−イル〕−ベンゼ
ンスルホンアミドを得た。m.p.１６３℃、MS：(M-H) ＝
５０３。
【０１００】実施例３９．実施例３８で得た化合物か
ら、実施例３と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−ヒ
ドロキシメチル−６−メトキシ−ピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドを得た。m.p.１６７℃、
MS：M+H+＝５０８。
ら、実施例３と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−ヒ
ドロキシメチル−６−メトキシ−ピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドを得た。m.p.１６７℃、
MS：M+H+＝５０８。
【０１０１】実施例４０．実施例３９で得た化合物か
ら、実施例４と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−ク
ロロメチル−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル〕−
ベンゼンスルホンアミドを得た。m.p.１６５℃、MS：M
＝５２６。
ら、実施例４と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−ク
ロロメチル−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル〕−
ベンゼンスルホンアミドを得た。m.p.１６５℃、MS：M
＝５２６。
【０１０２】実施例４１．実施例４０で得た化合物か
ら、実施例５と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−ヒドロキシ−エトキシメチル−６−メトキシ−ピ
リミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミドを得
た。m.p.１５０℃、MS：M ＝５５２。
ら、実施例５と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−ヒドロキシ−エトキシメチル−６−メトキシ−ピ
リミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミドを得
た。m.p.１５０℃、MS：M ＝５５２。
【０１０３】実施例４２．実施例４０で得た化合物か
ら、実施例２７と同様にして、（ＲＳ）−４−ｔ−ブチ
ル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イルメトキシ−メチル）−６−メトキシ−ピリミ
ジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを得た。m.
p.１６２℃、MS：M ＝６６２。
ら、実施例２７と同様にして、（ＲＳ）−４−ｔ−ブチ
ル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イルメトキシ−メチル）−６−メトキシ−ピリミ
ジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを得た。m.
p.１６２℃、MS：M ＝６６２。
【０１０４】実施例４３．実施例４２で得た化合物か
ら、実施例２９と同様にして、（ＲＳ）−４−ｔ−ブチ
ル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ−メチ
ル）−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル〕ベンゼン
スルホンアミドを得た。m.p.８１℃、MS：M ＝５８２。
ら、実施例２９と同様にして、（ＲＳ）−４−ｔ−ブチ
ル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ−メチ
ル）−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル〕ベンゼン
スルホンアミドを得た。m.p.８１℃、MS：M ＝５８２。
【０１０５】実施例４４．ＮＨ3 −ジオキサン２０ml中
の実施例４０で製造した化合物１００mgの溶液を、圧力
フラスコ中で１６時間８０℃に加熱した。溶媒を蒸発さ
せた後、クロロホルム−メタノールを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理し、そして４−ｔ−ブチ
ル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−アミノメチル−６−メトキシ−ピリミジン−
４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを３０mgを得た。
MS：M ＝５０７
の実施例４０で製造した化合物１００mgの溶液を、圧力
フラスコ中で１６時間８０℃に加熱した。溶媒を蒸発さ
せた後、クロロホルム−メタノールを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理し、そして４−ｔ−ブチ
ル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−アミノメチル−６−メトキシ−ピリミジン−
４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを３０mgを得た。
MS：M ＝５０７
【０１０６】実施例４５．Ｎ−〔５−（２−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−６−クロロ−
ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソル−
５−スルホンアミドおよび２−メトキシエタノール酸ナ
トリウムから、実施例２４と同様にして、Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−ピリミジン−４
−イル〕−１，３−ベンゾジオキソル−５−スルホンア
ミドを得た。m.p.１２８℃、MS：M-(SO2+Cl)＝４２４。
−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−６−クロロ−
ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソル−
５−スルホンアミドおよび２−メトキシエタノール酸ナ
トリウムから、実施例２４と同様にして、Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−ピリミジン−４
−イル〕−１，３−ベンゾジオキソル−５−スルホンア
ミドを得た。m.p.１２８℃、MS：M-(SO2+Cl)＝４２４。
【０１０７】実施例４６．実施例４５で得た化合物か
ら、実施例２と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−２−ホルミル−６−（２
−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−
１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミドを得
た。MS：M-(SO2+Cl)＝４３８。
ら、実施例２と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−２−ホルミル−６−（２
−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−
１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミドを得
た。MS：M-(SO2+Cl)＝４３８。
【０１０８】実施例４７．実施例４６で得た化合物か
ら、実施例３と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−
６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミ
ドを得た。MS：M-(SO2+Cl)＝４４０。
ら、実施例３と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−
６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミ
ドを得た。MS：M-(SO2+Cl)＝４４０。
【０１０９】実施例４８．実施例４７で得た化合物か
ら、実施例４と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−２−クロロメチル−６−
（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕
−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミドを
得た。MS：M-(SO2+Cl)＝４５８。
ら、実施例４と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−２−クロロメチル−６−
（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕
−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミドを
得た。MS：M-(SO2+Cl)＝４５８。
【０１１０】実施例４９．実施例４８で得た化合物か
ら、実施例４１と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−ヒドロキシ
−エトキシメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）
−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−スルホンアミドを得た。MS：M ＝５８４。
ら、実施例４１と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−ヒドロキシ
−エトキシメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）
−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−スルホンアミドを得た。MS：M ＝５８４。
【０１１１】実施例５０．４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔６−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェニルスルホニル）−
２−メチル−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホ
ンアミドから、実施例２５と同様にして、４−ｔ−ブチ
ル−Ｎ−〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェニ
ルスルホニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル〕
−ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：M ＝４７４。
（２−クロロ−５−メトキシ−フェニルスルホニル）−
２−メチル−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホ
ンアミドから、実施例２５と同様にして、４−ｔ−ブチ
ル−Ｎ−〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェニ
ルスルホニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル〕
−ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：M ＝４７４。
【０１１２】出発物質は次のようにして製造した。
【０１１３】ａ）ＫＯＨ１ｇをエタノール３０ml中の２
−メトキシ−チオフェノール２．２mlの溶液に加えた。
反応混合物をエタノール５ml中のクロロマロン酸ジメチ
ルの溶液で室温で処理し、１時間撹拌し、そして溶媒を
蒸発させた。残留物をエーテルと水との間に分配した。
有機相を乾燥し、そして濃縮し、残留物をメチレンクロ
リドを使用してシリカゲル上で精製した。マロン酸ジメ
チル（２−メトキシ−フェニルスルホニル）３．６ｇを
得た。MS：M ＝２７０。
−メトキシ−チオフェノール２．２mlの溶液に加えた。
反応混合物をエタノール５ml中のクロロマロン酸ジメチ
ルの溶液で室温で処理し、１時間撹拌し、そして溶媒を
蒸発させた。残留物をエーテルと水との間に分配した。
有機相を乾燥し、そして濃縮し、残留物をメチレンクロ
リドを使用してシリカゲル上で精製した。マロン酸ジメ
チル（２−メトキシ−フェニルスルホニル）３．６ｇを
得た。MS：M ＝２７０。
【０１１４】ｂ）実施例５０ａ）で製造した物質および
アセトアミジンヒドロクロリドから、実施例１ｂ）と同
様にして、６−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−フェ
ニルスルファニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピ
リミジン−４−オンを得た。m.p.２９０℃、MS：M ＝２
６４。
アセトアミジンヒドロクロリドから、実施例１ｂ）と同
様にして、６−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−フェ
ニルスルファニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロピ
リミジン−４−オンを得た。m.p.２９０℃、MS：M ＝２
６４。
【０１１５】ｃ）実施例５０ｂ）で製造した物質から、
実施例１ｃ）と同様にして、４，６−ジクロロ−５−
（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−メチル
−ピリミジンを得た。m.p.１４０℃、MS：M ＝３０１。
実施例１ｃ）と同様にして、４，６−ジクロロ−５−
（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−メチル
−ピリミジンを得た。m.p.１４０℃、MS：M ＝３０１。
【０１１６】ｄ）実施例５０ｃ）で製造した物質から、
実施例１と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔６−ク
ロロ−５−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−
２−メチル−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホ
ンアミドを得た。m.p.１５５℃。
実施例１と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔６−ク
ロロ−５−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−
２−メチル−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホ
ンアミドを得た。m.p.１５５℃。
【０１１７】実施例５１．実施例５０で製造した物質か
ら、実施例２と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔２
−ホミル−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェニ
ルスルファニル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼン
スルホンアミドを得た。MS：M ＝４８７。
ら、実施例２と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔２
−ホミル−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェニ
ルスルファニル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼン
スルホンアミドを得た。MS：M ＝４８７。
【０１１８】実施例５２．実施例５１で製造した物質か
ら、実施例３と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔２
−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−５−（２−メトキ
シ−フェニルスルファニル）−ピリミジン−４−イル〕
−ベンゼンスルホンアミドを得た。m.p.１５２℃、MS：
M ＝４９０。
ら、実施例３と同様にして、４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔２
−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−５−（２−メトキ
シ−フェニルスルファニル）−ピリミジン−４−イル〕
−ベンゼンスルホンアミドを得た。m.p.１５２℃、MS：
M ＝４９０。
【０１１９】実施例５３．アセトン３ml中の４−ｔ−ブ
チル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−６−クロロメチル−２−（モルホリン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ド０．１４５g(実施例４）を、フェノール０．０２４g
およびアセトン２mlと水１ml中の水酸化ナトリウム０．
０６g からの石炭酸ナトリウム溶液に加えた。反応混合
物を、アルゴン下８０℃で４８時間撹拌した。その後、
アセトンを溜去し、残留物をクロロホルムと水との間に
分配した。クロロホルム相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして溶剤を溜去した。残留物をクロロ
ホルムを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理した。４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル
−６−フェノキシメチル−ピリミジン−４−イル〕−ベ
ンゼンスルホンアミドを得た。MS: M ＝６３９。
チル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−６−クロロメチル−２−（モルホリン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ド０．１４５g(実施例４）を、フェノール０．０２４g
およびアセトン２mlと水１ml中の水酸化ナトリウム０．
０６g からの石炭酸ナトリウム溶液に加えた。反応混合
物を、アルゴン下８０℃で４８時間撹拌した。その後、
アセトンを溜去し、残留物をクロロホルムと水との間に
分配した。クロロホルム相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして溶剤を溜去した。残留物をクロロ
ホルムを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理した。４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル
−６−フェノキシメチル−ピリミジン−４−イル〕−ベ
ンゼンスルホンアミドを得た。MS: M ＝６３９。
【０１２０】実施例５４．４−ビフェノール酸ナトリウ
ムから、実施例５３と同様にして、Ｎ−〔６−ビフェニ
ル−４−イルオキシメチル−５−（２−クロロ−５−メ
トキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピ
リミジン−４−イル〕−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスル
ホンアミドを得た。MS：M ＝７１５。
ムから、実施例５３と同様にして、Ｎ−〔６−ビフェニ
ル−４−イルオキシメチル−５−（２−クロロ−５−メ
トキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピ
リミジン−４−イル〕−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスル
ホンアミドを得た。MS：M ＝７１５。
【０１２１】実施例５５．実施例２６と同様にして、Ｎ
−〔６−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−メ
チル−スルファニル−ピリミジン−４−イル〕−１，３
−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド５２０g 、
および無水ＭｅＯＨ中のナトリウムメチラート２７０mg
から、Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−６−メトキシ−２−メチル−スルファニル−ピ
リミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソール−
５−スルホンアミド３０５mgを得た。m.p.１７６℃（エ
タノールから）。
−〔６−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−メ
チル−スルファニル−ピリミジン−４−イル〕−１，３
−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド５２０g 、
および無水ＭｅＯＨ中のナトリウムメチラート２７０mg
から、Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−６−メトキシ−２−メチル−スルファニル−ピ
リミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソール−
５−スルホンアミド３０５mgを得た。m.p.１７６℃（エ
タノールから）。
【０１２２】実施例５６．本発明に従って得られる化合
物のさらなる実施例は、以下のとおりである。
物のさらなる実施例は、以下のとおりである。
【０１２３】４−メトキシ−Ｎ〔６−メトキシ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ−２，２′−ビピリミジン
−４−イル〕−３−（３−モルホリン−４−イル−３−
オキソプロピル）−ベンゼンスルホンアミド；２−〔４
−〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２，２′−ビピリミジン−４−イル−スルファモイ
ル〕フェノキシ〕−酢酸エチルエステル；４−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−Ｎ−〔６−メトキシ−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−
４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−〔６−メト
キシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−
ビピリミジン−４−イル〕−４−（２−モルホリン−４
−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゼンスルホンア
ミド；Ｎ−〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−イル〕−４−
（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）
ベンゼンスルホンアミド；
（２−メトキシ−フェノキシ−２，２′−ビピリミジン
−４−イル〕−３−（３−モルホリン−４−イル−３−
オキソプロピル）−ベンゼンスルホンアミド；２−〔４
−〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２，２′−ビピリミジン−４−イル−スルファモイ
ル〕フェノキシ〕−酢酸エチルエステル；４−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−Ｎ−〔６−メトキシ−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−
４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−〔６−メト
キシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−
ビピリミジン−４−イル〕−４−（２−モルホリン−４
−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゼンスルホンア
ミド；Ｎ−〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−イル〕−４−
（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）
ベンゼンスルホンアミド；
【０１２４】４−メトキシ−Ｎ−〔６−メトキシ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジ
ン−４−イル〕−３−（２−オキソエチル）−ベンゼン
スルホンアミド；〔２−メトキシ−５−〔６−メトキシ
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピ
リミジン−４−イル−スルファモイル〕−フェノキシ〕
酢酸エチルエステル；４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔６−メト
キシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル
−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；４
−ｔ−ブチル−（６−メトキシ−５−ナフタレン−１−
イルオキシ−２，２′−ビピリミジン−４−イル）−ベ
ンゼンスルホンアミド。
（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジ
ン−４−イル〕−３−（２−オキソエチル）−ベンゼン
スルホンアミド；〔２−メトキシ−５−〔６−メトキシ
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピ
リミジン−４−イル−スルファモイル〕−フェノキシ〕
酢酸エチルエステル；４−ｔ−ブチル−Ｎ−〔６−メト
キシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル
−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；４
−ｔ−ブチル−（６−メトキシ−５−ナフタレン−１−
イルオキシ−２，２′−ビピリミジン−４−イル）−ベ
ンゼンスルホンアミド。
【０１２５】実施例Ａ 以下の成分を含む錠剤は、従来の方法によって製造でき
る。成分 １錠当り 式（Ｉ）の化合物 １０．０〜１００．０mg ラクトース １２５．０mg コーンスターチ ７５．０mg タルク ４．０mg ステアリン酸マグネシウム １．０mg
る。成分 １錠当り 式（Ｉ）の化合物 １０．０〜１００．０mg ラクトース １２５．０mg コーンスターチ ７５．０mg タルク ４．０mg ステアリン酸マグネシウム １．０mg
【０１２６】実施例Ｂ 以下の成分を含むカプセルは、従来の方法によって製造
できる。成分 １カプセル当り 式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg ラクトース １５０．０mg コーンスターチ ２０．０mg タルク ５．０mg
できる。成分 １カプセル当り 式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg ラクトース １５０．０mg コーンスターチ ２０．０mg タルク ５．０mg
【０１２７】実施例Ｃ 注射液は、以下の構成であって良い。 式（Ｉ）の化合物 ３．０mg ゼラチン １５０．０mg フェノール ４．７mg 注射液用の水 全体で １．０ml
【０１２８】実施例Ｄ 式（Ｉ）の化合物５００mgを、３．５mlのミグリオール
８１２および０．０８g のベンジルアルコール中で懸濁
した。この懸濁液を服用バルブのついた容器に満たし
た。５．０g のフレオン１２を圧力下に、バルブを通し
てその容器に導入した。フレオンは、振とうすることに
よりミグリオール−ベンジルアルコール混合液中に溶解
する。このスプレー式容器は、約１００回分の投与用量
を有し、１回分ずつ投与することができる。
８１２および０．０８g のベンジルアルコール中で懸濁
した。この懸濁液を服用バルブのついた容器に満たし
た。５．０g のフレオン１２を圧力下に、バルブを通し
てその容器に導入した。フレオンは、振とうすることに
よりミグリオール−ベンジルアルコール混合液中に溶解
する。このスプレー式容器は、約１００回分の投与用量
を有し、１回分ずつ投与することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジーン−マリー・カッサル フランス国、エフ−68100 ミュールーズ、 リュ・デュマルクスタン ４ (72)発明者 マルチン・クローゼ フランス国、エフ−68300 サンルウィ、 リュ・オベリン 11 (72)発明者 ジョルジュ・ヒルト フランス国、エフ−68330 ユニング、リ ュ・ドゥ・ランクル ７ (72)発明者 ベルンド−ミカエル・レフラー ドイツ連邦共和国、デー79206 オーベル リムジンゲン、ザイルホーフ 21 (72)発明者 マルセル・ミュラー スイス国、ツェーハー−4402 フレンケン ドルフ、クヴェレンヴェーク 10 (72)発明者 ヴェルナー・ナイドハルト フランス国、エフ−68870 バルテンハイ ム、リュ・デュ・ジュラ ５ (72)発明者 アンリ・ラミュ スイス国、ツェーハー−4127 ビルスフェ ルデン、ラインパルクシュトラーセ ３
Claims (3)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1 は、水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオロメ
チルを表し；Ｒ2 は、水素、低級アルキル、ハロゲン、
低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたは−ＯＣＨ2
ＣＯＯＲ9 を表し；Ｒ3 は、水素、低級アルキル、ハロ
ゲン、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級ア
ルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し；或はＲ2
とＲ3 は、一緒になって、ブタジエニル、メチレンジオ
キシ、エチレンジオキシまたはイソプロピリデンジオキ
シを表し；Ｒ4 は、水素、低級アルキル、トリフルオロ
メチル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキ
シ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ヒド
ロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−
低級アルコキシ−低級アルコキシ、アルコキシ−低級ア
ルキル、アルコキシ−低級アルキルオキシ、低級アルキ
ルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、２−メトキ
シ−３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−
フェニルプロピル、アミノ−低級アルキル、低級アルキ
ルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級
アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキ
ルアミノ、アリールアミノ、アリール、アリールチオ、
アリールオキシ、アリール−低級アルキル、ヘテロシク
リル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリル
アミノ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、
−ＣＨＯ、−ＣＨ2 ＯＨまたは−ＣＨ2 Ｃｌを表し；Ｒ
5 ないしＲ8 は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはシアノを
表し；或はＲ6 とＲ5 またはＲ7 は、一緒になって、ブ
タジエニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまた
はイソプロピリデンジオキシを表し；Ｘは、−Ｏ−また
は−Ｓ−を表し；Ｙは、−ＣＨＯ、Ｃ1-4 −アルキル、
−（ＣＨ2)1-4 −Ｚ−Ｒ9 、−（ＣＨ2)1-4 −ＯＣ
（Ｏ）（ＣＨ2)1-4 ＣＨ3 、−（ＣＨ2)1-4 ＯＣ（Ｏ）
Ｈｅｔ、−（ＣＨ2)1-4 ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2)
1-4 ＯＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＯＨおよびその環状ケ
タール、−（ＣＨ2)1-4 ＮＲ9 ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
2 ＯＨ、−（ＣＨ2)1-4 ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＳＣＨ3 、−
（ＣＨ2)1-4 ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｓ（Ｏ）ＣＨ3 、−（ＣＨ
2)1-4 Ｏ（ＣＨ2)1-4 ＺＨ、−（ＣＨ2)1-4 Ｏ（ＣＨ2)
1-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2)1-4 ＮＲ9(ＣＨ2)1-4
ＺＨ、−（ＣＨ2)1-4 Ｏ（ＣＨ2)1-4 ＯＣ（Ｏ）Ｈｅ
ｔ、−（ＣＨ2)0-3 ＣＨ（ＯＨ）Ｒ10、−（ＣＨ2)0-3
ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2)1-4 ＺＨ、−（ＣＨ2)0-3 ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ2 ＳＣＨ3 、−（ＣＨ2)0-3 ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ2 Ｓ（Ｏ）ＣＨ3 、−（ＣＨ2)0-3 ＣＨ（ＯＨ）Ｏ
ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ、−（ＣＨ2)0-3 Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2)
1-4 ＣＨ3 、−（ＣＨ2)0-3 Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2)1-4 ＺＲ
11、−（ＣＨ2)0-3 Ｃ（Ｏ）ＣＨ2 Ｈａｌ、−（ＣＨ2)
1-4 Ｈａｌ、−（ＣＨ2)1-4 ＣＮ、−（ＣＨ2)0-3 Ｃ
（Ｏ）ＯＲ9 、−ＯＲ12または−ＳＲ12を表し；Ｒ9
は、水素またはＣ1-4 −アルキルを表し；Ｒ10は、Ｃ
1-4 −アルキルを表し；Ｒ11は、水素、Ｃ1-4 −アルカ
ノイルまたはヘテロシクリルカルボニルを表し；Ｒ
12は、Ｃ1-4 −アルキルまたは−（ＣＨ2)0-4 −アリー
ルを表し；Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ9 −を表
し；Ｈｅｔは、複素環式基を表し；Ｈａｌは、ハロゲン
を表し；そしてｎは、０または１を表す〕で示される化
合物またはその塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物を製造する方法で
あって、 （ａ）式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1 ないしＲ8 、Ｘ、Ｈａｌおよびｎは、請求
項１と同義である）で示される化合物を、式（III)： 【化３】 Ｒ12ＡＭ (III) （式中、Ｒ12は請求項１と同義であり、Ａは酸素または
硫黄であり、そしてＭはアルカリ金属である）で示され
る化合物と反応させて、Ｙが基−ＯＲ12または基−ＳＲ
12である式（Ｉ）の化合物を得るか、または、 （ｂ）式（IV） 【化４】 （式中、Ｒ4 ないしＲ8 、Ｒ10、Ｘおよびｎは、請求項
１と同義である）で示される化合物を、式（Ｖ）： 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、請求項１と同義であ
り、そしてＭは陽イオンを表す）で示される化合物と反
応させて、ＹがＲ10であり、そしてＲ1 ないしＲ8 、Ｘ
およびｎが、上述した意義を有する式（Ｉ）の化合物を
得、所望により、得られたＹおよび／またはＲ4 が基Ｃ
Ｈ3 である式（Ｉ）の化合物を酸化して、Ｙおよび／ま
たはＲ4 が基ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物を得、そし
て基ＣＨＯを、所望により、異なる上記の基Ｙおよび／
またはＲ4 に変換するか、または、 （ｃ）式(VI)： 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＨａｌは、請求項１と
同義である）で示される化合物を、式(VII) ： 【化７】 （式中、Ｒ4 ないしＲ8 、Ｒ12、ｎおよびＸは、請求項
１と同義であり、Ａは酸素または硫黄である）で示され
る化合物と反応させ、そして所望により、得られた式
（Ｉ）の化合物を塩に変換することを特徴とする方法。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物および従来の医薬
担体物質を含有する単位投与形態での、循環疾患治療
剤。
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|---|---|---|---|
| CH377792 | 1992-12-10 | ||
| CH379992 | 1992-12-11 | ||
| CH3799/92-0 | 1993-10-14 | ||
| CH311493 | 1993-10-14 | ||
| CH3114/93-3 | 1993-10-14 | ||
| CH3777/92-0 | 1993-10-14 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211810A JPH06211810A (ja) | 1994-08-02 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5309219A Expired - Fee Related JPH0826006B2 (ja) | 1992-12-10 | 1993-12-09 | 新規なスルホンアミド |
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| JP (1) | JPH0826006B2 (ja) |
| KR (1) | KR100300503B1 (ja) |
| CN (1) | CN1049430C (ja) |
| AT (1) | ATE232204T1 (ja) |
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| CZ (1) | CZ288030B6 (ja) |
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| US5594021A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-14 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5591761A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5962490A (en) * | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5514691A (en) * | 1993-05-20 | 1996-05-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5514696A (en) * | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5767310A (en) * | 1993-03-19 | 1998-06-16 | Merck & Co., Inc. | Phenoxyphenylacetic acid derivatives |
| US6613804B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-09-02 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US6342610B2 (en) | 1993-05-20 | 2002-01-29 | Texas Biotechnology Corp. | N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US6030991A (en) * | 1993-05-20 | 2000-02-29 | Texas Biotechnology Corp. | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| TW394761B (en) * | 1993-06-28 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Sulfonylamino Pyrimidines |
| US5686478A (en) * | 1993-07-20 | 1997-11-11 | Merck & Co. Inc. | Endothelin antagonists |
| IL111959A (en) * | 1993-12-17 | 2000-07-16 | Tanabe Seiyaku Co | N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9504854D0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
| GB9409618D0 (en) * | 1994-05-13 | 1994-07-06 | Zeneca Ltd | Pyridine derivatives |
| US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5538991A (en) * | 1994-09-14 | 1996-07-23 | Merck & Co., Inc. | Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides |
| US5559135A (en) * | 1994-09-14 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | Endothelin antagonists bearing pyridyl amides |
| CA2162630C (en) * | 1994-11-25 | 2007-05-01 | Volker Breu | Sulfonamides |
| PT799206E (pt) * | 1994-12-20 | 2003-01-31 | Hoffmann La Roche | Derivados de aril- e heteroaril-sulfonamida processo para a sua preparacao e sua utilizacao como antagonistas da endotelina |
| TW313568B (ja) * | 1994-12-20 | 1997-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5780473A (en) * | 1995-02-06 | 1998-07-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5573762A (en) * | 1995-04-24 | 1996-11-12 | Genentech, Inc. | Use of leukemia inhibitory factor specific antibodies and endothelin antagonists for treatment of cardiac hypertrophy |
| US5739333A (en) * | 1995-05-16 | 1998-04-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Sulfonamide derivative and process for preparing the same |
| UA58494C2 (uk) * | 1995-06-07 | 2003-08-15 | Зенека Лімітед | Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну |
| GB9512697D0 (en) * | 1995-06-22 | 1995-08-23 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| JPH09124620A (ja) * | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
| CZ260596A3 (en) * | 1995-10-12 | 1997-12-17 | Hoffmann La Roche | Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof |
| ATE201202T1 (de) * | 1995-12-20 | 2001-06-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Arylethensulfonamid-derivate und diese enthaltende medikamente |
| US5977117A (en) * | 1996-01-05 | 1999-11-02 | Texas Biotechnology Corporation | Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| NZ330464A (en) | 1996-02-20 | 2000-04-28 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5856507A (en) * | 1997-01-21 | 1999-01-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5958905A (en) * | 1996-03-26 | 1999-09-28 | Texas Biotechnology Corporation | Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| US5939446A (en) * | 1996-04-09 | 1999-08-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists |
| US5804585A (en) * | 1996-04-15 | 1998-09-08 | Texas Biotechnology Corporation | Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin |
| WO1998011913A1 (en) * | 1996-09-16 | 1998-03-26 | Dalhousie University | Use of igf-i for the treatment of polycystic kidney disease and related indications |
| TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
| AU6187898A (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist |
| US5783705A (en) * | 1997-04-28 | 1998-07-21 | Texas Biotechnology Corporation | Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides |
| ES2241133T3 (es) | 1997-04-28 | 2005-10-16 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Sulfamidas para el tratamiento de los trastornos inducidos por la endotelina. |
| UA72189C2 (uk) * | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
| HUP0201320A2 (en) | 1999-03-19 | 2002-08-28 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides and intermediates thereof |
| CA2397258C (en) * | 2000-01-25 | 2007-07-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Preparation of sulfonamides |
| WO2001081335A1 (en) * | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity |
| AU2001265871A1 (en) * | 2000-04-25 | 2001-11-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Substituted sulfonylaminopyrimidines |
| GB0017676D0 (en) | 2000-07-19 | 2000-09-06 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Inhibitors of viral polymerase |
| MY140724A (en) * | 2000-07-21 | 2010-01-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel arylethene-sulfonamides |
| US6670362B2 (en) | 2000-09-20 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Pyridazine endothelin antagonists |
| US6639082B2 (en) | 2000-10-17 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
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| KR100847203B1 (ko) * | 2004-06-28 | 2008-07-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피리미딘 유도체 |
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| CA2584295C (en) * | 2004-11-24 | 2014-08-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| CA2604551A1 (en) * | 2005-05-03 | 2007-03-08 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Jak kinase inhibitors and their uses |
| MX2008011844A (es) * | 2006-03-13 | 2008-10-02 | Encysive Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de sitaxsentano de sodio. |
| EP1996162A2 (en) * | 2006-03-13 | 2008-12-03 | Encysive Pharmaceuticals, Inc | Methods and compositions for treatment of diastolic heart failure |
| US20080026061A1 (en) * | 2006-06-22 | 2008-01-31 | Reichwein John F | Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide |
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