SI9200268A

SI9200268A - Uporaba sulfonamidov za pripravo zdravil in novi sulfonamidi

Info

Publication number: SI9200268A
Application number: SI9200268A
Authority: SI
Inventors: Kaspar Burri; Martine Clozel; Walter Fischli; Georges Hirth; Bernd Michael Loeffler; Henri Ramuz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1992-10-20
Filing date: 1992-10-20
Publication date: 1994-06-30
Also published as: SI9200268B

Abstract

Uporaba sulfonamidov s formulo: Sl 9200268 A v kateri imajo simboli R1 do R6, X, Y in n v opisu navedeni pomen in ki so deloma nove spojine, ter njihove soli, kot učinkovin pri pripravi zdravil za zdravljenje obolenj krvnega obtoka, zlasti hipertonije, ishemije, vazospazmov in angine pektoris.

Description

F.HOFFMANN-LA ROCHE AG

UPORABA SULFONAMIDOV ZA PRIPRAVO ZDRAVIL IN NOVI SULFONAMIDI

Predloženi izum se nanaša na uporabo sulfonamidov za pripravo zdravil in na nove sulfonamide. Izum se nanaša zlasti na uporabo spojin s formulo

v kateri

Rl predstavlja vodik, nižji-alkil, nižji-alkoksi, nižji-alkiltio, halogen ali trifluormetil,

R² predstavlja vodik, halogen, nižji-alkoksi, hidroksi-nižji alkoksi ali trifluormetil,

R^ predstavlja vodik, hidroksi, halogen, alkiltio, cikloalkil, hidroksi-nižji-alkil, hidroksi-nižji-alkoksi, hidroksiimino-nižji-alkil, nižji-alkenil, okso-nižji-alkil, trifluormetil, trifluormetoksi, nižji-alkoksi, nižji-alkoksi-nižji-alkoksi ali aril-nižji-alkoksi;

R² in R² skupaj predstavljata butadienil;

R^ predstavlja vodik, nižji alkil, aril ali heteroaril;

R5 predstavlja vodik, nižji alkanoil, benzoil, heterociklil-karbonil ali tetrahidropiran-2-il;

R6 predstavlja ostanek s formulo

R7 predstavlja vodik, nižji-alkoksi ali nitro;

RS predstavlja vodik, halogen, nižji-alkil, nižji-alkoksi, nižji-alkiltio, nitro, hidroksi, amino ali trifluormetil;

R^ in r8 skupaj predstavljata butadienil;

R^ predstavlja vodik, halogen, nižji-alkil, nižji-alkoksi, nižji-alkiltio ali trifluormetil;

RIO predstavlja vodik, halogen, nižji-alkil, nižji-alkoksi ali nižji-alkiltio;

X in Y predstavljata neodvisno drug od drugega O, S ali NH; in n predstavlja 2,3 ali 4;

in njihovih soli kot učinkovin pri pripravi zdravil za zdravljenje obolenj krvnega obtoka, zlasti hipertonije, ishemije, vazospazmov in angine pektoris.

Tukaj uporabljeni izraz nižji označuje skupine z 1 do 7 C- atomi, prednostno 1 do 4 C- atomi. Alkilne, alkoksi, alkiltio in alkenilne skupine kot tudi alkilne skupine kot sestavie alkanoilnih skupin so lahko ravne ali razvejane. Primeri za take alkilne skupine so metil, etil, propil, izopropil, butil, sek. in terc.butil. Primera za alkenilne skupine sta vinil in alil. Aril-nižji-alkoksi je npr. benziloksi. Halogen označuje fluor, klor, brom in jod, pri čemer je klor prednosten. Primeri za arilne ostanke so fenilni in substituirani fenilni ostanki, pri čemer pridejo kot substituenti v poštev zlasti halogen, alkil in alkoksi. Primeri za heteroarilne ostanke so zlasti monociklični 5- in 6- členski heteroaromatski ostanki z dušikom ali žveplom kot hetero atomom, kot pirimidinil, piridil, pirazenil, piridazinil in tienil. Heterociklil-karbonilni ostanki so npr. 2-, 3- ali 4-piridilkarbonil, 3-metilizoksazol-5-ilkarbonil, 2- ali 3-furoil in 2- ali 3-tenoil.

Iz patentne objave DE 1 545 944 so znani sulfonamidi, ki padejo pod zgoraj navedeno formulo I. Ti znani sulfonamidi učinkujejo zniževalno na krvni tlak. Sedaj pa smo presenetljivo ugotovili, da so spojine z zgoraj navedeno formulo I, inhibitorji za endotelin-receptorje. Spojine s formulo I se da zato uporabiti za zdravljenje obolenj, ki so v zvezi z endotelinskimi aktivnostmi, zlasti obolenji krvnega obtoka, kot hipertonijo, ishemijo, vazospazmi in angina pektoris.

Prednostna skupina spojin v okviru formule I so tiste, kjer predstavlja ostanek s formulo

in Ril pomeni halogen, nižji-alkoksi, nižji-alkiltio ali trifluormetil, Rl2 pomeni vodik, ali nižji-alkoksi ter imajo Rl do R^, X, Y in n zgoraj navedeni pomen.

Nadaljnja prednostna skupina spojin v okviru formule I so tiste, kjer R^ predstavlja ostanek s formulo

in Rl3 pomeni vodik, nižji-alkoksi ali nitro in R^ vodik, halogen, nižji-alkil, nižjialkoksi, nižji-alkiltio ali nitro, ali R^ in Rl4 pomenita skupno butadienil ter imajo Rl do R^, X, Y, in n zgoraj navedeni pomen.

Spojine s formulo I se da pripraviti tako, da spojino s formulo

v kateri imajo Rl, R^, r3, r4 i_n r6 zgoraj navedeni pomen in je Hal halogen, pretvorimo s spojino s formulo

MX(CH₂)_nYR⁵ III v kateri imajo X, Y, n in zgoraj navedeni pomen in M predstavlja alkalijsko kovino, ter v danem primeru v dobljeni spojini s formulo I pretvorimo prisotne substituente in/ali prevedemo dobljeno spojino s formulo I v sol;

Pri eni izmed prednostnih izvedbenih oblik postopka izhajamo iz spojin s formulama II ali V, kjer R^ predstavlja enega izmed zgoraj definiranih ostankov (c) ali (d).

Pretvorbo spojine s formulo II s spojino s formulo III izvedemo smotrno ob uporabi glikola, ki je osnova za spojino III, torej npr. v etilenglikolu, če je n=2. Alkalijska kovina M je prednostno natrij. Reakcijo izvedemo smotrno ob segrevanju npr. na 70 -120 °C. Pri prednostni izvedbeni obliki uporabimo kot spojino s formulo III mono-natrijevo sol etilen-, propilen- ali butilen-glikola.

V tako dobljeni spojini s formulo I se da v njej prisotne substituente pretvarjati. Tako npr. lahko hidroksi skupino R^ zaestrimo ali zaetrimo. Nitro skupina se da reducirati v amino skupino. Nižjo alkenilno skupino R^ se da npr. s pomočjo OSO4 ali NaJC>4 oksidirati v karbonilno skupino, oz. v alkanonsko skupino; tako tvorjeno karbonilno skupino lahko npr. z natrijevim borhidridom reduciramo v hidroksi skupino, ali z alkil-Grignardovo spojino pretvorimo v ustrezni terciarni alkohol ali s hidroksilaminom pretvorimo v oksim. Te pretvorbe lahko izvedemo na sam po sebi znan način, pri čemer hidroksi skupino R^ predhodno pretvorimo v etrsko skupino, npr. tetrahidropiranileter, ali v estrsko skupino, npr. v acetat.Te skupine lahko po želji ponovno odcepimo na sam po sebi znan način; po drugi strani pa lahko izvedemo pretvorbo hidroksi skupine R^ z zaestrenjem ali zaetrenjem tudi brez sledeče pretvorbe drugih reaktivnih skupin v molekuli. Spojine s formulo I lahko na sam po sebi znan način pretvorimo v soli, npr. alkalijske soli kot Na- in K- soli.

Spojine s formulama II in III uporabljene kot izhodni material, se da v kolikor niso znane ali pa njihova priprava ni opisana v nadaljevanju, pripraviti analogno znanim metodam oz. tistim opisanim v nadaljevanju.

Spojine s formulo II lahko pripravimo v smislu naslednje reakcijske sheme:

IV /

R⁶—CH .COOEt

COOEt

II

Kondenzacija spojine IV s formamidinacetatom ali homologno spojino kot acetamidin-acetatom ali hidrokloridom daje pirimidindion V. S fosforovim oksikloridom dobimo iz tega diklorovo spojino VI, ki daje pri pretvorbi s spojino VII spojino II. Vse te pretvorbe so standardne operacije in se jih da izvesti pri pogojih, običajnih za take reakcije in evidentne strokovnjaku. Spojine IV, kjer R.6 predstavlja ostanek (a), lahko dobimo iz ustreznih estrov fenilocetne kisline s formulo R^ CF^COOEt s pretvorbo z dietilkarbonatom v prisotnosti natrijevega etilata. Spojine IV, v katerih R^ predstavlja ostanek (b), se da pripraviti s Knoevenagelovo kondenzacijo dietil estra malonove kisline z ustreznim aldehidom R^ CHO in s sledečim hidriranjem kondenzacijskega produkta.

Inhibitorski učinek spojin s formulo I na endotelin-receptorje se da prikazati na razporeditvi poskusov, opisanih v nadaljevanju:

I: Inhibicija vezave endotelina na membrane humane placente (Prim. Life Sci 44:1429 (1989))

Humano placento smo homogenizirali v 5 mM Tris-pufru, pH 7.4, ki je vseboval 1 mM MgCl2 in 250 mM saharoze. Homogenizat smo centrifugirali s 3000 g 15 minut pri 4 °C, vrhnji sloj, kije vseboval frakcijo s plazmatsko membrano, smo centrifugirali z 72 000 g 30 minut ter telo na dnu izprali s 75 mM Tris-pufra, pH 7.4, ki je vseboval 25 mM MgCl2. Zatem smo telo z dna, dobljeno iz vsakokrat 10 g originalnega tkiva, suspendirali v 1 ml 75 mM Tris-pufra, pH 7.4, kije vseboval 25 mM MgCl2 in 250 mM saharoze, ter v 1 ml alikvotih zamrznili pri - 20 °C.

Za vezivni poskus smo odtajali zamrznjene membranske preparate in po 10 minutah centrifugiranja s 25 000 g pri 20 °C ponovno suspendirali v poskusnem pufru (50 mM Tris-pufra, pH 7.4, kije vseboval 25 mM MnQ2>

mM EDTA in 0.5% albumina iz govejega seruma). 100 μ] te membranske suspenzije, ki je vsebovala 70 /zg proteina, smo inkubirali s 50 μ\ ¹²⁵J-endotelina (specifična aktivnost 2200 Ci/mmol) v poskusnem pufru (25 000 cpm, končna koncentracija 20 pM) in 100 μϊ poskusnem pufru, ki je vseboval spremenljive koncentracije testne spojine. Inkubacijo smo izvajali 2 uri pri 20 °C ali 24 ur pri 4 °C. Ločba prostih in na membrano vezanih radioligandov je bila izvedena s filtracijo preko filtra iz steklenih vlaken.

V Tabeli 1 je naveden pri tej razporeditvi poskusa ugotovljeni inhibitorski učinek spojin s formulo I kot IC50, t.j. kot koncentracija [μΜ], kije potrebna za inhibiranje 50% specifične vezave ¹²⁵J-endotelina.

Tabela 1

Spojina iz primera	IC₅₀ [μΜ]
1	5
54	3
63	1.6
64	2
66	0.5
83	0.7
84	1

II. Inhibiranje z endotelinom izzvanih kontrakcii na izoliranih aortnih obročih podgane

Iz aorte thorax odraslih Wistar-Kyoto podgan smo narezali obroče z dolžino po 5 mm. Endotelij smo odstranili z lahnim drgnjenjem notranje ploskve. Vsak obroč smo pri 37 °C potopili v 10 ml Krebs-Henseleit-raztopine pri oblivanju s 95% O2 in 5% CO2 v izolirani kopeli. Merili smo izometrično napetost obročev. Obroče smo raztegnili na prednapetost 3 g. Po 10 minutah inkubacije s testno spojino ali medijem smo dodali kumulativne doze endotelina-1. Aktivnost testne spojine smo določili z izračunom dozirnega razmerja, t.j. s pomikom v desno, (pomikom k višjim vrednostim) za Εθ5θ endotelina, izzvanega s 100 μΜ testne spojine, pri čemer EC50 označuje koncentracijo endotelina, potrebno za polmaksimalno kontrakcijo. Čim večje je to razmerje doz, tem močneje inhibira testna spojina biološki učinek endotelina-1. EC5q endotelina v odsotnosti testnih spojin je 0.3 nM.

S spojinami s formulo I tako dobljene vrednosti za pomik EC50 endotelina v desno so navedene v Tabeli 2.

Tabela 2

Spojina iz primera	Razmerje doz (pomik v desno)
1	30
54	21
63	23
64	19
66	96
83	86
84	106

III. Inhibitorski učinek spojin s formulo I na vazokonstrikcijo se da opaziti in vivo na podgani pri razporeditvi poskusa, opisani v nadaljevanju.

Podgane smo anestetizirali z Na-tiobutabarbitalom (100 mg/kg i.p.). Preko femoralne arterije smo položili kateter za merjenje sistemskega arterijskega krvnega tlaka in preko femoralne vene kateter v veno cava inferior za injiciranje to testnih spojin. V levo ledvično arterijo smo položili Dopplerjevo sondo in povezali z Dopplerjevim merilnikom. S 45 minutnim stisnjenjem leve ledvične arterije na izstopnem mestu smo izzvali renalno ishemijo . Testne spojine smo dajali 10 minut pred uvedbo ishemije intraarterijsko (i.a.) v dozah po 5 mg/kg ali intravenozno (i.v.) v dozah po 10 mg/kg. Pri kontrolnih poskusih smo zmanjšali renalno prekrvavitev v primeri s predishemično vrednostjo za 43 +. 4%.

Izmerjene vrednosti, dobljene z dvema spojinama s formulo I, so navedene v Tabeli 3.

Tabela 3

Spojina iz primera	% pojemanja renalne prekrvavitve
1 i.a.	7
83 i.v.	29

Spojine s formulo I se da na osnovi njihove sposobnosti, da inhibirajo vezavo endotelina, uporabiti kot sredstva za zdravljenje obolenj, ki so povezana s procesi, ki povečujejo vazokonstrikcijo. Primeri takih obolenj so visok krvni tlak, koronarna obolenja, srčna insuficienca, renalna in miokardialna ishemija, ledvična insuficienca, dializa, cerebralna ishemija, srčni infarkt, migrena, subarahnoidalna hemoragija, Raynaudov sindrom in pljučni visoki tlak. Prav tako pa se jih da uporabiti pri aterosklerozi, inhibiranju restenoze po dilataciji ožilja, induciranega z balonom, vnetjih, želodčnih in duodenalnih ulkusih, ulcus cruris, Gram-negativni sepsi, šoku, glomerulonefritisu, ledvičnih kolikah, glavkomu, astmi, pri terapiji in profilaksi diabetičnih komplikacij in komplikacij pri dajanju ciklosporina, kot tudi drugih obolenjih, povezanih z aktivnostmi endotelina.

Spojine s formulo I lahko dajemo oralno, rektalno, parenteralno, npr. intravenozno, intramuskulamo, subkutano, intratekalno ali transdermalno; ali pa sublingvalno ali kot oftamološki pripravek, ali kot aerosol. Primeri za aplikacijske oblike so kapsule, tablete, suspenzije ali raztopine za oralno dajanje, supozitoriji, injekcijske raztopine, očesne kapljice, mazila ali razpršilne raztopine.

Prednosten način uporabe je intravenozna, intramuskulama ali oralna aplikacija. Doziranja, pri katerih dajemo spojine s formulo I v učinkovitih množinah, so odvisna od vrste specifične učinkovine, starosti in potreb pacienta in načina aplikacije. Na splošno pridejo v poštev doziranja 0.1 do 100 mg/kg telesne mase dnevno. Pripravki, ki vsebujejo spojine s formulo I, lahko vsebujejo inertne ali tudi farmakodinamično učinkovite dodatke. Tablete ali granulati lahko npr. vsebujejo celo vrsto veziv, polnil, nosilcev ali razredčil. Tekoči pripravki lahko nastopajo npr. v obliki sterilne raztopine, ki se da mešati z vodo. Kapsule pa lahko vsebujejo poleg učinkovine dodatno še polnilni material ali zgoščevalo. Nadalje so lahko prisotni še dodatki za izboljšanje okusa, kot tudi snovi, ki se jih običajno uporablja za konzerviranje, stabiliziranje, ovlaženje in emulgiranje, nadalje tudi soli za spremembo ozmotskega tlaka, pufri in drugi dodatki.

Zgoraj omenjeni nosilci in razredčila lahko obstajajo iz organskih ali anorganskih snovi, npr. iz vode, želatine, mlečnega sladkorja, škroba, magnezijevega stearata, smukca, arabskega gumija, polialkilenglikolov ipd. Predpogoj pa je, da so vse pri izdelavi pripravkov uporabljene pomožne snovi netoksične.

Primer 1

Raztopini 0.046 g Na v 1.5 ml abs. etilenglikola smo dodali 0.216 g N-[6-klor-5(p-klorfenil)-4-pirimidinil-a,a,a-trifluor-p-toluensulfonamida ob izključitvi vlage in segrevali 3 ure na 100 °C, zatem ohladili na sobno temperaturo in dodali 2.3 ml IN HCl. Zmes smo prevzeli v etilacetatu, izprali organske ekstrakte z vodo, sušili in uparili ob zmanjšanem tlaku. Preostalo oborino smo prekristalizirali iz CH2CI2, izopropiletra in n-heksana in je dala N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil-a,a,a-trifluor-p-toluensulfonamid, tal. 160 -162 °C.

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

Raztopino 1.052 g kalijevega α,α,α-trifluorbenzensulfonamida in 0.520 g

4,6-diklor-5-(p-klorfenil)pirimidina (Chem. Abstr. 63,I8O78-HO4) v 6 ml abs. dimetilformamida smo segrevali 4 ure na 100 °C, zatem ohladili na sobno temperaturo in dodali 5 ml IN HCl. Zmes smo prevzeli v etilacetatu, organske ekstrakte izprali z vodo, sušili in uparili ob zmanjšanem tlaku. Dobili smo N-[6klor-5-(p-klorfenil)-4-pirimidinil]-a,a,a-trifluor-p-toluensulfonamid, kot belo snov s tal. 275 °C (iz acetonitrila).

Primer 2

Analogno Primeru 1 smo iz N-[6-klor-5-(p-klorfenil)-4-pirimidinil]-p-(trifluormetoksi)benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[5-(p-klorfenil)-6-(2hidroksietoksi)-4-pirimidmil]-p-trifluormetoksi)benzensulfonamid; tal. 152 °C (iz izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-klorfenil)pirimidina in kalijevega p-(trifluormetoksi)benzensulfonamida, tal. 240 - 242 °C.

Primer 3

Analogno Primeru 1 smo iz p-klor-N-[6-klor-5-(m-klorfenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili p-klor-N-[5-(m-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]benzensulfonamid;

tal. 178 - 180 °C (iz acetona-izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

a) Raztopini 3.96 g Na in 100 ml abs. metanola smo dodali 5.97 g formamidinacetata. Po ohlajenju raztopine na 10 °C smo postopoma dodali 15.51 g dietil(m-klorfenil)malonata. Po 2.5 urah smo topilo uparili ob zmanjšanem tlaku, ostanek raztopili v vodi in raztopino nastavili z ledoctom na pH 5.0. Nastalo oborino smo odnučali, izprali z vodo, etanolom in etrom ter sušili ob zmanjšanem tlaku pri 70 °C. Dobili smo 5-(m-klorfenil)-4,6(lH,5H)-pirimidindion, katerega smo direktno uporabili pri naslednji stopnji.

b) Zmes iz 10.6 g 5-(m-klorfenil)-4,6(lH,5H)-pirimidindiona, 36 ml POCI3 in 5.8 ml Ν,Ν-dimetilanilina smo 3 ure kuhali ob refluksu. Po uparjenju topila ob zmanjšanem tlaku smo ostanku dodali led in zmes ekstrahirali z etrom. Organsko topilo smo sušili in uparili ob zmanjšanem tlaku. Oljnati preostanek smo prevzeli v n-heksanu, pri čemer je izkristaliziral 4,6-diklor-5-(m-klorfenil)-pirimidin;

tal. 93 - 94 °C.

c) Iz 4,6-diklor-5-(m-klorfenil)pirimidma in kalijevega p-klorbenzensulfonamida smo dobili p-klor-N-[6-klor-5-(m-klorfenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid; tal. 226 - 228 °C (iz CH3CN).

Primer 4

Analogno Primeru 1 smo iz p-klor-N-[6-klor-5-(p-fluorfenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamida dobili p-klor-N-[5-(p-fluorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4pirimidiniljbenzensulfonamid; tal. 208 - 212 °C (iz CH3CN).

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

a) Analogno Primeru 3, odstavek a), smo iz dietil-(p-fluorfenil)malonata in formamidinacetata dobili 5-(p-fluorfenil)-4,6(lH,5H)-pirimidindion kot trdno snov, ki smo jo direktno uporabili pri naslednji stopnji.

b) Analogno Primeru 3, odstavek b), smo iz 5-(p-fluorfenil)-4,6(lH,5H)pirimidindiona in POCI3 dobili 4,6-diklor-5-(p-fluorfenil)-pirimidin; tal. 98 -99 °C (iz n-heksana).

c) Analogno Primeru 3, odstavek c), smo iz 4,6-diklor-5-(p-fluorfenil)pirimidina in kalijevega p-klorfenilsulfonamida dobili p-klor-N-[6-klor-5-(p-fluorfenil)-4pirimidiniljbenzensulfonamid;

tal. 251 - 254 °C (iz metilenklorida-izopropiletra).

Primer 5

Analogno Primeru 1 smo iz N-[6-klor-5-(p-klorfenil)-4-pirimidinil]-p-fluorbenzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4pirimidinil]-p-fluorbenzensulfonamid; tal. 181 -183 °C (iz metilenkloridaizopropiletra).

izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-klorfenil)pirimidina in pfluorfenilsulfonamida. Tal. 244 - 246 °C (iz metilenklorida-izopropiletra).

Primer 6

Analogno Primeru 1 smo iz o-klor-N-[6-klor-5-(p-klorfenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili o-klor-N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]benzensulfonamid;

tal. 183 - 185°C (iz acetona in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-klorfenil)pirimidina in o-klorfenilsulfonamida. Tal. 230 - 234 °C (iz CH3CN).

Primer 7

Analogno Primeru 1 smo iz N-[6-klor-5-(p-etilfenil)-4-pirimidinil]-p-ciklopentilbenzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili p-ciklopentil-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(p-etilfenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid;

tal. 145 - 146 °C (iz acetona in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-etilfenil)pirimidina in p-ciklopentil-benzensulfonamida;

tal. 178 - 180 °C (iz acetonitrila in izopropiletra).

Primer 8

Analogno Primeru 1 smo iz p-klor-N-[6-klor-5-(3,4-dimetoksifenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili p-klor-N-[5-(3,4-dimetoksifenil)-6(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]benzensulfonamid;

tal. 232-234 °C (izCH₃CN).

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

Analogno Primeru 3, odstavek b), smo iz [5-(3,4-dimetoksifenil)-4,6-(lH, 5H)pirimidindiona in POCI3 dobili 4,6-diklor-5-(3,4-dimetoksifenil)pirimidin, tal. 151 -152 °C (iz cikloheksana-etra), iz katerega smo s p-klorfenilsulfonamidom dobili p-klor-N-6-klor-[5-(3,4-dimetoksifenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid;

tal. 201 - 203 °C (iz CH3CN).

Primer 9

Analogno Primeru 1 smo iz 3,4-diklor-N-[6-klor-5-(p-klorfenil)pirimidinil]benzen-sulfonamida in Na-etilenglikola dobili 3,4-diklor-N-[5-(p-klorfenil)6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]benzensulfonamid;

tal. 181°C (iz CH3CN in izopropiletra).

Primer 10

Analogno Primeru 1 smo iz N-[6-klor-5-(p-klorfenil)-4-pirimidinil]-a,o;_Jaα’,α’,α’-heksafluormetil-ksilensulfonamida in dobili N-[5-(p-klorfenil)-6-(2hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-a,a,a-a’,a’,a’-heksafluor-3,5-ksilensulfonamid; tal. 156 - 158 °C (iz metilenklorida/n-heksana).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-klorfenil)pirimidina in 2,4-bistrifluormetilfenilsulfonamida;

tal. 132 - 135 °C (iz izopropiletra); čistoča 92% (HPLC-analiza).

Primer 11

Analogno Primeru 1 smo iz 3-klor-N-[6-klor-5-(p-klorfenil)-4-pirimidiniI]14

4-fluorbenzensulfonamida in prebitka Na-etilenglikola dobili 3-klor-N-[5-(pklorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-4-(2-hidroksietoksi)benzensulfonamid;

tal. 138 - 140 °C (iz acetona-izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-klorfenil)pirimidina in 3-klor4-fluorfenilsulfonamida;

tal. 239 °C (iz metilenklorida-acetonitrila).

Primer 12

Analogno Primeru 1 smo iz p-klor-N-[6-klor-5-(p-nitrofenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili p-klor-N-6-(2-hidroksietoksi)-5-(pnitrofenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid;

tal. 223 - 225 °C (iz metilenklorida-izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4-klor-5-(p-nitrofenil)pirimidina in p-klorfenilsulfonamida; tal. 282 - 285 °C (iz CH3CN).

Primer 13

Analogno Primeru 1 smo iz p-butoksi-N-[6-klor-5-(p-klorfenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili p-butoksi-N-[5-(p-klorfenil)6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]benzensulfonamid; tal. >300 °C (iz izopropiletra), čistoča 97.7% pri HPLC-analizi.

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-klorfenil)pirimidina in 4-nbutoksifenilsulfonamida;

tal. 234 °C (iz CH₃CN).

Primer 14

Analogno Primeru 1 smo iz N-6-klor-[5-(p-klorfenil)-4-pirimidinil]-3,4dimetoksibenzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[5-(p-klorfenil)6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-3,4-dimetoksibenzensulfonamid; tal. 130 - 132 °C (iz izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-klorfenil)pirimidina in

3,4-dimetoksifenilsulfonamida; tal. 226 °C (iz CH3CN).

Primer 15

Analogno Primeru 1 smo iz o-klor-N-[6-klor-[5-(p-klorfenil)-4-pirimidinil]-a,a,oitrifluor-p-toluensulfonamida in Na-etilenglikola dobili 2-klor-N-[5-(p-klorfenil)6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-a,a,a-trifluor-p-toluensulfonamid; tal. 131 °C (iz izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-klorfenil)pirimidina in 2-klorα,α,α-trifluor-p-toluensulfonamida; tal. 234 °C (iz metilenklorida-acetonitrila).

Primer 16

Analogno Primeru 1 smo iz 6-klor-N-[6-klor-5-(p-klorfenil)-4-pirimidinil]-a,a,atrifluor-m-toluensulfonamida in Na-etilenglikola dobili 6-klor-N-[5-(p-klorfenil)6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-a,a,a-trifluor-m-toluensulfonamid; tal. 185 - 186 °C (iz izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-klorfenil)pirimidina in -α,α,αtrifluor-3-metil-6-klorfenilsulfonamida;

tal. 232 °C (iz izopropiletra).

Primer 17

Analogno Primeru 1 smo iz 2,3,4-triklor-N-[6-klor-5-(p-klorfenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili 2,3,4-triklor-N-[(5-klorfenil)-6-(2hidroksietoksi)-4-pirimidinil]benzensulfonamid;

tal. 209 - 211 °C (iz metilenklorida-izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-klorfenil)pirimidina in 2,3,4triklorfenilsulfonamida;

tal. 278 - 280 °C (iz CH₃CN).

Primer 18

Analogno Primeru 1 smo iz m-klor-N-[6-klor-5-(p-klorfenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili m-klor-N-[5-(p-klorfenil)6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]benzensulfonamid;

tal. 179 -181 °C (iz acetonitrila-izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-klorfenil)pirimidina in 3klorfenilsulfonamida; tal. 219 - 221 °C (iz CH3CN).

Primer 19

Analogno Primeru 1 smo iz 2,4-diklor-N-[6-klor-5-(p-klorfenil)-4-pirimidinil]benzen-sulfonamida in Na-etilenglikola dobili 2,4-diklor-N-[5-(p-klorfenil)6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]benzensulfonamid;

tal. 165 - 167 °C (iz CH3CN).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-klorfenil)pirimidina in 2,4diklorfenilsulfonamida;

tal. 252 - 254 °C (iz CH3CN).

Primer 20

Analogno Primeru 1 smo iz N-[6-klor-5-(p-klorfenil)-a,a,a-trifluor-m-toluensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)α,α,α-trifluor-m-toluensulfonamid; tal. 148 - 150 °C (iz izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-klorfenil)pirimidina in α,α,αtrifluor-m-toluensulfonamida; tal. 197 -198 °C.

Primer 21

Analogno Primeru 1 smo iz N-6-klor-5-(p-klorfenil)-a,a,a-trifluor-o-toluensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)4-pirimidinil]-a,a,a-trifluor-o-toluensulfonamid;

tal. 182 - 184 °C (iz CH3CN-izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-klorfenil)pirimidina in

-α,α,α-trifluor-o-toluensulfonamida;

tal. 191 -193 °C (iz CH3CN).

Primer 22

Analogno Primeru 1 smo iz N-[6-klor-5-(p-etilfenil)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(petilfenil)-4-pirimidinil]-p-izopropil]benzensulfonamid;

tal. 137 - 138 °C (iz acetonitrila in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

Iz dietil-(p-etilfenil)malonata in formamidinacetata smo dobili 5-(p-etil)4,6(lH,5H)-pirimidindion, tal. >270 °C, in iz tega s POCI3 4,6-diklor5-(p-etilfenil)pirimidin, tal. 48 - 49 °C (iz n-heksana).

Pretvorba te spojine s p-izopropilbenzensulfonamidom je dala N-[6-klor5-(p-etilfenil)-4-pirimidinil]-p-izopropil]benzensulfonamid;

tal. 187 -188 °C (iz acetonitrila in izopropiletra).

Primer 23

Analogno Primeru 1 smo iz N-[6-klor-5-(p-klorfenil)-4-pirimidinil]-2-naftalensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)4-pirimidinil]-2-naftalensulfonamid;

tal. 196 - 198 °C (iz CH3CN in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-klorfenil)pirimidina in 2naftalensulfonamida; tal. 265 - 269 °C (iz CH3CN).

Primer 24

Analogno Primeru 1 smo iz p-klor-N-[6-klor-5-(m-nitrofenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili p-klor-N-[6-(2-hidroksietoksi)5-(m-nitrofenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid;

tal. 186 -187 °C (iz CH3CN in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(m-nitrofenil)pirimidina in pklorfenilsulfonamida; tal. 261 - 263 °C (iz CH3CN).

Primer 25

Analogno Primeru 1 smo iz N-[6-klor-5-(m-nitrofenil)-4-pirimidinil]-a,a,atrifluor-p-toluensulfonamida in Na-etilenglikola dobili a,a,a-trifluor-N-[6-(2hidroksietoksi)-5-(m-nitrofenil)-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamid; tal. 194 - 195 °C (iz ocetestra/n-heksana).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(m-nitrofenil)pirimidina in α,α,a- trifluor-p-toluensulfonamida; tal. 246 - 250 °C (iz CH3CN).

Primer 26

Analogno Primeru 1 smo iz p-(benziloksi)-N-[6-klor-5-(p-klorfenil)-4-pirimidiniljbenzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili p-(benziloksi)-N-[5-(p-klorfeniI)-6(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]benzensulfonamid;

tal. 162 - 163 °C (iz acetona in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-dikIor-5-(p-klorfenil)pirimidina in p(benziloksi)benzensulfonamida; tal. 233 - 236 °C (iz acetona in ocetestra).

Primer 27

Raztopini 512 mg p-(benziloksi)-N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4pirimidinil]benzensulfonamida v 30 ml ledocta smo dodali 2 ml 4N HC1 v dioksanu in 100 mg 10% paladija na oglju. Zmes smo hidrirali ob mešanju, zatem odnučali raztopino, uparili ob zmanjšanem tlaku in ostanek prekristalizirali iz izopropiletra in ponovno iz CH3CN. Dobili smo N-[5-(p-klorfenil)-4-pirimidinil]p-hidroksibenzensulfonamid; tal. 231 - 232 °C.

Primer 28

Analogno Primeru 1 smo iz N-[6-klor-5-(p-klorfenil)-4-pirimidiniI]-p-(2metoksietoksi)benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[5-(p-klorfenil)6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-p-(2-metoksietoksi)benzensulfonamid; tal. 151 -152 °C (iz CH3CN in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-klorfenil)pirimidina in p-(2metoksietoksi)benzensulfonamida;

tal. 212 - 215 °C (iz CH3CN).

Primer 29

Analogno Primeru 1 smo iz N-[5-(p-bromfenil)-6-klor-4-pirimidinil]-pklorbenzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[5-(p-bromfenil)6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-p-klorbenzensulfonamid;

tal. 179 - 180 °Č. (iz acetona in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

Analogno Primeru 3, odstavek a), smo iz dietil-p-bromfenilmalonata in formamidinacetata pripravili 5-(p-bromfenil)-4,6(lH,5H)-pirimidindion, tal. > 270 °C. Po sušenju ob zmanjšanem tlaku pri 80 °C preko noči smo spojino uporabili pri naslednji stopnji.

Analogno Primeru 3, odstavek b), smo iz 5-(p-bromfenil)-4,6(lH,5H)pirimidindiona in POCI3 pripravili 5-(p-bromfenil)-4,6-diklor-pirimidin, tal. 99 - 100 °C (iz heksana) in iz tega s p-klorfenilsulfonamidom N-[5-(p-bromfenil)-6-klor-4-pirimidinil]-p-klorbenzensulfonamid; tal. 266-268 °C (izCH₃CN).

Primer 30

Analogno Primeru 1 smo iz p-klor-N-(6-klor-5-p-tolil-4-pirimidinil)-benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili p-klor-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil4-pirimidinil]benzensulfonamid; tal. 162 -165 °C. (iz acetona in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

Analogno Primeru 3, odstavek a), smo iz dietil-p-tolilmalonata in formamidinacetata pripravili 5-p-tolil-4,6(lH,5H)-pirimidindion, tal. > 270 °C.

Po sušenju ob zmanjšanem tlaku pri 80 °C smo spojino uporabili pri naslednji stopnji.

Analogno Primeru 3, odstavek b), smo iz 5-p-toliI-4,6(lH,5H)-pirimidindiona in POCI3 pripravili 4,6-diklor-5-p-tolilpirimidin, tal. 81 - 82 °C (iz heksana) in iz tega s p-klorfenilsulfonamidom p-klor-N-(6-klor-5-p-tolil-4-pirimidinil)benzensulfonamid; tal. 229 - 230 °C (iz acetonitrila).

Primer 31

Raztopini 237 mg N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-a,a,atrifluor-p-toluensulfonamida v 5 ml metanola smo dodali 27.0 mg natrijevega metilata in zatem 5 ml izopropiletra. Belo oborino smo odnučali in sušili ob zmanjšanem tlaku pri 50 °C. Dobili smo natrijevo sol N-[5-(p-klorfenil)-6-(2hjdroksietoksi)-4-pirimidinil]-a,a,oi-trifluor-p-toluensulfonamida kot belo trdno snov.

Primer 32 mg natrija smo dodali k 2 ml etilenglikola pri 70 °C. Dodali smo 223 mg N-[6-klor-5-(2,6-dimetoksibenzil)-4-pirimidinil]-p-vinil-benzensulfonamida in reakcijsko zmes segrevali 4.5 ur na 150 °C. Etilenglikol smo oddestilirali ob zmanjšanem tlaku, ostanek prevzeli v EtOAc / H2O in enkrat ekstrahirali z etilacetatom. Zatem smo yodno fazo nakisali z IN HCI in štirikrat ekstrahirali z etilacetatom. Organsko fazo smo sušili, odfiltrirali in uparili ob zmanjšanem tlaku. Ostanek smo kromatografirali nad 50 g S1O2 z metilenkloridom/ocetestrom 1:1.

Dobili smo 50 mg N-[5-(2,6-dimetoksibenzil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]ρ-vinil-benzensulfonamida, tal. 138 -139 °C.

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

a) Zmes iz 1.52 ml dietilestra malonove kisline, 1.66 g 2,6-dimetoksibenzaldehida, 0.1 ml piperidina, 0.11 ml ledocta in 100 ml toluena smo kuhali pri 110 °C na izločilcu vode 3.5 ur. Raztopino smo ekstrahirali z 10 % raztopino NaHCOj in izprali z nasičeno raztopino NaCl. Organsko fazo smo sušili, odnučali in uparili ob zmanjšanem tlaku. Dobili smo 2.8 g dietil-(2,6-dimetoksi-benziliden)20 malonata kot temnorumeno olje.

b) Zmes iz 2.8 g dietil-(2,6-dimetoksibenziliden)malonata, 0.6 g paladija na oglju, 50 ml metanola in 50 ml ledocta smo sušili preko noči pri 25 °C. Raztopino smo filtrirali in uparili, preostanek prevzeli v etilacetatu in ekstrahirali z 20%

NaHCOj in nekoliko ledu. Nato smo ekstrahirali z IN HCI, izprali še z nasičeno raztopino NaCl, organsko fazo sušili in uparili ob zmanjšanem tlaku. Surovi produkt smo destilirali v visokem vakuumu pri 170 °C (0.6 mbar). Dobili smo

2.1 g dietil-(2,6-dimetoksibenzil)malonata.

c) K 0.14 g natrija v 15 ml etanola smo dodali 0.23 g formamidinacetata v 15 ml etanola. Reakcijsko zmes smo mešali 30 minut pri 25 °C ter po kapljicah dodali 0.62 g dietil-(2,6-dimetoksibenzil)malonata v 10 ml etanola. Po dveh dneh ni bilo več prisotnega izhodnega materiala. Ostanek smo odnučali, raztopili v malo vode in nakisali z 1NHC1. Izločene kristale smo odnučali in sušili v visokem vakuumu pri 90 °C.

Dobili smo 0.175 g 5-(2,6-dimetoksibenzil)-4,6-pirimidindiola s tal. > 245 °C.

d) Zmes iz 1.04 g 5-(2,6-dimetoksibenzil)-4,6-pirimidindiola in 12 ml fosforovega oksiklorida smo kuhali pri 85 °C ob refluksu tri ure. Reakcijsko raztopino smo izlili na led in dvakrat ekstrahirali z metilenkloridom. Organsko fazo smo izprali z nasičeno raztopino NaCl, sušili, odfiltrirali in uparili ob zmanjšanem tlaku. Surovi produkt smo prekristalizirali iz toluena/n-heksana. Dobili smo 0.41 g 4,6-diklor-5(2,6-dimetoksibenzil)pirimidina, tal. 152 - 153 °C.

e) Zmes iz 80 mg 4,6-diklor-5-(2,6-dimetoksibenzil)pirimidina in 170 mg monokalijeve soli p-vinilbenzensulfonamida (J. Am. Chem. Soc. 1956,78,2169), dobljene iz ustreznega sulfonamida s kalijevim terc.butilatom v abs. MeOH, in 10 ml dimetilformamida smo segrevali 6 ur na 100 °C. Zatem smo pustili ohladiti preko noči na 25 °C. Dodali smo 30 ml 0.5N HC1 ob mešanju k reakcijski raztopini. Izločeno snov smo odnučali in prekristalizirali iz toluena / n-heksana. Dobili smo 25 mg N-(6-klor-5-(2,6-dimetoksibenzil)-4-pirimidinil)-p-vinilbenzensulfonamida, tal. 197 -198 °C.

Primer 33

K 10 ml etilenglikola (sveže destiliranega preko Na) smo ob izključitvi vlage dodali po deležih 29 mg natrija. Zatem smo dodali 123 mg N-[6-klor-6-[o(trifluormetil)benzil]-4-pirimidinil]-Q!,a,a-trifluor-p-toluensulfonamida in reakcijsko zmes segrevali 3 ure na 150 °C. Zatem smo prebitni etilenglikol odparili ob zmanjšanem tlaku; ostanek smo raztopili v vodi in izprali z etilacetatom. Vodno fazo smo uravnali z IN solno kislino na pH 3.0 in ekstrahirali z etilacetatom. Organsko fazo smo izprali z vodo in nasičeno raztopino kuhinjske soli, sušili in uparili ob zmanjšanem tlaku. Ostanek smo kromatografirali nad 30 g SiO2 z metilenkloridom / etilacetatom (1:1).

Dobili smo α,α,α-trifluor N-[6-(2-hidrokosietoksi)-6-[o-(trifluormetil)benzil]pirimidinil-p-toluensulfonamid kot belo peno. MS: 521 (M); 456 (M - SO2 + H).

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

a) Raztopini iz 14 g o-trifluormetilbenzilalkohola v 80 ml abs. toluena smo dokapavali pri 20 - 30 °C, raztopino iz 30 ml fosforovega tribromida v 60 ml abs. toluena. Zatem smo reakcijsko zmes mešali 2 uri pri sobni temperaturi, oddestilirali toluen pri zmanjšanem tlaku, ostanek raztopili v metilenkloridu, mu dodali vodo in zmes uravnali s kalijevim hidrogen karbonatom na pH 8.0. Vodno fazo smo trikrat ekstrahirali s CH2CI2 in organske faze izprali dvakrat z vodo in enkrat z nasičeno raztopino NaCl, sušili nad Na2SO4 ter uparili ob zmanjšanem tlaku. Kot preostanek smo dobili o-trifluormetil-benzilbromid.

b) 40 ml dietil estra malonove kisline v 350 ml etilalkohola smo po deležih pri sobni temperaturi dodali 18.6 g natrijevega etilata in nato v teku 30 minut dodali 12 g o-trifluormetil-benzilbromida. Reakcijsko zmes smo preko noči mešali pri sobni temperaturi, alkohol oddestilirali pri zmanjšanem tlaku in ostanek raztopili v etil acetatu. Raztopino smo dvakrat izprali z vodo in enkrat z raztopino NaCl, sušili ob zmanjšanem tlaku in uparili. Ostanek smo kromatografirali preko 300 g SiO2 s CH2Cl2/AcOEt 95 : 5 in je dal 11 g dietil-[o-(trifluormetil)benzil]malonata kot brezbarvno olje.

c) 0.63 g formamidinacetata v 40 ml abs. etilalkohola smo pri sobni temperaturi dodali 1.2 g natrijevega etilata, mešali 30 minut pri sobni temperaturi in nato dokapavali raztopino 1.6 g dietil-[o-(trifluormetil)benzil]malonata v 8 ml abs. etilalkohola pri sobni temperaturi. Po 4 urah mešanja pri 50 °C smo obdelali reakcijsko zmes in je dala 5-[o-(trifluormetil)benzil]-4,6(lH,5H)pirimidindion, tal. >290 °C.

d) Iz 5-[o-(trifluormetil)benzil]-4,6(lH,5H)pirimidindiona in fosforovega oksiklorida smo pripravili 5-[o-(trifluormetil)benzil]-4,6-diklorpirimidin, tal. 60 - 63 °C.

e) 295 mg 4,6-diklor-5-[o-(trifluormetil)benzil]pirimidina v 10 ml sveže destiliranega dimetilsulfoksida smo dodali 342 mg mono-kalijeve soli α,α,α-trifluor-p-toluensulfonamida (iz ustreznega sulfonamida s KOH in abs. etilalkoholom) ter mešali 5 ur pri 150 °C. Po popolni pretvorbi smo topilo oddestilirali ob zmanjšanem tlaku, ostanek raztopili v etilacetatu in raztopino izprali z 10% raztopino kalijevega hidrogen karbonata, 0.5N HC1, vodo in nasičeno raztopino NaCl. Organsko fazo smo sušili in uparili ob zmanjšanem tlaku. Ostanek smo kromatografirali z etilacetatom nad 30 g S1O2 in je dal 135 mg N-[6-klor-6-[o-(trifluormetil)benzil]-4-pirimidinil]-a,a,a-trifluor-p-toluensulfonamida kot belo peno.

MS: 495 (M), 431(-SO₂), 430 (-SO₂ + H), 362 (-CF3 + SO₂).

Primer 34

Analogno Primeru 33 smo iz N-[6-klor-5-[o-(trifluormetil)benzil]-4-pirimidmil]-pmetoksibenzensulfonamida in Na etilenglikola dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)5-[o-(trifluormetil)benzil]-4-pirimidinil]-p-metoksibenzensulfonamid; tal. 100 -107 °C.

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

Analogno Primeru 33, odstavek e), smo iz 4,6-diklor-5-[o-(trifluormetil)benzil]pirimidina in kalijeve soli p-metoksibenzensulfonamida dobil N-[6-klor-5[o-(trifluormetil)benzil]-4-pirimidinil]-p-metoksibenzensulfonamid kot belo peno; tal. 68 - 70 °G.

Primer 35

Analogno Primeru 33 smo iz p-klor-N-[6-klor-5-[o-(trifluormetil)benzil]-4pirimidiniljbenzensulfonamida in Na etilenglikola dobili p-klor-N-[6-(2hidroksietoksi)-5-[o-(trifluormetil)benzil]-4-pirimidinil]benzensulfonamid; tal. 134 - 135 °C.

Izhodni material smo pripravili analogno Primeru 33, odstavek e), iz 4,6-diklor5-[o-(trifluormetil)benzil]pirimidina in K-soli p-klorbenzensulfonamida; tal. >210 °C (razpad).

Primer 36

Analogno Primeru 33 smo iz N-[6-klor-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]-pvinilbenzensulfonamida in Na etilenglikola dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]-p-vinilbenzensulfonamid; tal. 93 -102 °C.

Izhodni material smo pripravili, analogno primeru 33, odstavku e), iz 4,6-diklor5-(o-metoksibenzil)pirimidina in K-soli p-vinilbenzensulfonamida; tal. 125 - 129 °C.

Primer 37

Analogno Primeru 33 smo iz N-[6-klor-5-[o-(trifluormetil)benzil]-4-pirimidinil]24 p-(metiltio)benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)5-[o-(trifluormetil)benzil]-4-pirimidinil]-p-(metiltio)benzensulfonamid kot rumenkasto smolo.

Izhodni material smo pripravili, analogno Primeru 33, odstavku e), iz

4,6-diklor-5-[o-(trifluormetil)]benzilpirimidinain p-(metiltio)benzensulfonamida; IR: 3433 cm’¹ (NH); 1313 (SO₂); 1137 in 1094 (F₃C).

Primer 38

Analogno Primeru 32 smo iz N-[6-klor-5-(2,4-dimetoksibenzil)-4-pirimidinil]p-izopropilbenzensulfonamida, etilenglikola in natrija dobili N*[5-2,4-dimetoksibenzil)-6-(3-hidroksipropil)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzen-sulfonamid; tal. 97 °C.

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

Analogno Primeru 32, odstavek a), smo iz 2,4-dimetoksibenzaldehida, dietil estra malonove kisline, ledocta, piperidina in toluena pripravili dietil-(2,4-dimetoksibenziliden)malonat. Iz tega smo analogno Primeru 32, odstavek b), pripravili dietil-(2,4-dimetoksibenzil)malonat kot bistro olje, vrel. 160 °C/0.4 mbar.

Analogno Primeru 32, odstavek e), smo iz dietil-(2,4-dimetoksibenzil)malonata, formamidin acetata in Na-soli etanola pripravili 5-(2,4-dimetoksibenzil)-4,6pirimidindiol in iz tega analogno Primeru 32, odstavek d), 4,6-diklor-5-(2,4dimetoksibenzil)pirimidin, tal. 130 -131 °C.

Analogno Primeru 32, odstavek e), smo končno iz 4,6-diklor-5-(2,4-dimetoksibenzil)pirimidina, kalijevega p-izopropilbenzensulfonamida (iz ustreznega sulfonamida s kalijevim terc.butilatom v abs. MeOH) in DMSO pripravili N-[6klor-5-(2,4-dimetoksibenzil)-4-pirimidinil]-p-izopropil]benzen-sulfonamid, tal. 132 - 134 °C.

Primer 39

Raztopini 110 mg N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]-pvinilbenzensulfonamida v 3 ml abs. tetrahidrofurana smo dodali 0.3 ml 3,4dihidro-2H-pirana in 4 kapljice trifluorocetne kisline. Po kuhanju pod refluksom preko noči smo topilo oddestilirali pod zmanjšanim tlakom ter ostanek kromatografirali z metilenkloridom / etil acetatom (9:1) na silikagelu. Dobili smo 100 mg rac-N-[5-(o-metoksibenzil)-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]etoksi]-4pirimidinil]-p-vinilbenzensulfonamida kot belo smolo,

MS: 460 (M - SO2 + H); 430 (M - SO₂ + OCH₃).

Primer 40

Zmesi iz 1.5 ml vode in 4 ml dioksana smo pri sobni temperaturi zapored dodajali 318 mg rac-N-[5-(o-metoksibenzil)-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]etoksi]-4pirimidinil]-p-vinilbenzensulfonamida, 5.3 mg osmijevega tetroksida in 270 mg natrijevega (meta)peijodata. Po eni uri mešanja pri sobni temperaturi smo dioksan oddestilirali ob zmanjšanem tlaku, zatem vodno fazo trikrat ekstrahirali z etil acetatom, etil acetat izprali dvakrat z vodo in enkrat z (nasičeno) raztopino NaCl, sušili in oddestilirali ob zmanjšanem tlaku. Preostanek smo kromatografirali nad 30 g SiO₂ s CH₂C1₂ / etil acetatom in je dal 150 mg rac-p-[[5-(ometoksibenzil)-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]etoksi]-4-pirimidinil]sulfamoiljbenzaldehida kot belo peno,

MS: 527 (M); 443 (); 432 (-OCH3 + SO₂).

Primer 41

H Grignardovi raztopini, pripravljeni iz 60 mg magnezija in 0.15 ml metiljodida v dietiletru, smo pri sobni temperaturi dodali 170 mg rac-p-[[5-(o-metoksibenzil)-6[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]etoksi]-4-pirimidinil]sulfamoil]benzaldehidain po 30 minutah 1 ml abs. tetrahidrofurana. Po 3 urah mešanja pri sobni temperaturi smo prekinili reakcijo z dodatkom nasičene raztopine amonijevega klorida, reakcijsko zmes razredčili z etil acetatom in vodno fazo še dvakrat ekstrahirali z etil acetatom. Organsko fazo smo izprali z vodo in nasičeno raztopino NaCl, sušili in oddestilirali ob zmanjšanem tlaku. Ostanek smo kromatografirali preko 35 g SiO₂ š CH₂Cl₂/etil acetatom (8.2) in (1:1) in je dal 135 mg p-[(RS)-l-hidroksietil]-N-[5-(-metoksibenzil)-6-[2-[[(RS)-tetrahidro-2H-piran-2-il]oksi]etoksi]-4pirimidiniljbenzensulfonamida, tal. >56 °C (sublimacija).

’ Ž6 '

Primer 42 mg rac-p-[[5-(o-metoksibenzil)-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]etoksi]-4pirimidiniljsulfamoiljbenzaldehida smo raztopili v 3 ml metilalkohola in pri sobni temperaturi dodali 37 mg natrijevega borhidrida. Po 1 uri mešanja pri sobni temperaturi smo metanol odparili ob zmanjšanem tlaku, ostanek raztopili v etil acetatu, ga izprali z vodo in (nasičeno) raztopino NaCl, sušili in oddestilirali ob zmanjšanem tlaku. Dobili smo 42 mg rac-a-hidroksi-N-[5-(o-metoksibenzil)-6-[2[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]etoksi]-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamidakot brezbarvno olje.

MS: 529 (M); 445 (tetrahidro-2H-piran-2-il); 434 (—OCH3 + SO2).

Primer 43 mg rac-p-[[5-(o-metoksibenzil)-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]etoksi]-4pirimidiniljsulfamoiljbenzaldehida smo raztopili v 3 ml etilalkohola in pri sobni temperaturi dodali 7 mg hidroksilamin-hidroklorida in 14 mg fino uprašenega kalijevega karbonata. Po 3 urah mešanja pri sobni temperaturi smo etanol oddestilirali ob zmanjšanem tlaku, ostanek raztopili v etil acetatu, ga izprali z vodo in (nasičeno) raztopino NaCl. Organsko fazo smo sušili in uparili ob zmanjšanem tlaku, pri čemer smo dobili rac-a-[(>E/Z)-hidroksiimino-N-[5-(ometoksibenzil)-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]etoksi]-4-pirimidinil]-ptoluensulfonamid, tal. 49 - 52 °C.

Primer 44

Raztopini 60 mg p-[(RS)-l-hidroksietil]-N-[5-(o-metoksibenzil)-6-[2-[[(RS)tetrahidro-2H-piran-2-il]oksi]etoksi]benzensulfonamida v 3 ml tetrahidrofurana smo dodali 2 kapljici 3N HC1. Po 4 urah mešanja pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes uparili ob zmanjšanem tlaku. Ostanek smo kromatografirali z metilen kloridom / etil acetatom (1:1) in etil acetatom na silikagelu in je dal rac-N-6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)-p-(l-hidroksietil)benzensulfonamid kot belo smolo.

MS: 459 (M); 394 (- SO2/H); 364 (-SO₂O/OCH₃).

Primer 45

Analogno Primeru 44 smo iz rac-a-[(E/Z)-hidroksiimino]-N-[5-(o-metoksibenzil)6-[2-tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]etoksi]-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida dobili a-[(E/Z)-hidroksiimino]-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)-4pirimidinil]-p-toluensulfonamid kot rumeno smolo.

IR: 3403 in 3193 cm‘1 (W, OH); 2607 (W, NH); 1729 (W, C=N).

Primer 46

Analogno Primeru 44 smo iz rac-a-hidroksi-N-[5-(o-metoksibenzil)-6-[2tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]etoksi]-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida dobili a-hidroksi-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamid kot svetlorjavo smolo.

MS: 445 (M), 380 (-SO2/H), 274.

Primer 47

Analogno Primeru 44 smo iz rac-p-[5-(o-metoksibenzil)-6-[2-tetrahidro-2H-piran2-il)oksi]etoksi]-4-pirimidinil]sulfamoil]benzaldehida dobili p-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]sulfamoil]benzaldehid kot belo smolo. MS: 443 (M), 348 (-SO2/OCH3), 274.

Primer 48

208 mg N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]-p-vinilbenzensulfonamida smo raztopili v 3 ml abs. tetrahidrofurana, dodali 0.06 ml piridina in 0.07 ml anhidrida ocetne kisline in kuhali 3 ure v refluksu. Po oddestiliranju topila ob zmanjšanem tlaku smo raztopili ostanek v etil acetatu, izprali raztopino z vodo in raztopino kuhinjske soli, sušili in uparili. Preostanek je dal po kromatografiji nad kremeničnim gelom z metilenkloridom in metilenkloridom / etil acetatom (19 : 1 in 9 : 1) 2-[[5-(o-metoksibenzil)6-[(p-vinilfenil)sulfamoil]-4-pirimidinil]oksij-tilacetat kot belo smolo.

Primer 49

Analogno Primeru 1 smo iz N-[6-klor-5-(a,a,a-trifluor-p-tolil)-4-pirimidinil]-pizopropilbenzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)5-(a,a,a-trifluor-p-tolil)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid; tal. 222 - 223 °C (iz acetona in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-a,a,a-trifluor-p-tolil-pirimidina in p-izopropilbenzensulfonamida; tal. 266 - 269 °C (iz acetonitrila).

Primer 50

Raztopini natrijevega glikolata iz 46 mg natrija in 1 ml etilenglikola smo dodali 190 mg N-[6-klor-5-(p-metoksifenil)-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida. Po 5 urah trajanja reakcije pri 100 °C smo reakcijsko zmes uparili ob zmanjšanem tlaku do suhega, porazdelili ostanek med etil acetatom in IN solno kislino, izprali organsko fazo do nevtralnega, sušili in uparili ob zmanjšanem tlaku. Preostanek smo kromatografirali z metilenkloridom in etilacetatom (4:1 vol./vol.) na kremeničnem gelu. Dobili smo 175 mg N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(p-metoksifenil)4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida; tal. 147 -149 °C (iz metilenklorida/heksana).

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

Raztopini 41.55 g p-metoksifenilocetne kisline v 150 ml abs. etanola smo dodali 150 ml etil estra ortomravljinčne kisline in 1 g metansulfonske kisline. Reakcijsko zmes smo segrevali 20 ur na 85 °C. Tvorjeni etilformiat smo kontinuimo oddestilirali iz reakcijske zmesi. Zatem smo reakcijsko zmes nevtralizirali z natrijevim etilatom, odparili topilo in prevzeli ostanek v metilenkloridu ter destilirali. Dobili smo 46.7 g etilestra (p-metoksi)fenilocetne kisline kot brezbarvno tekočino, vrel. 84 °C/3.3 Pa.

K 19.4 g zgoraj dobljenega estra smo dodali 7.5 g natrijevega etilata in 120 ml dietilkarbonata. Dobljeno suspenzijo smo krepko mešali pri 130 °C in tvorjeni etanol oddestilirali iz reakcijske zmesi. Zatem smo ohladili na sobno temperaturo in izlili reakcijsko zmes na led in vodno solno kislino (10% prebitek). Po ekstrakciji z etilacetatom in obdelavi ekstrakta smo produkt očistili z destilacijo. Dobili smo 25 g dietil estra (p-metoksi)fenilmalonove kisline, vrel. 115 °C/6.6 Pa.

10.9 g natrijevega etilata smo suspendirali v 125 ml osušenega etanola. Dodali smo mu ob hlajenju z ledom 4.83 g formamidinhidroklorida in 13.3 g malonestra, dobljenega v zgornjem odstavku. Reakcijsko zmes smo ob izključitvi vlage mešali 3 ure pri sobni temperaturi, zatem pa odparili topilo. Preostanek smo raztopili v 100 ml vode, vodno fazo izprali s toluenom in nakisali. Dobili smo 8 g 5-(pmetoksi)fenil-6-hidroksi-4(3H)-pirimidinona, tal. >250 °C.

g pirimidinona, opisanega v zgornjem odstavku, smo suspendirali v 5 ml fosforovega oksiklorida. Suspenzijo smo mešali ob izključitvi vlage pri 80 °C, pri čemer smo dobili bistro raztopino. Po 30 minutah smo oddestilirali prebitni reagent, prevzeli ostanek v metilenkloridu in stresali z vodno raztopino kalijevega hidrogenkarbonata, dokler ni več prišlo do razvijanja ogljikove kisline. Po odparjenju topila smo filtrirali z metilenkloridom nad kremeničnim gelom. Dobili smo 0.7 g 4,6-diklor-5-(p-metoksifenil)-pirimidina, tal. 95 - 96 °C.

K vreli etanolni raztopini kalijevega hidroksida (2 g 85% kalijevega hidroksida v 50 ml abs. etanola) smo dodali 5.15 g p-toluensulfonamida, raztopljenega v etanolu. Zatem smo dodali 50 ml abs. benzena in večji del zmesi topil smo oddestilirali pri normalnem tlaku. Dobili smo 4,6 g kalijevega p-toluensulfonamida.

510 mg v zgornjem odstavku opisanega diklorpirimidina in 840 mg kalijevega ptoluensulfonamida smo raztopili v 3 ml suhega dimetilformamida. Raztopino smo vzdrževali 3 ure pri 120 °C, zatem oddestilirali dimetilformamid, ostanek porazdelili med etil acetatom in IN solno kislino, organsko fazo izprali do nevtralnega in uparili. Po dodatku metanola smo dobili 540 mg N-[6-klor-5(p-metoksifenil)-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida, tal. 210 - 212 °C.

Primer 51

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

Analogno Primeru 50 smo dobili iz 300 mg N-[6-klor-5-(p-metoksifenil)-4pirimidinil]-p-metoksibenzensulfonamida, 200 mg N-[6-(2-hidroksietoksi)-5(p-metoksifenil)-4-pirimidinil]-p-metoksibenzensulfonamida, tal. 132 - 134 °C.

K raztopini 7.3 g p-metoksibenzensulfoklorida v 50 ml tetrahidrofurana smo ob hlajenju na ledeni kopeli dokapavali 25 ml 25% NH4OH, zatem smo reakcijsko zmes krepko mešali 30 minut pri 70 °C (temperatura kopeli), nakar smo oddestilirali tetrahidrofuran. Preostanek smo ekstrahirali z etilacetatom. Dobili smo p-metoksibenzensulfonamid, katerega smo tako, kot je opisano v Primeru 50, prevedli v kalijevo sol.

Raztopino 510 mg 4,6-diklor-5-(p-metoksifenil)pirimidina in 680 mg kalijevega pmetoksibenzensulfonamida v 3 ml dimetilformamida smo segrevali 1 uro na 130 °C. Po obdelavi reakcijske zmesi smo dobili 690 mg N-[6-klor-5-(pmetoksifenil)-4-pirimidinil]-p-metoksibenzensulfonamida, tal. 165 - 167 °C.

Primer 52

Analogno Primeru 50 smo dobili iz N-[6-klor-5-(p-metoksifenil)-4-pirimidinil]-p(metiltio)benzensulfonamida N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(p-metoksifenil)-4pirimidinil]-p-(metiltio)benzensulfonamid, tal. 171 -172 °C.

Izhodni material smo dobili tako, kot je opisano v Primeru 50, iz 4,6-diklor-(pmetoksi)fenilpirimidina in kalijevega (p-metiltio)benzensulfonamida, tal. 204 - 205 °C.

Primer 53

Analogno Primeru 50 smo dobili iz N-[6-klor-5-(p-metoksifenil)2-metil-4pirimidinil]-p-metoksibenzensulfonamida N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(pmetoksifenil)-2-metil-4-pirimidinil]-p-metoksibenzensulfonamid, tal. 138 -139 °C.

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

Raztopini 5.6 g natrijevega metilata v 75 ml abs. etanola smo dodali 2.94 g acetamidinhidroklorida in 6.9 g dietil estra p-metoksifenilmalonove kisline. Reakcijsko zmes smo mešali 3 ure ob izključitvi vlage pri sobni temperaturi in

1.5 ur pri 50 °C. Zatem smo oddestilirali etanol, prevzeli ostanek v vodi in nakisali suspenzijo s 5N solno kislino. Trdno snov smo odfiltrirali in izprali z vodo, dokler izpiralna raztopina ni dosegla pH 4.5 - 5.7. Tako dobljene produkte smo pretvorili s fosforovim oksikloridom in so dali 2,8 g 4,6-diklor-2-metil-(p-metoksi)'31' fenilpirimidina, tal. 114-116 °C. Pretvorba te spojine s kalijevim p-metoksibenzensulfonamidom je dala N-[6-klor-5-(p-metoksifenil)2-metil-4-pirimidinil]p-metoksibenzensulfonamid, tal. 152 - 154 °C.

Primer 54

Analogno Primeru 50 smo dobili iz 615 mg N-[6-klor-5-(p-metoksifenil)-4pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamida, 550 mg N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(pmetoksifenil)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamida, tal. 128 -129 °C.

Za prevedbo tega sulfonamida v natrijevo sol smo 87 mg raztopili v metanolu, dodali stehiometriČno množino natrijevega metilata, oddestilirali topilo in dodali diizopropileter.

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

p-Izopropilbenzensulfoklorid, vrel. 105 °C/33 Pa, smo pripravili iz kumola ter prevedli v ustrezni sulfonamid, tal. 104 -105 °C. Pretvorba 765 mg 4,6-diklor-5(p-metoksifenil)pirimidina in 925 mg kalijevega p-izopropilbenzensulfonamida je dala 720 mg N-[6-klor-5-(p-metoksifenil)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamida, tal. 181 -182 °C.

Primer 55

Analogno Primeru 50 smo dobili iz 700 mg p-terc.butil-N-[6-klor-5-(p-metoksifenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamida, 600 mg p-terc.butil-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(p-metoksifenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamida, tal. 165 -166 °C.

Izhodni material smo dobili iz kalijevega p-terc.butil-benzensulfonamida in 4,6diklor-5-(p-metoksifenil)pirimidina; tal. 204 - 205 °C.

Primer 56

Analogno Primeru 50 smo dobili iz 216 mg rac-p-sek.butil-N-[6-klor-5-(p-metoksifenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamida, 185 mg rac-p-sek.butil-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(p-metoksifenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamida, tal. 120 -122 °C.

v 32 .

Izhodni material smo dobili iz kalijevega rac-p-sek. butil-benzensulfonamida in

2,6-diklor-5-(p-metoksifenil)pirimidina, tal. 172 - 173 °C.

Primer 57

Analogno Primeru 50 smo dobili iz 280 mg N-[6-klor-5-[(p-metiltio)fenil]-4pirimidinilj-p-izopropilbenzensulfonamida, 240 mg N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-[p(metiltio)fenil]-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid, tal. 135 - 136 °C (iz diizopropiletra).

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

15.2 g (p-metiltio)benzaldehida smo raztopili v 50 ml izopropanola. K tej raztopini smo ob hlajenju na ledeni kopeli dokapavali 1.31 g natrijevega borhidrida v 150 ml izopropanola v teku 0.5 ur. Po 1 uri mešanja pri sobni temperaturi smo dodali 5 ml acetona, zatem pa smo oddestilirali topilo. Preostanek smo porazdelili med metilenkloridom in vodo. Po obdelavi smo dobili (p-metiltio)benzil-alkohol, tal. 40 - 41 °C (iz izopropanola).

7.71 g (p-metiltio)benzilalkohola smo raztopili v 25 ml suhega metilenklorida. Ob hlajenju v ledeni kopeli smo tej raztopini dodali 4 ml SOCI2 ^v 30 minut. Po oddestiliranju topila in prebitnega reagenta smo ostanek filtrirali z metilenkloridom nad kremeničnim gelom. Po destilaciji smo dobili 4.3 g (p-metiltio)benzilklorida, vrel. 92 °C/6.6 Pa.

Suspenziji 10 g kalijevega cianida in 0.1 g natrijevega jodida v 100 ml dimetilformamida smo dodali 9 g v prejšnjem odstavku dobljenega benzilklorida. Reakcijsko zmes smo mešali ob izključitvi vlage 1 uro pri 90 °C. Zatem smo oddestilirali dimetilformamid in porazdelili ostanek med toluen in vodo. Obdelava organske faze je dala (p-metiltio)benzil-cianid, tal. 28 - 30 °C.

g (p-metiltio)benzil-cianida smo raztopili v 30 ml etilenglikola in dodali 9 g NaOH (kot 30% raztopino). Reakcijsko zmes smo mešali 3 ure pri 140 °C. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo nakisali s 25% solno kislino, prevzeli oborino v etil acetatu in iztresli z vodo. Dobili smo 11.5 g (p-metiltio)fenilocetne kisline, tal. 94 - 96 °C .

lig zgoraj dobljene kisline smo raztopili v 50 ml abs. etanola in 25 ml etilestra ortomravljinčne kisline in 1 g metansulfonske kisline. Pri reakciji tvoijeni formiat smo kontinuirno oddestilirali. Po 4 urah je bila pretvorba popolna. Kisli katalizator smo nevtralizirali s stehiometrično množino natrijevega etilata, topilo oddestilirali, preostanek prevzeli v metilenkloridu in filtrirali preko kremeničnega gela. Dobili smo 12 g etil estra (p-metiltio)fenilocetne kisline, tal. 46 - 47 °C.

Zgoraj dobljeno spojino smo analogno postopku, opisanem v Primeru 50 prevedli v dietil ester (p-metiltio)fenilmalonove kisline. Vrel. 120 °C/6.6 Pa.

Iz zgoraj dobljenega dietil estra malonove kisline smo analogno postopku, opisanem v Primeru 50, dobili 5-(p-metiltio)fenil-6-hidroksi-4(3H)-pirimidinon.

Zgoraj opisani pirimidinon smo z natrijevim metilatom prevedli v dialkoksi spojino, iz katere smo s pretvorbo s fosforovim oksikloridom dobili 4,6-diklor-5(p-metiltio)fenil-pirimidin.

Iz zgoraj opisane 4,6-diklor- spojine smo s pretvorbo s kalijevim p-izopropilbenzensulfonamidom dobili N-[6-klor-5-[p-(metiltio)fenil-[4-pirimidinil]-pizopropilbenzensulfonamid; tal. 193 - 195 °C.

Primer 58

Analogno Primeru 50 smo iz 230 mg N-[6-klor-5-[p-(metiltio)fenil-[4-pirimidinil]α,α,α-trifluor-p-toluensulfonamida dobili 160 mg N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-[p(metiltio)fenil]-4-pirimidinil]-a,a,a-trifluor-p-toluensulfonamida, tal. 266 - 268 °C.

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-p-(metiltio)fenilpirimidina in kalijevega α,α,α-trifluor-p-toluensulfonamida, tal. 250 - 252 °C.

Primer 59

K raztopini natrijevega glikolata iz 1 ml suhega etilenglikola in 46 mg natrija smo dodali 300 mg N-[6-klor-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]-p-metoksibenzensulfonamida. Reakcijsko zmes smo segrevali 4 ure v atmosferi argona na 125 °C. Zatem smo oddestilirali etilenglikol ob zmanjšanem tlaku, porazdelili ostanek med etil acetatom in IN solno kislino, organsko fazo izprali do nevtralnega, sušili in uparili. Preostanek smo kromatografirali z metilenkloridom / etilacetatom (1:1 vol./vol.) na kremeničnem gelu. Dobili smo N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(ometoksibenzil)-4-pirimidinil]-p-metoksibenzensulfonamida; tal. 161 -162 °C.

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

S Knoevenagelovo kondenzacijo o-metoksibenzaldehida z dietilmalonatom smo dobili dietil ester o-metoksibenzilidenmalonove kisline, vrel. 140 °C/6.6 Pa..

Hidriranje zgoraj dobljene spojine v etanolu v prisotnosti paladija na oglju je dalo dietil ester o-metoksibenzilmalonove kisline, vrel. 115 °C/1.3 Pa.

Pretvorba dietil estra o-metoksibenzilmalonove kisline s formamidinhidrokloridom je dala 5-(o-metoksibenzil)-6-hidroksi-4(3H)pirimidinon, iz katerega smo s pretvorbo s fosforovim oksikloridom dobili 4,6-diklor-5-(ometoksibenzil)pirimidin, tal. 95 - 96 °C.

Pretvorba 4,6-diklor-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidina in kalijevega p-metoksibenzensulfonamida je dala N-[6-klor-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]-pmetoksibenzensulfonamid, tal. 149 -151 °C.

Primer 60

Analogno Primeru 59 smo iz N-[6-klor-5-(o-klorbenzil)-4-pirimidinil]-ptoluensulfonamida dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-klorbenzil)-4-pirimidiml]-ptoluensulfonamid.

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

Dietil ester malonove kisline in o-klorbenzilklorid smo pretvorili v dietil ester o-klorbenzilmalonove kisline, vrel. 115 °C/6.6 Pa.

Kondenzacija dietil estra o-klorbenzilmalonove kisline s formamidinom je dala 5-(o-klorbenzil)-6-hidroksi-4(3H)-pirimidinon, ki je s pretvorbo s fosforovim oksikloridom dal 4,6-diklor-5-(o-klorbenzil)pirimidin, tal. 110-112 °C.

Analogno Primeru 59 smo iz N-[6-klor-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]-p(metiltio)benzensulfonamida dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)4-pirimidinil]-p-(metiltio)benzensulfonamid, tal. 134 - 136 °C.

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(o-metoksibenzil)-pirimidina in kalijevega (p-metiltio)benzensulfonamida; tal. 157 - 159 °C.

Primer 62

Analogno Primeru 59 smo iz N-[6-klor-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]-a,a,atrifluor-p-toluensulfonamida dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)-4pirimidinil]-a,a,a-trifluor-p-toluensulfonamid, tal. 133 - 134 °C.

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(o-metoksibenzil)-pirimidina in kalijevega p-trifluormetilbenzensulfonamida; tal. 163 °C.

Primer 63

Analogno Primeru 59 smo iz N-[6-klor-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]-p~ izopropilbenzensulfonamida dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)-4pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid, tal. 112-113 °C.

Z obdelavo z natrijevim metilatom v metanolu smo pripravili natrijevo sol, tal. 225 °C.

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(o-metoksibenzil)pirimidina in kalijevega izopropilbenzensulfonamida; tal. 138 - 139 °C.

Primer 64

Analogno Primeru 59 smo iz p-terc.butil- N-[6-klor-5-(o-metoksibenzil)-4pirimidiniljbenzensulfonamida dobili p-terc.butil-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(ometoksibenzil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 138 - 140 °C (iz diizopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(o-metoksibenzil)-pirimidina in kalijevega p-terc.butilbenzensulfonamida; tal. 215 - 216 °C.

Primer 65

Analogno Primeru 59 smo iz N-[6-klor-5-(o-klorbenzil)-4-pirimidinil]-pizopropilbenzensulfonamida dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-klorbenzil)-4pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid.

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(o-klorbenzil)-pirimidina in kalijevega p-izopropilbenzensulfonamida; tal. 166 -167 °C.

Primer 66

Analogno Primeru 59 smo iz N-[6-klor-5-(o-(metiltio)benzil-4-pirimidinil]-pizopropilbenzensulfonamida dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-(metiltio)benzil)4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid.

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

S pretvorbo tiosalicilne kisline z dimetilsulfatom v prisotnosti tetrabutilamonijevega bromida smo pripravili metil ester 2-(metiltio)benzojske kisline s tal. 64 °C. Redukcija z litijevim - aluminijevim hidridom v suhem terahidrofuranu je dala 2-(metiltio)benzilalkohol, katerega smo s pretvorbo s SOCPj pretvorili v

2-(metiltio)benzilklorid, vrel. 90 °C/39.9 Pa. Pretvorba dietil estra malonove kisline z 2-(metiltio)benzilkloridom je dala dietil ester 2-(metiltio)benzilmalonove kisline, vrel. 130 °C/6.6 Pa. Kondenzacija s formamidinom je dala 5-[o-(metiltio)benzil]-6-hidroksi-4(3H)-pirimidinon, katerega smo pretvorili v 4,6-diklor-5-[o(metiltio)benziljpirimidin, tal. 91 °C. Iz 4,6-diklor-5-[o-(metiltio)-benziljpirimidina in kalijevega p-izopropilbenzensulfonamida smo končno dobili N-[6klor-5-(o-(metiltio)benzil)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid, tal. 145 - 146 °C.

Primer 67

Analogno Primeru 59 smo iz N-[6-klor-5-(o-klorbenzil)'4-pirimidinil]-pizobutilbenzensulfonamida dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-klorbenzil)-4pirimidinil]-p-izobutilbenzensulfonamid, tal. 130 -131 °C.

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(o-klorbenzil)-pirimidina in kalijevega p-izobutilbenzensulfonamida; tal. 147 -149 °C.

Primer 69

Analogno Primeru 50 smo iz N-[6-klor-5-(o-klorbenzil)-4-pirimidinil]-pcikloheksilbenzensulfonamida dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-klorbenzil)-4pirimidinil]-p-cikloheksilbenzensulfonamid, tal. 164 - 165 °C.

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(o-klorbenzil)-pirimidina in kalijevega p-cikloheksilbenzensulfonamida; tal. 107 -108 °C.

Primer 70

Analogno Primem 59 smo iz N-[6-klor-5-(o-klorbenzil)-4-pirimidinil]-p-izopentilbenzensulfonamida dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-klorbenzil)-4-pirimidinil]p-izopentilbenzensulfonamid, tal. 127 -128 °C (iz diizopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(o-klorbenzil)-pirimidma in kalijevega p-izopentilbenzensulfonamida; tal. 139 -140 °C.

Primer 71

Analogno Primeru 59 smo iz N-[6-klor-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]-p(izopropiltio)benzensulfonamida dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]-p-(izopropiltio)benzensulfonamid, tal. 127 - 128 °C (iz diizopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(o-metoksibenzil)-pirimidina in kalijevega p-(izopropiltio)benzensulfonamida.

Primer 72 '38'

Analogno Primeru 1 smo iz p-klor-N-[6-klor-5-(p-klorfenil)-2-metil-4-pirimidinil]benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili p-klor-N-[5-(p-klorfenil)-6-(2hidroksietoksi)-2-metil-4-pirimidinil]benzensuIfonamid, tal. 163 -164 °C (iz etra).

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

Iz dietil-p-klorfenilmalonata, acetamidin-hidroklorida in natrijevega metilata smo pripravili 5-(p-klorfenil)-2-metil-4,6(lH,5H)-pirimidin-dion, tal. >270 °C in iz tega s POCI3 4,6-diklor-5-(p-klorfenil)-2-metilpirimidin, tal. 181 -183 °C (iz metilenklorida in izopropiletra).

Pretvorba te spojine s p-klorfenilsulfonamidom je dala p-klor-N-[6-klor-5-(pklorfenil)-2-metil-4-pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 196 - 197 °C (iz acetonitrila).

Primer 73

Analogno Primeru 1 smo iz p-klor-N-[6-klor-5-(p-nitrofenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamida in p-klorfenilsulfonamida dobili p-klor-N-[6-(2hidroksietoksi)-5-(p-nitrofenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 223 - 225 °C (iz metilenklorida in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

3.5 g dietil-p-nitrofenilmalonata in 1.6 g formamidinacetata smo segrevali 3 ure na 100 °C. Zatem smo dodali še 3.2 g formamidinacetata, 5 ml abs. dimetilformamida in 1 ml ledocta ter reakcijsko zmes segrevali 16 ur na 110 °C. Po uparjenju topila na zmanjšanem tlaku smo ostanek zdrgnili z etrom, odnučali in prevzeli v IN raztopini NaOH. Raztopini smo dodali nekoliko oglja, odfiltrirali in z ledoctom nastavili na pH 4.5. Oborino smo sušili ob zmanjšanem tlaku pri 80 °C, zatem prevzeli v 20 ml POCI3 in lml dimetilanilina in ob mešanju kuhali 3 ure ob refluksu. Po uparjenju topila ob zmanjšanem tlaku smo prevzeli ostanek v ocetestru, organsko raztopino izprali s hladno vodo, sušili in uparili. Ostanek smo kromatografirali na kremeničnem gelu s cikloheksanom - etrom 9:1 ter je dal 4,6-diklor-5-(p-nitrofenil)-pirimidin, tal. 159 -161 °C (iz izopropiletra). Pretvorba te spojine s p-klorfenilsulfonamidom je dala p-klor-N-[6-klor-5-(pnitrofenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 282 - 285 °C (iz acetonitrila).

Primer 74

200 mg p-klor-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(p-nitrofenil)-4-pirimidinil]-benzensulfonamida smo hidrirali v 15 ml ledocta in 2 ml 4N HC1 v dioksanu nad 50 mg paladija na oglju (10%) pri sobni temperaturi in normalnem tlaku. Po odnučanju katalizatorja smo raztopino uparili ob zmanjšanem tlaku, ostanek raztopili v 30 ml metanola in raztopini dodali 1 ml dioksana - HC1. Po 16 urah smo raztopino uparili ob zmanjšanem tlaku ter ostanek prekristalizirali iz metanola in acetonitrila. Dobili smo N-[5-(p-aminofenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]p-klorbenzensulfonamid-hidroklorid, tal. 206 °C (ob razpadu).

Primer 75

Analogno Primeru 1 smo iz p-klor-N-[5-(4-bifenilil)-6-klor-4-pirimidinil]benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[5-(4-bifenilil)-(2-hidroksietoksi)-4pirimidinil]-p-klorbenzensulfonamid, tal. 213 - 214 °C (iz ocetestra).

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

Iz dietil-4-bifenilmalonata, formamidin-acetata in natrijevega metilata smo pripravili 5-(4-bifenilil)-4,6(lH,5H)-pirimidin-dion, tal. >280 °C in iz tega s POCI3 5-(4-bifenilil)-4,6-diklorpirimidin, tal. 144 °C (iz metilenklorida in n-heksana).

Pretvorba te spojine s p-klorfenilsulfonamidom je dala p-klor-N-[5-(4-bifenilil)6-klor-4-pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 234 - 235 °C (iz acetonitrila).

Primer 76

Analogno Primeru 1 smo iz p-klor-N-(6-k]or-5-a,a,o;-trifluor-p-tolil-4pirimidiniljbenzen-sulfonamida in Na-etilenglikola dobili p-klor-N-[(6hidroksietoksi)-5-a,a,a-trifluor-p-tolil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 171 -174 °C (iz acetona in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

Iz α,α,α-trifluor-p-tolil-malonata in formamidinacetata smo pripravili 5-a,a,atrifluor-p-tolil-4,6(lH,5H)-pirimidin-dion, tal. >280 °C in iz tega s POCI3

4,6-diklor-5-(a,a,a-p-tolil)-pirimidin, tal. 94 - 95 °C (iz n-heksana).

Pretvorba te spojine s p-klorfenilsulfonamidom je dala p-klor-N-(6-klor-5-a,a,atrifluor-p-tolil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 262 - 264 °C (iz acetonitrila).

Primer 77

Analogno Primeru 27 smo iz N-[5-[p-(benziloksi)fenil]-6-(2-hidroksietokosi)-4pirimidinil]-p-klorbenzensulfonamida dobili p-klor-N-[5-(p-hidroksifenil)-6-(2hidroksietoksi)-4-pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 207 - 209 °C (iz acetonitrila in izopropiletra).

Primer 78

Analogno Primeru 1 smo iz N-[5-[p-(benziloksi)fenil]-6-klor-4-pirimidinil]-pklorbenzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[5-[p(benziloksi)fenil]-6(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-p-klorbenzensulfonamid, tal. 160 -161 °C (iz etra).

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

Iz dietil-[p-(benziloksi)fenil]malonata in formamidinacetata smo pripravili 5-[p-(benziloksi)fenil]-4,6(lH,5H)dion, tal. >280 °C in iz tega s POCI3 5-[p-(benziloksi)fenill]-4,6-diklorpirimidin, tal. 115 -116 °C (iz metilenklorida in izopropiletra). Pretvorba te spojine s p-klorfenilsulfonamidom je dala N-[5[p(benziloksi)fenil]-6-klor-4-pirimidinil]-p-klorbenzensulfonamid, tal. 234 - 236 °C (iz ocetestra).

Primer 79

Analogno Primeru 1 smo iz N-(6-klor-4-(a,a,a-trifluor-p-tolil)-4-pirimidinil]a,a,atrifluor-p-toluensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5(a,a,a-trifluor-p-tolil)-4-pirimidinil]-a,a,a-trifluor-p-toluensulfonamid, tal. 165 - 166 °C (iz metilenklorida in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(a,a,a-p-tolil)-pirimidina in α,α,α-trifluor-p-tolilsulfonamida, tal. >270°C (iz acetonitrila).

Primer 80

Analogno Primeru 1 smo iz p-klor-N-[6-klor-5-(2-naftilmetil)-4-pirimidinil]benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili p-klor-N-[6-(2-hidroksietoksi)5-(2-naftilmetil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 161 °C (iz acetonitrila in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

Iz dietil-[2-naftilmetil)malonata in formamidinacetata smo pripravili 5-(2naftilmetil)-4,6(lH,5H)pirimidindion, tal. >270 °C in iz tega s POCI3 4,6-diklor5-(2-naftilmetil)pirimidin, tal. 161 -162 °C (iz metilenklorida in izopropiletra).

Pretvorba te spojine s p-klorfenilsulfonamidom je dala p-klor-N-[6-klor-5-(2naftilmetil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 197 -199 °C (iz acetonitrila).

Primer 81

Analogno Primeru 1 smo iz N-[5-[p-bromfenil)-6-klor-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[5-(p-bromfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]izopropilbenzensulfonamid, tal. 207 - 208 °C (iz acetonitrila in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 5-(p-bromfenil)-4,6-diklorpirimidina in pizopropilbenzensulfonamida, tal. 271 - 273 °C (iz acetonitrila).

Primer 82

Analogno Primeru 1 smo iz N-[6-klor-5-(p-klorfenil)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid, tal. 162 - 164 °C (iz acetonitrila in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-klorfenil)pirimidina in p-izopropilbenzensulfonamida, tal. 266 - 268 °C (iz acetonitrila).

Primer 83

Analogno Primeru 1 smo iz N-[6-klor-5-(p-tolil-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[6-hidroksietoksi)-5-tolil-4-pirimidinil]p-izopropilbenzensulfonamid, tal. 142 -144 °C (iz izopropiletra).

Z Na-metilatom smo iz tega dobili Na-sol, amorfno snov.

Izhodni material N-(6-klor-5-p-tolil-4-pirimidinil)-p-izopropilbenzensulfonamid, tal. 211 - 213 °C (iz acetonitrila) smo dobili iz 4,6-diklor-5-p-tolilpirimidina in pizopropilbenzensulfonamida.

Primer 84

Analogno Primeru 1 smo iz p-terc.butil-N-[6-klor-5-(p-tolil-4-pirimidinil]benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili p-terc.butil-N-[6-(2-hidroksietoksi)5-p-tolil-4-pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 169 -170 °C (iz izopropiletra) in iz tega z Na-metilatom amorfno Na-sol.

Izhodni material smo dobili iz 4,6-diklor-5-p-tolilpirimidina in p-terc.butilbenzensulfonamida, tal. 222 - 224 °C (iz acetonitrila).

Primer 85

Analogno Primeru 1 smo iz N-(6-klor-5-p-tolil-4-pirimidinil)-p-(2-metoksietokosi)benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)5-p-tolil-4-pirimidinil]-p-(2-metoksietoksi)benzensulfonamid, tal. 155 - 156 °C (iz izopropiletra).

Izhodni material smo dobili iz 4,6-diklor-5-p-tolilpirimidina in p-(2-metoksietoksi)benzensulfonamida, tal. 172 -173 °C (iz metilenklorida in izopropiletra).

Primer 86

Analogno Primeru 1 smo iz N-(6-klor-5-p-tolil-4-pirimidinil)-p-(trifluor-metoksi)benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4pirimidinil]-p-(trifluormetoksi)benzensulfonamid, tal. 147 - 148 °C (iz izopropiletra).

Izhodni material smo dobili iz 4,6-diklor-5-p-tolilpirimidina in p-(trifluormetoksi)benzensulfonamida, tal. 205 - 206 °C (iz acetonitrila in izopropiletra).

Primer 87

Analogno Primeru 1 smo iz p-butil-N-(6-klor-5-p-tolil-4-pirimidinil)benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili p-butil-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4pirimidiniljbenzensulfonamid, tal. 136 -137 °C (iz izopropiletra).

Izhodni material smo dobili iz 4,6-diklor-5-p-tolilpirimidina in p-butilenzensulfonamida, tal. 168 -169 °C (iz acetonitrila in izopropiletra).

Primer 88

Analogno Primeru 1 smo iz N-(6-klor-5-p-tolil-4-pirimidinil)-2-naftalensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4pirimidinil]-2-naftalen-benzensulfonamid, tal. 161 -162 °C (jz acetona in izopropiletra).

Izhodni material smo dobili iz 4,6-diklor-5-p-tolilpirimidina in 2-naftalensulfonamida, tal. 198 - 202 °C (iz acetonitrila).

Primer 89

Analogno Primeru 1 smo iz N-(6-klor-5-p-tolil-4-pirimidinil)-p-toluensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidinil]-ptoluensulfonamid, tal. 169 -170 °C (iz acetona in izopropiletra).

Izhodni material smo dobili iz 4,6-diklor-5-p-tolilpirimidina in p-toluensulfonamida, tal. 213 - 214 °C (iz acetonitrila in izopropiletra).

Primer 90

Analogno Primeru 1 smo iz N-(6-klor-5-p-tolil-4-pirimidinil)-a,a,a-trifluor-ptoluensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4pirimidinil]-a,a,a-trifluor-p-toluensulfonamid, tal. 162 - 163 °C (iz acetonitrila in izopropiletra).

Izhodni material smo dobili iz 4,6-diklor-5-p-tolilpirimidina in α,α,α-trifluor-ptoluensulfonamida, tal. 231 - 233 °C (iz acetonitrila).

Primer 91

Analogno Primem 1 smo iz N-(6-klor-5-p-tolil-4-pirimidinil)-p-fluorbenzensulfonamida in Na-etilenglikola po kromatografiji dobili p-fluor-N-[6-(2hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 167 -168 °C (iz acetona in izopropiletra), in p-(2-hidroksietoksi)-N-[6-(2-hidroksietoksi)5-p-tolil-4-pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 174 -176 °C (iz acetona in izopropiletra).

Izhodni material smo dobili iz 4,6-diklor-5-p-tolilpirimidina in p-fluorbenzensulfonamida, tal. 207 - 208 °C (iz acetonitrila in izopropiletra).

Primer 92

Analogno Primem 1 smo iz N-(6-klor-5-p-tolil-4-pirimidinil)-p-propilbenzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4pirimidinil]-p-propilbenzensulfonamid, tal. 152 - 153 °C (iz izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-p-tolilpirimidina in p-propilbenzensulfonamida, tal. 171 -172 °C (iz acetonitrila).

Primer 93

Analogno Primeru 1 smo iz N-(6-klor-5-p-tolil-4-pirimidinil)-o-propilbenzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4pirimidinil]-o-propilbenzensulfonamid, tal. 195 - 196 °C (iz metilenklorida in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-p-tolilpirimidina in o-propilbenzensulfonamida, tal. 150 -151 °C (iz izopropiletra).

Primer 94

Analogno Primeru 1 smo iz N-(6-klor-5-p-tolil-4-pirimidinil)-p-etilbenzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili p-etil-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 138 - 139 °C (iz metilenklorida in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-p-tolilpirimidina in p-etilbenzensulfonamida, tal. 180 -181 °C (iz acetonitrila).

Primer 95

Analogno Primeru 1 smo iz N-(6-klor-5-p-tolil-4-pirimidinil)-o-etilbenzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili o-etil-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 136 - 138 °C (iz acetona in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-p-tolilpirimidina in o-etilbenzensulfonamida, tal. 159 -160 °C (iz acetonitrila in izopropiletra).

Primer 96

Analogno Primeru 1 smo iz N-(6-klor-5-p-tolil-4-pirimidinil)-p-ciklopentilbenzen· sulfonamida in Na-etilenglikola dobili p-ciklopentil-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-ptolil-4-pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 179 -181 °C (iz acetona in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-p-tolilpirimidina in p-ciklopentilbenzensulfonamida, tal. 192 -194 °C (iz acetonitrila in izopropiletra).

Primer 97

Analogno Primeru 1 smo iz N-(6-klor-5-p-tolil-4-pirimidinil)-a,a,a-trifluor-otoluensulfonamida in Na-etilenglikola dobili a,a,a-trifluor-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidinil]-o-toluensulfonamid, tal. 166 - 167 °C (iz metilenklorida in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-p-tolilpirimidina in -α,α,α-trifluoro-toluensulfonamida, tal. 129 -131 °C (iz metilenklorida in izopropiletra).

Primer 98

Analogno Primeru 1 smo iz N-(6-klor-5-p-tolil-4-pirimidinil)-o-toluensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidinil]-otoluensulfonamid, tal. 149 - 150 °C (iz ocetestra in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-p-tolilpirimidina in otoluensulfonamida, tal. 198 -199 °C (iz acetonitrila).

Primer 99

Analogno Primeru 1 smo iz N-(6-klor-5-p-tolil-4-pirimidinil)-2,4-ksilensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4pirimidinil]-2,4-ksilolsulfonamid, tal. 158 - 159 °C (iz izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-p-tolilpirimidina in 2,4-ksilensulfonamida, tal. 233 °C (iz acetonitrila in izopropiletra).

Primer 100

Analogno Primeru 1 smo iz p-klor-N-(6-klor-5-(l-naftilmetil)-4-pirimidinil]benzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili p-klor-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(lnaftilmetil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 204 - 205 °C (iz acetonitrila in izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

Iz dietil-1-naftilmalonata in formamidinacetata smo pripravili 5-(l-naftilmetil)4,6(lH,5H)-pirimidindion, tal. > 270 °C, in iz tega po sušenju ob zmanjšanem tlaku pri 80 °C s pretvorbo s POCI3 dobili 4,6-diklor-5-(l-naftilmetil)pirimidin, tal. 111 -112 °C (iz metilenklorida in izopropiletra).

Pretvorba te spojine s p-klorfenilsulfonamidom je dala p-klor-N-[6-klor-5-(lnaftilmetil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 202 - 203 °C (iz acetonitrila).

Primer 101

Analogno Primeru 1 smo iz N-[6-klor-5-(p-izopropilfenil)-4-pirimidinil]-pizopropilbenzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili N-[6-(2-hidroksietoksi)5-(p-izopropilfenil)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid, tal. 142 -144 °C (iz izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili kot sledi:

Iz dietil-(p-izopropilfenil)malonata in formamidinacetata smo pripravili 5-(pizopropilfenil)-4,6(lH,5H)pirimidindion, tal. > 290 °C in iz tega s pretvorbo s POCI3 dobili 4,6-diklor-5-(p-izopropil-fenil)pirimidin, tal. 69 - 70 °C (iz n-heksana). Pretvorba te spojine s p-izopropilbenzensulfonamidom je dala N-[6-klor-5-(p-izopropilfenil)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid, tal. 198 -199 °C (iz acetonitrila in izopropiletra).

Primer 102

Analogno Primeru 1 smo iz N-[6-klor-5-(p-izopropilfenil)-4-pirimidinil]-pciklopentilbenzensulfonamida in Na-etilenglikola dobili p-ciklopentil-N-[6-(2hidroksietoksi)-5-(p-izopropilfenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid, tal. 132 °C (razpad) (iz acetona - izopropiletra).

Izhodni material smo pripravili iz 4,6-diklor-5-(p-izopropilfenil)pirimidina in p-ciklopentilbenzensulfonamida, tal. 188 - 189 °C (iz metilenklorida in izopropiletra).

Primer 103

Iz p-terc.butil-N-[6-klor-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]benzensulfonamida in piridin-2-karboksilne kisline smo dobili s segrevanjem v metilenkloridu v prisotnosti dicikloheksilkarbodiimida 4-terc.butil-N-[6-[2-(piridin-2-ilkarboniloksi)-etoksi]-5-(2-metoksibenzil)pirimidin-4-il]benzensulfonamid.

Analogno lahko dobimo:

4-terc.butil-N-[6-[2-(piridin-3-ilkarboniloksi)etoksi]-5-(2-metoksibenzil)pirimidin4-iljbenzensulfonamid;

4-terc.butil-N-[6-[2-(piridin-4-ilkarboniloksi)etoksi]-5-(2-metoksibenzil)pirimidin4-il]benzensulfonamid;

4-terc.butil-N-[6-[2-[(3-metilizoksazol-5-il)karboniloksi]etoksi]-5-(2-metoksibenzil)pirimidin-4-il]benzensulfonamid;

4-terc.butil-N-[6-[2-(furan-2-ilkarbonil-oksi)etoksi]-5-(2-metoksibenzil)pirimidin4-il]benzensulfonamid;

4-terc.butil-N-[6-[2-(furan-3-ilkarboniloksi)etoksi]-5-(2-metoksibenziI)pirimidm4-il]benzensulfonamid;

4-terc.butil-N-[6-[2-(tiofen-2-ilkarbonil)etoksi]-5-(2-metoksibenzil)pirimidin10 4-il]benzensulfonamid;

4-terc.butil-N-[6-[2-(tiofen-3-ilkarbonil)etoksi-5-(2-metoksibenzil)pirimidin4-il]benzensulfonamid.

Primer A 15

Tablete, ki vsebujejo naslednje sestavine, lahko pripravimo na običajen način:

Sestavine_ spojina s formulo I laktoza koruzni škrob smukec magnezijev stearat (in izopropileter).

na tableto 10.0 -100.0 mg 125.0 mg

75.0 mg 4.0 mg 1.0 mg

Primer B

Kapsule, ki vsebujejo naslednje sestavine, lahko pripravimo na običajen način:

Sestavine spojina s formulo I laktoza koruzni škrob smukec na kapsulo 25.0 mg 150.0 mg 20.0 mg 5.0 mg

Injekcijske raztopine imajo lahko naslednjo sestavo

Primer C

Spojina s formulo I_3.0 mg želatina 150.0 mg fenol 4.7 mg voda za injekcijske raztopine ad 1.0 ml

Primer D

V 3.5 ml Myglyola 812 in 0.08 g benzilalkohola suspendiramo 500 mg spojine s formulo I. To suspenzijo polnimo v posodo z dozirnim ventilom. Skozi ventil polnimo v posodo 5.0 g Freona 12 pod tlakom. S stresanjem se Freon topi v zmesi Myglyola-benzilalkohola. Ta razpršilna posoda vsebuje okoli 100 doz za enkratno uporabo, ki se dajo posamič aplicirati.

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI v kateri

Rl predstavlja vodik, nižji-alkil, nižji-alkoksi, nižji-alkiltio, halogen ali trifluormetil,

R.2 predstavlja vodik, halogen, nižji-alkoksi, hidroksi-nižji alkoksi ali trifluormetil,

R^ predstavlja vodik, hidroksi, halogen, alkiltio, cikloalkil, hidroksi-nižji-alkil, hidroksi-nižji-alkoksi, hidroksiimino-nižji-alkil, nižji-alkenil, okso-nižji-alkil, trifluormetil, trifluormetoksi, nižji-alkoksi, nižji-alkoksi-nižji-alkoksi ali aril-nižji-alkoksi;

R2 in R^ skupaj predstavljata butadienil;

R^ predstavlja vodik, nižji alkil, aril ali heteroaril;

R5 predstavlja vodik, nižji alkanoil, benzoil, heterociklil-karbonil ali tetrahidropiran-2-il;

R^ predstavlja ostanek s formulo

R7 predstavlja vodik, nižji-alkoksi ali nitro;

r8 predstavlja vodik, halogen, nižji-alkil, nižji-alkoksi, nižji-alkiltio, nitro, hidroksi, amino ali trifluormetil;

R⁷ in R8 skupaj predstavljata butadienil;

R^ predstavlja vodik, halogen, nižji-alkil, nižji-alkoksi, nižji-alkiltio ali trifluormetil;

RIO predstavlja vodik, halogen, nižji-alkil, nižji-alkoksi ali nižji-alkiltio;

X in Y predstavljata neodvisno drug od drugega O, S ali NH; in n predstavlja 2,3 ali 4;

in njihovih soli kot učinkovin pri pripravi zdravil za zdravljenje obolenj krvnega obtoka, zlasti hipertonije, ishemije, vazospazmov in angine pektoris.
2. Uporaba po zahtevku 1 spojin s formulo I in njihovih soli, kjer je vodik, nižji alkil ali aril ter imajo ostali simboli v zahtevku 1 navedeni pomen.
3. Spojine s formulo I po zahtevku 1 in njihove soli, označene s tem, da R^ predstavlja ostanek s formulo in Ril pomeni halogen, nižji-alkoksi, nižji-alkiltio ali trifluormetil, Rl2 pomeni vodik, ali nižji-alkoksi ter imajo Rl do R^, X, Y in n v zahtevku 1 navedeni pomen.
4. Spojine s formulo I in njihove soli, označene s tem, da je R^ vodik, nižji alkil ali aril ter imajo ostali simboli v zahtevku 3 navedeni pomen.
5. Spojine:

N-[5-(2,6-dimetoksibenzil)-6-3-hidroksipropil)-4-pirimidinil]-p-vinilbenzensulfonamid, a,a,a-trifluor-N-[6-(2-hidroksietoksi)-6-[o-(trifluormetil)benzil]pirimidinil]-ptoluensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-[o-(trifluormetil)benzil]-4-pirimidinil]-p-metoksibenzensulfonamid, p-klor-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-[o-(trifluormetil)benzil]-4-pirimidiniljbenzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-[o-(metoksibenzil)-4-pirimidinil]-p-vinilbenzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-[o-(trifluormetil)benzil]-4-pirimidinil]-p-(metiltio)benzensulfonamid,

N-[5-(2,4-dimetoksibenzil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid, rac-N-[5-(o-metoksibenzil)-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]etoksi]-4pirimidinil]-p-vinilbenzensulfonamid, rac-p-[[5-(o-metoksibenzil)-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]etoksi]-4pirimidinil]sulfamoil]benzaldehid, p-[(RS)-l-hidroksietil]-N-[5-(-metoksibenzil)-6-[2-[[(RS)-tetrahidro-2H-piran2-il)oksi]etoksi]-4-pirimidinil]benzensulfonaniid, rac-a-hidroksi-N-[5-(o-metoksibenzil)-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2il)oksi]etoksi]-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamid, rac-a-[(>E/Z)-hidroksiimino-N-[5-(o-metoksibenzil)-6-[2-[(tetrahidro-2H-piran2-il)oksi]etoksi]-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamid, rac-N-6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)-p-(lidroksietil)benzensulfonamid, a-[(>E/Z)-hidroksiimino-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)-4pirimidinil]-p-toluensulfonamid, p-[[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]sulfamoil]benzaldehid,

2-[[5-(o-metoksibenzil)-6-[(p-vinilfenil)sulfamoil]-4-pirimidinil]oksi]etilacetat,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]-p-metoksibenzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-klorbenzil)-4-pirimidinil]-p-tohiensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]-p-metiltiobenzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidmil]-a,a,a-trifluor-ptoluensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid, p-terc.butil-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-klorbenzil)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metiltiobenzil)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-klorbenzil)-4-pirimidinil]-p-izobutilbe nzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-klorbenzil)-4-pirimidinil]-pcikloheksilbenzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-klorbenzil)-4-pirimidinil]-p-izopentilbenzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksibenzil)-4-pirimidinil]-p-izopropiltiobenzensulfonamid,
6. Spojine s formulo I po zahtevku 1, označene s tem, da predstavlja ostanek s formulo in Rl3 pomeni vodik, nižji-alkoksi ali nitro, R^ pomeni vodik, halogen, nižjialkil, nižji-alkoksi, nižji-alkiltio ali nitro, ali Rl3 in R^ skupno pomenita butadienil ter imajo Rl do R^, X, Y in n v zahtevku 1 navedeni pomen.
7. Spojine s formulo I in njihove soli, označene s tem, da je v njih R^ vodik, nižji-alkil ali aril ter imajo ostali simboli v zahtevku 6 navedeni pomen.
8. Spojine:

N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]a,a,a-trifluor-ptoluensulfonamid,

N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-p-(trifluormetoksi)be nzensulfonamid, p-klor-N-[5-(m-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]benzensulfonamid, p-klor-N-[5-(p-fluorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]benzensulfonamid,

N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-p-fluorbenzensulfonamid, o-klor-N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil] benzensulfonamid, p-klor-N-[5-(3,4-dimetoksifenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil] benzensulfonamid,

3.4- diklor-N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil] benzensulfonamid,

N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-a,a,a-a’,a’,a’-heksafluor-3,5ksilensulfonamid,

3-klor-N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-4-(2-hidroksietoksi)benzensulfonamid, p-klor-N-(6-(2’hidroksietoksi)-5-(p-nitrofenil)-4-pirimidmil]benzensulfonamid, p-butoksi-N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]benzensulfonamid,

N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-3,4-dimetoksi)benzensulfonamid,

2-klor-N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-G!,a;,a-trifluor-ptoluensulfonamid,

6-klor-N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-a,a,a-trifluor-mtoluensulfonamid,

2.3.4- triklor-N-(5-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]benzensulfonamid, m-klor-N-(5-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]benzensulfonamid,

2.4- diklor-N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]benzensulfonamid,

N-5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-a,a,a-trifluor-m-toluensulfonamid,

N-5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil-a,a,a-trifluor-o-toluensulfonamid,

N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-2-naftalensulfonamid, p-klor-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(m-nitrofenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid, a,a,a-trifluor-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(m-nitrofenil)-4-pirimidinil]p-toluensulfonamid, p-(benziloksi)-N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]benzensulfonamid,

N-[5-(p-klorfenil)-4-pirimidinil]-p-hidroksibenzensulfonamid,

N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-p-(2-metoksietoksi)benzensulfonamid,

N-[5-(p-bromfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-p-klorbenzensulfonamid, p-klor-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidinil]benzensulfonamid,

N-5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-a,o;,a-trifluor-p-toluensulfonamid-Na-sol,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(p-metoksifenil)-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(p-metoksifenil)-4-pirimidinil]-p-metoksibenzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(p-metoksifenil)-4-pirimidinil]-p-(metiltio)benzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(p-metoksifenil)-2-metil-4-pirimidinil]-p-metoksibenzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(p-metoksifenil)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid, p-terc.butil-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(p-metoksifenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid, rac-p-sek-butil-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(p-metoksifenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-[p-(metiltio)fenil]-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-[p-(metiltio)fenil]-4-pirimidinil]-a,a,a-trifluor-ptoluensulfonamid, p-klor-N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-2-metil-4-pirimidinil]benzensulfonamid, p-klor-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-[p-nitrofenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid,

N-[5-(p-aminofenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-p-klorbenzensulfonamid-hidroklorid,

N-[5-(4-bifenilil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-p-klorbenzensulfonamid, p-klor-N-[6-hidroksietoksi)-5-(a,a,a-trifluor-p-tolil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid, p-klor-N-[5-(p-hidroksifenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil] benzensulfonamid,

N-[5-(p-(benziloksi)fenil]-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-p-klorbenzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(a,a,a-trifluor-p-tolil)-4-pirimidinil]-a,a,a-trifluor-ptoluensulfonamid,

N-[5-(p-klorfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid,

N-[6-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid, p-terc.butil-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidinil]benzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidinil]-p-(2-metoksietoksi)benzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidinil]-p-(trifluormetoksi)be nzensulfonamid, p-butil-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidinil]benzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidmil]-2-naftalensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidinil]-a,a,a-trifluor-ptoluensulfonamid, p-(2-hidroksietoksi)-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidmil]benzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidmil]’p-propilbenzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidinil]-o-propilbenzensulfonamid, p-etil-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidinil]benzensulfonamid, o-etil-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidinil]benzensulfonamid, p-ciklopentil-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil]benzensulfonamid, a,a,a-trifluor-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidinil]-o-toluensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-p-tolil-4-pirimidinil]-o-toluensulfonamid, p-klor-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(l-naftilmetil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(p-izopropilfenil)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid, p-ciklopentil-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(p-izopropilfenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(a,a,a-trifluor-p-tolil)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid,

N-[5-(p-bromfenil)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid,

N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(p-etilfenil)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzensulfonamid, p-ciklopentil-N-[6-(2-hidroksietoksi)-5-(p-etilfenil)-4-pirimidinil]benzensulfonamid.
9. Postopek za pripravo spojin po zahtevkih 3 do 8, označen s tem, da spojino s formulo kjer imajo R.1, R^, r3 in R^ po zahtevku 1 navedeni pomen, Hal pomeni halogen in R^ predstavlja ostanek ter imajo RH, Rl2_} r13 j_n r14 _v zahtevkih 3 in 6 navedeni pomen, pretvorimo s spojino s formulo

MX(CH₂)_nYR⁵ ΙΠ v kateri imajo X, Y, n in R$ pri zahtevku 1 navedeni pomen in M predstavlja alkalijsko kovino, ter v danem primeru v dobljeni spojini s formulo I prisotne substituente pretvorimo in/ali dobljeno spojino s formulo I prevedemo v sol.
11. Farmacevtski pripravki, označeni s tem, da vsebujejo spojine po zahtevkih 3 - 8 in običajne farmacevtske pomožne snovi.