KR100300503B1 - 설폰아미드,이의제조방법및이를함유하는약제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 혈관 수축을 증가시키는 과정과 관련된 질환치료에 사용할 수 있는, 엔도텔린 수용체 억제제인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서, R1내지 R8, X, Y 및 n은 명세서의 정의와 같다.

Description

[발명의 명칭]
설폰아미드, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규한 설폰아미드 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 특히 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알킬티오, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R2는 수소, 저급-알킬, 할로겐, 저급-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 -OCH2COOR9이며, R3은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬티오 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메톡시이고, R2및 R3는 함께 부타디에닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시를 나타내며, R4는 수소, 저급-알킬, 트리플루오로메틸, 저급-알콕시, 저급-알킬티오, 하이드록시-저급-알킬, 하이드록시-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시-저급-알킬, 하이드록시-저급-알콕시-저급-알콕시, 알콕시-저급-알킬, 알콕시-저급-알킬옥시, 저급-알킬설피닐, 저급-알킬설포닐, 2-메톡시-3-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-페닐프로필, 아미노-저급-알킬, 저급-알킬아미노-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴, 아릴티오, 아릴옥시, 아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴티오, 헤테로사이클릴옥시, -CHO, -CH2OH 또는 -CH2Cl이고, R5내지 R8은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 저급-알킬티오 또는 시아노를 나타내며, R6는 R5또는 R7과 함께 부타디에닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시를 나타내며, X는 -O-또는 -S-이고, Y는 -CHO, C1-4-알킬, -(CH2)1-4-Z-R9, -(CH2)1-4-OC(O)(CH2)1-4CH3, -(CH2)1-4OC(O)Het, -(CH2)1-4NHC(O)R10, -(CH2)1-4OCH2CH(OH)CH2OH 및 이의 사이클릭 케탈, -(CH2)1-4NR9CH2CH(OH)CH2OH, -(CH2)1-4OCH2CH2SCH3, -(CH2)1-4OCH2CH2S(O)CH3, -(CH2)1-4O(CH2)1-4-Z-H, -(CH2)1-4O(CH2)1-4OC(O)R10, -(CH2)1-4NR9(CH2)1-4ZH, -(CH2)1-4O(CH2)1-4OC(O)Het, -(CH2)0-3CH(OH)R10, -(CH2)0-3CH(OH)(CH2)1-4ZH, -(CH2)0-3CH(OH)CH2SCH3, -(CH2)0-3CH(OH)CH2S(O)CH3, -(CH2)0-3CH(OH)OCH2CH2OH, -(CH2)0-3C(O)(CH2)1-4CH3, -(CH2)0-3C(O)(CH2)1-4ZR11, -(CH2)0-3C(O)CH2Hal, -(CH2)1-4Hal, -(CH2)1-4CN, -(CH2)0-3C(O)OR9, -OR12또는 -SR12이며, R9는 수소 또는 C1-4-알킬이고, R1O은 C1-4-알킬이며, R11은 수소, C1-4-알카노일 또는 헤테로사이클릴카보닐이고, R12는 C1-4-알킬 또는 -(CH2)0-4-아릴이며, Z는 -O-, -S- 또는 -NR9-이고, Het는 헤테로사이클릭 잔기를 나타내며, Hal은 할로겐을 나타내고, n은 O 또는 1을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "저급"이란 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 그룹을 나타낸다. 알킬, 알콕시 및 알킬티오 그룹 뿐만 아니라 알카노일 그룹의 성분으로서 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸은 이와 같은 알킬 그룹의 예이다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타내며, 염소가 바람직하다. 아릴 잔기의 예로는 페닐 및 치환된 페닐 잔기이며, 특히 치환체로서 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복실 및 트리플루오로 메틸이 고려된다. 예로 들수 있는 헤테로사이클릴 잔기는, 예를 들면, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아릴 또는 아릴-저급알킬로 일치환 또는 이치환되거나 비치환되고 헤테로 원자로서 산소, 질소 또는 황 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5원 및 6원 헤테로사이클릭 잔기이며, 2-푸릴 및 3-푸릴, 2-피리미딜, 4-피리미딜 및 5-피리미디닐, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 및 피리딜-N-옥사이드, 1,2-디아지닐 및 1,4-디아지닐, 모르폴리노, 2-티에닐 및 3-티에닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 및 퀴나졸릴을 예로 들 수 있다. 예로 들 수 있는 염은 Na 및 K 염 등의 알칼리염, 및 Ca 및 Mg 염 등의 알칼리 토금속염이다.
상기 나타낸 일반식(Ⅰ)의 화합물은 엔도텔린(endothelin) 수용체의 억제제이다. 따라서, 이들은 엔도텔린 활성과 관련된 질환, 특히 고혈압, 허혈, 혈관경련 및 협심증(angina pectoris) 등의 순환계 질환 치료에 사용될 수 있다.
바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 그룹은 n이 1이고 X가 -O-인 그룹 및 R6이 저급 알콕시, 특히 메톡시이고, R5및 R7이 수소를 나타내고 R8이 할로겐, 특히 염소를 나타내는 그룹이다.
바람직한 치환체 R1및 R2는 수소이고, 바람직한 치환체 R3은 저급 알킬, 특히 3급 부틸이다. 바람직한 치환체 R4는 수소, 2-피리미디닐, 2-푸릴 및 3-푸릴, 2-티에닐 및 3-티에닐, p-메톡시페닐, 및 특히 모르폴리노이다.
바람직한 치환체 Y는 CHO, C1-4-알킬, -(CH2)1-4-Z1-R9, -(CH2)1-4NHC(O)R10, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH 및 이의 사이클릭 케탈, -CH2NR9CH2CH(OH)CH2OH, -CH2OCH2CH2S(O)CH3, -CH2O(CH2)1-4-ZH, -CH2O(CH2)1-4OC(O)R1O, -CH2O(CH2)1-40C(O)Het 또는 -CH2Hal, 특히는 하이드록시메틸, 2-하이드록시-에톡시메틸 및 2,3-디하이드록시 프로폭시메틸이다.
바람직한 치환체 Y는 -CHO,
-CH2CN 또는 -C(O)OR9(여기서, R9, R1O, R11, Z, Hal 및 Het는 앞에서 정의한 바와 같다)이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은
a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 Y가 잔기 -OR12또는 -SR12인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하거나,
b) 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 Y가 잔기 R1O이고 R1내지 R8, X 및 n이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, Y 및/또는 R4가 잔기 CH3인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산화시켜, Y 및/또는 R4가 잔기 CHO인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 잔기 CHO를 상기 정의한 상이한 잔기 Y 및/또는 R4로 전환시키거나,
c) 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, A는 산소 또는 황이고, M은 일반식(Ⅲ)에서는 알칼리 금속이며, 일반식(Ⅴ)에서는 양이온이고, R1내지 R8, R10, R12, X, Y, n 및 Hal은 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ) 화합물과의 반응은 편의상 화합물(Ⅲ)에 상응하는 (티오)알콜을 사용하여 수행한다. 즉, A가 산소이고 R12가 에틸인 경우에 에탄올을 사용한다. 알칼리 금속 M은 바람직하게는 나트륨이다. 반응은 편의상, 예를 들면, 40-120℃로 가열하면서 수행한다.
화합물(Ⅳ) 및 (Ⅶ)과 화합물(Ⅴ) 및 (Ⅵ)과의 반응은 설폰아미드 제조에 대해 자체가 공지된 방법에 따라 즉, 디메틸 설폭사이드 등의 불활성 유기 용매 속에서, 편의상, 예를 들면, 아르곤 등의 불활성 기체 대기하에서 가열하면서 수행한다. 화합물(Ⅴ)중의 양이온은 바람직하게는 Na+또는 K+등의 알칼리 금속 양이온이다.
일반식(Ⅵ)의 화합물과 일반식(Ⅶ) 화합물과의 반응에서, 치환체 R4내지 R9로서 후자의 화합물에 존재할 수 있는 하이드록시 및 아미노 그룹은 통상적으로 보호된다. 하이드록시 그룹은 실릴 그룹, 예를 들면, 디메틸 3급 부틸실릴 그룹 또는 아실 그룹, 예를 들면, 아세틸 그룹으로 보호될 수 있으며, 아미노 그룹은 3급 부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐로 보호될 수 있다. 이들 보호 그룹은 자체로 공지된 방법으로 도입될 수 있으며 화합물(Ⅵ)과 (Ⅶ)과의 반응 후에 제거될 수 있다.
전술한 바와 같이 수득한 Y 및/또는 R4가 잔기 CH3, 즉 메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 치환체 변경에 의해 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 따라서, 치환체 Y 및/또는 R4로 나타내는 그룹 CH3를 산화시켜 CHO 그룹으로 전환시킬 수 있다. 산화 반응은 자체로 공지된 방법으로 이산화셀레늄을 사용하여 수행할 수 있다. 이로써 수득하는 화합물에서의 포르밀 그룹은 하이드록시메틸 그룹으로 환원될 수 있다. 환원 반응은 NaBH4등의 환원제를 사용하여 자체로 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 하이드록시메틸(또는 알킬) 그룹은 POCl3/PCl5와 같은 할로겐화제와 반응시켜 할로메틸(또는 알킬) 그룹으로 전환시킬 수 있으며, 이로부터 알콜 또는 아미노알콜과의 반응으로, Y가 잔기 -(CH2)1-4ZR9, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH 및 이의 사이클릭 케탈, -CH2NR9CH2CH(OH)CH2OH 또는 -CH2O(CH2)1-4ZH인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다. 이렇게 하여 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물에 존재하는 하이드록시 또는 아미노 그룹은 에스테르화될 수 있으며, 이로써 Y가 위에서 정의한 잔기 중의 하나와 같고 잔기 R11이 C1-4-알카노일 또는 헤테로사이클릴 카보닐의 정의와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다. 또한, 포르밀 그룹은 알킬마그네슘 할라이드를 사용한 그리냐르 반응(Grignard reaction)으로 Y가 잔기 -CH(OH)R11인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 포르밀 그룹을 OH 및 SH 그룹이 보호된 형태로 존재하는(다시 말해서, 벤질 에테르로서 존재하는) 일반식 BrMg-(CH2)1-4-Z-H의 그리냐르 화합물과 반응시켜 Y가 -CH(OH)(CH2)1-4-Z-H인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다(OH 및 SH 보호 그룹의 제거후). 일반식(Ⅰ)의 화합물을 디메틸 설파이드/Li와 반응시켜 Y가 -CH(OH)CH2SCH3인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있으며 이는 NaIO4를 사용하여, Y가 -CH(OH)CH2S(O)CH3인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 산화될 수 있다.
Y가 -C(O)R1O또는 -C(O)(CH2)1-4-Z-R11인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 Y가 잔기 -CH(OH)R1O이거나 -CH(OH)(CH2)1-4ZR11인 상응하는 화합물올 산화시켜 제조할 수 있으며, 이러한 경우, OH 또는 그룹 ZR11은 편의상, 예를 들면, 벤질 에테르로 즉시 보호된다. 산화 반응에 대한 산화제로서, 예를 들면, CrO3/ 피리딘이 고려되고 있다.
모든 반응은 자체로 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 결국, 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 공지된 방법에 의해 염, 예를 들면, Na 및 K 염 등의 알칼리 염으로 전환될 수 있다.
공지되어 있지 않거나 제조방법이 이후에 기재되는 한, 출발 물질로서 사용되는 화합물은 공지된 방법 또는 이후에 기재되는 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
n이 1인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 다음 반응도식에서 설명하는 바와 같이 수득할 수 있다:
디에틸 클로로말로네이트를 사용하여 일반식(1)의 페놀을 알킬화시켜 일반식(2)의 화합물을 수득하고, 이를 포름아미딘 아세테이트 또는 아세트아미딘 아세테이트 등의 유사 화합물과 축합시켜 일반식(3)의 피리미딘디온 유도체를 수득한다. 옥시염화인을 사용하여 이로부터 일반식(4)의 디클로로 화합물을 수득하고, 이를 화학양론적 양의 화합물(5)와 반응시켜 n=1인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득한다. n=0인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 다음 반응도식과 유사하게 제조할 수 있다.
모든 반응은 표준 조작이며, 당해 분야의 숙련가에게 공지된, 위의 반응에 대해 일반적인 조건하에서 수행할 수 있다.
n=1인 일반식(Ⅳ)의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
일반식(6)의 페놀 또는 티오페놀은, 적절한 용매, 예를 들면, 톨루엔 속에서, 나트륨 존재하에 에틸 2-클로로아세테이트를 사용하여 일반식(7)의 화합물로 전환될 수 있으며, 이로부터 R4C(NH)NH2를 사용한 축합에 의해 일반식(8)의 하이드록시 피리미딘 유도체 또는 이의 토우토머-NH-CO-를 제조할 수 있다. POCl3를 사용하여, 하이드록시 그룹을 염소로 치환시킴으로써 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성시킨다.
n=0인 일반식(Ⅳ)의 화합물은 일반식(9)의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 엔도텔린 수용체에 대한 억제 활성은 이후에 기재하는 시험 방법으로 입증할 수 있다.
Ⅰ. 사람 태반막에 대한 엔도텔린 결합의 억제
[참조: Life Sci 44:1429 (1989)]
사람 태반을, 1mM MgCl2및 250mM 슈크로스를 함유하는 5mM 트리스 완충액, pH 7.4에 균질화한다. 균질물을 4℃ 및 3000g에서 15분 동안 원심분리하고, 원형질막 분획을 함유하는 상청액을 72,000g으로 30분 동안 원심분리한 다음, 25mM MgCl2를 함유하는 75mM 트리스 완충액(pH 7.4)으로 침전물을 세척한다. 이어서, 각각의 경우, 10g의 원래의 조직으로부터 수득한 침전물을 25mM MgCl2및 250mM 슈크로스를 함유하는 1㎖의 75mM 트리스 완충액(pH 7.4)에 현탁시키고, -20℃에서 1㎖의 분취량으로 동결건조시킨다.
결합 분석을 위해, 동결건조시킨 막 제제를 해동시키고, 20℃ 및 25000g에서 10분 동안 원심분리한 다음, 분석용 완충액(25mM MnCl2, 1mM EDTA 및 0.5% 소혈청 알부민을 함유하는 50mM 트리스 완충액, pH 7.4)에 재현탁시킨다. 7O㎍의 단백질을 함유하는, 100㎕의 막 현탁액을 분석용 완충액(25000cpm, 최종 농도 2OpM) 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 1OO㎕의 분석용 완충액 속에서 50㎕의125I-엔도텔린(특이 활성 220OOCi/ mMoℓ)과 배양한다. 배양은 20℃에서 2시간 동안 또는 4℃에서 24시간 동안 수행한다. 유리 및 막-결합된 방사능 리간드의 분리는 유리 섬유 필터 상에서 여과하여 수행한다.
Ⅱ. 분리된 래트 대동맥 환에서 엔도텔린-유도성 수축의 억제
성체 위스타-교토 래트(Wistar-Kyoto rat)의 흉부 대동맥으로부터 길이가 5㎜인 환을 절개해 낸다. 내부 표면을 가볍게 문질러 내피를 제거한다. 각각의 환을 별도의 욕 속에서 95% O2및 5% CO2로 폭기시키면서 37℃에서 크랩스-헨젤라이트 용액(Krebs-Henseleit solution) 10㎖에 침지시킨다. 환의 등축 스트레칭을 측정한다. 환은 3g의 전장력(pre-tension)까지 스트레칭된다. 시험 화합물 또는 비히클과 10분 동안 배양한 후, 누적 투여량의 엔도텔린-1을 가한다. 시험 화합물의 활성은 투여량 비, 즉 100μM의 시험 화합물로 유도된 엔도텔린의 EC50의 우측으로의 이동(높은 값으로 치우침)을 계산하여 측정하며, EC50은 최대의 1/2 수축을 필요로 하는 엔도텔린 농도를 나타낸다. 투여량 비율이 커질수록 엔도텔린-1의 생물학적 활성을 억제하는 시험 화합물의 효능은 커진다. 시험 화합물의 부재하에서 엔도텔린의 EC50은 0.3nM이다.
Ⅲ. 래트에서 혈관수축에 대한 억제 활성
래트를 Na 티오부타바르비탈로(100㎎/㎏ 복강내) 마취시킨다. 전신 동맥 혈압 측정을 위한 카테터를 대퇴부 동맥을 통해 넣고, 시험 화합물 주입을 위해 대퇴부 정맥을 통해 대정맥에 다른 카테터를 넣는다. 도플러 손드(Doppler sonde)를 좌측 신장 동맥 주변에 위치시키고, 도플러 측정 장치를 부착한다. 좌측 신장 동맥의 출구점을 45분 동안 결찰시켜 신장 허혈을 유발시킨다. 허혈 유도 10분 전에 시험 화합물을 5㎎/㎏의 투여량으로 동맥내 투여하고, 10㎎/㎏의 투여량으로 정맥내 투여한다. 대조군 시험에서, 신장 관류는 전-허혈 값에 비해 43 ± 4% 감소하였다.
시험 방법 Ⅰ에서 측정한 일반식(Ⅰ) 화합물의 억제 활성은 IC50, 즉,125I-엔도텔린의 특이적 결합을 50% 억제하는데 요구되는 농도[mM]로서, 표 1에 나타내었다.
엔도텔린 결합을 억제하는 능력에 근거하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 증가 추세로 발생하는 혈관 수축과 관련된 질환 치료를 위한 약제로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 이들은 고혈압, 관상 동맥 질환, 심장 기능부전, 신장 및 심근 허혈, 신부전증, 사지허약, 대뇌 허혈, 심장 경색, 편두통, 지주막하 출혈, 레이너드 증후군(Raynaud syndrome) 및 폐고혈압 등이다. 이들은 또한, 아테롬성 동맥경화증, 풍선 유도 혈관 확장술(ballon-induced vascular dilation) 후의 재협착 방지, 염증, 위 및 십이지장 궤양, 하지 무통궤양, 그람-음성 패혈증, 쇼크, 사구체신염, 신산통(renal colic), 녹내장, 천식, 당뇨성 합병증 및 사이클로스포린 투여에 따르는 합병증 뿐만 아니라 엔도텔린 활성과 관련된 다른 질환의 치료와 예방에 사용될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 경구 투여, 직장 투여, 비경구 투여, 예를 들면, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 동맥내 투여 또는 경피 투여할 수 있거나 설하제 또는 안제제 또는 에어로졸 형태로 투여할 수 있다. 경구 투여를 위한 캡슐제, 정제, 현탁제 또는 액제, 좌제, 주사액, 안점액, 연고제 또는 분무액이 투여 형태의 예이다.
정맥내 투여, 근육내 투여 또는 경구 투여가 사용하기에 바람직한 형태이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물이 유효량으로 투여되는 투여량은 특정 활성 성분, 환자의 연령 및 요구량과 적용 양태에 따라 다르다. 일반적으로, 1일 체중 ㎏당 약 0.l 내지 100㎎의 투여량이 고려된다. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 제제는 불활성이거나 또는 약역학적으로 활성인 첨가제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 입제는, 예를 들면, 결합제, 충전제, 담체 또는 희석제를 함유할 수 있다. 액체 제제는, 예를 들면, 멸균 수혼화성 용액의 형태로 존재할 수 있다. 캡슐제는 활성 성분 이외에 충전제 또는 증점제를 함유할 수 있다. 또한, 풍미 개선용 첨가제 뿐만 아니라, 보존, 안정화, 보습 및 유화제 이외에 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제 및 기타 첨가제가 존재할 수 있다.
전술한 담체 물질과 희석제는 유기 물질 및 무기 물질, 예를 들면, 물, 젤라틴, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아 검, 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함할 수 있다. 이러한 제제의 제조에 사용되는 모든 보조제가 무독성일 것은 필수 조건이다.
다음의 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 여기에서 사용된 약어중에서 b.p.는 비점을 나타내고 m.p.는 융점을 나타내며 MS는 질량 스펙트럼을 나타내고 M은 몰 질량을 나타낸다.
[실시예 1]
15O㎖ 무수 디메틸 설폭사이드 중의 4-[4-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-모르폴린 10.7g 및 p-t-부틸벤젠설폰아미드 칼륨 21.6g을 아르곤하에 16시간 동안 120℃로 가열한다. 이어서, 디메틸설폭사이드를 증류 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 1N 염산 사이에 분배시킨 다음, 유기상을 중성으로 될 때까지 세척한다. 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 디클로로메탄-에탄올로부터 재결정화한다. 이로써 융점이 154℃인 14.7g의 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-메틸-2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(MS: M = 546)를 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
a) 2.8g의 나트륨을 톨루엔 중의 17.1g의 2-클로로-5-메톡시페놀 용액에 가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 아르곤 하에 3시간 동안 교반한 후, 톨루엔 중의 19.57g의 에틸 2-클로로아세토아세테이트 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 11O℃에서 추가로 3시간 동안 교반한 후, 아세트산-물 20%와 톨루엔 사이에 분배시킨다. 유기상을 건조시키고, 용매를 증류시켜 제거한다. 잔사를 디클로로메탄으로 실리카 겔 상에서 정제한다. 이로써 18.2g의 에틸(RS)-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-아세토아세테이트를 황색 오일로서 수득한다. MS:M = 286.
b) 모르폴리노포름아미딘 하이드로브로마이드 0.8g 및 에틸(RS)-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-아세토아세테이트 1g을 10㎖의 메탄올과 나트륨으로부터 생성된 나트륨 메틸레이트 용액 0.19g에 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, pH 6으로 조정하여 농축시킨다. 잔사를 클로로포름과 물 사이에 분배시킨다. 용매를 건조시키고 증발시킨 후, 에탄올-디클로로메탄으로부터 잔사를 결정화한다. 이로써, 융점이 252℃인 0.45g의 5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-메틸-2-(모르폴리노-4-일)-피리미딘-4-올(MS:M = 351)을 수득한다.
c) 1.72g의 5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-메틸-2-(모르폴리노-4-일)-피리미딘-4-올을 3.3㎖의 POCl3와 혼합한다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반한 후, 과량의 시약을 증류시켜 제거한다. 클로로포름에 잔사를 넣고, 물, 1N NaOH 및 물로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 농축시킨 다음, 에테르로부터 잔사를 재결정화한다. 이로부터 융점이 134℃인 1.48g의 4-[4-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2-일]-모르폴린(MS:M = 369)을 수득한다.
[실시예 2]
500㎖ 디옥산 중의 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-메틸-2-(모르폴리노-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠 설폰아미드 14.6g 및 이산화셀레늄 15.9g을 170℃의 오토클레이브내에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 클로로포름과 물 사이에 분배한다. 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시킨 다음, 디클로로메탄-에탄올로부터 잔사를 재결정화한다. 이로부터 10.3g의 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-포르밀-2-(모르폴리노-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(융점: 235 내지 236℃, MS:M = 561)를 수득한다.
[실시예 3]
300㎖ 에탄올 중의 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-포르밀-2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 7g을 나트륨 보로하이드라이드 0.9g으로 처리한다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 에탄올을 증류시켜 제거하고, 잔사를 클로로포름과 1N HCl 사이에 분배시킨다. 유기상을 물로 세척하고 건조시키고, 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 디클로로메탄-에탄올로부터 재결정화하여, 융점 1O3℃인 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-하이드록시메틸-2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(MS:M = 563)를 수득한다, MS : M=563.
[실시예 4]
50㎖ POCl3중의 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-하이드록시-메틸-2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 4.57g을 20℃에서 2.03g의 PCl5와 2시간 동안 교반한다. 이어서, POCl3를 증류시켜 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트와 수성 1N NaOH 사이에 분배한다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시켜 용매를 증발시킨다. 디클로로메탄 및 클로로포름을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피하고, 이어서 디클로로메탄-에탄올로부터 재결정화한다. 이로부터 융점 170℃인 3.01g의 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-클로로메틸-2-(모르폴린-4-일)-피페리딘-4-일]-벤젠설폰아미드(MS:M = 581)를 수득한다.
[실시예 5]
4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-클로로-메틸-2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 1g을 에틸렌 글리콜 2.5g 및 나트륨 0.12g으로 부터 생성된 나트륨 글리콜레이트 용액에 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 아르곤하에 72시간 동안 교반한다. 이어서, 에틸렌 글리콜을 증류시켜 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 1N 염산 사이에 분배시킨다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증류시켜 제거한다. 잔사를 에테르를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 이로부터, 융점 162 내지 164℃인 0.85g의 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시메틸)-2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(MS:M = 606)를 수득한다.
[실시예 6]
실시예 1과 유사하게, 4-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-메틸-피리미딘으로부터 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-메틸-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 수득한다. 융점 191℃ MS:(M-Cl*) = 426.
출발물질은 다음과 같이 제조한다.
실시예 1, a)와 같이, 에틸 RS)-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-아세토아세테이트 및 포름아미딘 아세테이트로부터 왁스로서 5-[2-클로로-5-메톡시-페녹시]-6-메틸-피리미딘-4-올(MS:M = 266)을 수득하고, 이를 실시예 l, b)와 유사하게 POCl3와 반응시킨다.
[실시예 7]
실시예 6으로부터 수득한 화합물을 실시예 2와 유사하게 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-포르밀-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드로 전환시킨다, m.p. 99 내지 1O1℃, MS : M = 475.
[실시예 8]
실시예 7로부터 수득한 화합물로부터 실시예 3과 유사하게 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-하이드록시-메틸피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(융점: 188℃, MS:M = 477)를 수득한다.
[실시예 9]
실시예 8에서 제조한 화합물로부터 실시예 4와 유사 하게 4-3급 부틸-N-[6-클로로메틸-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(융점 : 170℃, MS:(M-Cl*) = 460)를 수득한다.
[실시예 1O]
실시예 1과 유사하게, 4-3급 부틸-N-[6-클로로메틸-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드로부터 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(융점: 80℃, MS:(M + H)+= 522)를 수득한다.
[실시예 11]
다음의 조건하에서, 100㎎의 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 3-티오펜카복실산으로 에스테르화한다: 100㎎의 설폰아미드, 175㎎의 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드, 15O㎎의 트리에틸아민 및 5㎎의 디메틸아미노피리딘을 10㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 실온에서 2시간 정치시켜 둔다. 이어서, 이를 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 톨루엔과 등비 증류시키고, 이어서 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배시킨 다음, 물로 세척하고, 통상적으로 분리시킨다. 화합물을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다. 이로부터, 무정형 분말로서 90㎎의 티오펜-3-카복실산 2-[6-(4-3급 부틸-페닐설폰아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일-메톡시]-에틸 에스테르를 수득한다, MS : M = 716.
[실시예 12]
실시예 5와 유사하게, 200㎎의 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-클로로메틸-2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 및 (RS)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-메탄올 Na로부터 융점이 155 내지 l56℃인 (RS)-4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시-메틸)-2-모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(MS:M = 676)를 수득한다.
[실시예 13]
2㎖의 디옥산 중의 실시예 12에서 제조된 화합물 100㎎의 용액을 1.5㎖의 1N HCl로 처리하고, 80℃에서 15분 가열한다. 증발시킨 후, 용출제로서 에테르를 사용하여 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 85㎎의 (R,S)-4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2,3-디하이드록시-프로폭시메틸)-2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 발포체로서 수득한다. MS: (M + H)+= 637.
[실시예 14]
4-3급 부틸-N-[6-클로로메틸-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 에탄올아민과 반응시켜 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에틸아미노메틸)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예 15]
4-3급 부틸-N-[6-클로로메틸-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 프로판디올 Na와 반응시켜 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(3-하이드록시-프로폭시메틸)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(MS:M-(Cl*+ HC(O)CH2CH2OH) = 436)를 수득한다.
[실시예 16]
4-3급 부틸-N-[6-클로로메틸-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 1-아미노프로판디올과 반응시켜 (RS)-4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2,3-디하이드록시프로필아미노메틸)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(MS:(M + H)+= 551)를 수득한다.
[실시예 17]
실시예 12와 유사하게, 4-3급 부틸-N-[6-클로로메틸-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드로부터 (RS)-4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시메틸)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(MS:(M + H)+= 592)를 수득한다.
[실시예 18]
실시예 13과 유사하게, (RS)-4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시메틸)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드로부터 (RS)-4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2,3-디하이드록시-프로폭시메틸)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(MS:M = 551)를 수득한다.
[실시예 19]
4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 니코틴산과 반응시켜 피리딘-3-일아세트산 2-[6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일메톡시]-에틸 에스테르를 수득한다. MS:M = 626.
[실시예 20]
4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 이소니코틴산과 반응시켜 피리딘-4-일아세트산 2-[6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일 메톡시]-에틸 에스테르를 수득한다.
[실시예 21]
4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 3-푸란 카복실산과 반응시켜 푸란-3-카복실산 2-[6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일 메톡시]-에틸 에스테르를 수득한다. MS:(M + H)+= 618.
[실시예 22]
4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시-메틸)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 3-티오펜 카복실산과 반응시켜 티오펜-3-카복실산 2-[6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일 메톡시]-에틸 에스테르를 수득한다. MS:M = 631.
[실시예 23]
a) 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법으로, 에틸 2,6-디클로로-5-페녹시-피리미딘-4-카복실레이트를 p-3급 부틸벤젠 설폰아미드 칼륨염과 반응시켜, 이로부터 에틸 6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-2-클로로-5-페녹시-피리미딘-3-카복실레이트를 수득한다. MS:(M + H)+= 490.
b) 출발 화합물로서 요구되는 디클로라이드를 다음과 같이 제조한다: 13O㎎의 에틸 2,6-디옥소-5-페녹시-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-카복실레이트를 7.6㎖의 POCl3에 용해시키고, 7.6㎎의 PCl5로 처리하며 황색 용액을 환류하에 17시간 가열한다. 워터-제트(water-jet) 진공하에 POCl3를 제거하고, 잔사를 H2O/에틸아세테이트 사이에 분배한다. 유기상을 일반적으로 후처리한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다(용출제: CH2Cl2/에테르:6/1). 이로부터 오일로서 44㎎의 에틸 2,6-디클로로-5-페녹시-피리미딘-4-카복실레이트를 수득한다. MS:M = 312.
c) 목적하는 출발 화합물은 다음과 같이 제조한다: 1.8g의 2,6-디옥소-5-페녹시-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카복실산(참조: Khim Geterotsikl. Soedin., 1974, p1527)을 65㎖ 에탄올에 유화시키고, 0.92㎖의 농 H2SO4와 0.92㎖의 SOCl2를 순차적으로 가한 다음, 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열한다. 이어서, 혼합물을 회전 증발기상에서 농축시키고, 분리된 고형물을 흡입여과하여 제거한 다음, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2/에테르:3/1)한다. 이로부터 고형물인 52O㎎의 에틸 2,6-디옥소-5-페녹시-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카복실레이트를 수득한다. MS:M = 276.
[실시예 24]
526㎎의 4-3급 부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 526㎎을 5.0㎖ 무수 에탄올 중의 Na 용액 69㎎에 가한다. 용액을 환류하여 4시간 동안 교반하며 비등시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트와 1M 수성 타르타르산 사이에 분배시키고, 유기용액을 건조 및 증발시킨 다음, 잔사를 알콜로부터 재결정화한다. 이로부터, 4-3급 부틸-N-[6-에톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 백색 결정으로 수득한다. 융점: 140 내지 141℃.
4-3급 부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 피리미딘-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여 rac-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리미딘-2-일-테트라하이드로-피리미딘-4,6-디온 및 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘을 통해 제조한다.
[실시예 25]
실시예 24와 유사하게, 4-3급 부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 및 메탄올 중의 나트륨 메틸레이트로 부터 4-3급 부틸-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-비피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 고형물로서 수득한다.
[실시예 26]
실시예 1과 유사하게, 4-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-패녹시)-6-메틸-2,2'-비피리미디닐로부터 융점 122℃인 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-메틸-2,2'-비피리미디닐-4-일]-벤젠설폰아미드를 수득한다. MS:(M-Cl) = 504.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
(a) 실시예 1b)와 유사하게 2-피리미디노아미딘으로부터 5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-메틸-2,2'-비피리미디닐-4-올(MS:M=344)을 수득한다.
(b) 실시예 1c와 유사하게 상술한 물질로부터 4-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-메틸-2,2'-비피리미디닐(융점 l10℃, MS:M=363)을 수득한다.
[실시예 27]
실시예 12와 유사하게, (S)-4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시메틸)-2-모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 수득한다(MS:M=677).
[실시예 28]
실시예 12와 유사하게 (R)-4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시메틸)-2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 수득한다(MS:M=677).
[실시예 29]
실시예 13과 유사하게, 실시예 28에서 제조한 화합물로부터 (S)-4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-4-메톡시-페녹시)-6-(2,3-디하이드록시프로폭시메틸)-2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 제조한다(MS:M=637).
[실시예 30]
실시예 13과 유사하게, 실시예 28에서 제조한 화합물로부터 (R)-4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-4-메톡시-페녹시)-6-(2,3-디하이드록시-프로폭시메틸)-2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 제조한다(MS:M=637).
[실시예 31]
실시예 17과 유사하게, 4-3급 부틸-N-[6-클로로메틸-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 2,3-0-이소프로필리덴-L-트레이톨로부터 (4S,5S)-4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(5-하이드록시메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시메틸)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(MS:M=622)를 수득한다.
[실시예 32]
실시예 18과 유사하게, 실시예 31에서 제조한 화합물로부터 (2S,3S)-4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2,3,4-트리하이드록시부톡시메틸)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(융점 192℃, MS:M=582)를 수득한다.
[실시예 33]
실시예 2와 유사하게, 실시예 26에서 제조한 화합물로부터 6-(4-3급 부틸-페닐설폰아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미디닐-4-카복스알데하이드(융점 211℃)를 수득한다.
[실시예 34]
실시예 3과 유사하게, 실시예 33에서 제조한 알데하이드로부터 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-하이드록시메틸-2,2'-비피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 (MS:M=556) 제조한다.
[실시예 35]
실시예 4와 유사하게, 실시예 34에서 제조한 알콜로부터 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-클로로메틸-2,2'-비피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 (MS:M=574) 수득한다.
[실시예 36]
실시예 5와 유사하게, 실시예 35에서 제조한 물질로부터 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시메틸)-2,2'-비피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 (MS:(M-H)-= 598) 수득한다.
[실시예 37]
실시예 25와 유사하게, 메탄올 중의 4-3급 부틸-N-(6-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메틸-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 및 나트륨 메틸레이트로부터 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-메톡시-2-메틸-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(융점: 174℃, MS:M-(SO2+Cl) = 392)를 제조한다.
[실시예 38]
실시예 2와 유사하게, 실시예 37에서 수득한 화합물로부터 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-포르밀-6-메톡시피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(융점: 163℃, MS:(M-H)-= 503)를 제조한다.
[실시예 39]
실시예 3과 유사하게, 실시예 38에서 수득한 화합물로부터 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-하이드록시메틸-6-메톡시-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(융점: 167℃, MS:M + H+= 508)를 제조한다.
[실시예 40]
실시예 4와 유사하게, 실시예 39에서 수득한 화합물로부터 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-클로로메틸-6-메톡시-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(융점: 165℃, MS:M=526)를 제조한다.
[실시예 41]
실시예 5와 유사하게, 실시예 40에서 수득한 화합물로부터 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-(2-하이드록시-에톡시메틸-6-메톡시-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(융점: 150℃ MS:M=552)를 제조한다.
[실시예 42]
실시예 27과 유사하게, 실시예 40에서 수득한 화합물로부터 (RS)-4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시-메틸)-6-메톡시-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(융점: 162℃, MS:M=622)를 제조한다.
[실시예 43]
실시예 29와 유사하게, 실시예 42에서 수득한 화합물로부터 (RS)-4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-(2,3-디하이드록시-프로폭시-메틸)-6-메톡시-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(융점: 81℃, MS:M=582)를 제조한다.
[실시예 44]
20㎖ NH3-디옥산 중의 실시예 40에서 제조한 화합물 1OO㎎의 용액을 압력 플라스크내에서 80℃에서 l6시간 동안 가열한다. 증발시킨 후, 잔사를 클로로포름-메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 3O㎎의 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-아미노메틸-6-메톡시-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드(MS:M=507)를 수득한다.
[실시예 45]
실시예 24와 유사하게, N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메틸-6-클로로-피리미딘-4-일)-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 및 나트륨 2-메톡시에탄올레이트로부터 N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-메톡시-에톡시)-2-메틸-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드(융점: 128℃, MS:M-(SO2+Cl) = 424)를 수득한다.
[실시예 46]
실시예 2와 유사하게, 실시예 45에서 수득한 화합물로부터 N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-포르밀-6-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드(MS:M-(SO2+Cl) = 438)를 제조한다.
[실시예 47]
실시예 3과 유사하게, 실시예 46에서 수득한 화합물로부터 N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-하이드록시메틸-6-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드(MS:M-(SO2+ Cl) = 440)를 제조한다.
[실시예 48]
실시예 4와 유사하게, 실시예 47에서 수득한 화합물로부터 N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-클로로메틸-6-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드(MS:M-(S02+Cl) = 458)를 제조한다.
[실시예 49]
실시예 41과 유사하게, 실시예 48에서 수득한 화합물로부터 N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-(2-하이드록시-에톡시메틸)-6-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드(MS:M=584)를 제조한다.
[실시예 50]
실시예 25와 유사하게, 4-3급 부틸-N-[6-(2-클로로-5-메톡시-페닐설포닐)-2-메틸-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드로부터 4-3급 부틸-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시-페닐설포닐)-2-메틸-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(MS:M=474)를 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
a) KOH 1g을 3O㎖ 에탄올 중의 2-메톡시티오페놀 용액 2.2㎖에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 에탄올 5㎖ 중의 디메틸 클로로말로네이트 용액으로 처리하고, 1시간 동안 교반한 다음, 증발시킨다. 잔사를 에테르와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 건조시키고, 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 상에서 염화메틸렌으로 정제한다. 디메틸(2-메톡시-페닐설포닐)말로네이트(MS:M=270)를 3.6g 수득한다.
b) 실시예 1b와 유사하게, 실시예 5Oa에서 제조한 물질 및 아세트아미딘 하이드로클로라이드로부터 6-하이드록시-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-3,4-디하이드로-피리미딘-4-온(융점 290℃, MS:M=264)을 제조한다.
c) 실시예 1c와 유사하게, 실시예 50b에서 제조한 물질로부터 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-피리미딘(융점 140℃; MS:M=301)을 수득한다.
d) 실시예 1과 유사하게, 실시예 50C에서 제조한 물질로부터 4-3급 부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(융점: 155℃)를 수득한다.
[실시예 51]
실시예 2와 유사하게, 실시예 50에서 제조한 물질로부터 4-3급 부틸-N-[2-포르밀-6-메톡시-5-(2-메톡시-페닐-설파닐)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(MS:M=487)를 수득한다.
[실시예 52]
실시예 3과 유사하게, 실시예 51에서 제조한 물질로부터 4-3급 부틸-N-[2-하이드록시메틸-6-메톡시-5-(2-메톡시-페닐설파닐)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(융점: 152℃, MS:M= 490)를 수득한다.
[실시예 53]
아세톤 3㎖ 중의 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-클로로메틸-2-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드(실시예 4)를 2㎖ 아세톤 0.145g 및 물 1㎖ 중의 페놀 0.O24g 및 NaOH 0.06g으로부터 생성된 나트륨 페놀레이트 용액에 가한다. 반응 혼합물을 80℃ 아르곤하에서 48시간 동안 교반한다. 이어서, 아세톤을 증류시켜 제거하고, 잔사를 클로로포름과 물 사이에 분배한다. 클로로포름 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류시켜 제거한다. 잔사를 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 0.07g의 4-3급 부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-6-페녹시메틸-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드(MS:M = 639)를 수득한다.
[실시예 54]
실시예 53과 유사하게, 나트륨 4-비페놀레이트로부터 N-[6-비페닐-4-일옥시메틸-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-4-3급 부틸-벤젠설폰아미드(MS:M=715)를 수득한다.
[실시예 55]
실시예 26과 유사하게, 무수 MeOH 중의 N-[6-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메틸-설파닐-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 520㎎ 및 Na 메틸레이트 270㎎으로부터 305㎎의 N-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-메톡시-2-메틸-설파닐-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드를 수득한다. 융점 (에탄올로부터) 176℃.
[실시예 56]
본 발명에 따라 수득 가능한 다른 화합물의 예는 다음과 같다:
4-메톡시-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]-3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-벤젠설폰아미드; 아세트산 2-[4-[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일-설파모일]페녹시]-에틸 에스테르; 4-(2-하이드록시-에톡시)-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시-패녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드; N-[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2 2'-비피리미딘-4-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤젠설폰아미드; N-[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]-4-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)벤젠설폰아미드; 4-메톡시-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]-3-(2-옥소에틸)-벤젠설폰아미드; [2-메톡시-5-[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일-설파모일]-페녹시]아세트산 에틸 에스테르; 4-3급 부틸-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-메 틸-피리미딘-4-일] 벤젠설폰아미드; 4-3급 부틸-(6-메톡시-5-나프탈렌-1-일옥시-2,2'-비피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드.
[실시예 A]
다음의 성분을 함유하는 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분 정제 1㎎당
일반식(Ⅰ)의 화합물 10.0-100.0㎎
락토즈 125.0㎎
옥수수 전분 75.0㎎
활석 4.0㎎
스테아르산마그네슘 1.0㎎
[실시예 B]
다음의 성분을 함유하는 캡슐제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐제 1㎎당
일반식(Ⅰ)의 화합물 25.0㎎
락토즈 150.0㎎
옥수수 전분 20.0㎎
활석 5.0㎎
[실시예 C]
주입 용액은 다음의 조성물을 가질 수 있다:
일반식(Ⅰ)의 화합물 3.0㎎
젤라틴 150.0㎎
페놀 4.7㎎
주입용액용 물 1.0㎎으로 될 때까지 첨가
[실시예 D]
일반식(Ⅰ)의 화합물 5OO㎎을 마이글리콜(Myglycol) 812 3.5㎖ 및 벤질알콜 0.08g에 현탁시킨다. 현탁액을 투여용 밸브가 구비되어 있는 용기에 충전시킨다. 가압하에 밸브를 통해 5.Og의 프레온 12를 용기내로 충전시킨다. 진탕시키면 프레온이 마이글리콜-벤질 알콜 혼합물에 용해된다. 스프레이 용기는 약 100회의 단일 투여량을 함유하며 개별적으로도 투여할 수 있다.

Claims (7)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염.
    위의 일반식(Ⅰ)에서, R1은 수소이고, R2는 수소이며, R3은 수소, 저급-알킬,할로겐 또는 저급-알콕시이고, R2와 R3은 함께 메틸렌디옥시를 형성하며, R4는 수소, 저급-알킬, 저급-알킬티오, 하이드록시-저급-알킬, 하이드록시-저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 헤테로사이클릴, -CHO 또는 -CH2Cl이고, R5내지 R8은 수소, 할로겐 또는 저급-알콕시이며, X는 -O- 또는 -S- 이며, Y는 -CHO, C1-4-알킬, -(CH2)1-4-Z-R9, -(CH2)1-4OCH2CH(OH)CH2OH 및 이의 사이클릭 케탈, -(CH2)1-4NR9CH2CH(OH)CH2OH, -(CH2)1-4O(CH2)1-4-ZH, -(CH2)1-4NR9(CH2)1-4ZH, -(CH2)1-4O(CH2)1-4OC(O)Het, -(CH2)1-4Hal, -(CH2)0-3C(0)OR9또는 -OR12이고, R9는 수소 또는 C1-4-알킬이며, R12는 C1-4-알킬이고, Z는 -O-, -S- 또는 -NR9-이며, Het는 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 일치환 또는 이치환되고 헤테로 원자로서 산소, 질소 또는 황을 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5원 및 6원 헤테로사이클릭 잔기이고, Hal은 할로겐이며, n은 O 또는 1이다.
  2. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 포함하여, Y가 잔기 -OR12또는 -SR12인 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    위의 일반식(I), (II) 및 (III)에서, R1내지 R8, R12, X, n, 및 Hal은 제1항에서 정의한 바와 같고, A는 산소 또는 황이며, M은 알칼리 금속이다.
  3. 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 통상의 약제학적 담체 물질을 포함하는, 고혈압, 허혈, 혈관경련 및 협심증을 포함하는 순환계 질환 치료용의 단위 투여형 약제학적 제제.
  4. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 포함하여, Y가 잔기 R10인 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    위의 일반식(Ⅰ), (Ⅳ) 및 (Ⅴ)에서, R1내지 R8, R10, X 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, M은 양이온이다.
  5. 제4항에 있어서, Y, R4또는 이들 둘 다가 -CH3인 제4항에 따르는 방법으로 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산화시켜 Y, R4또는 이들 둘 다가 -CHO인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, Y, R4또는 이들 둘 다가 -CHO인 제5항에 따르는 방법으로 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 잔기 Y, R4또는 이들 둘 다가 이와 상이한 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  7. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킴을 포함하여, 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    위의 일반식(Ⅰ), (Ⅵ) 및 (Ⅶ)에서, R1내지 R8, R12, X, Y, n 및 Hal은 제1항에서 정의한 바와 같고, A는 산소 또는 황이다.
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