FI112217B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(4-pyrimidinyyli)bentseenisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(4-pyrimidinyyli)bentseenisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI112217B FI112217B FI935555A FI935555A FI112217B FI 112217 B FI112217 B FI 112217B FI 935555 A FI935555 A FI 935555A FI 935555 A FI935555 A FI 935555A FI 112217 B FI112217 B FI 112217B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- chloro
- tert
- methoxyphenoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
11221?
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(4-pyrimi-dinyy1i) bentseeni sulfonamidi j ohdannai Sten valmi s t ami seks i
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten N-(4-pyrimidinyyli)bentseenisulfonamidi-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on "Υ-λ r3—ff \—SOoNH R5 R,ANAYR,/kARr jossa 10 R2 on vety ja R3 on alempi-alkyyli tai R2 ja R3 ovat yhdessä metyleenidioksi, R4 on vety, alempi-alkyyli, alempi-alkyylitio, dihydroksi-alempi-alkoksi-alempi-alkyyli, hydroksi-alempi-alkoksi- 15 alempi-alkyyli, amino-alempi-alkyyli, morfolino, pyrimidi-nyyli, -CHO, -CH2OH tai -CH2C1, R5 - R8 ovat vety, halogeeni tai alempi-alkoksi, * * i*. X on -O- tai -S-, Yön -CHO, Ci-4-alkyyli, - (CH2) i-4-0-R9, 20 - (CH2) i-4OCH2CH (OH) CH2OH tai sen syklinen ketaali, • I* - (CH2) i-4NR9CH2CH (OH) CH2OH, - (CH2)i-40(CH2)i-4-0H, - (CH2)i-4NR9(CH2)i-4OH, ·'_’·** - (CH2) i-40 (CH2) i-4OC (O) Het, 25 - (CH2) i-4Hal tai -OR12, R9 on vety tai Ci-4-alkyyli, .*·*. R12 on Ci-4-alkyyli tai - (CH2) o-4-aryyli,
Het on furyyli, tienyyli tai pyridyyli, ’·ί·* Hai on halogeeni ja 30 n on 0 tai 1, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
11221? 2
Keksinnön mukaisesti saatavat kaavan I mukaiset yhdisteet ovat uusia sulfonamideja, joita voidaan käyttää lääkkeinä.
EP-patenttijulkaisussa B-510526, joka vastaa US-5 patenttijulkaisua 5270313, kuvataan endoteliinireseptorei-den estoaineina käyttökelpoisia sulfonamideja, joiden kemiallinen rakenne eroaa kuitenkin tämän keksinnön mukaisesti saatavien bentseenisulfonamidijohdannaisten rakenteesta.
Tiivistelmässä Chemical Abstracts, voi. 108 (1988) 10 94000y viitataan pyrimidinyylifenyylisulfonyyliamidien 13C- NMR-tutkimuksiin. Tiivistelmässä Chemical Abstracts, voi.
104 (1986) 95587z viitataan sulfaklomidien HPLC-tutki- muksiin.
Tässä käytetty ilmaisu "alempi" tarkoittaa 1 - 7 C-15 atomia, edullisesti 1-4 C-atomia sisältäviä ryhmiä. Al-kyyli-, alkoksi- ja alkyylitioryhmät voivat olla suora- tai haaraketjuisia. Esimerkkejä tällaisista aikyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, tert-butyyli. Halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja 20 jodia, jolloin edullinen on kloori. Esimerkkejä aryyliryh-mistä ovat fenyyli ja substituoidut fenyyliryhmät, jolloin : substituentteina tulevat kysymykseen varsinkin halogeeni, • alempi-alkyyli, alempi-alkoksi, karboksyyli ja trifluorime- · tyyli. Esimerkkejä suoloista ovat alkalimetallisuolat kuten j 25 Na- ja K-suolat, ja maa-alkalimetallisuolat, kuten Ca- ja
Mg-suolat.
Edellä kaavalla I esitetyt yhdisteet ovat endote- liinireseptorien estoaineita. Niitä voidaan siten käyttää sellaisten sairauksien käsittelyyn, jotka liittyvät endote- [..! 30 liini-aktiivi suuteen, varsinkin verenkiertosairauksiin, ku- * » 'C ten verenpainetautiin, verettömyyteen, verisuonenkouristuk- V,: s iin ja angina pectoris -tautiin.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisen ryhmän , muodostavat yhdisteet, joissa n = 1 ja X on -O-, ja edelsi 35 leen sellaiset, joissa R6 on alempi-alkoksi, varsinkin me- 11221/' 3 toksi; R5 ja R7 ovat vetyjä ja R8 on halogeeni, varsinkin kloori.
Edullisesti substituentti R2 on vety, edullisia substituentteja R3 ovat alempi-alkyyliryhmät, varsinkin 5 tert-butyyli. Edullisia substituentteja R4 ovat vety, 2-pyrimidinyyli ja varsinkin morfolino, hydroksimetyyli, 2- hydroksietoksimetyyli ja 2,3-dihydroksipropoksimetyyli.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tun-10 nusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on V\ R3-\ S°2NH ψ nV"yV6
Hai jossa X, n ja R2 - R8 merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai 15 on halogeeni,
saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on / R12AM III
« I
I : 2 0 jossa A on -O- tai -S- ja M on alkalimetalli, kaavan I mu- kaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on -OR12; tai v · b) yhdiste, jonka kaava on α R5 N^NV/(X)n
XX TY
R4N R10 Re R7 jossa R4 - R8, X ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja R10 l 25 on Ci-4-alkyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jon- ka kaava on 11221/ 4 v
R’—f \—SOjNHM
jossa M on kationi, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on Ci-4-alkyyli ja R2 - R8, X ja n merkitsevät samaa kuin edellä, 5 valinnaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste, jos sa Y ja/tai R4 on CH3, hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y ja/tai R4 on CHO, ja valinnaisesti ryhmä CHO muutetaan hydroksimetyyliryhmäksi ja tämä valinnaisesti halogeenimetyyliryhmäksi, valinnaisesti halogeenimetyyli-10 ryhmä muutetaan hydroksi-alempi-alkoksimetyyliryhmäksi, hydroksi-alempi-alkyyliaminometyyliryhmäksi tai amino-metyyliryhmäksi, valinnaisesti hydroksiryhmä hydroksi-alempi-alkoksimetyyliryhmässä tai hydroksi-alempi-alkyyli-aminometyyliryhmässä esteröidään heterosyklyylikarboksyyli-15 hapolla, ja valinnaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan tarkoituksen mukaisesti • käyttäen yhdisteen III perustana olevaa (tio)alkoholia, : 20 siis esimerkiksi etanolissa, kun A happi ja R12 on etyyli.
• Alkalimetalli M on edullisesti natrium. Reaktio suoritetaan • tarkoituksenmukaisesti kuumentaen, esim. 40 - 120 °C:ssa.
: Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan V mu- kaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa sulfonamidien 25 valmistuksesta sinänsä tunnetulla tavalla, esim. inertissä V, orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, tarkoituksemukaisesti kuumentaen ja käyttäen suojakaasua, esim. argonkehässä. Kaavan V mukaisissa yhdisteissä kationi on edullisesti alkalimetallikationi, kuten Na+ tai K+.
30 Edellä kuvatulla tavalla saadut kaavan I mukaiset . yhdisteet, joissa Y ja/tai R4 on CH3 eli metyyli, voidaan ,1·, muuttamalla substituentteja muuttaa muiksi kaavan I mukai- * · siksi yhdisteiksi. Niinpä substituentteja Y ja/tai R4 edus- 11221? 5 tava ryhmä CH3 voidaan hapettamalla muuttaa ryhmäksi CHO. Hapetus voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi seleenidioksidilla. Näin saadussa yhdisteessä oleva formyyliryhmä voidaan pelkistää hydroksimetyyliryhmäksi.
5 Tämä pelkistys voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käyttäen pelkistysaineena NaBH4. Hydroksi-metyyliryhmä voidaan muuttaa reaktiossa halogenointiaineen kanssa, kuten POCl3/PCl5:n kanssa halogeenimetyyliryhmäksi, joista saadaan reaktiossa alkoholien tai aminoalkoholien 10 kanssa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y on - (CH2) 1-4OR9, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH tai sen syklinen ketaali, -CH2NR9CH2CH(OH) CH2OH tai -CH20 (CH2) 1-4OH. Näin saaduissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä Y:ssä olevat hydroksi- tai aminoryhmät voidaan esteröidä, jolloin saadaan kaavan I mu-15 kaisia yhdisteitä, joissa Y on jokin edellä esitetyistä ryhmistä.
Kaikki nämä reaktiot voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Lopuksi kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa suoloiksi, esimer-20 kiksi alkalimetallisuoloiksi, kuten Na- ja K-suoloiksi.
Lähtöaineinea käytetyt yhdisteet, milloin ne eivät • ole tunnettuja tai niiden valmistusta ei ole seuraavassa • kuvattu, voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen tai seuraavassa kuvattujen menetelmien kanssa.
25 1 I * · t · » t • * » I · 1 · · 11221? 6
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa n = 1, voidaan valmistaa seuraavassa reaktiokaaviossa esitetyllä tavalla :
RS-8 RW
r\-\ /0000 /t\ P°°Et
P y—XH CI-CH r y—X CH
\==/ 'cOOEt \==/ 'cOOEt (1) (2) NH2
R4—C AcOH
\\
NH
Cl O
lv RM 1 x ^.R5·4 n ιΓn P003 η,?^ι rl R4'^55fNx^Ss-CI R4'X^N'^555,0 (4) (3) JT~v R2~3 : h2nso2—p ^ (5) n 5 , Alkyloimalla fenoli (1) kloorimalonihappodietyy- liesterillä saadaan yhdiste (2), joka kondensoidaan forma--·' midiiniasetaatin tai homologisen yhdisteen kanssa, kuten asetamidiiniasetaatin kanssa pyrimidiinidionijohdannaiseksi 10 (3) . Siitä saadaan fosforioksikloridilla diklooriyhdiste • * » (4) , josta reaktiossa yhdisteen (5) stökiometrisen määrän 11221? 7 kanssa saadaan yhdiste II, jossa n = 1. Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa n = 0, voidaan valmistaa analogisesti seuraavan reaktiokaavion kanssa: ✓NH2 _
FM-C AcOH O
NM X JL J P0Cb ΊΟ-C -~ *Xv —
COOEt H
(12) (12) (6) ci --
H
(IS) 5
Kaikki nämä reaktiot ovat standarditoimenpiteitä, jotka voidaan suorittaa tällaisten reaktioden tavallisella suoritustavalla ja alan asiantuntijan hyvin tuntemissa olo-suhteissa.
• 10 Kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa n = 1, voi- • ’ daan valmistaa seuraavasti: * * : · l : ’· 0X.ci rSVn Γ
Q "X, p -Λ- rP
XH Jy* »V eoo, „ - (Ar« Β4>Ν^Η« . V . (6) (7) <8) * · » *. 15 Kaavan (6) mukainen fenoli tai tiofenoli voidaan saattaa reagoimaan natriumin läsnä ollessa sopivassa liuot-···' timessa, esim. tolueenissa, 2-klooriasetetikkahappoetyyli- esterin kanssa kaavan (7) mukaiseksi yhdisteeksi, josta 11221/' 8 voidaan kondensoimalla amidiinin R4C(NH)NH2 kanssa valmistaa hydroksipyrimidiinijohdannainen (8) tai sen tautomeeri -NH-CO-. Vaihtamalla hydroksiryhmä klooriksi P0Cl3:n avulla saadaan yhdiste IV.
5 Kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa n = 0, voi daan valmistaa lähtien kaavan (9) mukaisista yhdisteistä.
04 o'NHz
R “c* AcOH O
NH X L J POCI3 jy
F°°B nVV -IV
\ Vc“ — Ji JL
CO(CH2)o.3CH3 R4 N^iCHakaCHs
H
(9) (10)
Kaavan I mukaisten yhdisten estovaikutus endotelii- 10 nireseptoreihin voidaan osoittaa seuraavassa kuvatulla koe-j ärj ärj estelyllä.
I. Endoteliinin sitoutumisen esto ihmisen istukan kalvoihin (vrt. Life Sei 44:1429 (1989)) 15 Ihmisen istukka homogenoidaan tris-puskuriin (5 mM, i pH 7,4), joka sisältää 1 mM MgCl2:a ja 250 mM sakkaroosia.
• Homogenaattia lingotaan 3 000 g:ssa 15 minuuttia 4 °C:ssa, : j istukankalvofraktion sisältävä päällä oleva neste lingotaan ; 72 000 g:ssa 30 minuuttia ja alla oleva sakka pestään tris- 20 puskurilla (75 mM, pH 7,4), joka sisältää 25 mM MgCl2:a.
, ·. Sitten kulloinkin 10 g:sta alkuperäistä kudosta saatu sakka suspendoidaan 1 ml:aan tris-puskuria (75 mM, pH 7,4), joka sisältää 25 mM MgCl2:a ja 250 mM sakkaroosia ja suspension ) 1 ml:n alikvootit jäädytetään -20 °C:ssa.
25 Sitoutumiskokeeseen jäädytetyt kalvovalmisteet su- latetaan ja 10 minuutin linkoamisen jälkeen 25 000 grssa 20 °C:ssa suspendoidaan uudelleen koepuskuriin (50 mM tris-puskuri, pH 7,4, joka sisältää 25 mM MnCl2, 1 mM EDTA:ta ja K 0,5 % häränseerumialbumiinia) . 100 μΐ tätä kalvosuspensio- > * 125 30 ta, joka sisältää 70 μg proteiinia, inkuboidaan I- 11221/ 9 endoteliiniä (50 μΐ, ominaisaktiivisuus 2 200 Ci/milli- mooli) sisältävässä koepuskurissa (25 000 cpm, loppukon- sentraatio 20 pM) koeyhdistettä vaihtelevina konsentraati-oina sisältävän koepuskurin (100 μΐ) kanssa. Inkubointi 5 suoritetaan 2 tunnin aikana 20 °C:ssa tai 24 tunnin aikana 4 °C:ssa. Vapaan ja kalvoon sitoutuneiden radioligandien erotus suoritetaan suodattamalla lasisintterisuotimella.
II. Endoteliini-indusoitujen supistusten esto rotan eristetyissä aorttarenkaissa 10 Aikuisten Wistar-Kyoto-rottien rintakehäaortasta leikataan 5 mm pituisia renkaita. Endoteeli poistetaan kevyesti hieromalla sisäpintaa. Jokainen rengas upotetaan 95 % 02: a ja 5 % C02:a sisältävässä kaasukehässä 37-°C:ista
Krebs-Henselein-liuosta (10 ml) sisältävään eristettyyn 15 kylpyyn. Renkaiden isometrinen jännite mitataan. Renkaita venytetään 3 g:n esijännityksellä. 10 minuutin inkuboinnin jälkeen koeyhdisteen tai kuljettimen kanssa kylpyyn lisätään kumulatiivisina annoksina endoteliini-1:tä. Koeyhdisteen aktiivisuus määritetään laskemalla annosuhde, so.
20 100 μΜ koeyhdisteellä indusoitu endoteliinin ECso-arvon siirtyminen oikealle (siirtyminen korkeampiin arvoihin), ; jolloin ECso merkitsee puolimaksimaaliseen supistukseen ; tarvittavaa endoteliinikonsentraatiota. Mitä suurempi tämä annossuhde on, sitä voimakkaammin koeyhdiste estää endote-25 liini-l:n biologista vaikutusta. Ilman koeyhdisteen läsnäoloa endoteliini-1:n ECso on 0,3 nM.
III. Estovaikutus verisuonten supistumiseen rotalla
Rotat nukutetaan Na-tiobutabarbitaalilla (100 mg/kg .. i.p.). Reisivaltimoon asetataan katetri systeemisen valti- 3 0 moverenpaineen mittaamiseksi ja reisilaskimon kautta katet-ri alaonttolaskimoon (vena cava inferior) koeyhdisteen in-: : : jektoimiseksi. Vasemman munuaislaskimon ympäri sijoitetaan
Doppler-sondi, joka liitetään Doppler-mittauslaiteeseen. 45 minuutin aikana suoritettu vasemman munuaisvaltimon puris-;;; 35 taminen ulostulokohdassa aiheuttaa munuaisten verettömyyt- ’··** tä. Koeyhdisteitä annostetaan valtimonsisäisesti (i.a.) an- 11221/' 10 noksina 5 mg/kg tai laskimonsisäisesti (i.v.) annoksina 10 mg/kg 10 minuuttia ennen munuaisten verettömyyden alkua. Kontrollikokeissa munuaisten verivirta oli ennen verettö-myyttä olevaan arvoon (preiskeeminen arvo) verrattuna 43 ± 5 4 % pienempi.
Taulukossa 1 on ilmoitettu kaavan I mukaisilla yhdisteillä koejärjestelyssä I saatu estovaikutus iCso-ar-voina, so. konsentraatioina [μΜ] , jotka tarvitaan 125I-endo-teliinin ominaissitoutumisen 50-%:iseen estämiseen.
10
Taulukko 1
Yhdiste Yhdiste esimerkistä IC50 [μΜ] esimerkistä IC50 [μΜ] 1 0,21 25 0,093 15 3 0,130 30 0,08 5 0,035 39 0,26 10 0,184 41 0,25 13 0,182 43 0,17 20 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan johtuen niiden kyvystä ehkäistä endoteliinisitoutumista käyttää sellaisten sairauksien käsittelyssä, jotka liittyvät verisuonten supistumista lisääviin tapahtumiin. Esimerkkejä tällaisista sairauksista ovat verenpainetauti, sepelvaltimosairaudet, 25 sydämen vajaatoiminta, munuaisten ja sydänlihaksen verettö-myys, munuaisten vajaatoiminta, dialyysi, aivojen verettö-/ myys, aivohalvaus, migreeni, lukinkalvonalainen verenvuoto,
Raynaud-oireyhtymä ja keuhkojen ylipaine. Niitä voidaan ;* myös käyttää valtimonkovetustaudin käsittelyyn, ilmalla 30 suoritetun verisuonen laajentamisen jälkeisen uudelleen ahtautumisen estämiseen, tulehdusten käsittelyyn, mahalaukun ja pohjukaissuolenhaavojen hoitoon, säärihaavojen, gram-negatiivisen verenmyrkytyksen, shokin, munuaiskerästuleh- V. duksen, munuaiskoliikin, glaukoman, astman käsittelyyn, > · >.*t 35 diabeteskomplikaatioiden ja syklosporiinin nauttimisesta !' aiheutuneiden kompikaatioiden hoitoon ja ennaltaestämiseen ,*.· sekä muiden endoteliini-aktiivisuuksiin liittyvien sairauk- sien käsittelyyn.
11221/ 11 Lääkeanto suoritetaan edullisesti laskimonsisäisesti, lihaksensisäinen tai suun kautta. Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikuttavien määrien annostus riippuu kyseessä olevan vaikuttavan aineen lajista, potilaan iästä ja tar-5 peistä ja annostustavasta. Yleensä tulevat kysymykseen annokset noin 0,1 - 100 mg/kehonpaino-kg päivässä. Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältävät valmisteet voivat sisältää vaikuttamattomia tai myös farmakodynaamisesti aktiivisia lisäaineita. Tabletit tai rakeet voivat esim. sisältää eri-10 laisia sideaineita, täyteaineita, kantaja-aineita tai lai-mennusaineita. Nestemäiset valmisteet voivat olla esimerkiksi steriilien veden kanssa sekoittuvien liuosten muodossa. Kapselit voivat vaikuttavan aineen ohella sisältää lisäksi täyteainetta tai paksunnosainetta. Lisäksi valmisteet 15 voivat sisältää makua parantavia lisäaineita sekä tavallisesti käytettyjä säilytys-, stabilointi-, kosteanapito- ja emulgointlaineita, edelleen suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskureita ja muita lisäaineita.
Edellä mainitut kantaja-aineet ja laimennusaineet 20 voivat koostua orgaanisista tai epäorgaanisista aineista, esimerkkejä ovat vesi, gelatiini, maitosokeri, tärkkelys, • magnesiumstearaatti, talkki, arabikumi, polyalkyleeniglyko- j lit ym. Edellytyksenä on, että kaikki valmisteissa käytetyt apuaineet ovat myrkyttömiä.
25 Seuraavat esimerkit valaisevat edelleen keksintöä.
Siinä käytetyistä lyhenteistä merkitsee kp. kiehumispistettä, sp. sulamispistettä, MS massaspektriä ja M moolimassaa.
Esimerkki 1 10,7 g 4-[4-kloori-5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-30 metyylipyrimidin-2-yyli]morfoliinia ja 21,6 g p-tert-·’ butyylibentseenisulfonamidi-kaliumia 150 ml:ssa vedetöntä dimetyylisulfoksidia kuumennettiin argonkehässä 120 °C:ssa 16 tuntia. Sitten dimetyylisulfoksidi tislattiin pois, jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja 1 N kloorivetyhappoon * 35 liukeneviin osiin ja orgaaninen faasi pestiin neutraaliksi.
··' Orgaaninen faasi kuivattiin, liuotin haihdutettiin pois ja 11221/ 12 jäännös kiteytettiin dikloorimetaani-etanoliseoksesta. Saatiin 14,4 g 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenok-si)-6-metyyli-2-(morfolin-4-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentsee-nisulfonamidia, sp. 154 °C, MS: M = 546.
5 Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: a) 2-kloori-5-metoksifenolin (17,1 g) tolueeniliu-okseen lisättiin 2,8 g natriumia. Reaktioseosta sekoitettiin argonkehässä 110 °C:ssa 3 tuntia, ja sitten siihen lisättiin 2-klooriasetetikkahappoetyyliesteri (19,57 g) tolu- 10 eeniliuos. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen 3 tuntia 110 °C:ssa, sitten se jaettiin 20-%:iseen etikkahapon vesi-liuokseen ja tolueeniin liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen dikloorimetaania. Saatiin 18,2 15 g (RS)-(2-kloori-5-metoksifenoksi)asetetikkahappoetyylies-teriä kellertävänä öljynä. MS: M = 286.
b) Metanolista (10 ml) ja natriumista (0,19 g) valmistettuun natriummetylaattiliuokseen lisättiin 08 g morfo-linoformamidinohydrobromidia ja 1 g (RS)-(2-kloori-5-metok- 20 sifenoksi)asetetikkahappoetyyliesteriä. Reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia 80 °C:ssa, pH säädettiin 6:ksi, ja • seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen liuos kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jäännös kiteytettiin etanoli-di- 25 kloorimetaaniseoksesta. Saatiin 0,45 g 5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-metyyli-2-(morfolin-4-yyli)pyrimidin-4-olia, sp. 252 °C, MS: M = 351.
c) 1,72 g 5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-metyyli- , 2-(morfolin-4-yyli)pyrimidin-4-olia lisättiin P0Cl3:een ·* 30 (3,3 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 120 °C:ssa 2 tuntia, ··’ sitten ylimääräinen reagenssi tislattiin pois. Jäännös liu- otettiin kloroformiin ja pestiin vedellä, 1 N NaOH-liuoksella ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin, haihdu-', tettiin ja jäännös kiteytettiin eetteristä. Saatiin 1,48 g t · 35 4- [4-kloori-5- (2-kloori-5-metoksifenoksi) -6-metyylipyrimi- ··’ din-2-yyli] morf oliinia, sp. 134°C, MS: M = 369.
11221/ 13
Esimerkki 2 14,6 g 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksife-noksi)-6-metyyli-2-(morfolin-4-yyli)pyrimidin-4-yyli]bent-seenisulfonamidia ja 15,9 g seleenidioksidia 500 ml:ssa 5 dioksaania sekoitettiin autoklaavissa 170 °C:ssa 6 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin, liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin dikloorimetaani-etanoliseoksesta. Saatiin 10,3 g 10 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-formyyli-2 -(morfolin-4-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia, sp. 235 - 236 °C, MS: M = 561.
Esimerkki 3 7 g.-aan 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksi-15 fenoksi)-6-formyyli-2-(morfolin-4-yyli)pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidia 300 ml:ssa etanolia lisättiin 0,9 g natriumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan 80 °C:ssa. Sitten etanoli tislattiin pois ja jäännös jaettiin kloroformiin ja 1 N kloorivetyhappoon liukeneviin 20 osiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin, liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikagee-j Iillä käyttäen dikloorimetaania. Kiteyttämällä dikloorime- taani-etanoliseoksesta saatiin 4,6 g 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-hydroksimetyyli-2-(morfolin-25 4-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia, sp. 103 °C, MS: M = 563.
»
Esimerkki 4 * 4,57 g 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksife-noksi)-6-hydroksimetyyli-2-(morfolin-4-yyli)pyrimidin-4-yy-30 li]bentseenisulfonamidia 50 ml:ssa P0Cl3:a sekoitettiin 2 tuntia PCls:n (2,03 g) kanssa 20 °C:ssa. Sitten P0C13 tis-lättiin pois ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja 1 N NaOH-vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pes-tiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös l » 35 kromatografoitiin silikageelillä käyttäen dikloorimetaania ja kloroformia ja tuote kiteytettiin sitten dikloorimetaa-
11221V
14 ni-etanoliseoksesta. Saatiin 3,01 g 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-kloorimetyyli-2-(morfolin-4-yy-li)pyrimidin-4-γγΙί]bentseenisulfonamidia, sp. 170 °C, MS: M = 581.
5 Esimerkki 5 2,5 g:sta etyleeniglykolia ja 0,12 g:sta natriumia valmistettuun natriumglykolaattiliuokseen lisättiin 1 g 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-kloorime-tyyli-2-(morfolin-4-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfon- 10 amidia. Reaktioseosta sekoitettiin argonkehässä 80 °C:ssa 72 tuntia. Sitten etyleeniglykoli tislattiin pois ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja 1 N kloorivetyhappoon liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois.
15 Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eetteriä. Saatiin 0,85 g 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hydroksietoksimetyyli)-2-(morfolin-4-yyli)py-rimidin-4-yyli] bentseenisulfonamidia. Sp. 162 - 164 °C, MS: M = 606.
20 Esimerkki 6
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saatiin 4-kloori-5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-metyylipyrimidiinistä 4-tert-butyyli-N- [5- (2-kloori-5-metoksifenoksi) -6-metyylipyrimi -. din-4-yyli] bentseenisulfonamidi. Sp. 191 °C, MS: (M-Cl) = 'Ύ 25 426.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: • ·’ Analogisesti esimerkin 1 kohdan a) kanssa saatiin ·' ‘ (RS)-(2-kloori-5-metoksifenoksi)asetetikkahappoetyylieste- ristä ja formamidiiniasetaatista 5-[2-kloori-5-metoksi- Y 30 fenoksi]-6-metyylipyrimidin-4-oli vahana, MS: M = 266, joka Y analogisesti esimerkin 1 kohdan b) kanssa saatettiin rea-goimaan POCl3:n kanssa.
.! Esimerkki 7
Analogisesti esimerkin 2 kanssa muutettiin esimer- *.'· 35 kissä 6 saatu yhdiste 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5- ’ * · 11221/ 15 metoksifenoksi)-6-formyylipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfon-amidiksi. Sp. 99 - 101 °C, MS: M = 475.
Esimerkki 8
Analogisesti esimerkin 3 kanssa esimerkissä 7 val-5 mistetusta yhdisteestä saatiin 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)- 6-hydroksimetyylipyrimidin-4-yy-li]bentseenisulfonamidi, sp. 188 °C, MS: M = 477.
Esimerkki 9
Analogisesti esimerkin 4 kanssa esimerkissä 8 valio mistetusta yhdisteestä saatiin 4-tert-butyyli-N- [6-kloorimetyyli-5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yy-li]bentseenisulfonamidi, sp. 170 °C, MS: (M-Cl') = 460.
Esimerkki 10
Analogisesti esimerkin 5 kanssa saatiin 4-tert-15 butyyli-N-[6-kloorimetyyli-5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)py-rimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-(2-hydroksietoksimetyyli)py-rimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi. Sp. 80 °C, MS: (M+H)+ = 522.
20 Esimerkki 11 100 mg 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksife-noksi)-6-(2-hydroksietoksimetyyli)-2-(morfolin-4-yyli)pyri-midin-4-yyli]bentseenisulfonamidia esteröitiin 3-tiofeeni-karboksyylihapolla seuraavissa olosuhteissa: 100 mg sul- I25 fonamidia, 175 mg N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)- * ·' karbodi-imidi-hydrokloridia, 150 mg trietyyliamiinia ja • ·* 5 mg dimetyyliaminopyridiiniä liuotettiin 10 ml:aan dikloo- · rimetaania ja liuoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Sitten liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös at-‘ i 30 seotropoitiin tolueenin kanssa ja jaettiin sitten etyyli- asetaattiin ja 1 N kloorivetyhappoon liukeneviin osiin, or-
I I
gaaninen faasi pestiin vedellä ja tuote eristettiin taval-lisella tavalla. Yhdiste puhdistettiin silikageelillä käyttäen liutottimena kloroformia. Saatiin 90 mg tiofeeni-3-35 karboksyylihappo-2-[6-(4-tert-butyylifenyylisulfonamino)-5- > · · 11221/ 16 (2-kloori-5-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-yyli)pyrimidin-4-yylimetoksi]etyyliesteriä amorfisena jauheena, MS: M = 716. Esimerkki 12
Analogisesti esimerkin 5 kanssa saatiin 200 mg:sta 5 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-kloorime-tyyli-2-(morfolin-4-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfon-amidista ja (RS)-2,2-dimetyyli-1,3-dioksolaani-4-metanoli-Na:sta (RS)-4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi) -6-(2,2-dimetyyli-1,3-dioksolan-4-yylimetoksimetyyli)-2-10 morfolin-4-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi. Sp.
155 - 156 °C, MS: M = 676.
Esimerkki 13
Esimerkissä 12 valmistetun yhdisteen (100 mg) liuokseen 2 ml:ssa dioksaania lisättiin 1,5 ml 1 N kloorivety-15 happoa ja seosta kuumennettiin 15 minuuttia 80 °C:ssa. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin silika-geelillä käyttäen liuottimena eetteriä, jolloin saatiin 85 mg (RS)-4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-(2,3-dihydroksipropoksimetyyli)-2-(morfolin-4-yyli)pyrimi-20 din-4-yyli]bentseenisulfonamidia vaahtona, MS: (M+H)+ 637.
Esimerkki 14 4-tert-butyyli-N- [6-kloorimetyyli-5- (2-kloori-5-me- ; */ toksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin reakti- ’ 25 ossa etanoliamiinin kanssa saatiin 4-tert-butyyli-N-[5-(2- » » » : kloori-5-metoksifenoksi) -6- (2-hydroksietyyliaminometyyli) - • ’.· pyrimidin-4-yyli] bentseenisulfonamidi .
v : Esimerkki 15 4-tert-butyyli-N- [6-kloorimetyyli-5-(2-kloori-5-me-30 toksifenoksi) pyrimidin-4-yyli] bentseenisulfonamidin reakti- I f ossa propaanidioli-Na:n kanssa saatiin 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi) -6- (3-hydroksipropoksimetyyli) -pyrimidin-4 -yyli] bentseenisulfonamidi .
MS: M-(C1-+HC (O) CH2CH2OH) = 436.
35 11221/· 17
Esimerkki 16 4-tert-butyyli-N-[6-kloorimetyyli-5-(2-kloori-5-me-toksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin reaktiossa 1-aminopropaanidiolin kanssa saatiin (RS)-4-tert-5 butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-(2,3-dihydroksi-propyyliaminometyyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi.
MS: (M+H)+ = 551.
Esimerkki 17
Analogisesti esimerkin 12 kanssa saatiin 4-tert-10 butyyli-N-[6-kloorimetyyli-5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)py-rimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista (RS)-4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi) -6-(2,2-dimetyyli-l,3-diok-solan-4-yylimetoksimetyyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi . MS: (M+H)+ = 592.
15 Esimerkki 18
Analogisesti esimerkin 13 kanssa saatiin (RS)-4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-(2,2-dime-tyyli-1,3-dioksolan-4-yylimetoksimetyyli)pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidista (RS)-4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-20 5-metoksifenoksi)-6-(2,3-dihydroksipropoksimetyyli)pyrimi- din-4-yyli]bentseenisulfonamidi. MS: M = 551.
Esimerkki 19 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-1 ' (2-hydroksietoksimetyyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfon- ; / 25 amidin reaktiossa nikotiinihapon kanssa saatiin pyridin-3- ;;· · yylietikkahappo-2- [6- (4-tert-butyylifenyylisulfonyyliami- ί no)-5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yylimetoksi]- *.* : etyyliesteri. MS: M = 626.
Esimerkki 20 : · : 30 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6- (2-hydroksietoksimetyyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfon-amidin reaktiossa isonikotiinihapon kanssa saatiin pyridin- * · · 4-yylietikkahappo-2-[6-(4-tert-butyylifenyylisulfonyyli-*·/’ amino) -5- (2-kloori-5-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yylimetok- 35 si]etyyliesteri.
* · * 11221'/ 18
Esimerkki 21 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-(2-hydroksietoksimetyyli)pyrimidin-4-yyli]bent seenisulfon-amidin reaktiossa 3-furaanikarboksyylihapon kanssa saatiin 5 furaani-3-karboksyylihappo-2-[6-(4-tert-butyylifenyylisul-fonyyliamino)-5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yy-limetoksi]etyyliesteri. MS: (M+H)+ = 618.
Esimerkki 22 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6- 10 (2-hydroksietoksimetyyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfon-amidin reaktiossa 3-tiofeenikarboksyylihapon kanssa saatiin tiofeeni-3-karboksyylihappo-2-[6-(4-tert-butyylifenyyli-sulfonyyliamino)-5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yylimetoksi]etyyliesteri. MS: M = 631.
15 Esimerkki 23 a) Analogisesti esimerkissä 1 kuvatun kanssa 2,6-dikloori- 5- fenoksipyrimidi ini-4 -karboksyy1ihappoetyylieste-rin reaktiossa p-tert-butyylibentseenisulfonamidi-kalium-suolan kanssa saatiin 6-(4-tert-butyylifenyylisulfonyyli- 20 amino)-2-kloori-5-fenoksipyrimidiini-3-karboksyylihappoe-tyyliesteri. MS: (M+H)+ = 490.
b) Lähtöaineena tarvittava dikloridi valmistettiin seuraavasti: 130 mg 2,6-diokso-5-fenoksi-l,2,3,6-tetra- hydropyrimidiini-4-karboksyylihappoetyyliesteriä liuotet- 25 tiin P0Cl3:een (7,6 ml), liuokseen lisättiin 7,6 mg PCl5:ä • : ja keltaista liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 17 tuntia. P0C13 poistettiin vesisuihkupumppuvakuumissa, jään-,· · nös jaettiin veteen ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin.
Orgaanisen faasin jatkokäsittely suoritettiin tavallisella ·’: 30 tavalla ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä (liuo- tin: CH2Cl2/eetteri, 6:1). Saatiin 44 mg 2,6-dikloori-5- fenoksipyrimidiini-4-karboksyylihappoetyyliesteriä öljynä.
MS: M = 312.
···' c) Lähtöaineena tarvittava dikloridi valmistettiin 35 seuraavasti: 1,8 g 2,6-diokso-5-f enoksi-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidiini-4-karboksyylihappoa (valmistus kuvattu julkai- » · · 11221/ 19 sussa Khim Geterotsikl. Soedin., 1974, s. 1 527) emulgoi-tiin 65 ml:aan etanolia, sitten lisättiin 0,92 ml väkevää rikkihappoa ja 0,92 ml SOCl2:a ja seosta kuumennettiin 12 tuntia palautusjäähdyttäen. Sitten seos haihdutettiin kui-5 viin kiertohaihduttimessa ja saostunut kiinteä aine suodatettiin ja kromatografoitiin silikageelillä (liuotin: CH2Cl2/eetteri, 3:1). Saatiin 520 mg 2,6-diokso-5-fenoksi- 1,2,3,6-tetrahydropyrimidiini-4-karboksyylihappoetyylieste-riä kiinteänä aineena. MS: M = 276.
10 Esimerkki 24
Natriumin (69 mg) liuokseen vedettömässä etanolissa (5,0 ml) lisättiin 526 mg 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-(pyrimidin-2-yyli)pyrimidin-4-yyli]bent-seenisulfonamidia. Liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 15 ja sekoittaen 4 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen alennetussa paineessa jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja 1 M viinihapon vesiliuokseen liukeneviin osiin, orgaaninen liuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin etanolista. Saatiin 4-tert-butyyli-N-[6-etoksi-5-20 (2-metoksifenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfon- amidi valkeina kiteinä, sp. 140 - 141 °C.
4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-(pyrimidin-2-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi valmistettiin lähtien pyrimidiini-2-karboksamidiini-hydro-25 kloridista ras-5-(2-metoksifenoksi)-2-pyrimidin-2-yylitet-· rahydropyrimidiini-4,6-dionin ja 4,6-dikloori-5-(2-metoksi- : ·’ fenoksi)-2,21-bipyrimidiinin välityksellä.
V ’ Esimerkki 25
Analogisesti esimerkin 24 kanssa saatiin 4-tert- * » · j 30 butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-(pyrimidin-4-yy- li] bentseenisulfonamidista ja natriummetylaatista 4-tert-butyyli-N- [6-metoksi-5- (2-metoksifenoksi) -2-bipyrimidin-4-M yyli]bentseenisulfonamidi kiinteänä tuotteena.
*;* Esimerkki 26 : :: 35 Analogisesti esimerkin 1 kanssa saatiin 4-kloori-5- (2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-metyyli-2,2'-bipyrimidinyy- • · · 11221/ 20 lista ja 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-metyyli-2,2'-bipyrimidinyl-4-yyli]bentseenisulfonamidi, sp.
122 °C, MS: (M-Cl) = 504.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 5 (a) Analogisesti esimerkin Ib) kanssa saatiin 2- pyrimidinoamidiini-hydrokloridista 5-(2-kloori-5-metoksife-noksi)-6-metyyli-2,21-bipyrimidinyl-4-oli. MS: M = 344.
(b) Analogisesti esimerkin le) kanssa saatiin edellä kuvatusta yhdisteestä 4-kloori-5-(2-kloori-5-10 metoksifenoksi)-6-metyyli-2,21-bipyrimidinyyli, sp. 110 °C, MS: M = 363.
Esimerkki 27
Analogisesti esimerkin 12 kanssa saatiin (S)-4- tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-(2,2-di-15 metyyli-1,3-dioksolan-4-yylimetoksimetyyli)-2-(morfolin-4-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi. MS: M = 677. Esimerkki 28
Analogisesti esimerkin 12 kanssa saatiin (R)-4- tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-(2,2-di-20 metyyli-1,3-dioksolan-4-yylimetoksimetyyli)-2-(morfolin-4-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi. MS: M = 677.
, , Esimerkki 29 "/ Analogisesti esimerkin 13 kanssa saatiin esimerkis- sä 28 valmistetusta yhdisteestä (S)-4-tert-butyyli-N-[5-(2-25 kloori-4-metoksifenoksi)-6-(2,3-dihydroksipropoksimetyyli)- » · : 2-(morfolin-4-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi.
» » ; V MS: M = 637.
i i · V · Esimerkki 30
Analogisesti esimerkin 13 kanssa saatiin esimerkis-30 sä 28 valmistetusta yhdisteestä (R)-4-tert-butyyli-N-[5-(2- » · kloori-5-metoksifenoksi)-6-(2,3-dihydroksipropoksimetyyli)- • · · 2- (morfolin-4-yyli) pyrimidin-4-yyli] bentseenisulfonamidi .
> i · MS: M = 637.
• · · *···* Esimerkki 31 : 35 Analogisesti esimerkin 17 kanssa saatiin 4-tert- butyyli-N-[6-kloorimetyyli-5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)py- • · * 21 1Ί22Τ/ rimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista ja 2,3-O-isopropy-lideeni-L-treitolista (4S,5S)-4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloo-ri-5-metoksifenoksi)-6-(5-hydroksimetyyli-2,2-dimetyyli- 1,3-dioksolan-4-yylimetoksimetyyli)pyrimidin-4-yyli]bent-5 seenisulfonamidi. MS: M = 622.
Esimerkki 32
Analogisesti esimerkin 18 kanssa saatiin esimerkissä 31 valmistetusta yhdisteestä (2S,3S)-4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-(2,3,4-trihydroksibutoksi-10 metyyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi. Sp. 192 °C, MS: M = 582.
Esimerkki 33
Analogisesti esimerkin 2 kanssa saatiin esimerkissä 26 valmistetusta yhdisteestä 6-(4-tert-butyylifenyyli-15 sulfonamino)-5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-2,2'-bipyrimidi-nyyli-4-karboksaldehydi, Sp. 211 °C.
Esimerkki 34
Analogisesti esimerkin 3 kanssa saatiin esimerkissä 33 valmistetusta aldehydistä 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-20 5-metoksifenoksi)-6-hydroksimetyyli-2,21-bipyrimidin-4-yyli] bentseenisulf onamidi , MS: M = 556.
Esimerkki 35
Analogisesti esimerkin 4 kanssa saatiin esimerkissä • 34 valmistetusta alkoholista 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori- : 25 5-metoksifenoksi)-6-kloorimetyyli-2,2'-bipyrimidin-4-yyli- . : ]bentseenisulfonamidi, MS: M = 574.
• '.· Esimerkki 36 ’ I ·
Analogisesti esimerkin 5 kanssa saatiin esimerkissä 35 valmistetusta yhdisteestä 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori- ·’·*: 30 5-metoksifenoksi) -6- (2-hydroksietoksimetyyli) -2,2' -bipyri- .···. midin-4-yyli]bentseenisulfonamidi, MS: (M-H)’ = 598.
» · · ,·. Esimerkki 37 » * »
Analogisesti esimerkin 25 kanssa saatiin 4-tert-'···' butyyli-N- [6-kloori-5- (2-kloori-5-metoksifenoksi) -2-metyy- : 35 lipyrimidin-4-yyli] bentseenisulfonamidista ja natriummety- laatista metanolissa 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metok- 11221'/ 22 sifenoksi)-6-metoksi-2-metyylipyrimidin-4-yyli]bentseeni-sulfonamidi, sp. 174 °C, MS: M-(S02+C1) = 392.
Esimerkki 38
Analogisesti esimerkin 2 kanssa valmistettiin esi-5 merkissä 37 saadusta yhdisteestä 4-tert-butyyli-N-[5-(2- kloori- 5-metoksifenoksi)-2 - formyyli- 6-metoksipyrimidin-4-yyli] bentseenisulfonamidi, sp. 163 °C, MS: (M-H) ~ = 503.
Esimerkki 39
Analogisesti esimerkin 3 kanssa valmistettiin esi-10 merkissä 38 saadusta yhdisteestä 4-tert-butyyli-N-[5-(2- kloori-5-metoksi fenoksi)-2-hydroksimetyyli-6-metoksipyrimi-din-4-yyli]bentseenisulfonamidi, sp. 167 °C, MS: M+H+ 508 .
Esimerkki 40 15 Analogisesti esimerkin 4 kanssa valmistettiin esi merkissä 39 saadusta yhdisteestä 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori- 5-metoks ifenoksi)-2-kloorimetyyli-6-metoksipyrimi-din-4-yyli]bentseenisulfonamidi, sp. 165 °C, MS: M = 526.
Esimerkki 41 20 Analogisesti esimerkin 5 kanssa valmistettiin esi merkissä 40 saadusta yhdisteestä 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-2-(2-hydroksietoksimetyyli)-6-me-toksipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi, sp. 150 °C, MS: ' ; M = 552.
• 25 Esimerkki 42 » t : I Analogisesti esimerkin 27 kanssa valmistettiin esi- ; V merkissä 40 saadusta yhdisteestä (RS)-4-tert-butyyli-N-[5- » * » V : (2-kloori-5-metoksifenoksi)-2-(2,2-dimetyyli-1,3-dioksolan- 4-yylimetoksimetyyli)-6-metoksipyrimidin-4-yyli]bentseeni-30 sulfonamidi, sp. 162 °C, MS: M = 622.
Esimerkki 43 ,·. Analogisesti esimerkin 29 kanssa valmistettiin esi- merkissä 42 saadusta yhdisteestä (RS) -4-tert-butyyli-N- [5- I » (2-kloori-5-metoksifenoksi) -2- (2,3-dihydroksipropoksimetyy- : 35 li)-6-metoksipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi, sp.
» * * : 81 °C, MS: M = 582.
• · » 11221/ 23
Esimerkki 44
Esimerkissä 40 valmistetun yhdisteen (100 mg) liuosta NH3-dioksaaniliuoksessa (20 ml) kuumennettiin paineastiassa 80 °C:ssa 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kui-5 viin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen kloroformi-metanoliseosta, jolloin saatiin 30 mg 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-2-aminometyyli-6-metoksipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia, MS: M = 507.
Esimerkki 45 10 Analogisesti esimerkin 24 kanssa saatiin N-[5-(2- kloori- 5-metoks i fenoksi)-2-metyyli-6-klooripyrimidin-4-yyli] -1,3-bentsodioksoli-5-sulfonamidista ja natrium-2-metok-sietanolaatista N- [5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-(2-me-toksietoksi)-2-metyylipyrimidin-4-yyli]-1,3-bentsodioksoli-15 5-sulfonamidi, sp. 128 °C, MS: M-(SO2+CI) = 424.
Esimerkki 46
Analogisesti esimerkin 2 kanssa valmistettiin esimerkissä 45 saadusta yhdisteestä N-[5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-2-formyyli-6-(2-metoksietoksi)pyrimidin-4-yyli]-20 1,3-bentsodioksoli-5-sulfonamidi, MS: M-(SO2+CI) = 438.
Esimerkki 47
Analogisesti esimerkin 3 kanssa valmistettiin esimerkissä 46 saadusta yhdisteestä N-[5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-2-hydroksimetyyli-6-(2-metoksietoksi)pyrimidin-4-* 25 yyli]-1,3-bentsodioksoli-5-sulfonamidi, MS: M-(S02+C1) : i 440.
Esimerkki 48 ,· : Analogisesti esimerkin 4 kanssa valmistettiin esi merkissä 47 saadusta yhdisteestä N-[5-(2-kloori-5-metok-30 sifenoksi) -2-kloorimetyyli-6- (2-metoksietoksi)pyrimidin-4-yyli]-1,3-bentsodioksoli-5-sulfonamidi, MS: M- (S02+C1) 458.
» ·
Esimerkki 49 ·** Analogisesti esimerkin 41 kanssa valmistettiin esi- 35 merkissä 48 saadusta yhdisteestä N- [5- (2-kloori-5-metoksi-fenoksi) -2- (2-hydroksietoksimetyyli) -6- (2-metoksietoksi)py- 1 k · 24 112217 rimidin-4-yyli]-1,3-bentsodioksoli-5-sulfonamidi, MS: M = 584 .
Esimerkki 50
Analogisesti esimerkin 25 kanssa saatiin 4-tert-5 butyyli-N-[6-(2-kloori-5-metoksifenyylisulfonyyli)-2-metyy-lipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista 4-tert-butyyli-N-[6-metoksi-5-(2-metoksifenyylisulfonyyli)-2-metyylipyri-midin-4-yyli]bentseenisulfonamidi, MS: M = 474.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 10 a) 2-metoksitiofenolin (2,2 ml) liuokseen etanolis sa (30 ml) lisättiin 1 g K0H:ta. Reaktioseokseen lisättiin huoneenlämpötilassa kloorimalonihappodimetyyliesterin liuos 5 ml:ssa etanolia, sekoittamista jatkettiin tunnin ajan sitten seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin eette-15 riin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen mety-leenikloridia. Saatiin 3,6 g (2-metoksifenyylisulfonyyli) -malonihappodimetyyliesteriä, MS: M = 270.
b) Analogisesti esimerkin Ib) kanssa saatiin esi-20 merkissä 50a valmistetusta yhdisteestä ja asetamidiini- hydrokloridista 6-hydroksi-5-(2-metoksifenyylisulfanyyli) - 2-metyyli-3,4-dihydropyrimidin-4-oni, sp. 290 °C, MS: M = 264 .
c) Analogisesti esimerkin le) kanssa saatiin esi- ; 25 merkissä 50b valmistetusta yhdisteestä 4,6-dikloori-5-(2- metoksifenyylisulfanyyli)-2-metyylipyrimidiini, sp. 140 °C, V MS: M = 301.
. ' d) Analogisesti esimerkin 1 kanssa saatiin esimer kissä 50c valmistetusta yhdisteestä 4-tert-butyyli-N- [6-30 kloori-5-(2-metoksifenyylisulfanyyli)-2-metyylipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi, sp. 155 °C.
f »
Esimerkki 51
Analogisesti esimerkin 2 kanssa saatiin esimerkissä » 50 valmistetusta yhdisteestä 4-tert-butyyli-N-[2-formyyli- » 35 6-metoksi-5-(2-metoksifenyylisulfanyyli)pyrimidin-4-yyli] - » * bentseenisulfonamidi, MS: M = 487.
25 Ί1221/
Esimerkki 52
Analogisesti esimerkin 3 kanssa saatiin esimerkissä 51 valmistetusta yhdisteestä 4-tert-butyyli-N-[2-hydrok-simetyyli-6-metoksi- 5 -(2-metoksi fenyylisulfanyyli)pyrimi-5 din-4-yyli]bentseenisulfonamidi, sp. 152 °C, MS: M = 490.
Esimerkki 53
Fenolista (0,024 g) ja NaOH.-sta (0,06 g) asetonin (2 ml) ja veden (1 ml) seoksessa valmistettuun natriumfeno-laattiliuokseen lisättiin 0,145 g 4-tert-butyyli-N-[5-(2-10 kloori-5-metoksifenoksi)-6-kloorimetyyli-2-(morfolin-4-yy-li)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia (esimerkki 4) 3 mlrssa asetonia. Reaktioseosta sekoitettiin 80 °C:ssa ar-gonkehässä 48 tuntia. Sitten asetoni tislattiin pois ja jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin.
15 Kloroformifaasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja liuotin tislattiin pois. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen klorofromia. Saatiin 0,07 g 4-tert-butyyli-N- [5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-2-morfolin-4-yyli- 6-fenoksimetyylipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia. MS : 20 M = 639.
Esimerkki 54
Analogisesti esimerkin 53 kanssa saatiin natrium-4-bifenolaatista N- [6-bifenyl-4-yylioksimetyyli-5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-2-morfolin-4-yylipyrimidin-4-yyli]-4-25 tert-butyylibentseenisulfonamidi. MS: M = 715.
Esimerkki 55 : Analogisesti esimerkin 26 kanssa saatiin 305 mg N- • [5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-metoksi-2-metyylisulfanyy- lipyrimidin-4-yyli]-1,3-bentsodioksoli-5-sulfonamidia N- [6-30 kloori-5-metoksifenoksi)-2-metyylisulfanyylipyrimidin-4-yy-li]-1,3-bentsodioksoli-5-sulfonamidista (520 mg) ja Na- > t
, metylaatista (270 mg) vedettömässä metanolissa. Sp. 176 °C
(etanolista).
»
I I
t > > » * 26 112217
Esimerkki A
Seuraavia aineosia sisältävät tabletit voidaan valmistaa tavallisella tavalla:
Aineosat Tablettia kohti 5 Kaavan I mukainen yhdiste 10,0 - 100,0 mg
Laktoosi 125,0 mg
Maissitärkkelys 75,0 mg
Talkki 4,0 mg
Magnesiumstearaatti 1,0 mg 10
Esimerkki B
Seuraavia aineosia sisältävät kapselit voidaan valmistaa tavallisella tavalla:
Aineosat Kapselia kohti 15 Kaavan I mukainen yhdiste 25,0 mg
Laktoosi 150,0 mg
Maissitärkkelys 20,0 mg
Talkki 5,0 mg
20 Esimerkki C
Injektioliuosten koostumus voi olla seuraava: • · Kaavan I mukainen yhdiste 3,0 mg ; : Gelatiini 150,0 mg
Fenoli 4,7 mg 25 Injektioliuoksiin sopiva vesi ad 1,0 ml • »
Esimerkki D
Myglyol 812:n (3,5 ml) ja bentsyylialkoholin ., , (0,08 g) seokseen suspendoidaan 500 mg kaavan I mukaista '30 yhdistettä. Tämä suspensio täytetään annosventtiilillä va-’;·* rustettuun säiliöön. Venttiilin lävitse säiliöön täytetään : paineella 5,0 g Freon 12. Freon liukenee Myglyol- bentsyylialkoholiseokseen ravistelemalla. Tämä suihkesäiliö I » * ’, sisältää noin 100 annosyksikköä, jotka voidaan antaa yksit-
· I
3 5 täin.
> i »
* » I
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(4-pyrimidinyyli)bentseenisulfonamidijohdannaisten valmistami-5 seksi, joiden kaava on R3/λ_5°2νη rs »V,n>V6 jossa R2 on vety ja
10 R3 on alempi-alkyyli tai R2 ja R3 ovat yhdessä metyleenidioksi R4 on vety, alempi-alkyyli, alempi-alkyylitio, dihydroksi-alempi-alkoksi-alempi-alkyy1i, hydroks i-alempi-alkoksi- alempi-alkyyli, amino-alempi-alkyyli, morfolino, pyrimidi-15 nyyli, -CHO, -CH20H tai -CH2C1, R5 - R8 ovat vety, halogeeni tai alempi-alkoksi, > · X on -O- tai -S-, Yön -CHO, Ci-4-alkyyli, - (CH2) 1-4-O-R9, ί » - (CH2) 1-4OCH2CH (OH) CH2OH tai sen syklinen ketaali, ;Y 20 - (CH2)i-4NR9CH2CH(0H)CH20H, - (CH2)1.40(CH2)i-4-0H, > * - (CH2)i-4NR9(CH2)i_4-OH, - (CH2)i-40(CH2)1-40C(0)Het, - (CH2) i-4Hal tai -OR12, ,,,· 25 R9 on vety tai Ci-4-alkyyli, ·.*. R12 on C1-4-alkyyli tai - (CH2) 0-4-aryyli, ··, Het on furyyli, tienyyli tai pyridyyli, ’* Hai on halogeeni ja !,· n on 0 tai 1, 30 ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 11221'/ a) yhdiste, jonka kaava on RV\ R3-\ /-S02NH RS n "V,x,"Vybs Hai jossa X, n ja R2 - R8 merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai 5 on halogeeni, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R12AM III 10 jossa A on -0- tai -S- ja M on aikaiimetalli, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on -OR12; tai b) yhdiste, jonka kaava on Cl R5 I I I 1 IV .. R4 R10 R8 R7 ’ jossa R4 - R8, X ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja R10 : : 15 on Ci-4-alkyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jon- : ka kaava on R\ V\ v R3—P y—SOjjNHM 11221/ halogeenimetyyliryhmäksi, valinnaisesti halogeenimetyyli-ryhmä muutetaan hydroksi-aiempi-aikoksimetyyliryhmäksi, hydroksi-alempi-alkyyliaminometyyliryhmäksi tai amino-me tyyliryhmäksi, valinnaisesti hydroksiryhmä hydroksi- 5 alempi-alkoksimetyyliryhmässä tai hydroksi-alempi-alkyyli-aminometyyliryhmässä esteröidään heterosyklyylikarboksyyli-hapolla, ja valinnaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on -OR12 ja R2 - R9, R12, X ja n merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen 15 yhdiste, jossa n on 1 ja X on 0.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R6 on alempi-alkoksi, R5 ja R7 ovat vetyjä ja R8 on halogeeni. 20 » · » · · » · t · ! · » < · » 11221/
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH377792 | 1992-12-10 | ||
| CH377792 | 1992-12-10 | ||
| CH379992 | 1992-12-11 | ||
| CH379992 | 1992-12-11 | ||
| CH311493 | 1993-10-14 | ||
| CH311493 | 1993-10-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI935555A0 FI935555A0 (fi) | 1993-12-10 |
| FI935555A FI935555A (fi) | 1994-06-11 |
| FI112217B true FI112217B (fi) | 2003-11-14 |
Family
ID=27174140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI935555A FI112217B (fi) | 1992-12-10 | 1993-12-10 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(4-pyrimidinyyli)bentseenisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5420129A (fi) |
| EP (1) | EP0601386B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0826006B2 (fi) |
| KR (1) | KR100300503B1 (fi) |
| CN (1) | CN1049430C (fi) |
| AT (1) | ATE232204T1 (fi) |
| AU (1) | AU669019B2 (fi) |
| CA (1) | CA2110944A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ288030B6 (fi) |
| DE (1) | DE59310329D1 (fi) |
| DK (1) | DK0601386T3 (fi) |
| ES (1) | ES2190430T3 (fi) |
| FI (1) | FI112217B (fi) |
| HU (1) | HUT65689A (fi) |
| IL (1) | IL107884A (fi) |
| NO (1) | NO306344B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ250347A (fi) |
| PH (1) | PH30118A (fi) |
| TW (1) | TW287160B (fi) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5571821A (en) * | 1993-05-20 | 1996-11-05 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5594021A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-14 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5591761A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5962490A (en) * | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5514691A (en) * | 1993-05-20 | 1996-05-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5514696A (en) * | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5767310A (en) * | 1993-03-19 | 1998-06-16 | Merck & Co., Inc. | Phenoxyphenylacetic acid derivatives |
| US6613804B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-09-02 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US6342610B2 (en) | 1993-05-20 | 2002-01-29 | Texas Biotechnology Corp. | N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US6030991A (en) * | 1993-05-20 | 2000-02-29 | Texas Biotechnology Corp. | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| TW394761B (en) * | 1993-06-28 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Sulfonylamino Pyrimidines |
| US5686478A (en) * | 1993-07-20 | 1997-11-11 | Merck & Co. Inc. | Endothelin antagonists |
| IL111959A (en) * | 1993-12-17 | 2000-07-16 | Tanabe Seiyaku Co | N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9504854D0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
| GB9409618D0 (en) * | 1994-05-13 | 1994-07-06 | Zeneca Ltd | Pyridine derivatives |
| US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5538991A (en) * | 1994-09-14 | 1996-07-23 | Merck & Co., Inc. | Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides |
| US5559135A (en) * | 1994-09-14 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | Endothelin antagonists bearing pyridyl amides |
| CA2162630C (en) * | 1994-11-25 | 2007-05-01 | Volker Breu | Sulfonamides |
| PT799206E (pt) * | 1994-12-20 | 2003-01-31 | Hoffmann La Roche | Derivados de aril- e heteroaril-sulfonamida processo para a sua preparacao e sua utilizacao como antagonistas da endotelina |
| TW313568B (fi) * | 1994-12-20 | 1997-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5780473A (en) * | 1995-02-06 | 1998-07-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5573762A (en) * | 1995-04-24 | 1996-11-12 | Genentech, Inc. | Use of leukemia inhibitory factor specific antibodies and endothelin antagonists for treatment of cardiac hypertrophy |
| US5739333A (en) * | 1995-05-16 | 1998-04-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Sulfonamide derivative and process for preparing the same |
| UA58494C2 (uk) * | 1995-06-07 | 2003-08-15 | Зенека Лімітед | Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну |
| GB9512697D0 (en) * | 1995-06-22 | 1995-08-23 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| JPH09124620A (ja) * | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
| CZ260596A3 (en) * | 1995-10-12 | 1997-12-17 | Hoffmann La Roche | Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof |
| ATE201202T1 (de) * | 1995-12-20 | 2001-06-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Arylethensulfonamid-derivate und diese enthaltende medikamente |
| US5977117A (en) * | 1996-01-05 | 1999-11-02 | Texas Biotechnology Corporation | Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| NZ330464A (en) | 1996-02-20 | 2000-04-28 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5856507A (en) * | 1997-01-21 | 1999-01-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5958905A (en) * | 1996-03-26 | 1999-09-28 | Texas Biotechnology Corporation | Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| US5939446A (en) * | 1996-04-09 | 1999-08-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists |
| US5804585A (en) * | 1996-04-15 | 1998-09-08 | Texas Biotechnology Corporation | Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin |
| WO1998011913A1 (en) * | 1996-09-16 | 1998-03-26 | Dalhousie University | Use of igf-i for the treatment of polycystic kidney disease and related indications |
| TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
| AU6187898A (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist |
| US5783705A (en) * | 1997-04-28 | 1998-07-21 | Texas Biotechnology Corporation | Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides |
| ES2241133T3 (es) | 1997-04-28 | 2005-10-16 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Sulfamidas para el tratamiento de los trastornos inducidos por la endotelina. |
| UA72189C2 (uk) * | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
| HUP0201320A2 (en) | 1999-03-19 | 2002-08-28 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides and intermediates thereof |
| CA2397258C (en) * | 2000-01-25 | 2007-07-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Preparation of sulfonamides |
| WO2001081335A1 (en) * | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity |
| AU2001265871A1 (en) * | 2000-04-25 | 2001-11-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Substituted sulfonylaminopyrimidines |
| GB0017676D0 (en) | 2000-07-19 | 2000-09-06 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Inhibitors of viral polymerase |
| MY140724A (en) * | 2000-07-21 | 2010-01-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel arylethene-sulfonamides |
| US6670362B2 (en) | 2000-09-20 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Pyridazine endothelin antagonists |
| US6639082B2 (en) | 2000-10-17 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| PL212914B1 (pl) | 2001-10-26 | 2012-12-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | N-podstawione hydroksypirymidynonokarboksyamidy jako inhibitory integrazy HIV |
| ATE355064T1 (de) * | 2001-10-26 | 2006-03-15 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| WO2003099773A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ccr9 inhibitors and methods of use thereof |
| US7517886B2 (en) | 2002-07-29 | 2009-04-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| DE102004027119A1 (de) | 2003-06-06 | 2004-12-30 | Schott Ag | UV-Strahlung absorbierendes Glas mit geringer Absorption im sichtbaren Bereich, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie dessen Verwendung |
| CN102358738A (zh) * | 2003-07-30 | 2012-02-22 | 里格尔药品股份有限公司 | 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途 |
| KR100847203B1 (ko) * | 2004-06-28 | 2008-07-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피리미딘 유도체 |
| AU2005256442B2 (en) | 2004-06-28 | 2009-02-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidine derivatives as 11beta-HSD1 inhibitors |
| CA2584295C (en) * | 2004-11-24 | 2014-08-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| CA2604551A1 (en) * | 2005-05-03 | 2007-03-08 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Jak kinase inhibitors and their uses |
| MX2008011844A (es) * | 2006-03-13 | 2008-10-02 | Encysive Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de sitaxsentano de sodio. |
| EP1996162A2 (en) * | 2006-03-13 | 2008-12-03 | Encysive Pharmaceuticals, Inc | Methods and compositions for treatment of diastolic heart failure |
| US20080026061A1 (en) * | 2006-06-22 | 2008-01-31 | Reichwein John F | Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide |
| EP2240470A4 (en) * | 2008-01-10 | 2012-05-23 | Msn Lab Ltd | IMPROVED AND NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF BOSENTAN |
| KR101467858B1 (ko) * | 2009-12-28 | 2014-12-02 | 재단법인 생물기술개발중심 | ｍＴＯＲ 및 ＰＩ３Ｋ 억제제로서의 신규 피리미딘 화합물 |
| US9315491B2 (en) | 2009-12-28 | 2016-04-19 | Development Center For Biotechnology | Pyrimidine compounds as mTOR and PI3K inhibitors |
| US10195198B2 (en) * | 2014-07-03 | 2019-02-05 | Afferent Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating diseases and conditions |
| US20230180756A1 (en) | 2020-05-12 | 2023-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Triazine and pyrimidine (thio)amides as fungicidal compounds |
| WO2021245087A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterocyclyl pyrimidines and triazines as novel fungicides |
| WO2023078463A1 (zh) * | 2021-11-08 | 2023-05-11 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氮杂联苯类化合物及其应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW270116B (fi) * | 1991-04-25 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche |
-
1993
- 1993-11-19 TW TW082109708A patent/TW287160B/zh active
- 1993-11-24 DE DE59310329T patent/DE59310329D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-24 DK DK93118869T patent/DK0601386T3/da active
- 1993-11-24 ES ES93118869T patent/ES2190430T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-24 AT AT93118869T patent/ATE232204T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-24 EP EP93118869A patent/EP0601386B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-03 NZ NZ250347A patent/NZ250347A/en unknown
- 1993-12-06 IL IL107884A patent/IL107884A/en active IP Right Grant
- 1993-12-06 AU AU52189/93A patent/AU669019B2/en not_active Ceased
- 1993-12-06 HU HU9303458A patent/HUT65689A/hu unknown
- 1993-12-08 CA CA002110944A patent/CA2110944A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-08 CZ CZ19932684A patent/CZ288030B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-08 US US08/164,167 patent/US5420129A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-09 NO NO934502A patent/NO306344B1/no unknown
- 1993-12-09 CN CN93120171A patent/CN1049430C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-09 JP JP5309219A patent/JPH0826006B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-10 KR KR1019930027157A patent/KR100300503B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 PH PH47424A patent/PH30118A/en unknown
- 1993-12-10 FI FI935555A patent/FI112217B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR940014347A (ko) | 1994-07-18 |
| FI935555A0 (fi) | 1993-12-10 |
| JPH06211810A (ja) | 1994-08-02 |
| TW287160B (fi) | 1996-10-01 |
| ES2190430T3 (es) | 2003-08-01 |
| NO306344B1 (no) | 1999-10-25 |
| CN1049430C (zh) | 2000-02-16 |
| HU9303458D0 (en) | 1994-04-28 |
| JPH0826006B2 (ja) | 1996-03-13 |
| PH30118A (en) | 1996-12-27 |
| KR100300503B1 (ko) | 2001-11-22 |
| FI935555A (fi) | 1994-06-11 |
| DK0601386T3 (da) | 2003-05-26 |
| AU669019B2 (en) | 1996-05-23 |
| NZ250347A (en) | 1995-12-21 |
| HUT65689A (en) | 1994-07-28 |
| AU5218993A (en) | 1994-06-23 |
| NO934502L (no) | 1994-06-13 |
| CZ288030B6 (cs) | 2001-04-11 |
| NO934502D0 (no) | 1993-12-09 |
| ATE232204T1 (de) | 2003-02-15 |
| IL107884A0 (en) | 1994-04-12 |
| EP0601386B1 (de) | 2003-02-05 |
| DE59310329D1 (de) | 2003-03-13 |
| IL107884A (en) | 1998-03-10 |
| CN1095375A (zh) | 1994-11-23 |
| EP0601386A1 (de) | 1994-06-15 |
| CZ268493A3 (en) | 1994-06-15 |
| US5420129A (en) | 1995-05-30 |
| CA2110944A1 (en) | 1994-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI112217B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(4-pyrimidinyyli)bentseenisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| RU2086544C1 (ru) | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина | |
| KR100238366B1 (ko) | 설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제 | |
| RU2224757C2 (ru) | 4-(гетероциклилсульфонамидо)-5-метокси-6-(2-метоксифенокси)-2-фенил- или пиридилпиримидины в качестве антагонистов рецептора эндотелина и фармацевтическая композиция | |
| BRPI0116237B1 (pt) | "composto de sulfamida, composição farmacêutica contendo o mesmo e seu uso como medicamento antagonista de receptor de endotelina". | |
| AU2008210266A1 (en) | Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof | |
| ES2295048T3 (es) | Bis-sulfonamidas. | |
| RU2162084C2 (ru) | Сульфонамиды и фармацевтический препарат | |
| JP2723496B2 (ja) | 新規なスルホニルアミノピリミジン類 | |
| PL198815B1 (pl) | Pochodne 4-heterocyklilosulfonoamidylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydylopirymidyny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych 4-heterocyklilosulfonoamidylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydylopirymidyny, ich wytwarzanie i związki pośrednie | |
| WO2001081335A1 (en) | Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity | |
| RU2156241C2 (ru) | Новые сульфонамиды | |
| WO2002083650A1 (en) | Novel sulfonylamino-pyrimidines | |
| RU2173317C2 (ru) | Сульфонамидные производные и фармацевтический препарат | |
| PL185692B1 (pl) | Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne | |
| RU2083567C1 (ru) | Производные арилсульфонамида или их соли и фармацевтическая композиция, проявляющая ангиопротекторное, антигипертензивное и вазоспазмолитическое, в частности противоишемическое, действие | |
| PL178329B1 (pl) | Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna | |
| EP1322624B1 (en) | Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity | |
| TWI303245B (en) | Novel sulfamides | |
| JP2002138083A (ja) | ビススルホンアミド |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |